Imatinib Mylan 400 mg Filmtabletten

Wortlautderfürdie PackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürPatienten

Imatinib Mylan400 mgFilmtabletten

Imatinib

Lesen SiediegesamtePackungsbeilagesorgfältig durch,bevorSiemitder

EinnahmediesesArzneimittelsbeginnen,denn sieenthältwichtigeInformationen.

-HebenSie die Packungsbeilage auf.VielleichtmöchtenSie diesespäternochmals

lesen.

-Wenn Sie weitereFragen haben,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlich verschrieben.GebenSie esnichtanDritte

weiter.EskannanderenMenschen schaden,auch wenn diesedie gleichen

Beschwerden habenwieSie.

-Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

Dies giltauchfürNebenwirkungen,die nichtin dieserPackungsbeilage angegeben

sind.Siehe Abschnitt4.

Wasin dieserPackungsbeilagesteht

1.WasistImatinib Mylanund wofürwird esangewendet?

2.WassolltenSie vorderEinnahme vonImatinibMylanbeachten?

3.WieistImatinib Mylaneinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistImatinib Mylanaufzubewahren?

6.InhaltderPackungundweitereInformationen

1.WasistImatinibMylanundwofürwirdesangewendet?

Imatinib Mylanistein Arzneimittel,dasdenWirkstoffImatinib enthält.Dieses Arzneimittel

wirktbeidenuntengenanntenErkrankungen,indemesdasWachstumvonanormalen

Zellenhemmt.Dazu gehöreneinigeArtenvonKrebserkrankungen.

ImatinibMylanwirdbeiErwachsenenundKindernangewendet:

-ZurBehandlungderchronisch-myeloischen Leukämie(CML).Leukämie isteine

KrebserkrankungweißerBlutzellen.Dieseweißen Zellenunterstützennormalerweise

den KörperbeiderAbwehrvonInfektionen.Die chronisch-myeloischeLeukämie ist

eineFormderLeukämie,beiderbestimmte anormale weißeZellen(sogenannte

myeloischeZellen)unkontrolliertzu wachsenbeginnen.BeierwachsenenPatienten

wird Imatinib zurBehandlungdesSpätstadiumsderchronischenmyeloischen

Leukämie,genannt„Blastenkrise“angewendet.BeiKindernund Jugendlichenkann es

allerdingszurBehandlung allerStadiendieserErkrankungangewendetwerden.

-ZurBehandlungvonPhiladelphia-Chromosom-positiverakuter

lymphoblastischerLeukämie(Ph-positiveALL).LeukämieisteineKrebserkrankung

weißerBlutzellen.Dieseweißen Zellenunterstützennormalerweise den Körperbeider

AbwehrvonInfektionen.Die akute lymphoblastischeLeukämieisteineFormder

Leukämie,beiderbestimmtekrankhafteweißeZellen(sogenannte Lymphoblasten)

unkontrolliertzuwachsenbeginnen.Imatinib MylanhemmtdasWachstumdieser

Zellen.

ImatinibMylanwirdauchbeiErwachsenen angewendet:

-ZurBehandlungvonMyelodysplastischen/myeloproliferativenErkrankungen

(MDS/MPD).Diesegehörenzu einerGruppevonBluterkrankungen,beidenen

bestimmteBlutzellenunkontrolliertzu wachsenbeginnen.Imatinib Mylanhemmtdas

WachstumdieserZellenbeieinembestimmtenTyp dieserErkrankungen.

-ZurBehandlungdes hypereosinophilenSyndroms(HES)und/oderder

chronischeneosinophilenLeukämie(CEL).Dies sind Bluterkrankungen,beidenen

bestimmteBlutzellen(sogenannteEosinophile)unkontrolliertzu wachsenbeginnen.

ImatinibhemmtdasWachstumdieserZellenbeieinembestimmtenTyp dieser

Erkrankungen.

-ZurBehandlungvonbösartigenWeichteiltumorendes Verdauungstrakts(GIST).

GIST isteineKrebserkrankung desMagensunddesDarms.Sie entstehtaufGrund

desunkontrolliertenWachstumsvonBindegewebszellendieserOrgane.

-ZurBehandlungvonDermatofibrosarcomaprotuberans(DFSP).DFSPisteine

KrebserkrankungdesGewebes unterderHaut,in dembestimmte Zellenunkontrolliert

zu wachsenbeginnen.Imatinib MylanhemmtdasWachstumdieserZellen.

ImfolgendenTeilderGebrauchsinformationwerden die obengenanntenAbkürzungen

verwendet,wenn überdieseErkrankungengesprochenwird.

FragenSieIhrenArzt,wenn Sie wissenwollen,wieImatinib Mylanwirktoderwarum

IhnendiesesArzneimittelverschriebenworden ist.

2.Was solltenSie vorderEinnahmevonImatinibMylanbeachten?

Imatinib Mylanwird Ihnen nurvoneinemArztverschriebenwerden,derErfahrungmit

Arzneimitteln zurBehandlungvonBlutkrebsodersolidenTumorenhat.

FolgenSie bittesorgfältig allenAnweisungenIhres Arztes,auchwenn sievonden

allgemeinenInformationenin dieserPackungsbeilage abweichen.

ImatinibMylandarfnichteingenommenwerden,

wenn Sie allergischgegen Imatinib odereinen derin Abschnitt6.genannten sonstigen

Bestandteile diesesArzneimittelssind.

Wenn dies aufSiezutrifft,teilenSie esIhremArztmitundnehmenSieImatinibMylan

nichtein.

Wenn Sieglauben,allergischzu sein,sichabernichtsichersind,fragenSie IhrenArztum

Rat.

WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechenSiemitIhremArzt,bevorSieImatinib Mylaneinnehmen:

wenn Sie eineLeber-,Nieren-oderHerzerkrankunghaben oderjemalshatten.

wenn Sie dasArzneimittelLevothyroxin einnehmen,weilIhreSchilddrüseentfernt

wurde.

Wenn einerdieserPunkte aufSie zutrifft,informierenSieIhrenArzt,bevorSieImatinib

Mylaneinnehmen.

Sprechen SiebitteunverzüglichmitIhremArzt,wenn Sie beisichwährendder

EinnahmevonImatinibMylaneineschnelle Gewichtszunahmefeststellen.Imatinib

MylankannzuWasseransammlungenimKörperführen(schwereFlüssigkeitsretention).

WährendderEinnahmevonImatinib Mylanwird IhrArztregelmäßig überwachen,obdas

Arzneimittelwirkt.IhrBlutundIhrKörpergewichtwerden ebenfallsregelmäßigüberprüft.

KinderundJugendliche

Imatinib Mylandientauch derBehandlung vonKindernmitCML.BeiKindernmitCML

unter2JahrenliegenkeineErfahrungenvor.DieErfahrung beiKindernmitPh-positiver

ALListbegrenztundbeiKindernmitMDS/MPD,DFSP,GISTundHES/CEL sehr

begrenzt.

Einige KinderundJugendlichewachsenunterImatiniblangsameralsnormal.DerArzt

wird dasWachstumregelmäßigüberwachen.

EinnahmevonImatinibMylanzusammenmitanderenArzneimitteln

InformierenSie IhrenArztoderApotheker,wennSie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden,kürzlich andere Arzneimitteleingenommen/angewendethaben

oderbeabsichtigenandere Arzneimitteleinzunehmen/anzuwenden,auchwenn essich

umnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt(wie z.B.Paracetamol),

einschließlich pflanzlicherArzneimittel(wie z.B.Johanniskraut).Einige Arzneimittel

könnendieWirkungvonImatinibbeeinflussen,wenn siezusammeneingenommen

werden.Siekönnen dieWirkungvonImatinibverstärkenodervermindern,was entweder

zu verstärktenNebenwirkungenführenkann oderdazu,dassImatinibMylanweniger

wirkt.Imatinib Mylankann aufeinigeandereArzneimitteldengleichen Einfluss haben.

Informieren SieIhrenArzt,wenn SieArzneimitteleinnehmen/anwenden,die die

Entstehung vonBlutgerinnselnverhindern.

Schwangerschaft,StillzeitundZeugungs-/Gebärfähigkeit

Schwangerschaft

Wenn Sie schwangersind oderstillen,oderwenn Sie vermuten,schwangerzu sein

oderbeabsichtigen,schwangerzu werden,fragen Sie vorderEinnahmedieses

ArzneimittelsIhrenArztoderApothekerumRat.

Imatinibsolltenichtwährend derSchwangerschaftverwendetwerden,esseidenn,

dies isteindeutig erforderlich,weiles IhremBabyschadenkann.IhrArztwird mitIhnen

die möglichenRisikeneinerEinnahmevonImatinibwährend derSchwangerschaft

besprechen.

Frauen,die schwangerwerden können,wird zu einerwirksamenEmpfängnisverhütung

während derBehandlunggeraten.

Stillzeit

WährendderBehandlung mitImatinibdürfenSienichtstillen.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Patienten,die sichwährend derBehandlung mitImatinibSorgenumIhreFruchtbarkeit

machen,wird empfohlenmitIhremArztdarüberzu sprechen.

Verkehrstüchtigkeitund FähigkeitzumBedienen vonMaschinen

Ihnenkönnte beiderEinnahme diesesArzneimittelsschwindligwerden.Sie könntensich

schläfrigfühlenoderverschwommensehen.Fallsdies eintritt,dürfenSiesich nichtandas

SteuereinesFahrzeugssetzenoderWerkzeugeoderMaschinen bedienen,bisSiesich

wiederwohlfühlen.

3.WieistImatinibMylaneinzunehmen?

IhrArzthatIhnenImatinib Mylanverschrieben,weilSie aneinerernstenErkrankung

leiden.Imatinib MylankannIhnenhelfen,dieseErkrankungzu bekämpfen.

NehmenSie diesesArzneimittelimmergenaunach AbsprachemitIhremArztoder

Apothekerein.Esistwichtig,dassSie diessolangetun,wie esIhnenIhrArztoder

Apothekersagt.FragenSie beiIhremArztoderApothekernach,wenn Sie sichnicht

sichersind.

HörenSie nichtaufImatinibeinzunehmen,außerIhrArztempfiehltIhnendie Beendigung

derBehandlung.FallsSie nichtinderLage sind,dasArzneimittelso einzunehmen,wie es

IhrArztverordnethatoderwenn Sie denken,dassSie esnichtmehrbenötigen,

informierenSieIhrenArztumgehend

AnwendungbeiErwachsenen

IhrArztwird Siegenauinformieren,wie viele Imatinib Mylan TablettenSie einnehmen

sollen.

WennSiewegenCMLbehandeltwerden:

In AbhängigkeitvonIhremZustand beträgtdie üblicheAnfangsdosisentweder400mg

oder600mg:

-400mgwerden inFormvoneinerTabletteeinmaltäglich eingenommen.

-600mgwerden inFormvoneinerTablettezu 400mg plus 2Tablettenzu 100mg

einmaltäglich eingenommen.

WennSiewegenGISTbehandeltwerden:

Die empfohlene Anfangsdosisbeträgt400mgund wird inFormvoneinerTablette

einmaltäglich eingenommen.

In AbhängigkeitvonIhremAnsprechenaufdie BehandlungkannIhrArztfürCML und

GIST einehöhereoderniedrigereDosisverschreiben.WennIhreempfohlene tägliche

Dosis800mg(2Tabletten)beträgt,solltenSie eineTablettemorgensundeinezweite

Tablette abendseinnehmen.

WennSiewegenPh-positiverALLbehandeltwerden:

Die empfohlene Anfangsdosisbeträgt600mgund wird inFormvoneinerTablette zu

400mg plus 2Tablettenzu 100mgeinmaltäglich eingenommen.

WennSiewegenMDS/MPDbehandeltwerden:

Die empfohleneAnfangsdosisbeträgt400mgund wird inFormvoneinerTablette

einmaltäglich eingenommen.

WennSiewegenHES/CEL behandeltwerden:

Die empfohlene Anfangsdosisbeträgt100mgund wird inFormvoneinerTablette zu

100mgeinmaltäglich eingenommen.IhrArztwird darüberentscheiden,ob die Dosis

auf400mg erhöhtwird,die inFormvoneinerTablette zu 400mgeinmaltäglich

eingenommenwird.Dies hängtdavonab,wie Sie aufdie Behandlung ansprechen.

WennSiewegenDFSPbehandeltwerden:

Die empfohlene Dosisbeträgt800mg proTag(2Tabletten),die inFormvoneiner

TablettemorgensundeinerzweitenTabletteabendseingenommenwird.

AnwendungbeiKindern undJugendlichen

IhrArztwird Sie informieren,wie viele Imatinib MylanTablettenIhremKindgegeben

werden sollen.Die notwendige Menge anImatinib Mylan hängtvomZustand Ihres

Kindes,vonseinemKörpergewichtund seinerGröße ab.Die täglicheGesamtdosisfürein

Kinddarf800mgbeiCML und 600mg beiPh-positiverALLnichtüberschreiten.Die

täglicheDosiskannIhremKindalsEinmalgabeverabreichtoderaufzweiGaben(die

HälftemorgensunddieHälfte abends)aufgeteiltwerden.

WannundwiewirdImatinibMylaneingenommen?

NehmenSieImatinibMylanmiteinerMahlzeitein.Dieskannhelfen,

Magenbeschwerden beiderEinnahmevonImatinib vorzubeugen.

Schlucken SiedieTablettenimGanzenundtrinkenSie dazuein großesGlas

Wasser.

Wenn Sie dieTablettennichtschluckenkönnen,könnenSie siein einemGlasWasser

ohneKohlensäure oderApfelsaftauflösen:

Verwenden Sie ca.200mlFlüssigkeitfürjede400mg-Tablette.

RührenSiemiteinemLöffelum,bissichdieTablettenvollständiggelösthaben.

Sobald die Tabletteaufgelöstist,trinkensiesofortdengesamtenInhaltdesGlases

aus.SpurenderaufgelöstenTablettenkönnen imGlaszurückbleiben.

WielangewirdImatinibMylaneingenommen?

NehmenSieImatinib MylanjedenTagein,solangeIhrArztIhnendies empfiehlt.

WennSieeinegrößereMengevonImatinibMylaneingenommenhaben,als Sie

sollten

Bitte sprechenSieunverzüglichmitIhremArzt,wenn Sie unbeabsichtigtzu viele

Tabletten eingenommenhaben.Eskannsein,dassSie indiesemFalleine medizinische

Beobachtungbenötigen.FührenSie die Arzneimittelpackungmitsich.

WennSiedie EinnahmevonImatinibMylanvergessen haben

Wenn Sie eineEinnahme vergessenhaben,nehmenSie diefehlendeDosissobald Sie

sich daranerinnern.Fallsdie EinnahmedernächstenDosisunmittelbarbevorsteht,

lassen Sie die vergessene Dosisaus.

DannfahrenSiemitIhremnormalenEinnahmeschemafort.

NehmenSie nichtdie doppelte Menge ein,wenn Sie die vorherigeEinnahme

vergessenhaben.

Wenn Sie weitereFragen zurAnwendungdiesesArzneimittelshaben,wenden Sie sich

anIhrenArztoderApotheker.

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

Wiealle Arzneimittelkann auch diesesArzneimittelNebenwirkungenhaben,die aber

nichtbeijedemauftretenmüssen.DiesesindimAllgemeinen vongeringembismäßigem

Schweregrad.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegendsein.InformierenSie IhrenArzt

unverzüglich,wennbeiIhneneinederfolgendenNebenwirkungenauftritt:

Sehrhäufig(kannmehrals1 von10Behandeltenbetreffen)oderhäufig(kannbiszu 1

von10Behandeltenbetreffen):

Rasche Gewichtszunahme.Die Behandlung mitImatinibkann dazuführen,dassIhr

Körperbeginnt,Wassereinzulagern(schwereFlüssigkeitsretention).

Anzeichen einerInfektion wie Fieber,Schüttelfrost,Halsentzündungoder

Mundgeschwüre.Imatinibkann die Anzahlderweißen Blutkörperchen vermindern,

sodass Sie leichterInfektionenbekommenkönnen.

UnerwarteteBlutungenoderblaue Flecken(obwohlSie sichnichtverletzthaben).

Gelegentlich(kannbiszu1 von100Behandeltenbetreffen)oderselten(kannbiszu 1

von1.000Behandeltenbetreffen):

Brustschmerzen,unregelmäßigerHerzschlag(Anzeichen vonHerzbeschwerden).

Husten,schwieriges oderschmerzhaftes Atmen(Anzeichen vonLungenbeschwerden).

Benommenheit,SchwindeloderOhnmacht(Anzeichen vonniedrigemBlutdruck).

ÜbelkeitmitAppetitverlust,einedunkle FärbungdesUrins,Gelbfärbung derHautoder

Augen(Anzeichen vonLeberproblemen).

Hautausschlag,HautrötungmitBläschenaufdenLippen,den Augen,derHautoderim

Mund,AbschälenderHaut,Fieber,rote oderpurpurneFleckenaufderHaut,Juckreiz,

brennendesGefühl,Pustelbildung(Anzeichen vonHautproblemen).

StarkeBauchschmerzen,Blutin Erbrochenem,imStuhloderimUrin,schwarzerStuhl

(Anzeichen vonMagen-Darm-Erkrankungen).

Starkverminderte Urinmenge,Durst(AnzeichenvonNierenbeschwerden).

ÜbelkeitmitDurchfallund Erbrechen,BauchschmerzenoderFieber(Anzeichen von

Darmbeschwerden).

SchwereKopfschmerzen,ErschlaffenoderLähmung derGliedmaßenoderdes

Gesichts,Schwierigkeiten beimSprechen,plötzlicherBewusstseinsverlust(Anzeichen

vonBeschwerden desNervensystemswie beispielsweise Blutungenoder

Schwellungenin Kopfund Gehirn).

BlasseHaut,Müdigkeit,KurzatmigkeitundDunkelfärbungdesUrins(Anzeichen einer

erniedrigtenAnzahlroterBlutkörperchen).

AugenschmerzenoderVerschlechterungdesSehvermögens,Blutungeninden Augen.

Schmerzenin derHüfteoderSchwierigkeitenbeimGehen.

TaubeoderkalteZehenund Finger(Anzeichen einesRaynaud-Syndroms).

PlötzlicheSchwellungund RötungderHaut(Anzeichen einerbakteriellen

Zellgewebsentzündung).

Schwerhörigkeit.

Erschlaffung derMuskulaturund MuskelkrämpfemiteinemanormalenHerzrhythmus

(Anzeichen einerÄnderungdesKaliumspiegelsimBlut).

Blaue Flecken.

MagenschmerzenmitÜbelkeit.

MuskelkrämpfemitFieber,rotbraunerUrin,SchmerzenoderMuskelschwäche

(Anzeichen vonMuskelbeschwerden).

SchmerzenimBecken,manchmalzusammenmitÜbelkeitundErbrechen,mit

unerwarteterBlutung ausderScheide,SchwindeloderOhnmachtwegeneines

niedrigenBlutdruckes(Anzeichen fürEierstock-oderUnterleibsbeschwerden).

Übelkeit,Kurzatmigkeit,unregelmäßigerHerzschlag,trüberUrin,Müdigkeitund/oder

Gelenkbeschwerden zusammenmitabnormalenLaborwerten(z.B.hoheKalium-,

Harnsäure-undKalziumspiegelsowie niedrigePhosphatspiegelimBlut).

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlage derverfügbarenDatennichtabschätzbar):

Kombinationvonausgedehntem,schwerenHautausschlag,Krankheitsgefühl,Fieber,

hohemSpiegelbestimmterweißerBlutkörperchen odergelberHautoderAugen

(Anzeichen einerGelbsucht)mitAtemlosigkeit,Brustschmerzen/Unbehagen,stark

verminderterHarnmengeund Durstgefühlusw.(Anzeichen einer

behandlungsbedingtenallergischen Reaktion).

FallsbeiIhneneinedergenanntenNebenwirkungenauftritt,informierenSie

unverzüglichIhrenArzt.

AndereNebenwirkungenkönnenumfassen:

Sehrhäufig(kannmehrals1 von10Behandeltenbetreffen):

KopfschmerzenoderMüdigkeit.

Übelkeit,Erbrechen,DurchfalloderVerdauungsstörungen.

Hautausschlag.

MuskelkrämpfeoderGelenk-,Muskel-oderKnochenschmerzen.

Schwellungenwie Gelenkschwellungenodergeschwollene Augen.

Gewichtszunahme.

Wenn Sie einedieserNebenwirkungenin starkemMaße betrifft,informierenSieIhren

Arzt.

Häufig(kannbiszu 1von10Behandeltenbetreffen):

Appetitlosigkeit,GewichtsverlustoderGeschmacksstörungen.

SchwindeloderSchwächegefühl.

Schlaflosigkeit(Insomnie).

AugenirritationenmitJuckreiz,RötungundSchwellung(Bindehautentzündung),

vermehrterTränenflussoderverschwommenesSehen.

Nasenbluten.

BauchschmerzenoderBlähbauch,Blähungen,Sodbrennen oderVerstopfung.

Juckreiz.

UngewöhnlicherHaarverlustoderAusdünnenderHaare.

TaubheitanHändenundFüßen.

EntzündungenimMund.

Gelenkschwellungenund Gelenkschmerzen.

Mundtrockenheit,trockeneHautodertrockene Augen.

Verminderte odererhöhte Hautempfindlichkeit.

Hitzewallungen,SchüttelfrostoderNachtschweiß.

Wenn Sie einedieserNebenwirkungenin starkemMaße betrifft,informierenSieIhren

Arzt.

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlage derverfügbarenDatennichtabschätzbar):

Rötung und/oderSchwellungderHandflächenund Fußsohlen,das von

Kribbeln und brennendemSchmerzbegleitetseinkann.

VerlangsamtesWachstumbeiKindernundJugendlichen.

Wenn Sie einedieserNebenwirkungenin starkemMaße betrifft,informierenSieIhren

Arzt.

MeldungvonNebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken,wenden Sie sichanIhrenArztoderApotheker.

Dies giltauchfürNebenwirkungen,die nichtin dieserPackungsbeilage angegebensind.

Sie könnenNebenwirkungenauch direktdemBundesinstitutfürArzneimittelund

Medizinprodukte,Abt.Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3,D-53175 Bonn,

Website:www.bfarm.deanzeigen.

IndemSie Nebenwirkungenmelden,könnenSiedazu beitragen,dassmehrInformationen

überdie SicherheitdiesesArzneimittelszurVerfügunggestelltwerden.

5.WieistImatinibMylanaufzubewahren?

BewahrenSie diesesArzneimittelfürKinderunzugänglich auf.

Sie dürfendiesesArzneimittelnach demaufdemUmkarton nach„Verwendbarbis“

angegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufden

letztenTag desangegebenenMonats.

FürdieseArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

EntsorgenSie ArzneimittelnichtimAbwasseroderHaushaltsabfall.Fragen Sie Ihren

Apotheker,wie dasArzneimittelzu entsorgenist,wenn Sie esnichtmehrverwenden.Sie

tragendamitzumSchutzderUmweltbei.

6.InhaltderPackungundweitereInformationen

WasImatinibMylanenthält

-DerWirkstoffistImatinib.JedeTabletteenthält400mgImatinib(alsMesilat).

-DiesonstigenBestandteilesindmikrokristallineCellulose,Crospovidon(Typ A),

Hypromellose,Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich],hochdispersesSiliciumdioxid,

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172),Eisen(III)-oxid (E172),Macrogol(3350),

Poly(vinylalkohol),TalkumundTitandioxid (E171).

WieImatinibMylanaussiehtundInhaltderPackung

Einebraun-orange,ovale,bikonvexe FilmtablettemitabgeschrägtenKantenund der

Prägung „Mylan“aufdereinen Seite derTabletteund „I400“aufderanderenSeite.

Imatinib Mylanistin Blisterpackungenmit30und90Filmtablettenerhältlich.

Eswerden möglicherweise nichtalle Packungsgrößenin den Verkehrgebracht.

PharmazeutischerUnternehmer

MylanduraGmbH

Wittichstr.6

64295 Darmstadt

Hersteller

MylanHungaryKft

Mylanutca1

2900Komárom

Ungarn

DiesesArzneimittelistin denMitgliedstaatendes EuropäischenWirtschaftsraumes

(EWR)unterdenfolgenden Bezeichnungenzugelassen

Belgien Imatinib Mylan400mgfilm-coatedtablets

Deutschland Imatinib Mylan400mgFilmtabletten

Frankreich IMATINIBMYLAN400mg,comprimé pelliculé

Griechenland Imatinib Mylan400mgfilm-coatedtablets

Italien Imatinib Mylan

Luxemburg Imatinib Mylan

Niederlande Imatinib Mylan400mg,filmomhuldetabletten

Polen Imatinib Mylan

Portugal Imatinib Mylan

Schweden Imatinib Mylan400mgfilmdrageradetabletter

SlowakischeRepublik Imatinib Mylan400mg

Spanien Imatinib MYLAN400mgcomprimidosrecubiertoscon

película

TschechischeRepublik Imatinib Mylan400mg,potahované tablety

VereinigtesKönigreich Imatinib Mylan400mgFilm-coatedtablets

Diese Packungsbeilagewurde zuletztüberarbeitetimJuni2015.

Wortlautderfürdie FachinformationvorgesehenenAngaben

FACHINFORMATION

1.BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Imatinib Mylan400 mgFilmtabletten

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält400mgImatinib(alsMesilat).

Vollständige Auflistung dersonstigenBestandteile,siehe Abschnitt6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Einebraun-orange,ovale,bikonvexe FilmtablettemitabgeschrägtenKantenund der

Prägung „Mylan“aufdereinen Seite derTabletteund „I400“aufderanderenSeite.Die

Tablettengrößebeträgtungefähr19mmx8mm.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Imatinib istangezeigtzurBehandlung von:

Kindernund Jugendlichen mitneu diagnostizierterPhiladelphia-Chromosom(bcr-abl)-

positiver(Ph+)chronischermyeloischerLeukämie(CML),fürdie eine

KnochenmarktransplantationalsErstbehandlungsmöglichkeitnichtin Betrachtgezogen

wird.

Kindernund Jugendlichen mitPh+CML inderchronischen Phase nachVersagen

einerInterferon-Alpha-Therapie,in derakzeleriertenPhaseoderin derBlastenkrise.

ErwachsenenmitPh+CML inderBlastenkrise.

Erwachsenenund KindernundJugendlichen mitneu diagnostizierterPhiladelphia-

Chromosom-positiverakuterlymphatischerLeukämie(Ph+ALL)in Kombinationmit

einerChemotherapie.

ErwachsenenmitrezidivierteroderrefraktärerPh+ALLalsMonotherapie.

Erwachsenenmitmyelodysplastischen/myeloproliferativenErkrankungen(MDS/MPD)

in Verbindung mitGenumlagerungendesPDGF-Rezeptors(platelet-derivedgrowth

factor).

ErwachsenenmitfortgeschrittenemhypereosinophilemSyndrom(HES)und/oder

chronischereosinophilerLeukämie(CEL)mitFIP1L1- PDGFRα-Umlagerung.

DieWirkungvonImatinib aufdasErgebniseinerKnochenmarktransplantationwurdenicht

untersucht

Imatinib istangezeigtzur:

Behandlungc-Kit-(CD117)-positivernichtresezierbarerund/odermetastasierter

malignergastrointestinalerStromatumoren(GIST)beiErwachsenen.

adjuvantenBehandlungErwachsenermitsignifikantemRisikoeinesRezidivsnach

Resektionc-Kit-(CD117)-positiverGIST.Patienten miteinemniedrigenodersehr

niedrigenRezidivrisiko solltenkeineadjuvanteBehandlungerhalten.

BehandlungErwachsenermitnichtresezierbaremDermatofibrosarcomaprotuberans

(DFSP)undErwachsenermitrezidivierendemund/odermetastasiertemDFSP,diefür

einechirurgischeBehandlungnichtin Fragekommen.

BeiErwachsenenund KindernundJugendlichenmitCML basiertdieWirksamkeitvon

Imatinib aufden hämatologischenund zytogenetischenGesamtansprechratenundauf

demprogressionsfreienÜberleben,beiPh+ALLund MDS/MPDaufdenhämatologischen

und zytogenetischenGesamtansprechraten,beiHES/CEL aufderhämatologischen

Ansprechrate,beinichtresezierbarenund/odermetastasiertenGISTundDFSPaufden

objektiven Ansprechraten und beiadjuvanterBehandlungderGIST aufdemrezidivfreien

Überleben.Die Erfahrung mitderAnwendungvonImatinib beiPatientenmitMDS/MPDin

Verbindung mitPDGFR-Genumlagerungenistsehrbegrenzt(sieheAbschnitt5.1).Es

liegenkeinekontrollierten Studienvor,die einenklinischen Vorteiloderein verlängertes

Überlebenbeidiesen Erkrankungenbelegen.

4.2Dosierung undArtderAnwendung

DerBeginnderBehandlung sollte voneinemArztmitErfahrunginderBehandlungvon

Patientenmithämatologischenmalignen ErkrankungenundmalignenSarkomen

vorgenommenwerden,soweitzutreffend.

ArtderAnwendung

Die verschriebene DosissolloralmiteinerMahlzeitund einemgroßenGlasWasser

eingenommenwerden,umdasRisikogastrointestinalerIrritationenzuminimieren.Dosen

von400mgoder600mg sollteneinmaltäglich verabreichtwerden,währendTagesdosen

von800mgaufzweimaltäglich 400mg(morgensund abends)aufgeteiltwerden sollen.

FürPatienten,die nichtin derLage sind,die Filmtablettenzu schlucken,können die

Tablettenin einemGlasWasserohneKohlensäure oderApfelsaftsuspendiertwerden.

Die erforderlicheAnzahlTablettensolltein eineangemesseneMenge desGetränks(etwa

50mlfüreine100-mg-Tablette und200mlfüreine400-mg-Tablette)gegeben und die

MischungmiteinemLöffelumgerührtwerden.Die Suspensionsollunmittelbarnach dem

vollständigenZerfallderTablette(n)eingenommen werden.

Dosierung

Dosierung beiErwachsenenmitCML

Die empfohlene DosierungvonImatinib beträgtbeierwachsenenPatienten inder

Blastenkrise 600mg/Tag.Die Blastenkrise istdefiniertals ≥30%BlastenimBlutoder

KnochenmarkoderdemVorliegeneinerextramedullärenErkrankungaußereiner

Hepatosplenomegalie.

DauerderBehandlung:Inklinischen Studienwurdedie BehandlungmitImatinib biszum

AuftreteneinerProgressionderErkrankungfortgeführt.

DerEffekteinesBehandlungsstoppsnach Erreicheneinerkomplettenzytogenetischen

Remissionwurdenichtuntersucht.

EineDosiserhöhungvon600mgaufmaximal800mg (2-mal400mgtäglich)bei

Patientenin derBlastenkrisekannbeiAbwesenheitschwererNebenwirkungendes

Arzneimittelsund beiFehlennichtLeukämie bedingterNeutropenieoder

Thrombozytopenie unterfolgendenUmständeninBetrachtgezogenwerden:Progression

derErkrankung (zujederZeit),keinezufriedenstellendehämatologischeRemissionnach

mindestens3MonatenBehandlung,fehlendezytogenetischeRemissionnach

12MonatenBehandlung oderVerlusteinervorhererreichtenhämatologischen und/oder

zytogenetischenRemission.Die Patientenmüssen nach einerDosiserhöhung

engmaschigüberwachtwerden,weildieWahrscheinlichkeitfürdasAuftretenvon

NebenwirkungenbeihöherenDosierungenansteigt.

Dosierung beiKindernundJugendlichen mitCML

Die Dosierung beiKindern sollte aufBasisderKörperoberflächevorgenommenwerden

(mg/m 2 ).FürKinderin derchronischen PhasederCML bzw.weiterfortgeschrittenen

StadienderCMLwird einetäglicheDosisvon340mg/m 2 empfohlen(eineGesamtdosis

von800mgdarfnichtüberschrittenwerden).DieGesamtdosiskann alstägliche

EinmaldosisoderalternativaufgeteiltaufzweiApplikationen –einemorgens und eine

abends –gegebenwerden.Die Dosierungsempfehlungberuhtzumgegenwärtigen

ZeitpunktaufeinerkleinenZahlpädiatrischerPatienten(sieheAbschnitte5.1und5.2).

ErfahrungenmitderBehandlungvonKindernunter2Jahrenliegennichtvor.

EineDosiserhöhungvontäglich 340mg/m 2 auftäglich 570mg/m 2 (eineGesamtdosisvon

800mg darfnichtüberschrittenwerden)beiKindernkannbeiAbwesenheitschwerer

NebenwirkungendesArzneimittelsund beiFehlen nicht-Leukämie-bedingterNeutropenie

oderThrombozytopenie unterfolgenden Umständen inBetrachtgezogenwerden:

ProgressionderErkrankung (zu jederZeit),keinezufriedenstellendehämatologische

Remissionnachmindestens3MonatenBehandlung,fehlendezytogenetischeRemission

nach 12MonatenBehandlungoderVerschwinden einervorhererreichten

hämatologischen und/oderzytogenetischenRemission.Die Patientenmüssennach einer

Dosiserhöhungengmaschigüberwachtwerden,weildieWahrscheinlichkeitfürdas

AuftretenvonNebenwirkungenbeihöherenDosierungenansteigt.

Dosierung beiErwachsenenmitPh+ALL

Die empfohlene DosierungvonImatinibbeierwachsenen PatientenmitPh+ALLbeträgt

600mg/Tag.Hämatologen,die inderBehandlung dieserErkrankungerfahrensind,

solltendieTherapie inallenPhasenüberwachen.

Behandlungsschema:AufBasisdervorliegendenDatenwurdegezeigt,dassImatinib

wirksamundsicherist,wenn esin KombinationmitChemotherapie ineinerDosierung

von600mg/Tag inderInduktionsphasesowie inderKonsolidierungs-und

ErhaltungsphasederChemotherapie beiErwachsenenmitneudiagnostizierterPh+ALL

angewendetwird(sieheAbschnitt5.1).Die DauerderImatinib-Therapiekann jenach

demausgewähltenBehandlungsschema variieren,aberlängereExpositionenvon

Imatinib haben imAllgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

FürErwachsenemitrezidivierteroderrefraktärerPh+ALListeineImatinib-Monotherapie

mit600mg/Tag sicherundwirksamundkanngegebenwerden,biseineProgressionder

Erkrankung auftritt.

Dosierung beiKindernmitPh+ALL

BeiKindernsollte die Dosierung aufderBasisderKörperoberfläche(mg/m²)erfolgen.

EineDosisvon340mg/m²täglich wird beiKindernmitPh+ALLempfohlen(eine

Gesamtdosisvon600mg darfnichtüberschrittenwerden).

Dosierung beiMDS/MPD

Die empfohlene DosierungvonImatinib beierwachsenen PatientenmitMDS/MPDbeträgt

400mg/Tag.

DauerderBehandlung:In dereinzigenbisherdurchgeführtenklinischen Studie wurdedie

BehandlungmitImatinibbiszurProgressionderErkrankungfortgeführt(siehe

Abschnitt5.1).ZumZeitpunktderAuswertung betrug die medianeBehandlungsdauer

47Monate(24Tagebis60Monate).

Dosierung beiHES/CEL

Die empfohlene DosierungvonImatinib beierwachsenen PatientenmitHES/CEL beträgt

100mg/Tag.

BeiAbwesenheitvonNebenwirkungenkann eineDosissteigerungvon100mg auf

400mg erwogenwerden,wennUntersuchungenein unzureichendes Ansprechenaufdie

Therapie zeigen.

Die Behandlungsolltefortgesetztwerden,solangederNutzenfürdenPatientenandauert.

Dosierung beiGIST

Die empfohlene DosierungvonImatinib beierwachsenen Patientenmitnicht

resezierbarenund/odermetastasiertenmalignenGISTbeträgt400mg/Tag.

EsliegennurbegrenzteDatenfürdenEffekteinerDosiserhöhung von400mg auf

600mg oder800mg vorbeiPatienten,derenErkrankungunterderniedrigerenDosierung

fortschreitet(siehe Abschnitt5.1).

DauerderBehandlung:Inklinischen StudienbeiGIST-PatientenwurdeImatinib biszur

ProgressionderErkrankunggegeben.ZumZeitpunktderAuswertung betrugdiemediane

Behandlungsdauer7Monate(7Tagebis13Monate).DerEffekteines

Behandlungsstopps nach ErreicheneinerRemissionwurdenichtuntersucht.

Die empfohlene DosierungvonImatinib zuradjuvantenBehandlungErwachsenernach

GIST-Resektionbeträgt400mg/Tag.Die optimale Behandlungsdaueristnoch nicht

festgelegt.Die DauerderBehandlung inderklinischen Studie zurUnterstützungdieser

Indikationbetrug 36Monate(siehe Abschnitt5.1).

Dosierung beiDFSP

Die empfohlene DosierungvonImatinib beierwachsenen PatientenmitDFSPbeträgt

800mg/Tag.

Dosisanpassung aufGrund vonNebenwirkungen

NichthämatologischeNebenwirkungen

Wenn sichmitImatinib schwerenicht-hämatologischeNebenwirkungenentwickeln,muss

die Behandlungso langeunterbrochenwerden,bisdasEreignisabgeklungenist.Danach

kanndie Behandlungabhängigvonderanfänglichen Stärke derNebenwirkung wieder

aufgenommenwerden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischenoberenNormwertummehralsdas

Dreifacheoderwenn ErhöhungenderLebertransaminasen diesenWertummehralsdas

Fünffacheüberschreiten,mussImatinib solangeabgesetztwerden,bisdieBilirubinwerte

aufwenigeralsdas1,5facheund dieTransaminasenwerte aufwenigeralsdas2,5fache

derlaborspezifischen oberenNormwerte zurückgegangensind.Danachkann die

BehandlungmitImatinibmiteinerreduziertentäglichen Dosisfortgeführtwerden.

BeiErwachsenensolltedie Dosisvon400mg auf300mg bzw.von600mgauf400mg

bzw.von800mg auf600mg und beiKindern von340 auf260mg/m 2 /Tag reduziert

werden.

HämatologischeNebenwirkungen

BeischwererNeutropenie undThrombozytopenie werden eineDosisreduktionodereine

UnterbrechungderBehandlungentsprechendfolgenderTabelle empfohlen:

DosisanpassungbeiNeutropenieoderThrombozytopenie:

HES/CEL

(Startdosis100mg) AbsoluteZahlder

neutrophilenLeukozyten

(ANC)<1,0x10 9 /lund/oder

Thrombozyten<50x10 9 /l 1.Stopp der Behandlungmit Imatinib bis

ANC ≥1,5x10 9 /lund Thrombozyten

≥75x10 9 /l.

2.Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib in der vorherigenDosierung

(d.h.vor demAuftreten derschweren

Nebenwirkung).

MDS/MPDund

GIST(Startdosis

400mg)

HES/CEL(beieiner

Dosisvon400mg) AbsoluteZahlder

neutrophilenLeukozyten

(ANC)<1,0x10 9 /lund/oder

Thrombozyten<50x10 9 /l 1.Stopp derBehandlungmitImatinibbis

ANC ≥1,5x10 9 /lundThrombozyten

≥75x10 9 /l.

2.Wiederaufnahme derBehandlungmit

ImatinibindervorherigenDosierung

(d.h.vordemAuftretenderschweren

Nebenwirkung).

3.BeiWiederauftretenvonANC

<1,0x10 9 /lund/oderThrombozyten

<50x10 9 /lSchritt1wiederholenund

die Behandlungmitderreduzierten

Dosisvon300mgImatinibwieder

aufnehmen.

CMLin der

chronischen

Phase bei

Kindern und

Jugendlichen

(beiDosenvon

340mg/m 2 ) ANC<1,0x10 9 /lund/oder

Thrombozyten<50x10 9 /l 1.Stopp der Behandlungmit Imatinib bis

ANC ≥1,5x10 9 /lund Thrombozyten

≥75x10 9 /l.

2.Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib in der vorherigenDosierung

(d.h.vor demAuftreten derschweren

Nebenwirkung).

3.BeiWiederauftreten vonANC

<1,0x10 9 /lund/oder Thrombozyten

<50x10 9 /lSchritt1wiederholenunddie

Behandlungmit der reduziertenDosis

von260mg/m 2 Imatinibwieder

aufnehmen.

CMLin der

Blastenkrise und

Ph+ALL

(Startdosis600mg) a ANC<0,5x10 9 /lund/oder

Thrombozyten <10x10 9 /l 1.Überprüfung,obdie Zytopenieim

Zusammenhangmit derLeukämie steht

(KnochenmarksaspirationoderBiopsie).

2.Wennkein Zusammenhangzwischen

Zytopenie undLeukämie besteht,

ReduktionderImatinib Dosisauf400mg.

3.BeiAndauernderZytopenie über

2WochenweitereDosisreduktionauf

300mg.

4.BeiAndauernderZytopenie über

4Wochen undweiterhin keinem

Zusammenhangmit derLeukämie die

Behandlungmit Imatinib solange

unterbrechen,bisANC ≥1x10 9 /lund

Thrombozyten ≥20x10 9 /l,unddann die

Behandlungmit 300mgwieder

aufnehmen.

CMLin der akzele-

riertenPhase und

in der Blastenkrise

beiKindern und

Jugendlichen

(Startdosis

340mg/m 2 ) a ANC<0,5x10 9 /lund/oder

Thrombozyten <10x10 9 /l 1.Überprüfung,obdie Zytopenieim

Zusammenhangmit derLeukämie steht

(KnochenmarksaspirationoderBiopsie).

2.Wennkein Zusammenhangzwischen

Zytopenie undLeukämie besteht,

ReduktionderImatinib-Dosisauf

260mg/m 2 .

3.BeiAndauernderZytopenie über

2Wochenweitere Dosisreduktionauf

200mg/m 2 .

4.BeiAndauernderZytopenie über

4Wochen undweiterhin keinemZu-

sammenhangmit der Leukämie die

Behandlungmit Imatinib solange

unterbrechen,bisANC ≥1x10 9 /lund

Thrombozyten ≥20x10 9 /l,unddann die

Behandlungmit 200mg/m 2 wieder

aufnehmen.

DFSP(Dosierung

800mg) ANC<1,0x10 9 /lund/oder

Thrombozyten <50x10 9 /l 1.Stopp der Behandlungmit Imatinib bis

ANC ≥1,5x10 9 /lund Thrombozyten

≥75x10 9 /l.

2.Wiederaufnahme der Behandlung mit

600mg Imatinib.

3.BeiWiederauftreten vonANC

<1,0x10 9 /lund/oder Thrombozyten

<50x10 9 /lSchritt1wiederholenunddie

Behandlungmit der reduziertenDosis

von400mg Imatinibwiederaufnehmen.

ANC=absoluteZahlderneutrophilenLeukozyten

Auftretennachmindestens1-monatiger Behandlung

BesonderePatientenpopulationen

Kinderund Jugendliche

EsgibtkeineErfahrungen beiKindernunter2JahrenmitCML und beiKindernunter

1JahrmitPh+ALL(siehe Abschnitt5.1).Die ErfahrungbeiKindernmitMDS/MPD,

DFSP,GISTundHES/CEL istsehrbegrenzt.

Die SicherheitundWirksamkeitvonImatinib beiKindernunter18JahrenmitMDS/MPD,

DFSP,GISTundHES/CEL wurden inklinischen Studiennichterwiesen.Zurzeit

vorliegende,publizierteDatenwerden inAbschnitt5.1zusammengefasst,eine

Dosierungsempfehlungkann jedochnichtgegeben werden.

Leberinsuffizienz

Imatinib wird hauptsächlich inderLebermetabolisiert.Patientenmitleichten,mäßigen

oderschwerenLeberfunktionsstörungensolltedie niedrigsteempfohleneDosisvon

400mg täglichgegebenwerden.Die Dosiskannreduziertwerden,wennsie nicht

vertragenwird (sieheAbschnitte4.4,4.8 und5.2).

Klassifizierung derLeberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest

Leicht

Gesamtbilirubin=1,5ULN

ASAT>ULN(kann normaloder<ULNsein,wenn

Gesamtbilirubin >ULNist)

Mäßig

Gesamtbilirubin >1,5 –3,0ULN

ASAT:beliebig

Schwer

Gesamtbilirubin >3 –10ULN

ASAT:beliebig

ULN:ObererNormwertfürdasLabor(UpperLimitofNormal)

ASAT:Aspartataminotransferase

Niereninsuffizienz

PatientenmitNiereninsuffizienzoderdialysepflichtigenPatientensollte dieempfohlene

Mindestdosisvon400mg alsAnfangsdosisgegeben werden.BeidiesenPatientenist

jedochVorsichtgeboten.Die Dosiskannreduziertwerden,fallssie nichtvertragenwird.

Fallssie vertragenwird,kanndie DosisimFallefehlenderWirksamkeiterhöhtwerden

(siehe Abschnitte4.4 und 5.2).

ÄlterePersonen

Die PharmakokinetikvonImatinib wurdebeiälterenPersonennichtimEinzelnen

untersucht.BeiErwachsenenwurdenkeinesignifikantenaltersspezifischen Unterschiede

derPharmakokinetikinklinischen Studienbeobachtet,in denenmehrals20%der

Patienten65Jahreundälterwaren.BeiälterenPersonenistkeinespezielle

Dosisempfehlungnotwendig.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegen denWirkstoffodereinenderin Abschnitt6.1genannten

sonstigenBestandteile.

4.4BesondereWarnhinweiseund VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

WennImatinibgemeinsammitanderenArzneimitteln gegebenwird,können

Wechselwirkungenauftreten.Vorsichtistgeboten beiderEinnahmevonImatinibmit

Proteaseinhibitoren,Azol-Antimykotika,bestimmtenMakroliden (sieheAbschnitt4.5),

SubstratenvonCYP3A4miteinerengentherapeutischen Breite(z.B.Ciclosporin,

Pimozid,Tacrolimus,Sirolimus,Ergotamin,Diergotamin,Fentanyl,Alfentanil,Terfenadin,

Bortezomib,Docetaxel,Chinidin)oderWarfarin undanderenCumarin-Derivaten(siehe

Abschnitt4.5).

BeigleichzeitigerAnwendungvonImatinib und Arzneimitteln,die die Aktivitätvon

CYP3A4 induzieren(z.B.Dexamethason,Phenytoin,Carbamazepin,Rifampicin,

PhenobarbitaloderHypericumperforatum,bekanntalsJohanniskraut),kanndie Imatinib-

Konzentration signifikantverringertwerden.DadurchkannmöglicherweisedasRisiko

einesTherapieversagenserhöhtwerden.Dahersolldie gleichzeitige Anwendungvon

starkenCYP3A4-InduktorenundImatinib vermiedenwerden (siehe Abschnitt4.5).

Hypothyreoidismus

EswurdenklinischeFälle vonHypothyreoidismus berichtetbeiPatientennach

Thyreoidektomie,diewährend derBehandlungmitImatinib eineLevothyroxin-

Ersatztherapie erhielten(siehe Abschnitt4.5).Beidiesen PatientensolltendieTSH-Werte

(Thyreoid-stimulierendesHormon)engmaschig überwachtwerden.

Hepatotoxizität

Imatinib wird hauptsächlich überdie Lebermetabolisiertund nur13%werden überdie

Nierenausgeschieden.BeiPatientenmitLeberfunktionsstörungen(leicht,mäßig oder

schwer)müssendasperiphereBlutbild unddie Leberenzyme sorgfältig überwachtwerden

(siehe Abschnitte4.2,4.8 und 5.2).Essollte beachtetwerden,dassGIST-Patienten

Lebermetastasenhabenkönnen,die zu einerFunktionseinschränkung derLeberführen

können.

Eswurden Fälle vonLeberschäden,einschließlich LeberversagenundLebernekrosen

berichtet.BeiderKombinationvonImatinibmithochdosiertenChemotherapieschemata

wurdeein Anstieg anschwerwiegenden Leberreaktionenfestgestellt.Die Leberfunktion

sollte sorgfältigüberwachtwerden,wenn Imatinib mitChemotherapieschematakombiniert

wird,die bekanntermaßen eineLeberfunktionsstörunghervorrufenkönnen(siehe

Abschnitte4.5und 4.8).

Flüssigkeitsretention

Beietwa 2,5%derPatientenmitneudiagnostizierterCML wurdenach Einnahme von

Imatinib überdasAuftreteneinerschwerenFlüssigkeitsretention(Pleuraerguss,Ödem,

Lungenödem,Aszites,oberflächlichesÖdem)berichtet.Eswird daherdasregelmäßige

WiegenderPatientendringendempfohlen.Eineunerwarteteschnelle Gewichtszunahme

musssorgfältiguntersuchtundsoweiterforderlich müsseneinegeeignete unterstützende

Behandlungundtherapeutische Maßnahmeneingeleitetwerden.Inklinischen Studien

wardie HäufigkeitdieserEreignisse beiälterenPersonenundbeiPatienten mit

HerzerkrankungeninderVorgeschichte erhöht.DaheristbeiPatientenmitkardialen

FunktionsstörungenVorsichtangezeigt.

PatientenmitHerzerkrankungen

PatientenmitHerzerkrankungen,RisikofaktorenfüreineHerzinsuffizienzodermit

Niereninsuffizienzin derVorgeschichtesolltensorgfältigüberwachtwerden.Alle

PatientenmitAnzeichenoderSymptomen,die aufeineHerz-oderNiereninsuffizienz

hindeuten,solltenuntersuchtundentsprechendbehandeltwerden.

BeiPatientenmithypereosinophilemSyndrom(HES)mitokkulterInfiltration von

HES-Zelleninnerhalb desMyokardswurden Einzelfälle vonkardiogenem

Schock/LinksherzinsuffizienzmiteinerHES-Zelldegranulation nachdemBeginnder

Imatinib-Therapie inVerbindunggebracht.Eswurdeberichtet,dass derZustand durch

Gabe systemischerSteroide,kreislaufstützendeMaßnahmenund vorübergehendes

AbsetzenvonImatinib reversibelwar.Dagelegentlichkardiale Nebenwirkungenim

ZusammenhangmitImatinib berichtetwurden,sollte beiHES/CEL-PatientenvorBeginn

derBehandlungeinesorgfältigeNutzen-Risiko-Abschätzung erwogenwerden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mitPDGFR-Genumlagerungen

könnenvonhohenWerteneosinophilerGranulozytenbegleitetsein.Dahersolltenvorder

Gabe vonImatinib die Untersuchung durch einenKardiologen,die Aufnahme eines

Echokardiogrammsunddie BestimmungvonSerum-Troponin beiPatientenmitHES/CEL

sowie mitMDS/MPDinVerbindung mithohenEosinophilen-Wertenerwogenwerden.

Wenn einerderBefundeanormalist,sollteneineweitereUntersuchung durch einen

Kardiologensowie zu BeginnderTherapie prophylaktisch diegleichzeitigeGabevon

systemischenSteroiden(1-2mg/kg)überein biszweiWochengemeinsammitImatinib

erwogenwerden.

Gastrointestinale Blutungen

In derStudie anPatienten mitnicht-resezierbarenund/odermetastasiertenGISTwurden

sowohlgastrointestinalealsauch intratumoraleBlutungenbeobachtet(siehe

Abschnitt4.8).Ausgehendvonden verfügbarenDatenwurdenkeineRisikofaktoren(z.B.

Tumorgröße,Tumorlokalisation,Gerinnungsstörungen)dafürgefunden,dass Patienten

mitGIST einemhöherenRisikofüreinederbeiden Blutungsartenausgesetztsind.Da

eineerhöhteGefäßversorgungundBlutungswahrscheinlichkeitTeilderEigenschaften

und desklinischen VerlaufsvonGIST sind,solltenbeiallenPatienten

Standardvorgehensweisenund Maßnahmenfürdie ÜberwachungundBehandlungvon

Blutungenangewendetwerden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wegen desmöglichen AuftretenseinesTumor-Lyse-Syndroms(TLS)wird vordem

TherapiebeginnmitImatinib die Korrektureinerklinisch relevantenDehydratation unddie

BehandlunghoherHarnsäurespiegelempfohlen(siehe Abschnitt4.8).

Laboruntersuchungen

Ein vollständigesBlutbild musswährend derTherapie mitImatinibregelmäßig

durchgeführtwerden.BeiderBehandlungvonPatientenmiteinerCML mitImatinib

könneneine Neutropenie odereineThrombozytopenie auftreten.DasAuftretendieser

ZytopenienimBlutistjedoch wahrscheinlich vomStadiumderbehandeltenErkrankung

abhängigundtrathäufigerbeiPatienteninderakzeleriertenPhase derCML oderder

Blastenkrise aufalsbeiPatientenin derchronischen Phase derCML.Wie inAbschnitt4.2

empfohlen,kanndie BehandlungmitImatinib unterbrochenoderdie Dosisreduziert

werden.

BeiPatienten,die Imatinib erhalten,mussdie Leberfunktion(Transaminasen,Bilirubin,

alkalischePhosphatase)in regelmäßigenAbständenuntersuchtwerden.

BeiPatientenmitbeeinträchtigterNierenfunktionscheintdie Plasmaexpositionvon

Imatinib höherzu sein alsbeiPatientenmitnormalerNierenfunktion,möglicherweise auf

GrundeineserhöhtenPlasmaspiegelsvonalphasauremGlycoprotein (AGP),einem

Imatinib-bindenden Protein,beidiesen Patienten.PatientenmitNiereninsuffizienzsollten

die minimale Anfangsdosiserhalten.PatientenmitschwererNiereninsuffizienzsolltenmit

Vorsichtbehandeltwerden.Die Dosiskann beiUnverträglichkeitreduziertwerden (siehe

Abschnitte4.2und 5.2).

Kinderund Jugendliche

EsgibtFallberichteüberWachstumsverzögerungbeiKindernund Jugendlichen vorder

PubertätunterImatinib.Die langfristige AuswirkungeinerDauerbehandlung mitImatinib

aufdasWachstumvonKindernistnichtbekannt.Deshalb wird eineengeÜberwachung

desWachstumsbeiKindernwährend derImatinib-Behandlung empfohlen(siehe

Abschnitt4.8).

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnund sonstigeWechselwirkungen

Wirkstoffe,welchedie PlasmakonzentrationenvonImatiniberhöhenkönnen:

Substanzen,welchedie AktivitätdesCytochrom-P450-IsoenzymsCYP3A4 hemmen

(z.B.Proteaseinhibitoren wie Indinavir,Lopinavir/Ritonavir,Ritonavir,Saquinavir,

Telaprevir,Nelfinavir,Boceprevir;Azol-Antimykotikaeinschließlich Ketoconazol,

Itraconazol,Posaconazol,Voriconazol;bestimmte Makrolidewie Erythromycin,

Clarithromycin undTelithromycin),können denMetabolismus vonImatinib vermindern

und die KonzentrationenvonImatinib erhöhen.BeigleichzeitigerEinmalgabevon

Ketoconazol(ein CYP3A4-Inhibitor)zeigtesichbeiProbanden einesignifikante Erhöhung

derImatinib-Konzentration(Zunahme dermittlerenC

und AUC[AreaUnderthe

Curve=Fläche unterderKurve]vonImatinib um26%bzw.40%).Vorsichtistgeboten

beigleichzeitigerGabevonImatinibmitInhibitoren derCYP3A4-Familie.

Wirkstoffe,welchedie PlasmakonzentrationenvonImatinibvermindernkönnen:

Substanzen,welchedieCytochrom-CYP3A4-Aktivitätinduzieren(z.B.Dexamethason,

Phenytoin,Carbamazepin,Rifampicin,Phenobarbital,Fosphenytoin,Primidon oder

Hypericumperforatum,auchbekanntalsJohanniskraut),könnendie Imatinib-

Konzentration signifikantvermindern.Dadurchkannmöglicherweise dasRisiko eines

Therapieversagenserhöhtwerden.Die VorbehandlungmitMehrfachdosen von600mg

Rifampicin,gefolgtvoneinerEinzeldosisvon400mgImatinib,führte zu einerAbnahme

vonC

und AUC(

)ummindestens54%und74%derentsprechendenWerteohne

Rifampicin-Behandlung.VergleichbareErgebnisse wurden beiPatientenmitmalignen

Gliomenbeobachtet,diewährend derImatinib-Behandlungenzyminduzierende

antiepileptischeSubstanzen(EIAEDs)wie Carbamazepin,Oxcarbazepin und Phenytoin

angewendethaben.DieAUCvonImatinib imPlasma nahmimVergleichmitPatienten,

die nichtmitEIAEDsbehandeltwurden,um73%ab.Diegleichzeitige Anwendungvon

Rifampicin oderanderenstarkenCYP3A4-InduktorenundImatinib solltevermieden

werden.

Wirkstoffe,derenPlasmakonzentrationendurchImatinibverändertwerdenkönnen

Imatinib erhöhtdiemittlereC

und AUCvonSimvastatin(CYP3A4-Substrat)2-bzw.

3,5fach,einHinweisaufdie InhibitionvonCYP3A4durchImatinib.Die Anwendungvon

Imatinib mitCYP3A4-Substratenmiteinerengentherapeutischen Breite(z.B.

Ciclosporin,Pimozid,Tacrolimus,Sirolimus,Ergotamin,Diergotamin,Fentanyl,Alfentanil,

Terfenadin,Bortezomib,Docetaxelund Chinidin)mussdahermitVorsichterfolgen.

Imatinibkann die PlasmakonzentrationvonanderenSubstanzen,die überCYP3A4

metabolisiertwerden,erhöhen (z.B.Triazol-Benzodiazepine,Kalziumkanalblockervom

Dihydropyridintyp,bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenwie die Statine etc.).

Aufgrund desbekanntenerhöhtenRisikosfürBlutungenin Verbindungmitder

AnwendungvonImatinib (z.B.Hämorrhagie)solltenPatienten,die eineAntikoagulation

benötigen,niedermolekularesoderStandardheparin anstelle vonCumarin-Derivatenwie

Warfarin erhalten.

In-vitroinhibiertImatinib die AktivitätdesCytochrom-P450-IsoenzymsCYP2D6 beiden

gleichen Konzentrationen,die auchdie CYP3A4-Aktivitäthemmen.Imatinib ineiner

Dosierung vonzweimaltäglich 400mg hatte einen inhibitorischenEffektaufdie

CYP2D6-vermittelteMetabolisierungvonMetoprolol,wobeiC

und AUCvonMetoprolol

umetwa 23%(90%Konfidenzintervall[1,16-1,30])angehobenwurden.

Dosisanpassungenscheinen nichterforderlich zusein,wenn Imatinibgleichzeitigmit

CYP2D6-Substratenverabreichtwird.BeiCYP2D6-Substratenmitengem

therapeutischemFensterwieMetoprololistjedoch Vorsichtgeboten.BeiPatienten,die

mitMetoprololbehandeltwerden,sollte eineklinischeÜberwachung inErwägung

gezogenwerden.

In-vitroinhibiertImatinib die O-Glukuronidierung vonParacetamolmiteinemKi-Wertvon

58,5Mikromol/l.In-vivowurdedieseHemmung nachderAnwendungvon400mg Imatinib

und 1000mgParacetamolnichtbeobachtet.HöhereDosenvonImatinib undParacetamol

wurden nichtuntersucht.

DaheristVorsichtgeboten,wenn Imatinib undParacetamolgleichzeitigin hohen Dosen

gegebenwerden.

BeiPatienten,die nachThyreoidektomie Levothyroxin erhalten,kanndie

Plasmakonzentration von Levothyroxin beigleichzeitigerGabe vonImatinib herabgesetzt

sein (siehe Abschnitt4.4).DaheristVorsichtgeboten.DerMechanismusdieser

beobachtetenWechselwirkungistjedochgegenwärtignichtbekannt.

BeiPatientenmitPh+ALL liegenklinischeErfahrungenmitdergleichzeitigenGabevon

Imatinib und Chemotherapeutikavor(siehe Abschnitt5.1),jedochsind

Arzneimittelwechselwirkungenzwischen Imatinib und Chemotherapie-Schematanichtgut

beschrieben.UnerwünschteWirkungenvonImatinib,d.h.Hepatotoxizität,

Myelosuppressionoderandere Nebenwirkungen,könnenverstärktwerden.Eswurde

berichtet,dassdiegleichzeitige AnwendungvonL-Asparaginasemiteinererhöhten

Lebertoxizitätverbundenseinkann(siehe Abschnitt4.8).Dahererfordertdie Anwendung

vonImatinib inKombinationenbesondere Vorsicht.

4.6Fertilität,SchwangerschaftundStillzeit

Frauen imgebärfähigenAlter

Frauen imgebärfähigenAltermüssendarüberaufgeklärtwerden,während der

BehandlungeinezuverlässigeVerhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Esliegenbegrenzte Datenfürdie VerwendungvonImatinib beiSchwangerenvor.

Tierexperimentelle StudienhabenjedocheineReproduktionstoxizitätgezeigt(siehe

Abschnitt5.3)unddaspotenzielle RisikofürdenFetus istnichtbekannt.Imatinib darf

währendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden,es seidenn,dies isteindeutig

erforderlich.Wennes während einerSchwangerschaftangewendetwird,mussdie

PatientinübereinmöglichesRisikofürdenFetusinformiertwerden.

Stillzeit

EsliegenbegrenzteInformationen zumÜbergang vonImatinib indie Muttermilch vor.

StudienmitzweistillendenFrauenhabengezeigt,dasssowohlImatinib alsauchsein

aktiverMetabolitin die Muttermilch übergehenkönnen.DerMilch-Plasma-Quotientfür

Imatinib wurdebeieinereinzelnen Patientinmit0,5 undfürdenMetabolitenmit0,9

bestimmt,was aufeinegrößereVerteilungdesMetabolitenin die Muttermilch schließen

lässt.

Bezüglich derGesamtkonzentration vonImatinibund demMetabolitensowie der

maximalentäglichenMilchaufnahmevonKindernkann voneinergeringen

Gesamtexpositionausgegangenwerden (~10%einertherapeutischenDosis).Da

allerdingsdieWirkungeneinerniedrig dosiertenExpositioneinesKindes mitImatinib nicht

bekanntsind,dürfenFrauen unterImatinib-Behandlungnichtstillen.

Fertilität

In nicht-klinischen Studien wardie Fertilitätvonmännlichen und weiblichen Rattennicht

beeinträchtigt(siehe Abschnitt5.3).StudienmitPatienten,dieImatinib erhalten,unddie

den Effektaufdie FertilitätunddieGametogenese untersuchen,wurden nicht

durchgeführt.Patienten,die während derBehandlung mitImatinib umihreFertilität

besorgtsind,solltendiesmitihremArztbesprechen.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

Patientenmüssendarüberinformiertwerden,dassbeiihnenunerwünschteWirkungen

wie Schwindel,verschwommenesSehenoderSchläfrigkeitwährend derBehandlungmit

Imatinib auftretenkönnen.Dahersollte dasAutofahrenoderdasBedienen vonMaschinen

mitVorsichterfolgen.

4.8Nebenwirkungen

PatientenimfortgeschrittenenStadiummalignerErkrankungenkönnenzahlreicheund

teilweise überlappendemedizinischeBefundeaufweisen,die eineKausalitätsbewertung

unerwünschterEreignisse wegenderSymptomvielfaltderGrunderkrankung,deren

ProgressionunddergleichzeitigenGabezahlreicherandererArzneimittelerschweren.

In denklinischen StudienbeiCMLwurdeein Behandlungsabbruch aufGrund

arzneimittelbedingterNebenwirkungenbei2,4%derneudiagnostiziertenPatienten,bei

4%derPatientenin derspätenchronischenPhase nach VersagenvonInterferon,bei

4%derPatientenin derakzeleriertenPhase nach VersagenvonInterferon und bei5%

derPatientenin derBlastenkrisenach VersagenvonInterferonbeobachtet.BeiGIST

wurdedie Gabe derStudienmedikationbei4%derPatientenaufGrundvon

arzneimittelbedingtenNebenwirkungenunterbrochen.

Die NebenwirkungenwarenbeiallenIndikationenmitzweiAusnahmenvergleichbar.

MyelosuppressiontratbeiCML-PatientenhäufigeraufalsbeiGIST.Dies ist

wahrscheinlich aufdieGrunderkrankungzurückzuführen.In derStudie anPatientenmit

nicht-resezierbarenund/odermetastasiertenGIST wiesen 7Patienten(5%)Blutungen

auf,davon3PatientenGI-BlutungenGrad3/4 nach CTC(CommonToxicityCriteria),

3Patientenintratumorale Blutungenund1PatientbeideBlutungsarten.GI-Tumoren

könnenauchdie UrsachefürGI-Blutungengewesen sein(siehe Abschnitt4.4).GI-und

Tumorblutungenkönnenschwerwiegend sein undmanchmaltödlich verlaufen.Die am

häufigstenberichtetenbehandlungsbedingtenNebenwirkungen(>10%)in beiden

Indikationenwarenleichte Übelkeit,Erbrechen,Durchfall,Abdominalschmerzen,

Ermüdung,Myalgie,Muskelkrämpfe undHautrötung.Oberflächenödemewurden inallen

Studiengefundenund wurden vorwiegend alsperiorbitaleÖdemeoderÖdeme der

unterenGliedmaßenbeschrieben.DieseÖdemewarenjedochseltenschwerundkönnen

mitDiuretika,anderensupportivenMaßnahmenoderdurch Reduktion derImatinib-Dosis

beherrschtwerden.

ImRahmenderKombinationstherapievonImatinib mitHochdosis-Chemotherapie wurde

beiPh+ALL-PatienteneinevorübergehendeLebertoxizitätin Formerhöhter

Transaminasenwerteund einerBilirubinämie beobachtet.

InAnbetrachtderbegrenztenSicherheitsdatensinddie bisherberichteten

NebenwirkungenbeiKindernkonsistentmitdembekanntenSicherheitsprofilbei

ErwachsenenmitPh+ALL.In derSicherheitsdatenbank sind dieInformationenfürKinder

mitPh+ALLsehrbegrenztund eswurdenkeineneuenSicherheitsbedenkengefunden.

Verschiedene andereNebenwirkungenwie Pleuraerguss,Aszites,Lungenödemund

schnelle GewichtszunahmemitoderohneOberflächenödemekönnen unterdemBegriff

„Flüssigkeitsretention“zusammengefasstwerden.DieseNebenwirkungenkönnenim

Allgemeinen durch ein zeitlich befristetesAbsetzenvonImatinib und durch Diuretika und

anderegeeignetesupportive Maßnahmenbeherrschtwerden.Einige dieserBefunde

könnenjedoch schweroderlebensbedrohendsein undmehrere Patientenin der

Blastenkrise verstarbennach einerkompliziertenKrankengeschichtemitPleuraerguss,

Stauungsherzinsuffizienzund Nierenversagen.Esgabkeinespeziellen

sicherheitsrelevantenBefundein denklinischen StudienbeiKindernund Jugendlichen.

Nebenwirkungen

DiejenigenNebenwirkungen,die häufigeralsnurin Einzelfällenauftraten,werden im

Folgendengegliedertnach Organsystemenundnach Häufigkeitsgruppenaufgelistet.Die

Häufigkeitsgruppensindfolgendermaßendefiniert:Sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100,

< 1/10),gelegentlich(≥1/1.000,<1/100),selten(≥1/10.000,<1/1.000),sehrselten

(<1/10.000),nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar).

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungennach ihrerHäufigkeit

angegeben,die häufigstenzuerst.

Die Nebenwirkungenund ihre Häufigkeitsangaben inTabelle1 basierenaufden

wichtigsten Zulassungsstudien.

Tabelle1:NebenwirkungeninklinischenStudien

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Gelegentlich: Herpeszoster,Herpessimplex,Nasopharyngitis,Pneumonie 1 ,

Sinusitis,Zellulitis,InfektionenderoberenAtemwege,Influenza,

Harnwegsinfektionen,Gastroenteritis,Sepsis

Selten: Pilzinfektionen

Gutartige,bösartigeundunspezifische Neubildungen(einschl.Zysten undPolypen)

Selten: Tumor-Lyse-Syndrom

ErkrankungendesBlutes unddesLymphsystems

Sehrhäufig: Neutrozytopenie,Thrombozytopenie,Anämie

Häufig: Panzytopenie,fiebrige Neutrozytopenie

Gelegentlich: Thrombozythämie,Lymphozytopenie,

Knochenmarkdepression,Eosinophilie,Lymphadenopathie

Selten: HämolytischeAnämie

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit

Gelegentlich: Hypokaliämie,verstärkterAppetit,Hypophosphatämie,verminderter

Appetit,Dehydration,Gicht,Hyperurikämie,Hyperkalzämie,

Hyperglykämie,Hyponatriämie

Selten: Hyperkaliämie,Hypomagnesiämie

PsychiatrischeErkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Depression,verminderteLibido,Angstzustände

Selten: Verwirrtheitszustände

ErkrankungendesNervensystems

Sehrhäufig: Kopfschmerzen 2

Häufig: Schwindel,Parästhesie,Geschmacksstörungen,Hypästhesie

Gelegentlich: Migräne,Schläfrigkeit, Synkope,periphere Neuropathie,

Gedächtnisschwäche,Ischiasbeschwerde n,„Restless-Legs-

Syndrom “,Tremor,Hirnblutung

Selten: ErhöhterintrakraniellerDruck,Konvulsionen,Sehnervenentzündung

Augenerkrankungen

Häufig: Augenlidödem,vermehrterTränenfluss,Bindehautblutung,

Konjunktivitis,trockeneAugen,verschwommenesSehen

Gelegentlich: Augenreizung,Augenschmerzen,Augenhöhlenödem,

Glaskörperhämorrhagie,Retinablutungen,Blepharitis,Makulaödem

Selten: Katarakt,Glaukom,Papillenödem

ErkrankungendesOhrs unddesLabyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel,Tinnitus,Hörverlust

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen,Tachykardie,Stauungsherzinsuffizienz 3 ,Lungenödem

Selten: Arrhythmie,Vorhofflimmern,Herzstillstand,Myokardinfarkt,

Anginapectoris,Perikarderguss

Gefäßerkrankungen 4

Häufig: PlötzlicheHautrötung( „Flushes“),Hämorrhagie

Gelegentlich: Hypertonie,Hämatom,subduralesHämatom,peripheres

Kältegefühl,Hypotonie,Raynaud-Syndrom

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraums undMediastinums

Häufig: Dyspnoe,Epistaxis,Husten

Gelegentlich: Pleuraerguss 5 ,Rachen-undKehlkopfschmerzen,Pharyngitis

Selten: Rippenfellschmerzen,Lungenfibrose,pulmonale Hypertonie,

Lungenblutung

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig: Übelkeit,Durchfall,Erbrechen,Dyspepsie,Abdominalschmerzen 6

Häufig: Flatulenz,geblähterBauch,Magen-und Speiseröhrenreflux,

Verstopfung,Mundtrockenheit,Gastritis

Gelegentlich: Stomatitis,Mundulzera,BlutungenimGastrointestinaltrakt 7 ,Aufstoßen,

Meläna,Ösophagitis,Aszites, Magengeschwür,Hämatemesis,

Lippenentzündung,Dysphagie,Pankreatitis

Selten: Kolitis,Ileus,Darmentzündung

Leber-undGallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzyme

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie,Hepatitis,Gelbsucht

Selten: Leberversagen 8 ,Lebernekrose

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrhäufig: Periorbitale Ödeme,Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag

Häufig: Pruritus,Gesichtsödem,trockeneHaut,Erythem,Alopezie,nächtliches

Schwitzen,Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: PustulöserHautausschlag,Kontusion,vermehrtesSchwitzen,

Urtikaria,Hautblutungen,verstärkteTendenzzu blauen Flecken,

Hypotrichose,HypopigmentierungderHaut,exfoliative Dermatitis,

Brüchigwerden derNägel,Follikulitis,Petechien,Psoriasis,

Purpura,HyperpigmentierungderHaut,bullöserHautausschlag

Selten: Akutefebrile neutrophileDermatose(Sweet-Syndrom),Verfärbungder

Nägel,angioneurotischesÖdem, bläschenförmigesExanthem,

Erythemamultiforme,leukozytoklastischeVaskulitis,Stevens-

Johnson-Syndrom, akutegeneralisierte exanthematösePustulose

(AGEP) Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Sehrhäufig: MuskelspasmenundMuskelkrämpfe,Muskel-und

SkelettschmerzeneinschließlichMyalgie,Arthralgie,

Knochenschmerzen 9

Häufig: AnschwellenderGelenke

Gelegentlich: Gelenk-undMuskelsteifigkeit

Selten: Muskelschwäche,Arthritis,Rhabdomyolyse/Myopathie

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich: Nierenschmerzen,Hämaturie,akutesNierenversagen,erhöhte

Miktionsfrequenz

ErkrankungenderGeschlechtsorgane undderBrustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie,erektile Dysfunktion,Menorrhagie,unregelmäßige

Menstruation,StörungenderSexualfunktion,Schmerzender

Brustwarzen,Brustvergrößerung,Scrotumödem

Selten: HämorrhagischesCorpusluteum/hämorrhagischeOvarialzyste

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Sehrhäufig: Flüssigkeitsretentionund periphere Ödeme,Müdigkeit

Häufig: Schwäche,Fieberzustand,generalisierte Ödemedes

Unterhautgewebes(Anasarka),Kältegefühl,Schüttelfrost

Gelegentlich: Brustschmerzen,allgemeinesKrankheitsgefühl

Untersuchungen

Sehrhäufig: Gewichtszunahme

Häufig: Gewichtsverlust

Gelegentlich: ErhöhteWertefürKreatinin,Kreatinphosphokinase,

Laktatdehydrogenaseund alkalischePhosphataseimBlut

Selten: Erhöhte Amylase-WerteimBlut

Pneumonienwurden amhäufigstenbeiPatientenmitfortgeschrittenerCML undmit

GIST berichtet.

AmhäufigstentratenKopfschmerzenbeiGIST-Patientenauf.

AufderGrundlage vonPatientenjahrenwurdenkardiale Ereignisseeinschließlich der

StauungsherzinsuffizienzbeiPatientenmitfortgeschrittenerCML häufigerbeobachtet

alsbeiPatientenmitCML inderchronischenPhase.

PlötzlicheHautrötung(„Flushing“)kamamhäufigstenbeiGIST-Patientenvorund

Blutungen(Hämatome undHämorrhagien)beiPatientenmitGISTund

fortgeschrittenerCML (akzeleriertePhase undBlastenkrise).

Pleuraergüssewurden häufigerbeiGIST-Patientenund beiPatientenmit

fortgeschrittenerCML (akzeleriertePhase undBlastenkrise)alsbeiPatientenmitCML

in derchronischen Phase berichtet.

und 7 Abdominalschmerzenund BlutungenimGastrointestinaltraktwurden am

häufigstenbeiGIST-Patientenbeobachtet.

Eswurden einigetödlicheFälle vonLeberversagenund Lebernekrose berichtet.

Muskel-und Skelettschmerzenund ähnlicheEreignisse wurden häufigerbeiCML-als

beiGIST-Patientenbeobachtet.

DiefolgendenNebenwirkungenberuhenhauptsächlich aufdenErfahrungen mitImatinib

nach derZulassung.Dies schließtFälle ausderSpontanerfassungebenso ein wie

schwerwiegendeunerwünschteEreignisseauslaufendenklinischen Studien,den

„expandedaccessprogrammes“,klinisch-pharmakologischen Studienund explorativen

Studienzu nichtzugelassenenIndikationen.DadieseNebenwirkungenvoneiner

Population unbekannterGrößeberichtetwurden,istesnichtimmermöglich,zuverlässig

ihreHäufigkeitoderdenursächlichen ZusammenhangmitderImatinib-Expositionzu

bestimmen.

Tabelle2:Nebenwirkungenaus BerichtennachderZulassung

Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschl.Zysten und

Polypen)

Nichtbekannt: Tumorblutungen/Tumornekrose

ErkrankungendesImmunsystems

Nichtbekannt: AnaphylaktischerSchock

ErkrankungendesNervensystems

Nichtbekannt: Hirnödem

Augenerkrankungen

Nichtbekannt: Glaskörperhämorrhagie

Herzerkrankungen

Nichtbekannt: Perikarditis,Herztamponade

Gefäßerkrankungen

Nichtbekannt: Thrombose/Embolie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraums undMediastinums

Nichtbekannt: AkuterespiratorischeInsuffizienz 1 ,interstitielle

Lungenerkrankung

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Nichtbekannt: Ileus/Darmobstruktion,gastrointestinale Perforation,

Divertikulitis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Nichtbekannt: Hand-Fuß-Syndrom(palmar-plantare Erythrodysästhesie)

Nichtbekannt: LichenoideKeratose,Lichen planus

Nichtbekannt: Toxischeepidermale Nekrolyse

Nichtbekannt: ArzneimittelbedingterHautausschlagmitEosinophilie und

systemischen Symptomen(DRESS)

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Nichtbekannt: Avaskuläre Nekrose/NekrosedesHüftkopfs

Nichtbekannt: WachstumsverzögerungbeiKindern

1 BeiPatientenmitfortgeschrittenerErkrankung,schwerenInfektionen,schwerer

Neutropenie undanderen schwerwiegenden Begleiterkrankungenwurdentödliche

Fälle berichtet.

VeränderungenderLaborwerte

Blutbild

BeiCML tratenZytopenienund dabeibesondersNeutrozytopenienund

Thrombozytopenienin allenStudienauf,mitHinweisaufeinehöhereHäufigkeitbeihohen

Dosen von≥750mg(PhaseI-Studie).DasVorkommenvonZytopenienwarjedoch

ebenfallsdeutlich vomStadiumderErkrankung abhängig,wobeidie HäufigkeitvonGrad

3-oder4-Neutrozytopenien(ANC<1,0x10 9 /l)undThrombozytopenien(Thrombozyten

<50x10 9 /l)in derBlastenkrise undderakzeleriertenPhase 4-bis6-malhöher(59 –64%

und 44 –63%fürNeutrozytopenie bzw.Thrombozytopenie)waralsbeineu

diagnostiziertenPatienten inderchronischenPhase (16,7%Neutrozytopenie und 8,9%

Thrombozytopenie).Beineu diagnostiziertenPatientenin derchronischenPhase der

CML wurden eineGrad4-Neutrozytopenie (ANC<0,5x10 9 /l)undThrombozytopenie

(Thrombozyten<10x10 9 /l)bei3,6%bzw.<1%derPatientenbeobachtet.Die mittlere

DauerderNeutrozytopenie undThrombozytopenie betrug 2 –3 bzw.3–4Wochen und

konnte imAllgemeinen durcheineDosisreduktionodermiteinerBehandlungspausevon

Imatinib beherrschtwerden.In seltenenFällenwarjedocheindauerhafterAbbruchder

Behandlungerforderlich.BeiKindernundJugendlichen mitCML warendie amhäufigsten

beobachtetenToxizitätenGrad3-oderGrad4-ZytopenieneinschließlichNeutropenie,

Thrombozytopenie undAnämie.ImAllgemeinentretendieseNebenwirkungeninnerhalb

dererstenpaarMonatederTherapie auf.

In derStudie anPatienten mitnicht-resezierbarenund/odermetastasiertenGISTwurdein

5,4%bzw.0,7%derFälle eineGrad3-oderGrad4-Anämie berichtet.Diesekönnten

zumindestbeieinigendieserPatientenmitgastrointestinalenoderintratumoralen

Blutungenin Zusammenhanggestandenhaben.EineGrad3-oderGrad4-Neutropenie

wurdebei7,5%bzw.2,7%derPatientenbeobachtetund eineGrad3-Thrombozytopenie

bei0,7%derPatienten.Kein PatiententwickelteeineGrad4-Thrombozytopenie.Die

Abnahme derweißen Blutkörperchen undderNeutrophilenzahltratvorallemin den

ersten6WochenderTherapie auf.DanachbliebendieWerterelativstabil.

Biochemie

BeiCML-Patiententraten deutlicheErhöhungenderTransaminasen(<5%)und des

Bilirubin auf(<1%).Diesewarenin derRegeldurch eineDosisreduktionoder

Behandlungspausebeherrschbar(diemediane DauerdieserEpisodenbetrugetwa eine

Woche).Beiwenigerals1%derCML-Patientenmusste die Behandlungwegen

VeränderungenderLeberwerte dauerhaftabgebrochenwerden.BeiGIST-Patienten

(StudieB2222)wurdein6,8%derFälle eineALAT-Erhöhung(Alaninaminotransferase)

Grad3 oder4und in4,8%derFälle eineASAT-Erhöhung(Aspartataminotransferase)

Grad3 oder4beobachtet.Bilirubinerhöhungentratenbeiwenigerals3%derFälle auf.

Eswurden Fälle vonzytolytischerund cholestatischerHepatitisundLeberversagen

berichtet;einige dieserFälle endetentödlich,einschließlich einesPatienten,dereine

hoheDosisParacetamoleingenommenhatte.

Meldungdes Verdachts aufNebenwirkungen

Die MeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennach derZulassungistvongroßer

Wichtigkeit.Sie ermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-

Verhältnisses desArzneimittels.

AngehörigevonGesundheitsberufensindaufgefordert,jedenVerdachtsfalleiner

NebenwirkungdemBundesinstitutfürArzneimittelund Medizinprodukte,Abt.

Pharmakovigilanz,Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3,D-53175 Bonn,Website:www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Die ErfahrungmithöherenDosen alsderempfohlenentherapeutischenDosisist

begrenzt.EinzelneFälle einerImatinib-Überdosierungwurden imRahmender

SpontanerfassungundinderLiteraturberichtet.ImFalle einerÜberdosierung sollte der

Patientüberwachtund einegeeignetesymptomatischeBehandlung durchgeführtwerden.

ImAllgemeinenwurdederAusgang dieserFälle als„verbessert“oder„wiederhergestellt“

berichtet.FolgendeEreignissewurdenfürunterschiedlicheDosisbereicheberichtet:

Erwachsene

1200bis1600mg (unterschiedlicheDauerzwischen 1und10Tagen):Übelkeit,

Erbrechen,Durchfall,Hautausschlag,Erythem,Ödem,Schwellung,Müdigkeit,

Muskelkrämpfe,Thrombozytopenie,Panzytopenie,Abdominalschmerzen,

Kopfschmerzen,verminderterAppetit.

1800bis3200mg (bismaximal3200mgtäglich über6Tage):Schwäche,Myalgie,

erhöhteKreatinphosphokinase,erhöhtesBilirubin,gastrointestinale Schmerzen.

6400mg (Einzeldosis):In derLiteraturwurdeeinFalleinesPatientenberichtet,der

Übelkeit,Erbrechen,Abdominalschmerzen,Fieber,Gesichtsschwellung,eineverminderte

ZahlderNeutrophilenund erhöhteTransaminasen entwickelte.

8 bis10g (Einzeldosis):Erbrechenund abdominelle Schmerzenwurdenberichtet.

Kinderund Jugendliche

Ein 3JahrealterJunge,dereineEinzeldosisvon400mg erhaltenhatte,entwickelte

Erbrechen,Diarrhoe undAppetitlosigkeit,undeinweiterer3Jahre alterJunge,dereine

Einzeldosisvon980mgerhaltenhatte,entwickelte eineAbnahmederLeukozytenzahl

und eineDiarrhoe.

ImFalle einerÜberdosierungsolltederPatientüberwachtund einegeeignetesupportive

Behandlungdurchgeführtwerden.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:antineoplastischeMittel,Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code:L01XE01

Wirkmechanismus

Imatinib isteinniedermolekularerProtein-Tyrosinkinase-Inhibitor,derwirkungsvolldie

AktivitätderBcr-Abl-Tyrosinkinase(TK)sowie mehrereRezeptor-TKshemmt:Kit,der

RezeptorfürdenStammzellfaktor(SCF),derdurch dasc-Kit-Proto-Onkogenkodiertwird,

die Discoidin-Domain-Rezeptoren(DDR1 undDDR2),denKolonie-stimulierenden Faktor-

Rezeptor(CSF-1R)undden Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptoralphaund beta

(PDGFR-alpha undPDGFR-beta).Imatinibkannauch zelluläreVorgängeinhibieren,die

durch die AktivierungdieserRezeptorkinasenvermitteltwerden.

PharmakodynamischeWirkungen

Imatinib isteinProtein-Tyrosinkinase-Inhibitor,derdieTyrosinkinase-AktivitätvonBcr-Abl

aufderzellulärenEbenein-vitroundin-vivosehrstarkhemmt.InBcr-Abl-positiven

ZelllinienundfrischenLeukämiezellenvonPatientenmitPhiladelphia-Chromosom-

positiverCML-oderakuterlymphatischerLeukämie (ALL)inhibiertderWirkstoffselektiv

die Proliferationund induziertdie Apoptose.

In-vivozeigtderWirkstoffalsMonotherapie intierischen Modellsystemenunter

VerwendungvonBcr-Abl-positivenTumorzelleneineAnti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmtauchdieTyrosinkinase-Aktivitätdes PDGF-Rezeptors(platelet-derived

growthfactor,PDGF)und desRezeptorsfürStammzellfaktor(stemcellfactor,SCF),

c-Kit,und inhibiertPDGF-undSCF-vermittelte zelluläreReaktionen.In-vitrohemmt

Imatinibdie Proliferationund induziertApoptosevonGIST-Zellen,die eineaktivierende

Kit-Mutationaufweisen.Die konstitutive Aktivierung desPDGF-Rezeptorsoderder

Abl-Protein-TyrosinkinasenalsFolge derFusionmitverschiedenenPartnerproteinen oder

die konstitutive Produktion vonPDGF wurdenmitderPathogenese vonMDS/MPD,

HES/CEL und DFSPinVerbindunggebracht.Imatinib verhindertdie durch Dysregulation

desPDGF-Rezeptorsund durchdie Abl-Kinase-Aktivitätgesteuerte Signalübertragung

und ProliferationvonZellen.

KlinischeStudienbeiCML

DieWirksamkeitvonImatinib basiertaufden hämatologischenund zytogenetischen

GesamtansprechratenunddemprogressionsfreienÜberleben.Esliegenkeine

kontrolliertenStudienvor,die einenklinischen VorteilwieeineVerbesserungder

Krankheitssymptomatikoderein verlängertes Überleben belegen.

Einegroßeinternationale,offeneund nichtkontrollierteklinischePhaseII-Studie wurde

beiPatientenmitPhiladelphia-Chromosom-positiver(Ph+)CML imfortgeschrittenen

Stadium,d.h.in derBlastenkrisedurchgeführt.DarüberhinauswurdenKinderin zwei

PhaseI-StudienundeinerPhaseII-Studie behandelt.

Inderklinischen Studiewaren38%derPatient en ≥60Jahreund 12%derPatienten

≥70Jahrealt.

MyeloischeBlastenkrise:260Patientenin dermyeloischen Blastenkrise wurden indie

Studie eingeschlossen.95 (37%)warenmiteinerChemotherapie inderakzelerierten

Phase oderderBlastenkrise vorbe handeltworden („vorbehandeltePatienten“),165

(63 %)derPatientennicht(„nichtvorbehandeltePatienten“).Die ersten37Patienten

begannendie Behandlung mit400mg.DasPrüfprotokollwurdeanschließend ergänzt,um

höhere Dosenzu ermöglichen,und dieverbleibenden223Patientenbegannendie

Behandlungmit600mg.

DerprimäreWirksamkeitsparameterwardasAusmaßderhämatologischen Remission:

komplette hämatologische Remission,keineLeukämiemehrnachweisbaroder

Wiedereintrittin die chronischePhasederCML.BeidieserStudie zeigten31%der

PatienteneinehämatologischeRemission(36%beiden nichtvorbehandeltenPatienten

und 22%beidenvorbehandeltenPatienten).DasAusmaßderRemissionwarebenfalls

beiden mit600mg behandeltenPatientenhöher(33%)alsbeidenmit400mg

behandeltenPatienten(16%,p=0,0220).Beidennichtvorbehandeltenund beiden

vorbehandeltenPatienten ergabsich einemedianeÜberlebenszeitvon7,7 bzw.

4,7Monaten.

LymphatischeBlastenkrise:Einebegrenzte AnzahlvonPatientenwurdein PhaseI-

Studienaufgenommen(n=10).Die hämatologischeRemissionsratebetrug70%mit

einer2-3-monatigenAnsprechdauer.

Tabelle3:AnsprechrateninderCML-Studiean Erwachsenen

Studie 0102

38-MonatsdatenMyeloischeBlastenkrise

(n=260)

%derPatienten(CI

95 %)

HämatologischeRemission 1 31%(25,2-36,8)

Komplette hämatologischeRemission(CHR)8%

KeineLeukämiemehrnachweisbar(NEL) 5%

Wiedereintrittin die chronischePhase

(RTC) 18%

GutezytogenetischeRemission 2 15%(11,2 –20,4)

Komplett 7%

(Bestätigt 3 )[95%CI] (2%)[0,6-4,4]

Partiell 8%

1 KriterienfürdiehämatologischeRemission(Remissionbestätigtnach

≥4Wochen):

CHR ANC≥1,5 x10 9 /l,

Thrombozyten≥100x10 9 /l,keineBlastenimBlut,Blastenim

Knochenmark<5%undkeineextramedulläreErkrankung.

NEL GleicheKriterienwiebeimCHRjedochmitANC ≥1x10 9 /lund

Thrombozyt en≥20x10 9 /l

RTC <15%BlastenimKnochenmarkund peripherenBlut,<30%Blasten

und PromyelozytenimKnochenmarkund peripherenBlut,<20%

BasophileimperipherenBlut,keineandere extramedulläre Erkrankung

außerMilzund Leber.

BM= Knochenmark,PB=peripherales Blut

2 KriterienfürzytogenetischeRemission:

EineguteRemissionbeinhaltetsowohlkomplettealsauchpartielleRemission:komplett

0%Ph+-Metaphasen,partiell(1 –35%)

EinekomplettezytogenetischeRemissionwurdedurch einezweitezytogenetische

UntersuchungdesKnochenmarksbestätigt,diemindestenseinenMonatnach der

anfänglichenKnochenmarksuntersuchungdurchgeführtwurde.

Kinderund Jugendliche:Insgesamt26KinderundJugendlicheunter18JahrenmitCML

in derchronischen Phase (n=11)oderCML inderBlastenkrise bzw.mitPhiladelphia-

Chromosom-positiverakuterLeukämie(n=15)wurden ineineDosis-Eskalationsstudie

derPhaseIaufgenommen.Eshandeltesich umeineGruppeintensivvorbehandelter

Patienten,vondenen 46%zuvoreineKnochenmarktransplantationund 73%eine

Chemotherapie mitmehrerenWirkstoffenerhalten hatten.Die Patientenwurden mit

Imatinib-Dosierungenvon260mg/m 2 /Tag (n=5),340mg/m 2 /Tag (n=9),440mg/m 2 /Tag

(n=7)und570mg/m 2 /Tag (n=5)behandelt.Unterden9PatientenmitCML inder

chronischen Phaseundverfügbarenzytogenetischen Datenerreichten4(44%)bzw.3

(33%)einekomplettebzw.partielle zytogenetischeRemission,was einerRatevon77%

guterzytogenetischerRemissionentspricht.

Insgesamt51KinderundJugendlichemitneudiagnostizierterundunbehandelterCML in

derchronischen Phasewurden ineineoffene,multizentrische,einarmigePhaseII-Studie

eingeschlossen.Die Patientenwurden beiAbwesenheiteinerdosislimitierendenToxizität

ununterbrochenmit340mg/m 2 /TagImatinib behandelt.Die BehandlungmitImatinib

induziertbeineudiagnostiziertenKindernundJugendlichen mitCML ein rasches

Ansprechenmiteinerkomplettenhämatologischen Ansprechratevon78%nach

8-wöchigerTherapie.Die hohekomplette hämatologischeAnsprechrategehtmitder

EntwicklungeinerkomplettenzytogenetischenAnsprechrate(CCR)in Höhevon65%

einher.Dies istvergleichbarmitdenErgebnissen,die beiErwachsenenbeobachtet

wurden.Zusätzlich wurdebei16%einpartielles zytogenetischesAnsprechen

beobachtet,was insgesamteinergutenzytogenetischen Remissionsrate von81%

entspricht.Die MehrheitderPatienten,die eineCCRerreichten,entwickeltendie CCR

innerhalb von3 bis10MonatenmiteinermedianenZeitbiszumAnsprechen von

5,6Monaten,basierendaufderKaplan-Meier-Schätzung.

Die EuropäischeArzneimittel-AgenturhatfürImatinib eineFreistellungvonder

VerpflichtungzurVorlagevonErgebnissenzu Studienin allenpädiatrischenAltersklassen

in Philadelphia-Chromosom(bcr-abl-Translokation)-positiverchronischermyeloischer

Leukämiegewährt(siehe Abschnitt4.2 bzgl.InformationenzurAnwendungbeiKindern

und Jugendlichen).

KlinischeStudienbeiPh+ALL

Neudiagnostizierte Ph+ALL:Ineinerkontrollierten Studie(ADE10)mitImatinib vs.

chemotherapieinduzierterBehandlungbei55neudiagnostiziertenPatientenimAltervon

55Jahrenund ältererzeugtedieImatinib-Monotherapie einesignifikanthöherekomplette

hämatologischeAnsprechratealsdie Chemotherapie (96,3%vs.50%;p=0,0001).

WennImatinib imRahmeneinerNotfalltherapiebeiPatienten,die nichtodernurschlecht

aufdie Chemotherapie ansprachen,gegebenwurde,resultierte dies bei9von

11Patienten(81,8%)ineinemkomplettenhämatologischen Ansprechen.Die klinische

WirkungwarnachzweiwöchigerTherapiebeidenImatinib-Patientenmiteinerstärkeren

Reduktion vonbcr-abl-TranskriptenverbundenalsimChemotherapie-Arm(p=0,02).

Nachdemalle PatientenImatinib und eineKonsolidierungschemotherapie(siehe

Tabelle5)nachInduktion erhielten,warendieWertederbcr-abl-Transkriptenach

8Wochenin beiden Armenidentisch.Wie aufGrund desStudiendesignserwartet,

wurden keineUnterschiedebeiderRemissionsdauer,demkrankheitsfreien Überleben

oderdemGesamtüberlebenbeobachtet,obwohlPatientenmitkomplettemmolekularen

AnsprechenundbleibenderminimalerResterkrankung ein besseresErgebnissowohlim

Hinblickaufdie Remissionsdauer(p=0,01)alsauchaufdaskrankheitsfreie Überleben

(p=0,02)zeigten.

Die Ergebnisse,diein einerPopulation von211neudiagnostiziertenPh+ALL-Patienten

in vierunkontrolliertenklinischen Studien(AAU02,ADE04,AJP01undAUS01)

beobachtetwurden,stimmenmitden obenbeschriebenenErgebnissenüberein.Die

KombinationvonImatinib mitchemotherapeutischerInduktion(sieheTabelle5)resultierte

in einerkomplettenhämatologischenAnsprechrate von93%(147 von158auswertbaren

Patienten)und ineinergutenzytogenetischen Ansprechrate von90%(19von

21auswertbarenPatienten).DiekomplettemolekulareAnsprechratebetrug 48%(49von

102auswertbarenPatienten).DaskrankheitsfreieÜberleben(DFS)und das

Gesamtüberleben(OS)überschrittenkonstant1Jahrundwarenderhistorischen

Kontrolle inzweiStudien(AJP01undAUS01)überlegen(DFS:p<0,001;OS:

p<0,0001).

Tabelle4:Angewendete Chemotherapie-SchematainKombinationmitImatinib

StudieADE10

Vorphase DEX10mg/m 2 oral,Tage1-5;

CP200mg/m 2 i.v.,Tage3,4,5;

MTX12mg intrathekal,Tag1

Remissionsinduktion DEX10mg/m 2 oral,Tage6-7,13-16;

VCR1mgi.v.,Tage7,14;

IDA8mg/m 2 i.v.(0,5h),Tage7,8,14,15;

CP500mg/m 2 i.v.(1h)Tag1;

Ara-C60mg/m 2 i.v.,Tage22-25,29-32

KonsolidierungstherapieI,III,V MTX500mg/m 2 i.v.(24h),Tage1,15;

6-MP25mg/m 2 oral,Tage1-20

KonsolidierungstherapieII,IV Ara-C75mg/m 2 i.v.(1h),Tage1-5;

VM2660mg/m 2 i.v.(1h),Tage1-5

StudieAAU02

Induktionstherapie(denovoPh+ALL) Daunorubicin 30mg/m 2 i.v.,Tage1-3,15-16;

VCR2mgGesamtdosisi.v.,Tage1,8,

15,22;

CP750mg/m 2 i.v.,Tage1,8;

Prednison60mg/m 2

oral,Tage1-7,15-21;

IDA9mg/m 2 oral,Tage1-28;

MTX15mgintrathekal,Tage1,8,15,22;

Ara-C40mgintrathekal,Tage1,8,15,22;

Methylprednisolon40mgintrathekal,Tage1,

8,15,22

Konsolidierung(denovoPh+ALL) Ara-C1.000mg/m 2 /12hi.v.(3h),Tage1-4;

Mitoxantron10mg/m 2 i.v.Tage3-5;

MTX15mgintrathekal,Tag1;

Methylprednisolon40mgintrathekal,Tag1

StudieADE04

Vorphase DEX10mg/m 2 oral,Tage1-5;

CP200mg/m 2 i.v.,Tage3-5;

MTX15mgintrathekal,Tag1

InduktionstherapieI DEX10mg/m 2 oral,Tage1-5;

VCR2mgi.v.,Tage6,13,20;

Daunorubicin 45mg/m 2 i.v.Tage6-7,13-14

InduktionstherapieII CP1g/m 2 i.v.(1h),Tage26,46;

AraC75mg/m 2 i.v.(1h),Tage28-31,

35-38,42-45;

6-MP60mg/m 2 oral,Tage26-46

Konsolidierungstherapie DEX10mg/m 2 oral,Tage1-5;

Vindesin 3mg/m 2 i.v.,Tag1;

MTX1,5g/m 2 i.v.(24h),Tag1;

Etoposid 250mg/m 2 i.v.(1h)Tage4-5;

Ara-C2x2g/m 2 i.v.(3h,q12h),Tag5

StudieAJP01

Induktionstherapie CP1,2g/m 2 i.v.(3h),Tag1;

Daunorubicin 60mg/m 2 i.v.(1h),Tag1-3;

Vincristin 1,3mg/m 2 i.v.,Tage1,8,15,21;

Prednisolon60mg/m 2 /Tagoral

Konsolidierungstherapie AlternierenderChemotherapiezyklus:

Hochdosis-Chemotherapiemit MTX

1g/m 2 i.v.(24h),Tag1,undAra-C

2g/m 2 i.v.(q12h),Tage2-3,über

4Zyklen

Erhaltung VCR1,3g/m 2 i.v.,Tag1;

Prednisolon60mg/m 2 oral,Tage1-5

StudieAUS01

Induktions-Konsolidierungstherapie Hyper-CVAD-Regime:CP300mg/m 2 i.v.

(3h,q12h),Tage1-3;Vincristin 2mgi.v.,

Tage4,11;Doxorubicin 50mg/m 2 i.v.(24h),

Tag4;DEX40mg/Tagan denTagen1-4

und 11-14,alternierendmitMTX1g/m 2 i.v.

(24h),Tag1,Ara-C1g/m 2 i.v.(2h,q12h),

Tage2-3(insgesamt8Zyklen)

Erhaltung VCR2mgi.v.monatlich über13Monate;

Prednisolon200mgoral,5Tagepro Monat

über13Monate

Alle Behandlungsregimeschließen die GabevonSteroidenzurZNS-Prophylaxeein.

Ara-C:Cytosinarabinosid;CP:Cyclophosphamid;DEX:Dexamethason;MTX:

Methotrexat;6-MP:6-Mercaptopurin;VM26:Teniposid;VCR:Vincristin;IDA:Idarubicin;

i.v.:intravenös

Kinderund Jugendliche:In derStudieI2301wurdeeineGesamtanzahlvon 93Kindern,

Jugendlichen undjungenerwachsenen Patienten(imAltervon1 bis22Jahren)mit

Ph+ALLin eineoffene,multizentrische,sequenzielle,nicht-randomisierte Phase-III-

Kohortenstudieeingeschlossenundnach einerInduktions-PhasemitImatinib

(340mg/m²/Tag)inKombinationmiteinerintensivenChemotherapiebehandelt.Imatinib

wurdein denKohorten1 bis5intermittierendmitansteigenderDauerundzunehmend

früheremBehandlungsstartvonKohortezuKohorteverabreicht.Kohorte1erhieltImatinib

in derniedrigsten undKohorte5in derhöchstenIntensität(längste DauerinTagenmit

kontinuierlichertäglicherDosierungmitImatinibwährend deserstenChemotherapie-

Zyklus).DiekontinuierlichetäglicheGabevonImatinibbeiPatientenausKohorte5

(n=50)inKombinationmiteinerChemotherapiein derfrühenBehandlungsphase

verbesserte dieEreignis-freieÜberlebenszeit(EFS)über4Jahre,verglichenmit

historischenKontrollen(n=120),dieeineStandardchemotherapie ohneImatiniberhielten

(entspricht69,6%vs31,6%).Dasgeschätzte4-Jahres-GesamtüberlebenbeiPatienten

inKohorte5lagbei83,6%verglichenmit44,8%beiden historischenKontrollen.20von

50(40%)PatienteninKohorte5bekamenhämatopoetischeStammzelltransplantationen.

Tabelle5:Angewendete Chemotherapie-Schematain KombinationmitImatinibin

derStudieI2301

Konsolidierungsblock1

(3Wochen) VP-16(100mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage1-5

Ifosfamid(1,8g/m 2 /Tag,i.v.):Tage1-5

MESNA(360mg/m 2 /Dosisq3h,x8Dosen/Tag,i.v.):Tage1-5

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage6-15oderbisANC>1500postnadir

i.th.Methotrexat(alters-angepasst):Tag1AUSSCHLIESSLICH

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tag8,15

Konsolidierungsblock2

(3Wochen) Methotrexat(5g/m 2 über24Stunden,i.v.):Tag1

Leucovorin(75mg/m 2 beiStunde36,i.v.;15mg/m 2 i.v.oderp.o.

q6h x6Dosen)iii:Tage2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tag1

ARA-C(3g/m 2 /Dosisq12hx4,i.v.):Tage2und3

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage4-13oderbisANC>1500postnadir

Reinduktionsblock1

(3Wochen) VCR(1,5mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage1,8,und 15

DAUN(45mg/m 2 /TagBolus,i.v.):Tage1und 2

CPM(250mg/m 2 /Dosisq12hx4Dosen,i.v.):Tage3und4

PEG-ASP(2500IE/m 2 ,i.m.):Tag4

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage5-14oderbisANC>1500postnadir

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tage1und 15

DEX(6mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-7 und15-21

Intensivierungsblock1

(9Wochen) Methotrexat(5g/m 2 über24Stunden,i.v.):Tage1 und 15

Leucovorin(75mg/m 2 beiStunde36,i.v.;15mg/m

i.v.oderp.o.

q6hx6Dosen)iii:Tage2,3,16und 17

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tage1 und 22

VP-16(100mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

CPM(300mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

MESNA(150mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage27-36oderbisANC>1500postnadir

ARA-C(3g/m 2 ,q12h,i.v.):Tage43,44

L-ASP(6000IE/m 2 ,i.m.):Tag44

Reinduktionsblock2

(3Wochen) VCR(1,5mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage1,8 und15

DAUN(45mg/m 2 /TagBolus,i.v.):Tage1und 2

CPM(250mg/m 2 /Dosisq12hx4Dosen,i.v.):Tage3und4

PEG-ASP(2500IE/m 2 ,i.m.):Tag4

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage5-14 oderbisANC>1500postnadir

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tage1 und 15

DEX(6-mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-7und 15-21

Intensivierungsblock2

(9Wochen) Methotrexat(5g/m 2 über24Stunden,i.v.):Tage1 und 15

Leucovorin(75mg/m 2 beiStunde36,i.v.;15mg/m

i.v.oderp.o.

q6hx6Dosen)iii:Tage2,3,16und17

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tage1und 22

VP-16(100mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

CPM(300mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

MESNA(150mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage22-26

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage27-36oderbisANC>1500postnadir

ARA-C(3g/m 2 ,q12h,i.v.):Tage43,44

L-ASP(6000IE/m 2 ,i.m.):Tag44

Erhaltung

(8-Wochenzyklen)

Zyklen1 –4 MTX(5g/m 2 über24Stunden,i.v.):Tag1

Leucovorin(75mg/m 2 beiStunde36,i.v.;15mg/m

i.v.oderp.o.

q6hx6Dosen)iii:Tage2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie(alters-angepasst):Tage1,29

VCR(1,5mg/m 2 ,i.v.):Tage1,29

DEX(6mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-5;29-33

6-MP(75mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage8-28

Methotrexat(20mg/m 2 /Woche,p.o.):Tage8,15,22

VP-16(100mg/m 2 ,i.v.):Tage29-33

CPM(300mg/m 2 ,i.v.):Tage29-33

MESNAi.v.Tage29-33

G-CSF(5 μg/kg,s.c.):Tage34-43

Erhaltung

(8-Wochenzyklen)

Zyklus5 Kraniale Bestrahlung(nurBlock5)

12Gyin 8Fraktionenfüralle PatientenmitCNS1undCNS2 bei

derDiagnose

18Gyin 10FraktionenfürPatientenmitCNS3 beiderDiagnose

VCR(1,5mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage1,29

DEX(6mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-5;29-33

6-MP(75mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage11-56(Zurückhaltenvon6-MP

während derTage6-10mitkranialerBestrahlungbeginnend an

Tag1vonZyklus5.Beginnmit6-MPamerstenTagnach

BeendigungderkranialenBestrahlung.)

Methotrexat(20mg/m 2 /Woche,p.o.):Tage8,15,22,29,36,43,50

Erhaltung

(8-Wochenzyklen)

Zyklen6-12 VCR(1,5mg/m 2 /Tag,i.v.):Tage1,29

DEX(6mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-5;29-33

6-MP(75mg/m 2 /Tag,p.o.):Tage1-56

Methotrexat(20mg/m 2 /Woche,p.o.):Tage1,8,15,22,29,36,43,

50

G-CSF=Granulozyten-Kolonie stimulierenderFaktor,VP-16=Etoposid,

MTX=Methotrexat,i.v.=intravenös,s.c.=subkutan,i.th.=intrathekal,p.o.=oral,

i.m.=intramuskulär,ARA-C=Cytarabin,CPM=Cyclophosphamid,VCR=Vincristin,

DEX=Dexamethason,DAUN=Daunorubicin,6-MP=6-Mercaptopurin,E.Coli

L-ASP=L-Asparaginase,PEG-ASP=PEGAsparaginase,MESNA=Natrium-2-

mercapto-ethansulfonat,iii=oderbisMTX-Spiegel<0,1µMist,q6h=alle 6Stunden,

Gy=Gray

Die StudieAIT07wareinemultizentrische,offene,randomisiertePhase-II/III-Studie,die

128Patienten(1bis<18Jahren)einschloss,diemitImatinib inKombinationmiteiner

Chemotherapie behandeltwurden.SicherheitsdatendieserStudie scheinen inEinklang

mitdemSicherheitsprofilvonImatinib beiPatientenmitPh+ALLzu sein.

Rezidivierende/refraktäre Ph+ALL:Die AnwendungvonImatinib alsMonotherapie bei

Patientenmitrezidivierender/refraktärerPh+ALLergabbei53von411Patienten,die

hinsichtlich einesAnsprechens auswertbarwaren,einehämatologischeAnsprechrate von

30%(9%komplettesAnsprechen)und einegute zytogenetischeAnsprechratevon23%.

(Vonden 411 Patientenwurden 353in einem„expanded accessprogram“ohne

SammlungderprimärenAnsprechdatenbehandelt.)Diemediane Zeitbiszum

FortschreitenderErkrankung reichte beiderGesamtpopulationvon411Patientenmit

rezidivierender/refraktärerPh+ALLvon2,6 bis3,1Monaten,und dasmediane

Gesamtüberlebenbeiden 401auswertbarenPatientenreichtevon4,9 bis9Monaten.Die

Datenwarenähnlich,wenn beieinerRe-Analyse nurPatienteneingeschlossenwurden,

die 55Jahreoderälterwaren.

KlinischeStudienbeiMDS/MPD

ErfahrungenmitImatinib indieserIndikationsindsehrbegrenzt.Sieberuhenaufden

hämatologischen undzytogenetischen Ansprechraten.Esgibtkeinekontrollierten

Studien,die einenklinischen Nutzenoderein verlängertesÜberlebenzeigen.Eswurde

eineoffene,multizentrischePhase-II-Studie(StudieB2225)durchgeführt,in derImatinib

beiPatientenmitverschiedenenlebensbedrohlichen ErkrankungeninVerbindungmitAbl-

,Kit-oderPDGFR-Protein-Tyrosinkinasenuntersuchtwurde.IndieseStudie waren

7PatientenmitMDS/MPDeingeschlossen,diemittäglich 400mgImatinibbehandelt

wurden.DreiPatientenhatteneinekomplettehämatologischeRemission(CHR)und ein

Patienteinepartielle hämatologischeRemission(PHR).ZumZeitpunktderursprünglichen

Analyse entwickeltendreivonvierPatientenmitentdeckterPDGFR-Genumlagerungeine

hämatologischeRemission(2CHRund 1PHR).Das AlterdieserPatienten betrug20bis

72Jahre.Überweitere24PatientenmitMDS/MPDwurdein 13Publikationenberichtet.

21PatientenerhieltenImatinib ineinerDosierungvontäglich 400mg,während die

anderendreiPatientenniedrigereDosen erhielten.BeielfPatientenwurdeeine

PDGFR-Genumlagerung entdeckt.9vonIhnenerzielteneineCHRund einPatienteine

PHR.Das AlterdieserPatientenlagzwischen 2und 79Jahren.Nachderaktualisierten

Informationin einerkürzlich erschienenenPublikationwurdegezeigt,dassalldiese

Patientenin derzytogenetischenRemissionverbliebensind(Dauer32-28Monate).

DieselbePublikation berichteteüberLangzeit-Folgedatenvon12MDS/MPD-Patientenmit

PDGFR-Genumlagerung (5PatientenausderStudieB2225).DiesePatientenerhielten

Imatinib übermedian47Monate(24Tage-60Monate).Bei6vondiesenPatientenbeträgt

derFollow-upjetztmehrals4Jahre.ElfPatientenerzielteneineschnelleCHR;beizehn

verschwanden die zytogenetischenAnomalienkomplettund estrateineVerminderung

oderein VerschwindenderFusionstranskripteein,gemessenmittelsRT-PCR.

HämatologischeundzytogenetischeRemissionenwurdenübereinenmedianenZeitraum

von49(19-60)Monatenbzw.47(16-59)Monatenaufrechterhalten.Das

Gesamtüberlebenliegtbei65(25-234)MonatenseitDiagnosestellung.BeiGabe von

Imatinib anPatientenohnegenetischeTranslokationwird generellkeineVerbesserung

erzielt.

EsgibtkeinekontrolliertenStudienbeiKindernundJugendlichen mitMDS/MPD.In

4Publikationenwurdeüber5PatientenmitMDS/MPDin Zusammenhang mit

PDGFR-Genumlagerungen berichtet.DasAlterdieserPatientenreichtevon3Monaten

bis4JahrenundImatinib wurdein einerDosierungvon50mgtäglich oderin Dosenvon

92,5 bis340mg/m²täglichgegeben.Alle Patientenzeigtenkompletteshämatologisches,

zytogenetischesund/oderklinischesAnsprechen.

KlinischeStudienbeiHES/CEL

Eswurdeeineoffene,multizentrischePhase-II-Studie (StudieB2225)durchgeführt,in der

Imatinib beiverschiedenenPatientenpopulationen mitlebensbedrohenden Erkrankungen

in Verbindung mitAbl-,Kit-oderPDGFR-Protein-Tyrosinkinasenuntersuchtwurde.In

dieserStudie wurden 14PatientenmitHES/CELmittäglich 100mg bis1.000mg Imatinib

behandelt.Weitere162PatientenmitHES/CEL,überdie in35Fallberichtenund

Fallreihen berichtetwurde,erhieltenImatinib inDosen vontäglich 75mg bis800mg.

ZytogenetischeAnomalienwurden bei117 ausderGesamtpopulationvon176Patienten

festgestellt.Bei61vondiesen 117Patientenwurde eineFIP1L1-PDGFR α-Fusionskinase

identifiziert.In3weiterenPublikationenwurden vierPatientengefunden,die ebenfalls

FIP1L1-PDGFR α-positivwaren.Alle 65FIP1L1-PDGFR-α-Fusionskinase-positiven

Patientenerzielteneinekomplette hämatologische Remission,die überMonateanhielt

(von1+bis44+Monaten,zensiertzumBerichtszeitpunkt).Wie ineinerkürzlich

veröffentlichtenPublikationberichtet,erzielten21dieser65Patientenauch einekomplette

molekulare RemissionmiteinemmedianenFollow-upvon28Monaten(13-67Monate).

Das AlterdieserPatienten lag zwischen 25und 72Jahren.

Zusätzlich wurden vondenPrüfern indenFallberichtenVerbesserungenin der

Symptomatologie undanderenanormalenorganischen Dysfunktionenberichtet.Über

VerbesserungenwurdeberichtetbeimHerzen,Nervensystem,Haut-

/Unterhautzellgewebe,Atemwege/Brustraum/Mediastinum,

Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße undGastrointestinaltrakt.

EsgibtkeinekontrolliertenStudienbeiKindernundJugendlichen mitHES/CEL.In

3Publikationenwurdeüber3PatientenmitHESund CEL inZusammenhang mit

PDGFR-Genumlagerungen berichtet.DasAlterdieserPatientenreichtevon2 bis

16JahrenundImatinibwurdein einerDosierung von300mg/m²täglich oderin Dosen

von200bis400mg/m²täglichgegeben.Alle Patientenzeigtenkomplettes

hämatologisches,kompletteszytogenetischesund/oderkomplettesmolekulares

Ansprechen.

KlinischeStudienbeinicht-resezierbarenund/odermetastasiertenGIST

Eineoffene,randomisierte,unkontrollierte,multinationale PhaseII-Studiewurdebei

Patientenmitnichtresezierbarenodermetastasiertenmalignengastrointestinalen

Stromatumoren(GIST)durchgeführt.In dieseStudie wurden 147Patienten aufgenommen

und in2Gruppenrandomisiert,die entweder400mg oder600mg Imatinib einmaltäglich

oralbiszu 36Monateerhielten.Die Patientenhattenein Alterzwischen 18und 83Jahren

und die pathologischeDiagnoseeinesKit-positiven,malignen,nichtresezierbaren

und/odermetastasiertenGIST.DieImmunhistochemiewurderoutinemäßig miteinem

Kit-Antikörper(A-4502,polyklonales Kaninchen-Antiserum,1:100;DAKOCorporation,

Carpinteria,Kalifornien)durchgeführtentsprechendeinemAnalyseprotokoll,daseinen

Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplexnach Antigen-Demaskierungverwendet.

DerprimäreWirksamkeitsnachweisbasierte aufdenobjektivenAnsprechraten.Die

TumorenmusstenanmindestenseinerStelle messbarsein,unddie Definitionder

Remissionberuhte aufdenKriterienderSouthwesternOncologyGroup(SWOG).Die

ResultatesindinTabelle6 dargestellt.

Tabelle6:BesteTumorremissioninderStudieSTIB2222(GIST)

BesteRemission BeideDosierungen(n=147)

400mg(n=73)

600mg(n=74)

n(%)

KompletteRemission 1(0,7)

PartielleRemission 98(66,7)

UnveränderterZustand 23(15,6)

Krankheitsprogression 18(12,2)

Nichtauswertbar 5(3,4)

Unbekannt 2(1,4)

EsgabkeinenUnterschiedinden Ansprechratenzwischen den 2Dosierungen.Eine

beträchtlicheZahlderPatienten,die zumZeitpunktderInterimanalyse einen

unverändertenKrankheitszustand aufwiesen,erreichtebeilängererBehandlung

(medianerFollow-up31Monate)einepartielle Remission.Diemediane Zeitbiszur

Remissionbetrug13Wochen (95%CI12 –23).Die mediane Zeitbiszum

Therapieversagenbetrug beiRespondern122Wochen(95%CI106 –147),während sie

beiderGesamtstudienpopulation bei84Wochenlag(95%CI71 –109).Das mediane

Gesamtüberlebenwurdenichterreicht.Die Kaplan-Meier-Schätzungfürdas Überleben

nach 36Monatenbeträgt68%.

In zweiklinischen Studien(StudieB2222undIntergroup-StudieS0033)wurdedietägliche

DosisvonImatinib auf800mg beiPatientenerhöht,die unterdenniedrigerenDosenvon

400mg oder600mg täglich progredientwaren.Die täglicheDosiswurdebeiinsgesamt

103Patientenauf800mg erhöht.NachderDosissteigerungerreichten6Patienteneine

partielle Remissionund21PatienteneineStabilisierung ihrerErkrankung,entsprechend

einemklinischenGesamtnutzenvon26%.AufderGrundlage derverfügbaren

SicherheitsdatenscheintbeiPatienten,dieunterden niedrigerenDosenvon400mgoder

600mg täglich progredientwaren,eineErhöhung derDosisauf800mg täglich das

SicherheitsprofilvonImatinib nichtzu beeinflussen.

KlinischeStudienbeiadjuvanterBehandlung derGIST

In deradjuvantenIndikationwurdeImatinib ineinermultizentrischen,doppelblinden,

Placebo-kontrolliertenLangzeit-Phase-III-Studie(Z9001),in die 773Patienten

eingeschlossenwaren,untersucht.Das AlterdieserPatientenreichtevon18bis

91Jahren.Eswurden PatientenmithistologischerDiagnosevonprimären,aufgrund

immunochemischerUntersuchungenKit-Protein exprimierenden GISTmiteiner

Tumorgrößevon≥3cmin dermaximalenAusdehnungundmitvollständigerResektion

derprimärenGISTinnerhalb von14-70TagenvordemEinschlussin dieStudie

aufgenommen.NachderResektionderprimärenGIST wurden die Patientenin einen der

beiden Studienarmerandomisiert:einJahrlang400mg Imatinib/Tag oderPlacebo.

DerprimäreEndpunktderStudiewardasrezidivfreie Überleben(recurrence-freesurvival

–RFS),definiertalsZeitspanne vomZeitpunktderRandomisierung biszumZeitpunktdes

RezidivsoderdesTodeszeitpunktes,gleich welcherUrsache.

Imatinib verlängerte dasRFSsignifikant,wobeider75%-AnteilrezidivfreierPatientenin

derImatinib-Gruppe38Monatebetruggegenüber20Monatein derPlacebo-Gruppe

(95%CIs30bisnichtschätzbarbzw.14bisnichtschätzbar;HazardRatio=0,398

[0,259-0,610],p<0,0001).NacheinemJahrwardasGesamt-RFSunterImatinib

signifikantbesseralsunterPlacebo(97,7%vs.82,3%,p<0,0001).DasRezidivrisiko

warsomitimVergleich zu Placeboumetwa 89%reduziert(HazardRatio=0,113

[0,049-0,264].

Das Rezidivrisiko beiPatientennachOperation derprimärenGISTwurderetrospektivauf

derBasisderfolgendenprognostischenFaktorenbeurteilt:Tumorgröße,mitotischer

Index,Tumorlokalisation.Die DatenzummitotischenIndexwarenfür556der

713Patientenderintent-to-treat(ITT)-Populationverfügbar.Die Ergebnisse der

Subgruppenanalysennach derRisikoklassifikationdesUnitedStates NationalInstitutesof

Health (NIH)unddesArmedForcesInstitute ofPathology(AFIP)werden inTabelle7

gezeigt.IndenGruppenmiteinemniedrigenundsehrniedrigenRisiko wurdekein Vorteil

festgestellt.Eswurdekein Gesamtüberlebensvorteilfestgestellt.

Tabelle7:ÜbersichtderRFS-Analysen derZ9001-StudienachderNIHund

AFIP-Risikoklassifikation

Risiko-

faktor Risikostufe %

Patienten Zahlder Ereignisse/

Zahlder Patienten Gesamt-Hazard

Ratio(95%Cl)* RFS Anteil(%)

ImatinibvsPlacebo 12Monate 24Monate

Imatinibvs.

Placebo Imatinibvs.

Placebo

NIH Gering 29,5 0/86vs.2/90 N.E. 100vs.98,7 100vs.95,5

Intermediär 25,7 4/75vs.6/78 0,59(0,17;2,10) 100vs.94,8 97,8vs.89,5

Hoch 44,8 21/140vs.51/127 0,29(0,18;0,49) 94,8vs.64,0 80,7vs.46,6

AFIP Sehrgering 20,7 0/52vs.2/63 N.E. 100vs.98,1 100vs.93,0

Gering 25,0 2/70vs.0/69 N.E. 100vs.100 97,8vs.100

Moderat 24,6 2/70vs.11/67 0,16(0,03;0,70) 97,9vs.90,8 97,9vs.73,3

Hoch 29,7 16/84vs.39/81 0,27(0,15;0,48) 98,7vs.56,1 79,9vs.41,5

*Gesamte Follow-up-Periode;NE-Nichtbestimmbar

Einezweite multizentrische,offenePhase-III-Studie (SSGXVIII/AIO)verglich eine

Behandlungmittäglich 400mg Imatinib über12MonatemiteinerBehandlungüber

36MonatebeiGIST-PatientennachchirurgischerResektionundeinemderfolgenden

Merkmale:Tumordurchmesser>5cmund Mitoserate>5/50HighPowerFields (HPF);

oderTumordurchmesser>10cmmitjeglicherMitoserateoderTumorjeglicherGrößemit

Mitoserate>10/50HPFoderTumorrupturin dieperitoneale Kavität.Insgesamt

397PatientenstimmtenderStudienteilnahmezuund wurden randomisiert(199Patienten

im12-Monatsarmund198Patientenim36-Monatsarm),dasmediane Alterbetrug

61Jahre(Bereich von22 bis84Jahre).Die mediane Beobachtungszeitbetrug 54Monate

(vomTagderRandomisierungbiszumTagderletztenDatenerhebung).Die Zeitspanne

zwischen derRandomisierungdeserstenPatientenund demTag derletzten

Datenerhebungbetrug83Monate.

DerprimäreEndpunktderStudiewardasRezidiv-freie Überleben(RFS)und wurde

definiertalsdie ZeitvomTag derRandomisierung biszumTag desAuftretensdes

RezidivsoderdesTodesaufgrundjeglicherUrsache.

Die BehandlungmitImatinib übereinen Zeitraumvon36Monatenverlängertesignifikant

dasRFSimVergleichmit12MonatenBehandlung (miteinerGesamt-HazardRatio

(HR)=0,46[0,32,0,65],p<0,0001)(Tabelle8,Abbildung1).

Zusätzlich verlängertedie 36-monatige BehandlungmitImatinib signifikantdas

GesamtüberlebenimVergleichmitder12-monatigenBehandlung (HR=0,45[0,22,0,89],

p=0,0187)(Tabelle8,Abbildung2).

EinelängereBehandlungsdauer(>36Monate)könntedie Entstehung eines weiteren

Rezidivshinauszögern.DerEinfluss dieserErkenntnisaufdasGesamtüberlebenbleibt

jedochunbekannt.

Die GesamtzahlanTodesfällenbetrug25fürden12-Monatsarmund 12fürden

36-Monatsarm.

Die BehandlungmitImatinib übereinen Zeitraumvon36Monatenwarin derITT-Analyse,

dasheißtunterAuswertungdergesamtenStudienpopulation,derBehandlung übereinen

Zeitraumvon12Monatenüberlegen.IneinergeplantenSubgruppenanalyse nach

Mutationstyp lagdie HRfürRFSbei0,35[95%CI:0,22,0,56]füreine36-monatige

BehandlungfürPatienten mitExon-11-Mutation.Wegen dergeringenAnzahlan

beobachtetenEreignissenkönnenkeineRückschlusseaufandere,wenigerhäufig

auftretendeMutationssubgruppengezogenwerden.

P<0.0001

Hazardratio0.46

(95%Cl,0.32-0.65)

N Evt Cen

—— (1)Imatinib12MO: 199 84 115

----- (2)Imatinib36MO: 198 50 148

│││ Censoredobservations

Tabelle8:12-monatigeund 36-monatigeBehandlungmitImatinib

(SSGXVIII/AIO-Studie)

12-monatigeBehandlung 36-monatigeBehandlung

RFS %(CI) %(CI)

12Monate 93,7(89,2-96,4) 95,9(91,9-97,9)

24Monate 75,4(68,6-81,0) 90,7(85,6-94,0)

36Monate 60,1(52,5-66,9) 86,6(80,8-90,8)

48Monate 52,3(44,0-59,8) 78,3(70,8-84,1)

60Monate 47,9(39,0-56,3) 65,6(56,1-73,4)

Überleben

36Monate 94,0(89,5-96,7) 96,3(92,4-98,2)

48Monate 87,9(81,1-92,3) 95,6(91,2-97,8)

60Monate 81,7(73,0-87,8) 92,0(85,3-95,7)

Abbildung1:Kaplan-Meier-Schätzungfürdenprimären EndpunktRezidiv-freies

Überleben(ITT-Population)

Überlebenszeitin Monaten

PatientenmitRisiko:Ereignisse

(1)199:0182:8177:12163:25137:46105:6588:72 61:7749:8136:8327:8414:8410:842:840:84

(2)198:0189:5184:8181:11173:18152:22133:25102:2982:3554:4639:4721:498:500:50

rsche inl ichke it f ür

tüb e rl eb en Abbildung2:Kaplan-Meier-SchätzungfürdasGesamtüberleben(ITT-Population)

Überlebenszeitin Monaten

PatientenmitRisiko:Ereignisse

(1)199:0190:2188:2 183:6 176:8156:10140:11105:1487:1864:2246:2327:2520:252:250:25

(2)198:0196:0192:0187:4184:5 164:7 152:7 119:8100:876:1056:1131:1113:120:12

EsgibtkeinekontrolliertenStudienbeiKindernundJugendlichen mitc-Kitpositivem

GIST.In 7Publikationenwurdeüber17PatientenmitGIST(mitoderohneKitund

PDGFR-Mutationen)berichtet.DasAlterdieserPatientenreichtevon8 bis18Jahrenund

Imatinib wurdein Dosenvon300 bis800mgtäglich sowohlin derAdjuvanzalsauch in

dermetastasiertenSituationgegeben.FürdieMehrheitderpädiatrischenPatienten,die

gegenGISTbehandeltwurden,fehltenDatenhinsichtlich c-KitoderPDGFR-Mutationen,

die zu verschiedenenklinischen Ergebnissengeführthabenkönnten.

KlinischeStudienbeiDFSP

Eswurdeeineoffene,multizentrischePhase-II-Studie (StudieB2225)bei12Patientenmit

DFSPdurchgeführt,diemittäglich 800mg Imatinib behandeltwurden.DasAlterder

DFSP-Patientenbetrug23-75Jahre;dasDFSPwarzumZeitpunktdesEintrittsin die

Studie metastasiertmitlokalenRezidivennach initialerchirurgischerResektionund wurde

alsnichtbehandelbardurch weiterechirurgischeResektionenbeurteilt.Derprimäre

WirksamkeitsnachweisberuhteaufobjektivenAnsprechraten.Vonden

12eingeschlossenen Patientensprachen9 an,ein Patientkomplettund 8teilweise.Drei

derPatientenmitteilweisemAnsprechenwurdennach anschließenderOperationals

krankheitsfreieingestuft.Die mediane Behandlungsdauerin derStudieB2225 betrug

6,2MonatebeieinermaximalenBehandlungsdauervon24,3Monaten.Überweitere

6DFSP-Patienten,diemitImatinib behandeltwurden,wurdein 5publizierten

Fallberichtenberichtet;ihrAlterbetrug 18Monatebis49Jahre.Die erwachsenen

Patienten,überdie inderpubliziertenLiteraturberichtetwird,wurden mittäglich 400mg

(4Fälle)oder800mg(1Fall)Imatinib behandelt.FünfPatientensprachenan,3

vollständigund2teilweise.

Die mediane BehandlungsdauerlaginderpubliziertenLiteraturzwischen

4Wochenundmehrals20Monaten.DieTranslokationt(17:22)[(q22:q13)]oderihr

GenproduktwarenbeifastallenPatienten,die aufdieImatinib-Behandlung ansprachen,

vorhanden.

EsgibtkeinekontrolliertenStudienmitKindern undJugendlichen mitDFSP.In

3Publikationenwurdeüber5PatientenmitDFSPund PDGFR-Genumlagerungen

berichtet.Die AltersspannedieserPatientenreichte vomNeugeborenenbis14Jahre und

Imatinib wurdein einerDosierung von50mgtäglich oderin Dosenvon400 bis

520mg/m²täglichgegeben.Alle Patientenzeigten teilweises und/oderkomplettes

Ansprechen.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

PharmakokinetikvonImatinib

Die PharmakokinetikvonImatinib wurdein einemDosisbereich von25bis1.000mg

untersucht.Eswurden die pharmakokinetischenProfile imPlasma amTag1 undam

Tag7 oder28untersucht,andenendieGleichgewichtskonzentrationen(Steady-State)

erreichtwurden.

Resorption

Die mittlereabsoluteBioverfügbarkeitfürImatinib beträgt98%.NacheineroralenDosis

fand sicheinehoheinterindividuelle VariabilitätderPlasma-AUC-SpiegelvonImatinib.

NachGabemiteinerfettreichen Mahlzeitwird die ResorptionsratevonImatinib verglichen

mitdemNüchternzustandgeringfügigvermindert(11%Abnahme derC

und

Verlängerungdert

um1,5Stunden)miteinergeringenReduktionderAUC(7,4%).

DerEinfluss einesvorhergehendengastrointestinalenEingriffsaufdie Resorptiondes

Wirkstoffswurdenichtuntersucht.

Verteilung

Beiklinisch relevantenKonzentrationen vonImatinib betrug beiin-vitro-Experimentendie

Plasmaproteinbindungetwa 95%,hauptsächlichgebundenanAlbuminund alpha-saures

Glykoprotein undmitnurgeringerBindung anLipoprotein.

Biotransformation

DerbeimMenschen hauptsächlich zirkulierendeMetabolitistdasN-demethylierte

Piperazinderivat,welchesin-vitroeineähnlicheWirkungwie derunveränderteWirkstoff

aufweist.Die Plasma-AUCdiesesMetabolitenbeträgtnur16%derAUCvonImatinib.Die

Plasmaproteinbindungdes N-demethyliertenMetabolitenistmitderjenigen der

Muttersubstanzvergleichbar.

Imatinibund sein N-Demethyl-Metabolitmachtenzusammenetwa 65%der

zirkulierenden Radioaktivität(AUC

0-48h )aus.Dieverbleibende zirkulierende Radioaktivität

bestand auseinerAnzahlvonNebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungenzeigten,dassCYP3A4 das wesentlichehumaneP450Enzymfür

die Biotransformation vonImatinib darstellt.AuseinerReihepotenzieller

Begleitmedikationen(Paracetamol,Aciclovir,Allopurinol,Amphotericin,Cytarabin,

Erythromycin,Fluconazol,Hydroxyharnstoff,Norfloxacin,PenicillinV)zeigtennur

Erythromycin (IC

50µM)und Fluconazol(IC

118µM)eineHemmungdes

Imatinibmetabolismus,die möglicherweise klinischeRelevanzhat.

Imatinib erwies sichin-vitroalseinkompetitiverHemmstoffvonMarkersubstratenfür

CYP2C9,CYP2D6 undCYP3A4/5.Die K

-Wertein humanenLebermikrosomenbetrugen

27,7,5 bzw.7,9µmol/l.

Die maximalenPlasmakonzentrationen vonImatinib lagenbeiPatientenzwischen 2und

4µmol/l.VondaheristeineHemmungdesCYP2D6-und/oderCYP3A4/5-vermittelten

Metabolismus vongleichzeitigangewendetenArzneimittelnmöglich.Imatinib interferierte

nichtmitderBiotransformation von5-Fluorouracil,aberes inhibierteaufGrundeiner

kompetitivenHemmungvonCYP2C8 (K

=34,7µM)den Metabolismus von Paclitaxel.

Dieser K

-WertistweithöheralsdererwartetePlasmaspiegelvonImatinibbeiPatienten.

DaheristkeineInteraktion beigleichzeitigerGabevonentweder5-Fluorouraciloder

Paclitaxelund Imatinib zu erwarten.

Elimination

Basierend aufdemWiederauffindenvon Verbindungennach eineroralenGabe von

C-markiertemImatinibwerden etwa 81%derDosisinnerhalb von7Tagen inden Fäzes

(68%derDosis)und imUrin (13%derDosis)wiedergefunden.Unverändertbleiben etwa

25%derImatinib-Dosis(5%imUrin,20%inden Fäzes),derRestsindMetaboliten.

Plasmapharmakokinetik

NachoralerAnwendungbeiProbanden betrug die Halbwertszeitt

1/2 etwa 18Stunden.

Dies weistdaraufhin,dasseineeinmaltäglicheDosierungmöglich ist.Die Zunahmeder

mittlerenAUCwarimBereich von25 –1.000mg Imatinib nachoralerAnwendunglinear

und dosisproportional.EsgabnachwiederholterGabe vonImatinibkeineVeränderungen

derKinetikunddie Akkumulation betrug nach einmaltäglicherAnwendungim

Gleichgewichtszustand (Steady-State)das1,5 –2,5fache.

PharmakokinetikbeiGIST-Patienten

BeiGIST-Patientenwardie ExpositionimSteady-State1,5fachhöheralsbei

CML-PatientenbeigleicherDosierung (400mg täglich).AufderGrundlagevorläufiger

populationspharmakokinetischerUntersuchungenbeiGIST-Patientengibtes dreiVariable

(Albumin,Leukozytenzahlund Bilirubin),die einen statistischsignifikantenEinfluss aufdie

PharmakokinetikvonImatinib haben.NiedrigeAlbuminspiegelverursachtenebenso wie

höhere Leukozytenzahlen eineverminderte Clearance (CL/f).DieseAuswirkungensind

jedochnichtausgeprägtgenug,umeineDosisanpassung zu rechtfertigen.Beidieser

Patientenpopulationkönnen Lebermetastasenmöglicherweise zu Leberinsuffizienzund

reduzierterMetabolisierungführen.

Populationspharmakokinetik

Die Analyse derPopulationspharmakokinetikbeiCML-Patientenergabeinengeringen

EinflussdesAltersaufdas Verteilungsvolumen(12%ZunahmebeiPatienten>65Jahre

alt).DieseVeränderungscheintklinisch nichtsignifikantzu sein.DerEinfluss des

KörpergewichtsaufdieClearance vonImatinib zeigtsich darin,dassbeieinemPatienten

von50kg einemittlereClearance von8,5l/h erwartetwerdenkann,während beieinem

Patientenvon100kg dieClearance auf11,8l/h ansteigt.DieseVeränderungen

begründenkeineDosisanpassungnachkgKörpergewicht.Esgibtkeinen

geschlechtspezifischenEinflussaufdie KinetikvonImatinib.

PharmakokinetikbeiKindern undJugendlichen

WiebeierwachsenenPatientenwurdeImatinib sowohlin Phase-I-alsauch inPhase-II-

StudienbeiKindernundJugendlichen nachoralerGabe schnellabsorbiert.Beiden

KindernführtenDosierungenvon260 bzw.340mg/m 2 /Tag zu einervergleichbaren

Expositionwie Dosenvon 400mgbzw.600mgbeiErwachsenen.DerVergleich

zwischen derAUC(

0-24 )amTag8 undamTag1 beieinerDosierung von340mg/m 2 /Tag

resultiertein einer1,7fachen AkkumulationbeiwiederholtereinmaltäglicherDosierung.

Basierend aufdergepooltenAnalyse derPopulationspharmakokinetikbeipädiatrischen

Patientenmithämatologischen Erkrankungen(CML,Ph+ALLoderandere

hämatologischeErkrankungen,diemitImatinib behandeltwerden)steigtdie Clearance

vonImatinibmitzunehmenderKörperoberfläche(BSA).

NachderKorrekturdesBSA-Effektshabenandere demographischeFaktorenwie Alter,

Körpergewichtund Body-Mass-Indexkeineklinisch signifikantenAuswirkungenaufdie

ExpositionvonImatinib.Die Analyse bestätigte,dass die ExpositionvonImatinib bei

pädiatrischen Patienten,die einmaltäglich 260mg/m²(täglich nichtmehrals400mg)

odereinmaltäglich 340mg/m²(täglich nichtmehrals600mg)erhielten,vergleichbarwar

mitdervonerwachsenenPatienten,die einmaltäglich 400mg oder600mgImatinib

erhielten.

BeeinträchtigungderOrganfunktionen

Imatinib und seineMetabolitenwerden nichtin bedeutendemAusmaßdurch die Nieren

ausgeschieden.Patienten mitleichterundmäßigerNiereninsuffizienzscheinen eine

höhere Plasmaexposition zu haben alsPatientenmitnormalerNierenfunktion.Der

Anstieg istetwa 1,5-bis2-fach,entsprechendeinem1,5-fachenAnstiegvonAGPim

Plasma,andasImatinibstarkbindet.Die Clearance vonungebundenemImatinib ist

wahrscheinlichvergleichbarzwischen PatientenmitNiereninsuffizienzund Patientenmit

normalerNierenfunktion,dadierenale Ausscheidung nureinen unbedeutenden

EliminationswegfürImatinib darstellt(sieheAbschnitte4.2 und4.4).

Obwohldie ErgebnissederpharmakokinetischenAnalyse einebeträchtliche

interindividuelle Variabilitätzeigten,stiegdiemittlereImatinib-ExpositionbeiPatientenmit

unterschiedlichemAusmaßvonLeberfunktionsstörungenimVergleich zuPatientenmit

normalerLeberfunktionnichtan(siehe Abschnitte4.2,4.4 und4.8).

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

Das präklinischeSicherheitsprofilvonImatinib wurdeanRatten,Hunden,Affenund

Kaninchenuntersucht.

ToxizitätsstudiennachwiederholterGabezeigtenbeiRatten,HundenundAffenleichte

bismäßige hämatologischeVeränderungen,die beiRattenund Hundenmit

Veränderungendes Knochenmarkseinhergingen.

Die LeberwardasZielorganbeiRattenundHunden.Leichtebismäßige Anstiegeder

TransaminasenundgeringeAbnahmenvonCholesterin,Triglyzeriden,des

Gesamtproteins undderAlbuminspiegelwurden inbeiden Spezies beobachtet.In der

RattenleberwurdenkeinehistopathologischenVeränderungengefunden.Schwere

LebertoxizitätmiterhöhtenLeberenzymen,Leberzellnekrose,Gallengangsnekroseund

GallengangshyperplasiewurdebeiHunden nachzweiwöchigerBehandlung beobachtet.

NierentoxizitätmitfokalerMineralisierungund DilatationderrenalenTubuliund einer

tubulärenNekrosewurde beiAffennachzweiwöchigerBehandlung beobachtet.Erhöhte

Blutharnstoffwerte(BUN)und Kreatininspiegelwurden beieinigendieserTieregefunden.

BeiRattenwurdeeineHyperplasie desÜbergangsepithelsin derNierenpapille und inder

HarnblasebeiDosen>6mg/kgineiner13-Wochenstudie ohneÄnderungen derSerum-

oderUrinparameterfestgestellt.Eineerhöhte Rate opportunistischerInfektionentratunter

chronischerImatinib-Behandlungauf.

In einerAffenstudieüber39WochenkonntebeiderniedrigstenDosierung von15mg/kg,

die etwa einemDritteldermaximalenHumandosisvon800mg/Tag bezogenaufdie

Körperoberfläche entspr ach,kein„NoObservedAdverseEffectLevel“(NOAEL)

festgestelltwerden.DieBehandlungergabbeidiesen Versuchstiereneine

Verschlechterungnormalerweise unterdrückterMalariainfektionen.

Imatinib zeigtekeinegenotoxischen Eigenschaften ineinemin-vitrobakteriellenZelltest

(AmesTest),einemin-vitroSäugetierzelltest(Maus-Lymphoma-Test)undeinemin-vivo

Rattenmikrokerntest.Positive genotoxischeEffekte wurdenfürImatinib ineinemin-vitro

Säugetierzelltest(OvarialzellendesChinesischen Hamsters)aufklastogene Effekte

(Chromosomenaberrationen)beiVorliegeneinermetabolischen Aktivierunggefunden.

ZweiZwischenprodukteimHerstellungsprozess,die sichauch imEndproduktfinden,

zeigtenimAmesTestMutagenität.EinesdieserZwischenproduktewarauch imMaus

LymphomaTestpositiv.

MännlicheRatten,die ineinerFertilitätsstudie 70Tagelang mit60mg/kg,was etwa der

maximalenklinischen Dosierung von800mg/Tagbezogenaufdie Körperoberfläche

entspricht,vorderVerpaarungbehandeltwurden,zeigteneinvermindertesHoden-und

Nebenhodengewichtundeineverringerte Spermienmotilität.Dies wurdebeiDosen

≤20mg/kg nichtgefunden.EineleichtebismäßigeVerminderungderSpermatogenese

wurdeauch beiHundenunteroralenDosenvon>30mg/kgbeobachtet.Wenn weibliche

Ratten14TagevorderVerpaarungundbiszum6.TagderGestation behandeltwurden,

ergabsichkein Effektaufdie Verpaarung oderaufdie ZahlträchtigerTiere.Beieiner

Dosierung von60mg/kghattenweiblicheRatteneinen signifikantenVerlustvonFeten

nach derImplantationund eineverminderte AnzahllebenderFeten.DieswarbeiDosen

≤20mg/kg nichtnachweisbar.

In eineroralenStudie zurprä-und postnatalenEntwicklung beiRattenwurdein der

Gruppemit45mg/kg/Tag amTag14oder15derTragzeiteinrotervaginalerAusfluss

beobachtet.Beidergleichen Dosiswardie AnzahlderTotgeburtenebenso erhöhtwie die

ZahlderNachkommen,die indenTagen0 bis4postpartumstarben.Inder

F1-Generation warin dergleichen DosisgruppedasgemittelteKörpergewichtvonder

GeburtbiszurversuchsgemäßenTötungderTiere reduziertunddie AnzahlderJungtiere,

die den ZeitpunktderAblösungdesPräputiumserreichten,warleichtvermindert.Die

FertilitätderF1-Generationwarnichtbeeinträchtigt,während eine erhöhteAnzahlvon

Resorptionen derFetenund eineverminderte ZahlvonlebensfähigenFetenbeider

Gruppemit45 mg/kg/Tag beobachtetwurden.Der„NoObservedEffectLevel“(NOEL)

betrug sowohlfürdieMuttertierealsauchfürdieF1-Generation 15mg/kg/Tag (ein Viertel

dermaximalenDosisbeimMenschen von800mg).

Imatinib warteratogenbeiRatten,wenn eswährend derOrganogenesein Dosenvon

≥100mg/kggegebenwurde,was etwa dermaximalenklinischen Dosierungvon

800mg/Tagbezogenaufdie Körperoberflächeentspricht.Die teratogenenEffekte

beinhaltetenExenzephalie oderEnzephalozele sowiefehlende/reduziertefrontale sowie

fehlendeparietaleKnochen.DieseEffekte wurden beiDosen von≤30mg/kgnicht

gesehen.

Hinsichtlich derbekanntenZielorganebeierwachsenenRattenwurden inder

toxikologischenStudie zurjuvenilenEntwicklungvonRatten(Tag10bisTag70nachder

Geburt)keineneuenZielorgane identifiziert.In dieserStudie wurden Effekte aufdas

Wachstumsowie eineVerzögerung derVaginalöffnung und derVorhautablösung

ungefährbeider0,3-bis2fachen durchschnittlichen pädiatrischenExpositionbeider

höchstenempfohlenenDosisvon340mg/m 2 beobachtet.Zusätzlich wurdeMortalitätbei

juvenilenTieren(etwa zumZeitpunktdesAbstillens)ungefährbeider2fachen

durchschnittlichen pädiatrischen ExpositionbeiderhöchstenempfohlenenDosisvon

340mg/m 2 beobachtet.

In einerzweijährigenKanzerogenitätsstudieanRattenresultiertedieGabe von15,30und

60mg/kg/TagImatinib ineinerstatistisch signifikantenReduktionderLebensdauerder

männlichenTierebei60mg/kg/Tagundderweiblichen Tiere beiDosenvon

≥30mg/kg/Tag.

Die histopathologischeUntersuchung derverstorbenenTiereergabKardiomyopathie

(beideGeschlechter),chronischeprogressive Nephropathie(Weibchen)undPapillome

derPräputialdrüsealsvorrangigeTodesursacheoderalsGrundfürdieTötung derTiere.

Die Zielorganefürneoplastische VeränderungenwarenNieren,Harnblase,Harnröhre,

Präputial-undKlitorisdrüse,Dünndarm,Nebenschilddrüsen,Nebennierendrüsen und

Antrum.

Die Papillome/Karzinome derPräputial-bzw.Klitorisdrüsewurden beiDosen von

30mg/kg/Tag undmehrfestgestellt.Dies entspricht(aufderGrundlage derAUC)etwa

dem0,5-bzw.0,3fachendertäglichen Dosisvon400mg/Tagbzw.800mg/Tagbei

Erwachsenenund (aufderGrundlage derAUC)dem0,4fachendertäglichen Dosisvon

340mg/m 2 /Tag beiKindern. Der„NoObservedEffectLevel“(NOEL)betrug

15mg/kg/Tag.Die renalenAdenome/Karzinome,die PapillomederHarnblaseund

Harnröhre,dieAdenokarzinome desDünndarms,die Adenome derNebenschilddrüsen,

die benignen undmalignenmedullärenTumorenderNebennierendrüsenund die

Papillome/Karzinome desAntrumswurden bei60mg/kg/Tag beobachtet,entsprechend

(aufderGrundlagederAUC)demetwa 1,7-bzw.1fachendertäglichenDosisvon

400mg/Tagbzw.800mg/Tagund(aufderGrundlage derAUC)dem1,2fachender

täglichen Dosisvon340mg/m 2 /TagbeiKindern. Der„NoObservedEffectLevel“(NOEL)

betrug 30mg/kg/Tag.

DerMechanismus und die Bedeutung dieserBefundefürdenMenschenausder

Kanzerogenitätsstudie an Rattensindnoch nichtgeklärt.

Nichtneoplastische Läsionen,die infrüherenpräklinischen Studiennichtgesehenwurden,

betrafendaskardiovaskuläreSystem,dasPankreas,die endokrinenOrganeund die

Zähne.Die wichtigstenVeränderungenbeinhaltetenkardiale Hypertrophie und Dilatation,

die beieinigenTierenzu Anzeichen einerHerzinsuffizienzführten.

DerWirkstoffImatinib zeigtein UmweltrisikofürSedimentorganismen.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern:

MikrokristallineCellulose

Crospovidon(Typ A)

Hypromellose

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Eisen(III)-hydroxid-oxid xH2O(E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol(3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3DauerderHaltbarkeit

2Jahre

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

FürdieseArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

6.5Artund Inhaltdes Behältnisses

BlisterpackungenausklaremPVC/AclarmitDurchdrück-Aluminiumschicht.Die

BlisterpackungensindinFaltschachtelnmit30und 90Filmtablettenerhältlich.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdie Beseitigung

KeinebesonderenAnforderungenfürdie Beseitigung.

Nichtverwendetes ArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzu beseitigen.

7.INHABERDERZULASSUNG

MylanduraGmbH

Wittichstr.6

64295 Darmstadt

8.ZULASSUNGSNUMMER

88892.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

01.06.2015

10.STANDDERINFORMATION

Juni2015

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig