Herceptin 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fachinformation

Herceptin®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff

Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster

Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, α,α-Trehalosum-dihydricum,

Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Herceptin zur Einfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 150 mg Trastuzumab.

Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat (Wasser für Injektionszwecke nicht mitgeliefert) enthält 21

mg/ml Trastuzumab.

1 Durchstechflasche Herceptin zur Mehrfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 440 mg Trastuzumab.

1 Durchstechflasche Lösungsmittel enthält:

Wasser für Injektionszwecke, Conserv.: Benzylalkohol 1,1% (bakteriostatisches Wasser für

Injektionszwecke).

Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des

Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-

Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-

Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Metastasiertes Mammakarzinom

Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die

Tumoren HER2 überexprimieren:

a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere

Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,

b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine

Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

c.in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten

mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie

gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Herceptin als adjuvante Behandlung

erhalten haben, liegen keine Daten vor.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im

Frühstadium

·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls

anwendbar) eine Strahlentherapie.

·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in

Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.

·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal

fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem

Durchmesser >2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Herceptin in Kombination mit Capecitabine oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist

indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom

des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der

metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem

Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch

ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt

durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes

eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu

prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um

Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.

Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema

Herceptin sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser

Bolusinjektion verabreichen.

Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination

mit einer Chemotherapie empfohlen:

Monotherapie

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Herceptin und soll als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Weitere Dosen

Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin. Wurde die

Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel

Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie.

Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Herceptin

verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden

Herceptin-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Herceptin-Anwendung gut vertragen

wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden

Fachinformationen.

Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie.

In der zulassungsrelevanten Studie wurden Herceptin und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei

gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für

die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen

erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema

Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit

Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herceptin, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3

Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-

wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90

Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion

verabreicht werden.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen

verabreicht.

Wöchentliche Anwendung

Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2

mg/kg Körpergewicht jede Woche.

3-wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herceptin 8 mg/kg

Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herceptin bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6

mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Wenn Herceptin im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird

bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Wie Herceptin in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem

Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium

ersichtlich.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-

wöchentliches Therapieschema

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen

später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-

wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90

Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion

verabreicht werden.

Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom

des gastroösophagealen Übergangs

Dauer der Anwendung

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und

Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin

behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis

zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die

Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).

Vergessene Dosen

Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte

die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-

wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden

(nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen

sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage

später verabreicht werden.

Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte

erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden

(wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8

mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen (wöchentliches

Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem

wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht

werden.

Dosisreduktion

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer

reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin

fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen

durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder

Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist

(siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Kontraindikationen

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber

Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des

Lösungsmittels bekannt ist.

Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter

Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter- Behandlung sollte die

gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei

Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung

oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname

Herceptin in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches

Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser

Fachinformation treffen nur auf Herceptin zu.

Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)

Benzylalkohol, das Konservierungsmittel im beiliegenden bakteriostatischen Wasser für

Injektionszwecke, hat bei Neugeborenen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischen Reaktionen

geführt. Falls Herceptin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol

verabreicht werden soll, ist das Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats

ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur

eine Dosis Herceptin zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.

Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur

Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.

Infusionsbedingte Reaktionen

Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe,

Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung,

Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Herceptin beobachtet.

Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als

verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von

infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der

Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen

werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem

Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie

Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen

Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden

erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf

verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen

malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko

letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit

Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von

Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive

Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln.

Dies wurde bei Monotherapie mit Herceptin und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin

(Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein

und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem

erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive

Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter

Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die

gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei

Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale

kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder

360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit

niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation

keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der

neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen

Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren

nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der

Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch

bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem

Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen

von Herceptin Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für

Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von

Herceptin vermieden werden.

Vor Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin,

sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie

EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen

Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung

der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach

Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von

Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie

erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der

letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche

Reduktion der LVEF beobachtet wird

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter

50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3

Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF

in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen, oder falls sich eine klinisch signifikante

Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser

der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine

asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen)

kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion

zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung

erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine

Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-

Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für

Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der

meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung

entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-

Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse

Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver

Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche

eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen,

ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie

ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten

Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von

symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin nach

einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-

Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn

Herceptin gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen.

Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen

Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer

Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der

Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige

Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der

adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang

mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von

Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin

in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten

gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als

verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich

Lungeninfiltrationen, akute Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen,

Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder

gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang

mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin,

Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer

fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein

erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin

behandelt werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch

relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen

Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel,

Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser

Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-

Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab

unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-

Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und

die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von

Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen

beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von

Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die

Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die

gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine

längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin

durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht

beeinflusst wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle

Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.

Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt

worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie)

und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von

denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen

im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss

der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik).

Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen

werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin

während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der

letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein

multidisziplinäres Team angezeigt.

Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen

kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der

wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt.

Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150.

Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch

keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Stillzeit

Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis

beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die

Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt

der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder

Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die

Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das

Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin

nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten

Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.

Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen

Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der

Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor

allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter

Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Herceptin behandelten Patienten

werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten

unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien)

und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei

Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter

anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus,

Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention

bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von

Herceptin vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie Anämie und Thrombozytopenie kommt sehr häufig vor. Häufig

vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der

Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen

selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese

beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis,

Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA

Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100),

selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren

Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.

Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen

Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.

Häufig: Neutropenie.

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender Immunthrombozytopenie mit

Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).

Häufig: Anorexie.

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (>10%).

Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%),

Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).

Häufig: Störung des Geschmackempfindens, Hypertonie, periphere Neuropathie, Benommenheit,

Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre

Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%)

Häufig: Trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion

verkleinert.

Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie,

Herzklopfen.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie,

Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).

Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis

(>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis.

Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich

Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes

pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe,

Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte

Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit

(67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).

Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Affektionen der Leber und Galleblase

Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.

Selten: Gelbsucht.

Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%),

palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.

Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag,

Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie,

Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%),

Influenza-Symptome (12%), infusionsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%),

Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).

Häufig: Unwohlsein, Ödem.

Immunogenität

Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der Patienten Antikörper gegen

Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen

Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen

wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist

nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches

Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten

Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen

Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8

Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA

Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer

linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens

zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem

Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder

symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der

betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion

bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von

neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer

medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe

unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter

50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der

Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz

erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der

Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.

Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter,

humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der

variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human

Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa

grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist.

Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu

beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der

HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+

beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine

HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-

Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung

des HER2-Proteins einhergeht.

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2

überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere

krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher

Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-

abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte

ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-

Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte

durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden

(siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke

nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine

starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder

bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten

Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Einstufung der

Färbungsintensität

Färbungsmuster

Beurteilung der

HER2-

Überexpression

Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei

<10% der Tumorzellen zu beobachten

Negativ

Eine schwache/kaum wahrnehmbare

Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu

beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer

Membran gefärbt.

Negativ

Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten

Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu

beobachten.

Nicht eindeutig

Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung Positiv

ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis

zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von

Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt

wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der

Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den

Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten

Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Für die Bestimmung einer HER2-Überexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein

zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In

Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine

Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und

reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien

durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige

Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen

validierter FISH- und SISH-Assays.

In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-

positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen

waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Überexpression

begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur

Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe

Übereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.

Herceptin sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Überexpression

aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.

Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter

Tumorblöcke nachzuweisen.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Einstufung

Chirurgisches Probenmaterial

– Färbungsmuster

Biopsie-Probenmaterial –

Färbungsmuster

Beurteilung der

HER2-

Überexpression

Keine Reaktivität oder

Membranreaktivität bei <10%

der Tumorzellen

Keine Reaktivität oder

Membranreaktivität in keinerlei

Tumorzellen

Negativ

Schwache/kaum

wahrnehmbare

Membranreaktivität bei ≥10%

der Tumorzellen; die Zellen

sind nur an Teilen ihrer

Tumorzellencluster mit einer

schwachen/kaum wahrnehmbaren

Membranreaktivität unabhängig vom

Prozentsatz gefärbter Tumorzellen

Negativ

Membran reaktiv

Schwache bis mässige

vollständige oder basolaterale

Membranreaktivität bei ≥10%

der Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

schwachen bis mässigen

vollständigen basolateralen oder

lateralen Membranreaktivität

unabhängig vom Prozentsatz

gefärbter Tumorzellen

Nicht eindeutig

Starke vollständige,

basolaterale oder laterale

Membranreaktivität in ≥10%

der Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer starken

vollständigen, basolateralen oder

lateralen Membranreaktivität

unabhängig vom Prozentsatz

gefärbter Tumorzellen

Positiv

Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das

Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von

Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.

Überwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im

Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom

meist inkomplett.

HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2

Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei

Magenkarzinom liegen nicht vor.

Klinische Daten

Metastasiertes Mammakarzinom

Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem

Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere

Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein).

Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten

eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten

hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten,

erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Herceptin. In der Pivotal-

Studie von Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Herceptin, erhielten 60%

der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis

zur Progredienz der Erkrankung mit Herceptin behandelt.

Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante

Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war

Herceptin plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten

haben oder nicht.

Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in der Pivotal-Studie (Herceptin Monotherapie und

Herceptin plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte

auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter

Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin

oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen

Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren

Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer

Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten

zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten

mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Herceptin war die Immunohistochemie die

wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2-Überexpression. Eine Minderheit der Patienten

wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine

IHC3+-Überexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.

Kombinationstherapie mit Herceptin und Paclitaxel oder Docetaxel:

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel

oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Parameter

Kombinationstherapie

Monotherapie

Herceptin

plus

Paclitaxel1

Paclitaxel1

Herceptin

plus

Docetaxel2

Docetaxel2 Herceptin1

n=68

n=77

n=92

n=94

n=172

Mediane Ansprechzeit

(Monate)

(95% Konfidenzintervall)

(7,3−8,8)

(3,7−7,4)

11,7

(9.3−15,0)

(4,6−7,6)

(5,6−10,3)

Median TTP (Monate)

(95% Konfidenzintervall)

(6,2−12,0)

(2,0−4,4)

11,7

(9,2−13,5)

(5,4−7,2)

(2,6−3,5)

Mediane Überlebenszeit

(Monate)

(95% Konfidenzintervall)

24,8

(18,6−33,7)

17,9

(11,2−23,8)

31,2

(27,3−40,8)

22,7

(19,1−30,8)

16,4

(12,3−n.b.)

Ansprechrate (%)

(95% Konfidenzintervall)

(36−61)

(9−27)

(50−71)

(25−45)

(13−25)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht

bestimmt

werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1 IHC3+ Patienten-Subgruppe

2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)

Kombinationsbehandlung mit Herceptin und Anastrozol:

Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-

überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder

Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem

Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung

erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie

Überleben wurde in der Gruppe mit Herceptin plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein

signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0.0016). Zudem wurden die folgenden

Parameter durch die Zugabe von Herceptin verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%),

Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8

Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des

Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere

Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate

verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über

die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem

Fortschreiten der Krankheit auf eine Herceptin-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der

Patienten, welche Herceptin plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich

zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied

nicht statistisch signifikant).

Mammakarzinom im Frühstadium

Für die adjuvante Therapie wurde Herceptin im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen

Phase III-Studien geprüft:

Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Herceptin

(über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im

Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und

(falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Herceptin

mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit

Herceptin zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und

anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.

In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf

primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder

negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm

beschränkt.

Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle

zusammengefasst:

Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Herceptin (Behandlung für 1 Jahr) versus

Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**

Parameter

Mediane Nachbeobachtung

12 Monate

Mediane Nachbeobachtung

8 Jahre

Kein Herceptin, nur

Beobachtung

Herceptin,

1 Jahr

Kein Herceptin, nur

Beobachtung

Herceptin,

1 Jahr

n=1693

n=1693

n=1697***

n=1702***

Krankheitsfreies Überleben

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

219 (12,9%)

127 (7,5%)

570 (33,6%)

471 (27,7%)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

1474 (87,1%)

1566

(92,5%)

1127 (66,4%)

1231

(72,3%)

p-Wert vs.

Nachbeobachtung

Hazard Ratio vs.

Beobachtung

<0,0001

0,54

<0,0001

0,76

Rezidiv-freies Überleben

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

208 (12,3%)

113 (6,7%)

506 (29,8%)

399 (23,4%)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

1485 (87,7%)

1580

(93,3%)

1191 (70,2%)

1303

(76,6%)

p-Wert vs.

Nachbeobachtung

Hazard Ratio vs.

Beobachtung

<0,0001

0,51

<0,0001

0,73

Überleben ohne Erkrankung anderer Organe

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

184 (10,9%)

99 (5,8%)

488 (28,8%)

399 (23,4%)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

1508 (89,1%)

1594

(94,6%)

1209 (71,2%)

1303

(76,6%)

p-Wert vs.

Nachbeobachtung

Hazard Ratio vs.

Nachbeobachtung

<0,0001

0,50

<0,0001

0,76

Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

40 (2,4%)

31 (1,8%)

350 (20,6%)

278 (16,3%)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

1653 (97,65%)

1662

(98,2%)

1347 (79,4%)

1424

(83,7%)

p-Wert vs.

Nachbeobachtung

Hazard Ratio vs.

Nachbeobachtung

0,24

0,75

0,0005

0,76

* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag

innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen

** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum

Herceptin-Arm wechselten)

*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist,

dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung

randomisiert wurde

In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll

vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus

Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio

(HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6

Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des

Herceptin-Arms.

Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse

zeigte, dass die Behandlung mit Herceptin über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen

Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten

Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Herceptin-

Arms (einjährige Behandlung) gleich.

In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Herceptin-Behandlung auf zwei Jahre

keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben

mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI:

0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate

asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus

4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten

mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-

Behandlungsarm (16,3%).

Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur

Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Herceptin (H)-Behandlung mit

Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie

konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Herceptin zu

einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im

Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die

Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem

Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit

negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und

ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).

Herceptin wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie

verabreicht. Paclitaxel wurden wie folgt verabreicht:

·Paclitaxel intravenös - 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während

12 Wochen

oder

·Paclitaxel intravenös - 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über

4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).

Herceptin i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der

Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt

von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Herceptin wurde über

eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für

den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG

9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien

Überlebens*:

Parameter

AC→P

n=1679

AC→P+H

n=1672

p-Wert

Hazard Ratio

Krankheitsfreies Überleben

·Patienten mit Ereignis

261 (15,5%)

133 (8,0%)

<0,0001 0,48 (0,39-0,59)

·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)

Rezidiv

·Patienten mit Ereignis

235 (14,0%)

117 (7,0%)

<0,0001 0,47 (0,37-0,58)

·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)

Fernrezidiv (Metastase)

·Patienten mit Ereignis

193 (11,5%)

96 (5,7%)

<0,0001 0,47 (0,37-0,60)

·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)

Gesamtüberleben

·Patienten mit Ereignis

92 (5,5%)

62 (3,7%)

0,014** 0,67 (0,48-0,92)

·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)

* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und

2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm

** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den

Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.

Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von

Herceptin zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für

Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens

widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%)

zugunsten des AC→PH (Herceptin)-Arms.

Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen

Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707

Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die

Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens

im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-

Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im

AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).

Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Herceptin und Docetaxel entweder im

Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Herceptin in Kombination mit Docetaxel und

Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an

eine Operation.

In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder

beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten

bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der

folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ,

histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.

In der BCIRG 006 Studie wurde Herceptin entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an

eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH)

verabreicht.

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

·intravenös - 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4

Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)

oder

·intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6

Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),

gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-

60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Herceptin i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg

Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige

Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Herceptin alle 3 Wochen

verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg

Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Herceptin wurde über eine Dauer von

1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm

sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.

Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)

Parameter

AC→D

(n=1073)

AC→DH

(n=1074)

p-Wert vs.

AC→D

(Log-Rank)

Hazard Ratio vs.

AC→D

(95% KI)

Krankheitsfreies Überleben

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

(18,2%)

134 (12,5%)

<0,0001

0,61 (0,49-0,77)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(81,8%)

940 (87,5%)

Fernmetastasen

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

(13,4%)

95 (8.8%)

<0,0001

0,59 (0,46-0,77)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(86,6%)

979 (91,2%)

Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

80 (7,5%)

49 (4,6%)

0,0024

0,58 (0,40-0,83)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(92,5%)

1025

(95,4%)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Herceptin; KI = Konfidenzintervall

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)

Parameter

AC→D

(n=1073)

DCarbH

(n=1075)

p-Wert vs.

AC→D

(Log-Rank)

Hazard Ratio vs.

AC→D

(95% KI)

Krankheitsfreies Überleben

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

(18,2%)

145 (13,5%)

0,0003

0,67 (0,54-0,83)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(81,8%)

930 (86,5%)

Fernmetastasen

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

(13,4%)

103 (9,6%)

0,0008

0,65 (0,50-0,84)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(86,6%)

972 (90,4%)

Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)

·Anzahl Patienten mit

Ereignis

80 (7,5%)

56 (5,2%)

0,0182

0,66 (0,47-0,93)

·Anzahl Patienten ohne

Ereignis

(92,5%)

1019

(94,8%)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel,

Carboplatin und Herceptin; KI = Konfidenzintervall

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard

Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von

5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Herceptin)-Arms und von 4,6

Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Herceptin)-Arms verglichen mit AC→D.

Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit

AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH

behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im

AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder

90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt

(Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI

[0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Herceptin zusammen mit insgesamt 10

Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan

beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Herceptin (H), gefolgt von P+H, gefolgt von

Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Herceptin bis zu

einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal

fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Herceptin-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische

Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch

in den axillären Lymphknoten.

Parameter

Chemotherapie +

Herceptin

(n=115)

Alleinige

Chemotherapie

(n=116)

Ereignisfreies Überleben

Hazard-Ratio

(95% KI)

Anzahl der Patienten mit einem

Ereignis

0,65 (0,44,

0,96)

p=0,0275

Pathologische Komplettremission

insgesamt

(95% KI)

(31,0, 49,6)

20.7%

(13,7, 29,2)

p=0,0014

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von

Herceptin zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin während einer

Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der

Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65%

der Patienten im Herceptin-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine

Verbesserung von 13% zugunsten des Herceptin-Arms wider.

ZNS Metastasen

In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Herceptin

ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen

mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen

(Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der

Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Herceptin). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit

hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich

häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.

Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte

Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Herceptin häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21

gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie

B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet.

Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der

Gruppe Herceptin und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).

Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Herceptin Gruppe nicht höher als in der

Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis

bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem

anderen Organsystem zurückgeführt werden.

Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick

dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre

Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der

randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten

(56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit

der zugrunde liegenden Krebserkrankung.

Im Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser

als im Arm mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere

Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin behandelt wurde,

und bei 13,8 Monaten unter Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der

Patienten im Herceptin Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabine/5-FU Arm

um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).

Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren

Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu

einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit

stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-

0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR

0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabine/5-FU und Cisplatin respektive für Herceptin +

Capecitabine/5-FU und Cisplatin.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):

Population/Parameter

n=290

H+FP n=294 HR (95% KI)

p-Wert

Gesamtpopulation:

Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)

11,1

13,8

0,74

(0,60-0,91)

0,0046

Medianes progressionsfreies Überleben (in

Monaten)

0,71

(0,59-0,85)

0,0002

Gesamtansprechrate, %

34,5% 47,3%

1,70a

(1,22, 2,38)

0,0017

IHC3+ (n= 287)

Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)

12,5

17,9

0,59

(0,43-0,81)

n.a.b

Medianes progressionsfreies Überleben (in

Monaten)

5,7% 8,4%

0,59

(0,45-0,78)

n.a.b

IHC2+ und FISH+ (n= 159)

Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)

10,8

12,3

0,75

(0,51-1,11)

n.a.b

Medianes progressionsfreies Überleben (in

Monaten)

0,73

(0,53-1,03)

n.a.b

Magenkarzinom

Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)

11.1

14.6

0.76

(0.60-0.96)

n.a.b

Medianes progressionsfreies Überleben (in

Monaten)

0.73

(0.60-0.90)

n.a.b

Gastroösophagealer Übergang

Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)

10.9

0.67

(0.42-1.08)

n.a.b

Medianes progressionsfreies Überleben (in

Monaten)

0.61

(0.40-0.93)

n.a.b

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin

H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Herceptin

a Odds-Ratio

b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um

Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der

Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien

der Phase I, II und III, die intravenöses Herceptin erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-

Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen

Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-

linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die

lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die

maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die

Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment

belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.

In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. -

95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin)

bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w

und q3w behandelt wurden.

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für

intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Dosierung

Primärer Tumortyp N

Cmin

(µg/ml)

Cmax

(µg/ml)

(µg.Tag/ml)

8 mg/kg +

6 mg/kg q3w

MBC/EBC

1195

29,4

(5,8-59,5)

(117-291)

1373

(736-2245)

23,1

(6,1-50,3)

(84,2-225)

1109

(588-1938)

4 mg/kg +

2 mg/kg qw

MBC/EBC

1195

37,7

(12,3-70,9)

88,3

(58-144)

1066

(586-1754)

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für

intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Dosierung

Primärer

Tumortyp

Cmin,s

(µg/ml)

Cmax,s

(µg/ml)

AUCss

(µg.Tag/

Zeit bis

Steady-State

(Woche)

Gesamt-CL-Bereich im

Steady-State

(l/Tag)

8 mg/kg +

6 mg/kg

MBC/EBC

1195

47,4

(5-115)

(107-

309)

1794

(673-

3618)

0,173-0,283

32,9

(6,1-

88,9)

(72,5-

251)

1338

(557-

2875)

0,189-0,337

4 mg/kg +

2 mg/kg

MBC/EBC

1195

66,1

(14,9-

142)

(51,0-

209)

1765

(647-

3578)

0,201-0,244

Auswaschen von Trastuzumab

Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen

Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse

dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten

Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der

populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-

Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden

Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren

Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale

Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden

Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten

Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung

zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet

werden.

Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine

Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit

eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen

Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von

Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die

pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Präklinische Daten

Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende

Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer

Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder

chronische Toxizität identifiziert.

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der

wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden,

ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die

Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am

Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine

Reproduktionstoxizität.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin

wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.

Die Wirkungen von Herceptin wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung

mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung

mit Herceptin traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose

hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der

Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern –

Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine

Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und

Herceptin auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden

Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die

Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine

längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit

Herceptin zeitigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen

oder Polypropylen beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.

Herceptin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2 -

8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Handhabung von Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Die Durchstechflasche mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht

mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus

ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen

pH-Wert von ca. 6,0 aufweist.

Während der Rekonstitution von Herceptin und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln

und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die

Verringerung der gelösten Menge Herceptins zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus

einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der

Durchstechflasche befindliche Herceptin Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats

injizieren.

2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die

Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte

danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung von Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit

Herceptin wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke

enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur

Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer

Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.

Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser

für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort

verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu

vermeiden.

Während der Rekonstitution von Herceptin und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln

und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die

Verringerung der gelösten Menge Herceptins zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus

einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der

Durchstechflasche befindliche Herceptin Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats

injizieren.

2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die

Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte

danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung der Herceptin-Durchstechflaschen zur Einfach- und

Mehrfachdosierung

Verdünnen der rekonstituierten Lösung

Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung

wird folgendermassen bestimmt:

·auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich

verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

·auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei

Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder

aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem

Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine

Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht

werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Arzneimittel sind vor

Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.

Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter

aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung

Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.

Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung

Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und

chemisch 48 Stunden bei 2-8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die

rekonstituierte Lösung mit Herceptin sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung

Eine Durchstechflasche mit Herceptin, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für

Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C 28 Tage haltbar.

Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die

Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen

werden.

Für eine Verabreichung von Herceptin an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit

gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Herceptin zur

Mehrfachdosierung (Benzylakohol)»] sollte Herceptin mit Wasser für Injektionszwecke

rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin entnommen

werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu

verwerfen.

Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Herceptin-Infusionslösung

Herceptin-Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit

0,9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch bei Temperaturen bis 30 °C 24 Stunden

stabil. Da die Herceptin-Infusionslösung nicht konserviert ist, ist sie aus mikrobiologischen Gründen

umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24

Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der

Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

55065 (Swissmedic).

Packungen

150 mg Einzeldosierung:

1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) [A]

440 mg Mehrfachdosierung:

Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit

Lösungsmittel [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, CH-4153 Reinach.

Stand der Information

Februar 2016.