Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Fachinformation
Herceptin®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoff
Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster
Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, α,α-Trehalosum-dihydricum,
Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Durchstechflasche Herceptin zur Einfachdosierung enthält:
weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 150 mg Trastuzumab.
Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat (Wasser für Injektionszwecke nicht mitgeliefert) enthält 21
mg/ml Trastuzumab.
1 Durchstechflasche Herceptin zur Mehrfachdosierung enthält:
weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 440 mg Trastuzumab.
1 Durchstechflasche Lösungsmittel enthält:
Wasser für Injektionszwecke, Conserv.: Benzylalkohol 1,1% (bakteriostatisches Wasser für
Injektionszwecke).
Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Mammakarzinom
Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des
Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-
Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-
Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.
Metastasiertes Mammakarzinom
Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die
Tumoren HER2 überexprimieren:
a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere
Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine
Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
c.in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten
mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie
gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Herceptin als adjuvante Behandlung
erhalten haben, liegen keine Daten vor.
Mammakarzinom im Frühstadium
Herceptin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im
Frühstadium
·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls
anwendbar) eine Strahlentherapie.
·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in
Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal
fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem
Durchmesser >2 cm.
Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
Herceptin in Kombination mit Capecitabine oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist
indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom
des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der
metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem
Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch
ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt
durch einen validierten Test, angewendet werden.
Dosierung/Anwendung
Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes
eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.
Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe
«Eigenschaften/Wirkungen»).
Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu
prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um
Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.
Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema
Herceptin sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser
Bolusinjektion verabreichen.
Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination
mit einer Chemotherapie empfohlen:
Monotherapie
Initialdosis
Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Herceptin und soll als intravenöse
Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.
Weitere Dosen
Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin. Wurde die
Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel
Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie.
Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Herceptin
verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden
Herceptin-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Herceptin-Anwendung gut vertragen
wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden
Fachinformationen.
Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie.
In der zulassungsrelevanten Studie wurden Herceptin und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei
gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für
die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen
erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.
Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema
Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit
Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.
Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herceptin, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3
Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-
wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90
Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion
verabreicht werden.
Mammakarzinom im Frühstadium
Herceptin wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen
verabreicht.
Wöchentliche Anwendung
Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2
mg/kg Körpergewicht jede Woche.
3-wöchentliche Anwendung
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herceptin 8 mg/kg
Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herceptin bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6
mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
Wenn Herceptin im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird
bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Wie Herceptin in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem
Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium
ersichtlich.
Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-
wöchentliches Therapieschema
Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen
später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-
wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90
Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion
verabreicht werden.
Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom
des gastroösophagealen Übergangs
Dauer der Anwendung
Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und
Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin
behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis
zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die
Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht
empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
Vergessene Dosen
Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte
die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-
wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden
(nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen
sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage
später verabreicht werden.
Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte
erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden
(wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8
mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herceptin-Erhaltungsdosen (wöchentliches
Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem
wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht
werden.
Dosisreduktion
In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer
reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin
fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen
durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder
Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
Ältere Patienten
Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist
(siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft
worden.
Kontraindikationen
Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber
Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des
Lösungsmittels bekannt ist.
Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter
Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter- Behandlung sollte die
gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei
Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.
Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung
oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname
Herceptin in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches
Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser
Fachinformation treffen nur auf Herceptin zu.
Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)
Benzylalkohol, das Konservierungsmittel im beiliegenden bakteriostatischen Wasser für
Injektionszwecke, hat bei Neugeborenen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischen Reaktionen
geführt. Falls Herceptin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol
verabreicht werden soll, ist das Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats
ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur
eine Dosis Herceptin zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur
Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
Infusionsbedingte Reaktionen
Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe,
Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung,
Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Herceptin beobachtet.
Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als
verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von
infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.
Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der
Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen
werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem
Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie
Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen
Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden
erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf
verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen
malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko
letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit
Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von
Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.
Kardiotoxizität
Allgemeine Hinweise
Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive
Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln.
Dies wurde bei Monotherapie mit Herceptin und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin
(Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein
und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem
erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive
Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter
Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die
gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei
Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale
kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder
360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit
niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation
keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der
neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen
Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren
nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der
Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch
bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem
Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen
von Herceptin Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für
Kardiotoxizität ausgesetzt.
Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von
Herceptin vermieden werden.
Vor Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin,
sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie
EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen
Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung
der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach
Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von
Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie
erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der
letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche
Reduktion der LVEF beobachtet wird
Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter
50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3
Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF
in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen, oder falls sich eine klinisch signifikante
Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser
der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine
asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen)
kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion
zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung
erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine
Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-
Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für
Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der
meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung
entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-
Rezeptorblockern und Betablockern.
Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung
Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse
Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver
Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche
eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen,
ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie
ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten
Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von
symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin nach
einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-
Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn
Herceptin gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen.
Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen
Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer
Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der
Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige
Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der
adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang
mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von
Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
Pulmonale Reaktionen
Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin
in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten
gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als
verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich
Lungeninfiltrationen, akute Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen,
Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder
gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang
mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin,
Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer
fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein
erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin
behandelt werden.
Interaktionen
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch
relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen
Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.
In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel,
Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser
Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.
Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-
Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab
unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-
Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und
die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von
Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen
beobachtet.
Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von
Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die
Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die
gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.
Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine
längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin
durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht
beeinflusst wurde.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle
Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt
worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie)
und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von
denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen
im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss
der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik).
Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen
werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin
während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der
letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein
multidisziplinäres Team angezeigt.
Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen
kann, ist nicht bekannt.
Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der
wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt.
Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150.
Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch
keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
Stillzeit
Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis
beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die
Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt
der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder
Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die
Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das
Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin
nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten
Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.
Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen
Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der
Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor
allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter
Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Herceptin behandelten Patienten
werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten
unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien)
und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei
Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter
anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus,
Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention
bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von
Herceptin vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leukopenie, febrile Neutropenie Anämie und Thrombozytopenie kommt sehr häufig vor. Häufig
vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der
Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.
Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen
selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese
beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis,
Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA
Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100),
selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren
Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.
Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen
Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.
Häufig: Neutropenie.
Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.
Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender Immunthrombozytopenie mit
Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivität.
Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).
Häufig: Anorexie.
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (>10%).
Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%),
Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).
Häufig: Störung des Geschmackempfindens, Hypertonie, periphere Neuropathie, Benommenheit,
Schläfrigkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre
Störungen.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%)
Häufig: Trockenes Auge.
Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Taubheit.
Herzerkrankungen*
Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion
verkleinert.
Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie,
Herzklopfen.
Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie,
Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).
Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis
(>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).
Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.
Gelegentlich: Pneumonitis.
Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich
Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes
pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe,
Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte
Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit
(67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).
Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.
Affektionen der Leber und Galleblase
Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.
Selten: Gelbsucht.
Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%),
palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.
Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag,
Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.
Gelegentlich: Urtikaria.
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).
Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen,
Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Renale Störung.
Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie,
Nierenversagen, Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%),
Influenza-Symptome (12%), infusionsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%),
Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).
Häufig: Unwohlsein, Ödem.
Immunogenität
Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der Patienten Antikörper gegen
Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen
Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen
wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist
nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches
Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten
Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen
Trastuzumab beeinflusst zu sein.
* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium
Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8
Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA
Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer
linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens
zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem
Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder
symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der
betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion
bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.
In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen
Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus
Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von
neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer
medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe
unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter
50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der
Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der
Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.
Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter,
humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der
variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human
Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa
grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist.
Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu
beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der
HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+
beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine
HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-
Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung
des HER2-Proteins einhergeht.
Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2
überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere
krankheitsfreie Überlebenszeit.
Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher
Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-
abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte
ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.
Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom
Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-
Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte
durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden
(siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-
Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke
nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine
starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder
bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten
Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
Einstufung der
Färbungsintensität
Färbungsmuster
Beurteilung der
HER2-
Überexpression
Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei
<10% der Tumorzellen zu beobachten
Negativ
Eine schwache/kaum wahrnehmbare
Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu
beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer
Membran gefärbt.
Negativ
Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten
Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu
beobachten.
Nicht eindeutig
Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung Positiv
ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.
Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis
zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von
Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt
wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der
Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den
Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.
Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten
Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
Für die Bestimmung einer HER2-Überexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein
zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In
Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine
Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und
reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien
durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige
Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen
validierter FISH- und SISH-Assays.
In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-
positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen
waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Überexpression
begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.
In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur
Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe
Übereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.
Herceptin sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Überexpression
aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.
Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter
Tumorblöcke nachzuweisen.
Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
Einstufung
Chirurgisches Probenmaterial
– Färbungsmuster
Biopsie-Probenmaterial –
Färbungsmuster
Beurteilung der
HER2-
Überexpression
Keine Reaktivität oder
Membranreaktivität bei <10%
der Tumorzellen
Keine Reaktivität oder
Membranreaktivität in keinerlei
Tumorzellen
Negativ
Schwache/kaum
wahrnehmbare
Membranreaktivität bei ≥10%
der Tumorzellen; die Zellen
sind nur an Teilen ihrer
Tumorzellencluster mit einer
schwachen/kaum wahrnehmbaren
Membranreaktivität unabhängig vom
Prozentsatz gefärbter Tumorzellen
Negativ
Membran reaktiv
Schwache bis mässige
vollständige oder basolaterale
Membranreaktivität bei ≥10%
der Tumorzellen
Tumorzellencluster mit einer
schwachen bis mässigen
vollständigen basolateralen oder
lateralen Membranreaktivität
unabhängig vom Prozentsatz
gefärbter Tumorzellen
Nicht eindeutig
Starke vollständige,
basolaterale oder laterale
Membranreaktivität in ≥10%
der Tumorzellen
Tumorzellencluster mit einer starken
vollständigen, basolateralen oder
lateralen Membranreaktivität
unabhängig vom Prozentsatz
gefärbter Tumorzellen
Positiv
Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das
Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von
Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.
Überwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im
Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom
meist inkomplett.
HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2
Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei
Magenkarzinom liegen nicht vor.
Klinische Daten
Metastasiertes Mammakarzinom
Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem
Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere
Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein).
Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten
eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten
hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten,
erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Herceptin. In der Pivotal-
Studie von Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Herceptin, erhielten 60%
der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis
zur Progredienz der Erkrankung mit Herceptin behandelt.
Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante
Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war
Herceptin plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten
haben oder nicht.
Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in der Pivotal-Studie (Herceptin Monotherapie und
Herceptin plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte
auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter
Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin
oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen
Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren
Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer
Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten
zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten
mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.
In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Herceptin war die Immunohistochemie die
wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2-Überexpression. Eine Minderheit der Patienten
wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine
IHC3+-Überexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.
Kombinationstherapie mit Herceptin und Paclitaxel oder Docetaxel:
Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel
oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Parameter
Kombinationstherapie
Monotherapie
Herceptin
plus
Paclitaxel1
Paclitaxel1
Herceptin
plus
Docetaxel2
Docetaxel2 Herceptin1
n=68
n=77
n=92
n=94
n=172
Mediane Ansprechzeit
(Monate)
(95% Konfidenzintervall)
(7,3−8,8)
(3,7−7,4)
11,7
(9.3−15,0)
(4,6−7,6)
(5,6−10,3)
Median TTP (Monate)
(95% Konfidenzintervall)
(6,2−12,0)
(2,0−4,4)
11,7
(9,2−13,5)
(5,4−7,2)
(2,6−3,5)
Mediane Überlebenszeit
(Monate)
(95% Konfidenzintervall)
24,8
(18,6−33,7)
17,9
(11,2−23,8)
31,2
(27,3−40,8)
22,7
(19,1−30,8)
16,4
(12,3−n.b.)
Ansprechrate (%)
(95% Konfidenzintervall)
(36−61)
(9−27)
(50−71)
(25−45)
(13−25)
TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht
bestimmt
werden konnte oder noch nicht erreicht war.
1 IHC3+ Patienten-Subgruppe
2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)
Kombinationsbehandlung mit Herceptin und Anastrozol:
Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-
überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder
Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem
Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung
erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie
Überleben wurde in der Gruppe mit Herceptin plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein
signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0.0016). Zudem wurden die folgenden
Parameter durch die Zugabe von Herceptin verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%),
Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8
Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des
Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere
Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate
verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über
die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem
Fortschreiten der Krankheit auf eine Herceptin-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der
Patienten, welche Herceptin plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich
zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied
nicht statistisch signifikant).
Mammakarzinom im Frühstadium
Für die adjuvante Therapie wurde Herceptin im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen
Phase III-Studien geprüft:
Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Herceptin
(über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im
Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und
(falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Herceptin
mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit
Herceptin zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und
anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.
In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf
primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder
negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm
beschränkt.
Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle
zusammengefasst:
Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Herceptin (Behandlung für 1 Jahr) versus
Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**
Parameter
Mediane Nachbeobachtung
12 Monate
Mediane Nachbeobachtung
8 Jahre
Kein Herceptin, nur
Beobachtung
Herceptin,
1 Jahr
Kein Herceptin, nur
Beobachtung
Herceptin,
1 Jahr
n=1693
n=1693
n=1697***
n=1702***
Krankheitsfreies Überleben
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
219 (12,9%)
127 (7,5%)
570 (33,6%)
471 (27,7%)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
1474 (87,1%)
1566
(92,5%)
1127 (66,4%)
1231
(72,3%)
p-Wert vs.
Nachbeobachtung
Hazard Ratio vs.
Beobachtung
<0,0001
0,54
<0,0001
0,76
Rezidiv-freies Überleben
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
208 (12,3%)
113 (6,7%)
506 (29,8%)
399 (23,4%)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
1485 (87,7%)
1580
(93,3%)
1191 (70,2%)
1303
(76,6%)
p-Wert vs.
Nachbeobachtung
Hazard Ratio vs.
Beobachtung
<0,0001
0,51
<0,0001
0,73
Überleben ohne Erkrankung anderer Organe
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
184 (10,9%)
99 (5,8%)
488 (28,8%)
399 (23,4%)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
1508 (89,1%)
1594
(94,6%)
1209 (71,2%)
1303
(76,6%)
p-Wert vs.
Nachbeobachtung
Hazard Ratio vs.
Nachbeobachtung
<0,0001
0,50
<0,0001
0,76
Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
40 (2,4%)
31 (1,8%)
350 (20,6%)
278 (16,3%)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
1653 (97,65%)
1662
(98,2%)
1347 (79,4%)
1424
(83,7%)
p-Wert vs.
Nachbeobachtung
Hazard Ratio vs.
Nachbeobachtung
0,24
0,75
0,0005
0,76
* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag
innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen
** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum
Herceptin-Arm wechselten)
*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist,
dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung
randomisiert wurde
In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll
vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Herceptin versus
Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio
(HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6
Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des
Herceptin-Arms.
Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse
zeigte, dass die Behandlung mit Herceptin über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen
Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten
Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Herceptin-
Arms (einjährige Behandlung) gleich.
In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Herceptin-Behandlung auf zwei Jahre
keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben
mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI:
0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate
asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus
4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten
mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-
Behandlungsarm (16,3%).
Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur
Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Herceptin (H)-Behandlung mit
Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie
konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Herceptin zu
einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im
Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die
Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem
Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit
negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und
ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).
Herceptin wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie
verabreicht. Paclitaxel wurden wie folgt verabreicht:
·Paclitaxel intravenös - 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während
12 Wochen
oder
·Paclitaxel intravenös - 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über
4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).
Herceptin i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der
Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt
von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Herceptin wurde über
eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für
den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.
Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG
9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien
Überlebens*:
Parameter
AC→P
n=1679
AC→P+H
n=1672
p-Wert
Hazard Ratio
Krankheitsfreies Überleben
·Patienten mit Ereignis
261 (15,5%)
133 (8,0%)
<0,0001 0,48 (0,39-0,59)
·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
Rezidiv
·Patienten mit Ereignis
235 (14,0%)
117 (7,0%)
<0,0001 0,47 (0,37-0,58)
·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
Fernrezidiv (Metastase)
·Patienten mit Ereignis
193 (11,5%)
96 (5,7%)
<0,0001 0,47 (0,37-0,60)
·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
Gesamtüberleben
·Patienten mit Ereignis
92 (5,5%)
62 (3,7%)
0,014** 0,67 (0,48-0,92)
·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und
2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm
** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den
Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.
Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von
Herceptin zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für
Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens
widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%)
zugunsten des AC→PH (Herceptin)-Arms.
Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen
Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707
Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die
Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens
im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-
Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im
AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).
Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Herceptin und Docetaxel entweder im
Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Herceptin in Kombination mit Docetaxel und
Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an
eine Operation.
In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder
beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten
bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der
folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ,
histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.
In der BCIRG 006 Studie wurde Herceptin entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an
eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH)
verabreicht.
Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
·intravenös - 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4
Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)
oder
·intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6
Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),
gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-
60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
Herceptin i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg
Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige
Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Herceptin alle 3 Wochen
verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg
Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Herceptin wurde über eine Dauer von
1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm
sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.
Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)
Parameter
AC→D
(n=1073)
AC→DH
(n=1074)
p-Wert vs.
AC→D
(Log-Rank)
Hazard Ratio vs.
AC→D
(95% KI)
Krankheitsfreies Überleben
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
(18,2%)
134 (12,5%)
<0,0001
0,61 (0,49-0,77)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(81,8%)
940 (87,5%)
Fernmetastasen
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
(13,4%)
95 (8.8%)
<0,0001
0,59 (0,46-0,77)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(86,6%)
979 (91,2%)
Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
80 (7,5%)
49 (4,6%)
0,0024
0,58 (0,40-0,83)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(92,5%)
1025
(95,4%)
AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus
Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Herceptin; KI = Konfidenzintervall
Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)
Parameter
AC→D
(n=1073)
DCarbH
(n=1075)
p-Wert vs.
AC→D
(Log-Rank)
Hazard Ratio vs.
AC→D
(95% KI)
Krankheitsfreies Überleben
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
(18,2%)
145 (13,5%)
0,0003
0,67 (0,54-0,83)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(81,8%)
930 (86,5%)
Fernmetastasen
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
(13,4%)
103 (9,6%)
0,0008
0,65 (0,50-0,84)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(86,6%)
972 (90,4%)
Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
·Anzahl Patienten mit
Ereignis
80 (7,5%)
56 (5,2%)
0,0182
0,66 (0,47-0,93)
·Anzahl Patienten ohne
Ereignis
(92,5%)
1019
(94,8%)
AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel,
Carboplatin und Herceptin; KI = Konfidenzintervall
Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard
Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von
5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Herceptin)-Arms und von 4,6
Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Herceptin)-Arms verglichen mit AC→D.
Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit
AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH
behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.
In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im
AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder
90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt
(Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI
[0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).
Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Herceptin zusammen mit insgesamt 10
Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan
beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Herceptin (H), gefolgt von P+H, gefolgt von
Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Herceptin bis zu
einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal
fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.
Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Herceptin-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische
Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch
in den axillären Lymphknoten.
Parameter
Chemotherapie +
Herceptin
(n=115)
Alleinige
Chemotherapie
(n=116)
Ereignisfreies Überleben
Hazard-Ratio
(95% KI)
Anzahl der Patienten mit einem
Ereignis
0,65 (0,44,
0,96)
p=0,0275
Pathologische Komplettremission
insgesamt
(95% KI)
(31,0, 49,6)
20.7%
(13,7, 29,2)
p=0,0014
Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von
Herceptin zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin während einer
Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der
Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65%
der Patienten im Herceptin-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine
Verbesserung von 13% zugunsten des Herceptin-Arms wider.
ZNS Metastasen
In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Herceptin
ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen
mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen
(Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der
Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Herceptin). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit
hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich
häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte
Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Herceptin häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21
gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie
B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet.
Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der
Gruppe Herceptin und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).
Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Herceptin Gruppe nicht höher als in der
Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis
bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem
anderen Organsystem zurückgeführt werden.
Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick
dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes
Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre
Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der
randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten
(56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit
der zugrunde liegenden Krebserkrankung.
Im Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser
als im Arm mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere
Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabine/5-FU und Cisplatin behandelt wurde,
und bei 13,8 Monaten unter Herceptin + Capecitabine/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der
Patienten im Herceptin Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabine/5-FU Arm
um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).
Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren
Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu
einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit
stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-
0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR
0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabine/5-FU und Cisplatin respektive für Herceptin +
Capecitabine/5-FU und Cisplatin.
Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):
Population/Parameter
n=290
H+FP n=294 HR (95% KI)
p-Wert
Gesamtpopulation:
Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)
11,1
13,8
0,74
(0,60-0,91)
0,0046
Medianes progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
0,71
(0,59-0,85)
0,0002
Gesamtansprechrate, %
34,5% 47,3%
1,70a
(1,22, 2,38)
0,0017
IHC3+ (n= 287)
Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)
12,5
17,9
0,59
(0,43-0,81)
n.a.b
Medianes progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
5,7% 8,4%
0,59
(0,45-0,78)
n.a.b
IHC2+ und FISH+ (n= 159)
Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)
10,8
12,3
0,75
(0,51-1,11)
n.a.b
Medianes progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
0,73
(0,53-1,03)
n.a.b
Magenkarzinom
Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)
11.1
14.6
0.76
(0.60-0.96)
n.a.b
Medianes progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
0.73
(0.60-0.90)
n.a.b
Gastroösophagealer Übergang
Medianes Gesamtüberleben (in Monaten)
10.9
0.67
(0.42-1.08)
n.a.b
Medianes progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
0.61
(0.40-0.93)
n.a.b
FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin
H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Herceptin
a Odds-Ratio
b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um
Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der
Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien
der Phase I, II und III, die intravenöses Herceptin erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-
Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen
Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-
linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die
lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die
maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die
Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment
belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. -
95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin)
bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w
und q3w behandelt wurden.
Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für
intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
Dosierung
Primärer Tumortyp N
Cmin
(µg/ml)
Cmax
(µg/ml)
(µg.Tag/ml)
8 mg/kg +
6 mg/kg q3w
MBC/EBC
1195
29,4
(5,8-59,5)
(117-291)
1373
(736-2245)
23,1
(6,1-50,3)
(84,2-225)
1109
(588-1938)
4 mg/kg +
2 mg/kg qw
MBC/EBC
1195
37,7
(12,3-70,9)
88,3
(58-144)
1066
(586-1754)
Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für
intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
Dosierung
Primärer
Tumortyp
Cmin,s
(µg/ml)
Cmax,s
(µg/ml)
AUCss
(µg.Tag/
Zeit bis
Steady-State
(Woche)
Gesamt-CL-Bereich im
Steady-State
(l/Tag)
8 mg/kg +
6 mg/kg
MBC/EBC
1195
47,4
(5-115)
(107-
309)
1794
(673-
3618)
0,173-0,283
32,9
(6,1-
88,9)
(72,5-
251)
1338
(557-
2875)
0,189-0,337
4 mg/kg +
2 mg/kg
MBC/EBC
1195
66,1
(14,9-
142)
(51,0-
209)
1765
(647-
3578)
0,201-0,244
Auswaschen von Trastuzumab
Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen
Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse
dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten
Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der
populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
Zirkulierendes HER2-Antigen
Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-
Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden
Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren
Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale
Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden
Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten
Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung
zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet
werden.
Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine
Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit
eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen
Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von
Trastuzumab auswirkt.
Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die
pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
Präklinische Daten
Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende
Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer
Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder
chronische Toxizität identifiziert.
Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der
wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt wurden,
ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die
Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am
Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine
Reproduktionstoxizität.
Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin
wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
Die Wirkungen von Herceptin wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung
mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung
mit Herceptin traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose
hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der
Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern –
Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine
Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und
Herceptin auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden
Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die
Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine
längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit
Herceptin zeitigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen
oder Polypropylen beobachtet.
Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.
Herceptin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum
verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2 -
8 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Hinweise für die Handhabung von Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung
Zubereitung zur Anwendung:
Die Durchstechflasche mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht
mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus
ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen
pH-Wert von ca. 6,0 aufweist.
Während der Rekonstitution von Herceptin und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln
und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die
Verringerung der gelösten Menge Herceptins zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus
einer Spritze zu unterlassen.
Anleitung zur Rekonstitution:
1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der
Durchstechflasche befindliche Herceptin Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats
injizieren.
2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!
Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die
Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte
danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
Hinweise für die Handhabung von Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung
Zubereitung zur Anwendung:
Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit
Herceptin wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke
enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur
Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer
Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser
für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort
verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu
vermeiden.
Während der Rekonstitution von Herceptin und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln
und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die
Verringerung der gelösten Menge Herceptins zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus
einer Spritze zu unterlassen.
Anleitung zur Rekonstitution:
1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der
Durchstechflasche befindliche Herceptin Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats
injizieren.
2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!
Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die
Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte
danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
Hinweise für die Handhabung der Herceptin-Durchstechflaschen zur Einfach- und
Mehrfachdosierung
Verdünnen der rekonstituierten Lösung
Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung
wird folgendermassen bestimmt:
·auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich
verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
·auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei
Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder
aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem
Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine
Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht
werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Arzneimittel sind vor
Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter
aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung
Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter
kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.
Herceptin 150 mg zur Einfachdosierung
Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und
chemisch 48 Stunden bei 2-8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die
rekonstituierte Lösung mit Herceptin sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter
kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Herceptin 440 mg zur Mehrfachdosierung
Eine Durchstechflasche mit Herceptin, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für
Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C 28 Tage haltbar.
Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die
Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen
werden.
Für eine Verabreichung von Herceptin an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit
gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Herceptin zur
Mehrfachdosierung (Benzylakohol)»] sollte Herceptin mit Wasser für Injektionszwecke
rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin entnommen
werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu
verwerfen.
Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
Herceptin-Infusionslösung
Herceptin-Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit
0,9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch bei Temperaturen bis 30 °C 24 Stunden
stabil. Da die Herceptin-Infusionslösung nicht konserviert ist, ist sie aus mikrobiologischen Gründen
umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24
Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
Hinweise zur Entsorgung
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der
Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
Zulassungsnummer
55065 (Swissmedic).
Packungen
150 mg Einzeldosierung:
1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) [A]
440 mg Mehrfachdosierung:
Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit
Lösungsmittel [A]
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, CH-4153 Reinach.
Stand der Information
Februar 2016.