Fluvastatin Sandoz mite Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
fluvastatinum
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals AG
ATC-Code:
C10AA04
INN (Internationale Bezeichnung):
fluvastatinum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
fluvastatinum 20 mg zu fluvastatinum natricum, excipiens für die Kapsel.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Reduktion der Serumcholesterinkonzentration, primäre gemischte Dyslipidämie
Zulassungsnummer:
58491
Berechtigungsdatum:
2008-09-24

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Fluvastatin Sandoz®/- mite

Sandoz Pharmaceuticals AG

Was ist Fluvastatin Sandoz und wann wird es angewendet?

Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren

Fluvastatin Sandoz ist ein Arzneimittel zur Behandlung von erhöhten Blutfettspiegeln

(Hyperlipidämien). Seine Wirkung besteht darin, die Cholesterinentstehung im Körper zu

vermindern. Bei einer Behandlung mit Fluvastatin Sandoz werden dadurch einerseits die

Cholesterinspiegel im Blut auf normale Werte zurückgeführt und andererseits die Blutspiegel der

Triglyceride – ebenfalls eine bedeutende Blutfettkomponente – gesenkt.

Zur Anwendung bei Kindern siehe «Wann ist bei der Einnahme von Fluvastatin Sandoz Vorsicht

geboten?».

Erwachsene

Fluvastatin Sandoz verzögert auch das Fortschreiten einer Arterienverkalkung am Herz, die eine

Verdickung und Verhärtung der Herzkranzarterie mit eventuellem Verschluss verursacht.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Fluvastatin Sandoz auch verschreiben zur Vorbeugung eines erneuten

Verschlusses der Herzgefässe bei Patientinnen und Patienten, die noch an einer Herzerkrankung

leiden, nachdem sie sich bereits einer Herzkatheterisierung (Ballondilatation, Stent) unterzogen

haben.

Es darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Fluvastatin Sandoz muss eine cholesterinsenkende Diät

durchgeführt und vorhandenes Übergewicht beseitigt werden. Die fett- und cholesterinarme Diät

muss ebenfalls während der Behandlung fortgesetzt werden. Ihr Arzt wird Sie über eine geeignete

Diät für ihr Kind informieren.

Wann darf Fluvastatin Sandoz nicht eingenommen werden?

Fluvastatin Sandoz darf nicht eingenommen werden im Falle einer Überempfindlichkeit gegen einen

in den Kapseln enthaltenen Inhaltsstoff, bei Patientinnen und Patienten, die an einer

Lebererkrankung in der aktiven Phase leiden sowie im Falle einer ungeklärten und anhaltenden

Erhöhung der Blutwerte der Leberenzyme.

Fluvastatin Sandoz darf auch während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im

gebärfähigen Alter, ausser wenn sie ein zuverlässiges empfängnisverhütendes Mittel gebrauchen,

nicht angewendet werden.

Wann ist bei der Einnahme von Fluvastatin Sandoz Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge und Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Vor und während der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz, sowie nach Dosiserhöhungen oder

Überdosierungen wird der Arzt oder die Ärztin regelmässig Laboranalysen vornehmen. Er/sie wird

die Behandlung unterbrechen, falls sich eine Erhöhung gewisser Leberwerte bei einer Analyse

herausstellt.

Fluvastatin Sandoz muss bei Patientinnen und Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum oder

früheren schweren Leberbeschwerden mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wenn Sie an einer Krankheit der Nieren oder Schilddrüsen, an Hypotonie, einer unkontrollierten

Epilepsie oder an schwerwiegenden metabolischen, endokrinen oder elektrolytischen Störungen

leiden, kürzlich ein Trauma erlitten oder sich einem grossen operativen Eingriff unterzogen haben,

sollten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren. Falls Sie oder jemand in Ihrer Familie an einer

Muskelerkrankung litten oder leiden und/oder Sie während der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz

oder mit einem anderen blutfettsenkenden Arzneimittel Muskelbeschwerden haben bzw. hatten,

informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Cholesterinsenkende Arzneimittel (wie Statine) haben Einfluss auf den Zuckermetabolismus.

Während der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz/- mite sollte deshalb Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

informiert werden, wenn

·Sie selbst und/oder jemand in Ihrer Familie Diabetes hat,

·übermässiger Durst, starker Harndrang, erhöhter Appetit mit Gewichtsverlust und Müdigkeit

auftreten. Diese Symptome könnten ein Zeichen von erhöhten Blutzuckerwerten sein.

Wenn unter der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz/- mite Symptome wie Übelkeit, Erbrechen,

Appetitverlust, Gelbfärbung der Augen oder der Haut, Verwirrtheit, Euphorie oder Depression,

geistige Verlangsamung, undeutliche Sprache, Schlafstörungen, Zittern oder leichte Blutergüsse oder

Blutungen auftreten, könnten diese auf ein Leberversagen hinweisen. In solchen Fällen kontaktieren

Sie bitte sofort einen Arzt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben,

·Arzneimittel wie z.B. Fibrate, andere Mittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel (Gemfibrozil),

gewisse Arzneimittel gegen Pilzinfektionen oder zur Hemmung der Blutgerinnung

(«Blutverdünner», z.B. Clopidogrel), Glibenclamid (Mittel gegen Diabetes) oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Fluvastatin Sandoz soll bei Knaben unter 9 Jahren und bei Mädchen, bei welchen die Menstruation

noch nicht eingesetzt hat, nicht angewendet werden, da noch keine Erfahrungen über die Behandlung

bei diesen Patientinnen und Patienten vorliegen.

Darf Fluvastatin Sandoz während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Fluvastatin Sandoz darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden. Frauen

im gebärfähigen Alter dürfen Fluvastatin Sandoz nur einnehmen, wenn sie eine zuverlässige

Empfängnisverhütung anwenden. Wenn es trotzdem zu einer Schwangerschaft kommt, muss die

Behandlung sofort unterbrochen und der Arzt oder die Ärztin darüber informiert werden.

Wie verwenden Sie Fluvastatin Sandoz?

Falls vom Arzt oder der Ärztin nicht anders verordnet, beträgt die Dosis unabhängig vom Alter 20

mg, 40 mg oder 80 mg pro Tag (d.h. 1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite zu 20 mg oder Fluvastatin

Sandoz zu 40 mg für die Dosierung von 20 resp. 40 mg/Tag. Für die Dosierung von 80 mg wird Ihr

Arzt/Ihre Ärztin Ihnen ein entsprechendes Fluvastatin Retard-Präparat anbieten). Fluvastatin

Sandoz/- mite sollen am Abend oder vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Fluvastatin

Sandoz/- mite Kapseln werden als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt. Die Einnahme kann

unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wenn Fluvastatin Sandoz mit anderen Arzneimitteln, die Gallensäure binden, verschrieben wird,

dann sollte Fluvastatin Sandoz mindestens 4 Stunden nach der Einnahme des anderen Arzneimittels

eingenommen werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Fluvastatin Sandoz haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Fluvastatin Sandoz auftreten:

Häufig verursacht Fluvastatin Sandoz Völlegefühl oder Sodbrennen, Übelkeit, Bauchschmerzen,

Verstopfung, Durchfall, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, sowie erhöhte

Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut. Selten können diffuse Muskelschmerzen,

Überempfindlichkeit der Muskeln oder Muskelschwäche zum Teil verbunden mit Fieber und

Krankheitsgefühl auftreten. Wenn Sie solche Symptome bemerken, melden Sie sich umgehend bei

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Es könnte sich dabei um Frühsymptome eines schweren

Muskelabbaus, einer äusserst schwerwiegenden Nebenwirkung handeln, welcher vermieden werden

kann, wenn Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Behandlung mit Fluvastatin Sandoz so rasch wie möglich

abbricht.

In seltenen Fällen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautauschlag, Juckreiz und

Schwellung des Gesichtes, der Augenlider und Lippen kommen, sehr selten zu schweren Reaktionen

mit Symptomen wie Atemnot und Blutdruckabfall. Im Weiteren können fleckige Hautrötungen

hauptsächlich im Gesicht, zusammen mit ungewohnter Müdigkeit, Fieber, Übelkeit und

Appetitlosigkeit (Lupus erythematodes), als auch Gelbfärbung der Haut und der Augen, und

Dunkelfärbung des Urins (Hepatitis) auftreten.

Sehr selten verursacht Fluvastatin Sandoz Sensibilitätsstörungen (Polyneuropathie: Kribbeln,

Schmerzen, Taubheitsgefühl in Händen und Füssen) oder sehr starke Oberbauchschmerzen (Zeichen

einer Bauchspeicheldrüsenentzündung) auftreten. In isolierten Fällen kann es zu Beschwerden der

Achillessehne, eventuell verbunden mit Achillessehnenriss kommen.

Teilen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mit, wenn Sie während der Behandlung mit Fluvastatin

Sandoz eines der genannten Symptome oder andere Probleme bemerken.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Fluvastatin 80 mg Retardpräparat

ausgewichen werden.

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C) und ausser Reichweite von Kindern

lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Fluvastatin Sandoz enthalten?

Die Kapseln enthalten als Wirkstoff Fluvastatin (als Fluvastatin Natrium) sowie Hilfsstoffe.

Fluvastatin Sandoz Kapseln zu 40 mg.

Fluvastatin Sandoz mite Kapseln zu 20 mg.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Zulassungsnummer

58491 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Fluvastatin Sandoz? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Fluvastatin Sandoz zu 40 mg: 28 oder 98 Kapseln.

Fluvastatin Sandoz mite zu 20 mg: 28 oder 98 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2012 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Fluvastatin Sandoz®/- mite, Kapseln

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluvastatinum ut fluvastatinum natricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fluvastatin Sandoz: Kapseln zu 40 mg.

Fluvastatin Sandoz mite: Kapseln zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dyslipidämie

Erwachsene

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B,

Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Erwachsenen mit primärer

Hypercholesterinämie und primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb), die auf

eine Diät nicht genügend ansprechen.

Kinder und Jugendliche

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B,

Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Knaben (9–16 Jahre) sowie

postmenarchalen Mädchen (10–16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die auf

eine Diät nicht genügend ansprechen.

Andere Indikationen

Bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit zur Reduktion des Risikos einer erneuten koronaren

Revaskularisationsmassnahme.

Dosierung/Anwendung

Fluvastatin Sandoz/- mite Kapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Fluvastatin Sandoz/- mite muss als ganze Kapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden,

wobei die Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Übliche Dosierungsempfehlungen

Erwachsene

Vor der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz sollen die Patienten einer cholesterinsenkenden Diät

unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite

entspricht der 20 mg Tagesdosis. Für die 40 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes

Präparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell,

entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die angemessene Tagesdosis nach perkutaner

koronarer Intervention 80 mg.

Bei einer gegebenen Dosis wird der maximale Effekt der Lipidsenkung innerhalb von 4 Wochen

erreicht. Die Dosis sollte dem Ansprechen des Patienten angepasst und Dosierungsanpassungen alle

4 oder mehr Wochen vorgenommen werden. Wird Fluvastatin Sandoz über längere Zeit verabreicht,

so bleibt sein therapeutischer Effekt erhalten.

Fluvastatin Sandoz erbringt seine therapeutische Wirkung als Monotherapie.

Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in

Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist

jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Knaben (9–16 Jahre)

Postmenarchale Mädchen (10–16 Jahre)

Vor der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz sollen die Patienten während 6 Monaten einer

cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden

Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg

verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin

Sandoz mite entspricht der 20 mg Tagesdosis. Für die 40 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein

entsprechendes Präparat ausgewichen werden. (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten

wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Fluvastatin wird fast ausschliesslich über die Leber ausgeschieden; nur etwa 6% einer verabreichten

Dosis finden sich im Urin. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin verändert sich weder bei milder

noch bei schwerer Niereninsuffizienz, weshalb bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig

ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin Sandoz ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender

Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin sowohl bei

Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre)

trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es

besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluvastatin oder einem der Hilfsstoffe.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen

während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Fluvastatin Sandoz/- mite berichtet. Patienten

sollten darauf hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B.

Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse

oder Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.

Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen

nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine

Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransaminase

oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren,

soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise

medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.

Vorsicht ist angezeigt, wenn Fluvastatin bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung

oder hohem Alkoholkonsum verwendet wird.

Skelettmuskulatur

Unter Fluvastatin sind Myopathie nur selten, Myositis und Rhabdomyolyse sehr selten beobachtet

worden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Fluvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen

Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die

systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen

Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend

ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder

-empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich

ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und

unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit diffusen Myalgien unbekannter Genese, muskulärer Überempfindlichkeit,

Muskelschwäche und/oder deutlicher Erhöhung der Kreatinkinase-Werte (CK) muss das Vorliegen

einer Myopathie, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die

Patienten sollten daher angewiesen werden, unerklärliche Muskelbeschwerden, muskuläre

Überempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen, insbesondere wenn diese

Symptome von Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myophatie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit

Statinen fortbestehen.

Messung des Kreatinkinase-Spiegels

Kreatinkinase sollte nicht nach einer körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen irgendeiner

anderen möglichen Ursache erhöhter Kreatinkinase-Spiegel gemessen werden, da dadurch die

Interpretation der Werte erschwert würde.

Vor der Behandlung

Wie für alle anderen Statine, sollten Ärzte bei Patienten mit Neigung zu einer Rhabdomyolyse und

ihren Folgebeschwerden Fluvastatin nur mit Vorsicht verschreiben. In den folgenden Situationen

sollte der Kreatinkinase-Spiegel bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit einem Statin initiiert

wird:

·beeinträchtigte Nierenfunktion,

·Hypothyreose,

·persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,

·Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,

·Alkoholabusus,

·Sepsis,

·Hypotonie,

·Trauma,

·grosse operative Eingriffe,

·schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,

·unkontrollierte Epilepsie,

·bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht

gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine

Rhabdomyolyse.

In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegenüber dem möglichen therapeutischen

Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur

Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist

von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.

Während der Behandlung

Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder

Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung

sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).

Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei

einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung

gezogen werden.

Sollten dadurch die Symptome verschwinden und die Kreatinkinase-Spiegel auf Normalwerte

sinken, kann das Wiedereinsetzen einer Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin mit

der tiefsten wirksamen Dosis und unter strikter Überwachung in Betracht gezogen werden.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP3A4-

Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.

Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit

anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate,

Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten

haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger

Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach

Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt

werden (s. «Interaktionen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und die antifungalen Azol-Derivate hemmen die Biosynthese

von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten, welche gleichzeitig Ciclosporin und

Fluvastatin erhalten und zusätzlich eine Behandlung mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe

benötigen, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. Patienten mit gleichzeitiger

Pilzinfektion sollten vorzugsweise keine Präparate erhalten, welche mit Fluvastatin interagieren.

Diabetes Mellitus

Einige Anzeichen deuten darauf hin, dass die Substanzklasse der Statine den Glukosespiegel im Blut

erhöht und dass sich bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen Diabetes

Hyperglykämien entwickeln, bei denen eine Diabetesbehandlung angezeigt ist. Dieses Risiko wird

jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher

kein Grund für einen Abbruch der Statin-Therapie sein. Risikopatienten (Nüchternglukosewert 5,6

bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch

biochemisch entsprechend den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Betreffend der Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung «homozygote

familiäre Hypercholesterinämie» liegen keine Daten vor.

Pädiatrie

In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet.

Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen

zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen

Basierend auf Resultaten von in vitro (Mibefradil) und in vivo (Itraconazol und Erythromycin)

Studien mit CYP3A4-Hemmern werden keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen mit CYP3A4-

Hemmern erwartet, da CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt beim Metabolismus von

Fluvastatin.

Ausserdem ist Fluvastatin weder ein Induktor noch ein Hemmer von CYP3A4. Deshalb sind keine

Arzneimittel-Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP3A4-Substraten zu erwarten.

Interaktionen mit Nahrung

Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine

erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.

Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine

Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.

Interaktionen mit Arzneimitteln

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure): Die gleichzeitige Anwendung von

Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf

die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die

andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten

diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Itraconazol und Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Hemmern Itraconazol und Erythromycin (nur Einzeldosis untersucht)

hat minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aufgrund der minimalen

Auswirkungen dieses Enzyms auf den Fluvastatin-Metabolismus, ist nicht zu erwarten, dass andere

CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol) die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin wesentlich beeinflussen.

Betreffend Ciclosporin, siehe unten.

Fluconazol: Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Fluconazol (CYP2C9

Hemmer) vorbehandelt waren, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax um ungefähr 84% bzw.

44%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol ist daher Vorsicht angezeigt.

Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter

Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).

Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an

nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht

wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei

gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht

angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines

Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei

denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.

Rifampicin: Wenn Fluvastatin an gesunde Probanden verabreicht wurde, die mit Rifampicin

vorbehandelt waren, so führte dies zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa

50%. Obwohl zur Zeit keine klinischen Hinweise vorliegen, dass sich bei Patienten unter

Rifampicin-Langzeitbehandlung (z.B. Tuberkulose-Behandlung) die lipidsenkende Wirkung von

Fluvastatin verändert, kann eine angemessene Anpassung der Fluvastatin-Dosierung gerechtfertigt

sein, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidwerte zu erzielen.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer: Die gleichzeitige Gabe von

Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von

Fluvastatin zur Folge (AUC um 24–33% erhöht). Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung.

Interaktionsstudien mit anderen H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenblocker sind nicht

durchgeführt worden.

Phenytoin: Aufgrund des minimalen Effektes von Phenytoin auf die Fluvastatin-Pharmakokinetik ist

bei gleichzeitiger Verabreichung keine Dosisanpassung von Fluvastatin notwendig.

Herz-Kreislauf-Medikamente: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol,

Losartan, Clopidogrel, Digoxin oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten

pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei

Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine

Dosierungsanpassung notwendig.

Auswirkung von Fluvastatin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg

Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die

Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf

Fluvastatin»).

Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und

Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und -schwäche und

Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.

Phenytoin: Die Grössenordnung der Veränderung in der Phenytoin-Pharmakokinetik bei

gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin ist relativ klein (im Steady state geschätzte Zunahme

der AUC um ca. 33%). Diese Zunahme könnte aber bei Patienten, die hohe Phenytoin-Spiegel zur

Anfallskontrolle benötigen, von klinischer Relevanz sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung der

beiden Substanzen ist ausser in diesen Fällen eine Routineüberwachung des Phenytoin-

Plasmaspiegels ausreichend.

Warfarin und andere Coumarin-Derivate: Bei gesunden Freiwilligen bestand bei Verabreichung von

Fluvastatin und Warfarin als Einmaldosis kein Unterschied hinsichtlich Plasmaspiegel und

Prothrombinzeit, verglichen mit der alleinigen Gabe von Warfarin. Trotzdem wurde bei Patienten,

welche gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten haben, sehr

selten über ein isoliertes Auftreten von Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeiten berichtet. Bei

Patienten, die Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten, wird daher empfohlen, bei

Initiierung bzw. Beendung einer Fluvastatin-Behandlung, sowie bei einer Änderung der Dosierung

die Prothrombinzeiten zu überwachen. Es liegen keine Interaktionsstudien mit in der Schweiz

verwendeten Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) vor.

Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2)

Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die

gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der

glykämischen Kontrolle.

Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes

mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei

gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%,

69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von

Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-,

Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und

Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro

Tag erhöht wird.

Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht

beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne

Dosisanpassungen.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit

Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über

Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische

Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen

Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Fluvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder

aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von

biologisch wirksamen Cholesterinderivaten reduzieren, können sie für den Fötus oder Säugling

schädlich sein. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer während der Schwangerschaft, in der

Stillzeit und bei Frauen, bei denen kein wirksamer Kontrazeptionsschutz besteht, kontraindiziert.

Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss das Präparat abgesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Fluvastatin in die Muttermilch vor; deshalb sollte das

Präparat während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit

und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100),

«gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind leichte gastrointestinale

Beschwerden, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Thrombocytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit

bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.

Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem,

Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.

Muskelskelettsystem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Myositis, Rhabdomyolyse, Lupus-ähnliches Syndrom.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut.

Weitere unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten und gemäss Literatur (Häufigkeit

unbekannt)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung mit Fluvastatin aus

Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population

unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit

gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der

Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie

entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.

Leber und Galle

Leberversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Erektionsstörung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ähnlich demjenigen bei Erwachsenen. In beiden

klinischen Studien verzeichneten alle Kinder und Jugendliche im weiteren Verlauf normales

Wachstum und sexuelle Reifung.

Laborwerte

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen

Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der

Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache

der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als

das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–

1,0%).

Überdosierung

In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis

zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin),

während 2 Wochen, gut toleriert.

Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung

gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die

notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests und

Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA04

Wirkungsmechanismus

Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-

Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer

der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA.

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches

hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische

Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-

Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und

die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion

der Cholesterin-Konzentration im Plasma.

Pharmakodynamik

Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie das

Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (apo-B) sowie

die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird

innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn

erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.

Klinische Wirksamkeit

In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten

(primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin

Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg

b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin

Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere

LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.

Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3

Vergleichsstudien)

% Ansprechrate

≥15% ≥30% ≥35% ≥40%

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

84,8

39,0

19,7

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

95,9

73,5

58,0

40,2

In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch

Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer

dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

Medikament

total-C LDL-C HDL-C

HDL-C

(baseline

≤35 mg/dl)

apo-B TG*

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

-17% -25%

+10%

-18% -12%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

-23% -34%

+14%

-26% -19%

* median percent change

Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit

primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200

mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führten Fluvastatin Retardtabletten

bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei

Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer

durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-

C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden

aus diesen Studien ausgeschlossen).

Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte

Dyslipidämie)

Medikament

total-C LDL-C HDL-C apo-B TG*

Fluvastatin Kapseln(40 mg, 1×/d)

-17% -23%

-17% -18%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg,

1×/d)

-24% -33%

+13%

-24% -25%

* median percent change

In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer

Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und

weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu

Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In

dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten

zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo

behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.

Fluvastatin verlangsamte signifikant die Progression koronarer atherosklerotischer Läsionen

gemessen als Veränderung des minimalen Lumendurchmessers pro Patient (MLD, primäres

Zielkriterium), als prozentualer Stenosedurchmesser oder als Bildung neuer Läsionen.

In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende

unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80 jährig)

mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-

Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und

plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4

Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu

Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei

Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte

keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).

Kinder und Jugendliche

In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und

postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer

heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:

·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l);

·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive

Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie,

High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus);

·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel

>160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.

Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie;

sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder

Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN;

Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².

Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen)

auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter

Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l oder 3,4 mmol/l

betrugen.

Fluvastatin senkte die Plasmaspiegel des Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden (TG) und Apo B

signifikant und erhöhte das HDL-C während der 2-jährigen Nachbeobachtungsperiode (siehe Tabelle

Tabelle 4: Lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie

Studie ZA 01

(präpubertäre Knaben)

Baseline

(mmol/l)

n=29

Monat 24

(mmol/l)

n=27

Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit

Studienbeginn (baseline) (95% KI)

n=27

LDL-Cholesterin

[Mittelwert (SD)]

5,8 (1,4)

4,2 (1,5)

-27,0%

(-34,7%, -19,4%)

Gesamtcholesterin

[Mittelwert (SD)]

7,7 (1,4)

5,9 (1,5)

-21,1%

(-26,8%, -15,4%)

HDL-Cholesterin

[Mittelwert (SD)]

1,4 (0,3)

1,4 (0,4)

-1,3%

(-8,0%, 10,7%)

Triglyzeride

[Median

(Varianzbereich)]

0,8 (0,4−2,5)

0,7 (0,4−2,8)

-7,0%

(-22,1%, -8,0%)

Studie 2301

(präpubertär, pubertär und

postpubertär)

Baseline

(mmol/l)

n=84

Monat 24

(mmol/l)

n=84

Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit

Studienbeginn (baseline)

(95% KI)

n=84

LDL-Cholesterin

[Mittelwert (SD)]

6,0 (1,27)

4,1 (1,14)

-30,5%

(-34,8%, -26,2%)

Gesamtcholesterin

[Mittelwert (SD)]

7,7 (1,33)

5,8 (1,16)

-23,6%

(-27,2%, -19,9%)

HDL-Cholesterin

[Mittelwert (SD)]

1,2 (0,23)

1,3 (0,23)

5,0%

(1,6%, 8,5%)

Triglyzeride

[Median (Varianzbereich)]

0,93

(0,5−3,0)

0,84

(0,4−2,4)

-5,2%

(-13,2%, 2,7%)

In beiden Studien verzeichneten alle Patienten im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle

Reifung. Fluvastatin wurde nicht bei Kindern unter 9 Jahren untersucht.

Diese Studien erlaubten keine Rückschlüsse auf kardiovaskuläre Behandlungserfolge einer frühzeitig

eingeleiteten Statintherapie bei Kindern.

Pharmakokinetik

Absorption

Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und

vollständig (98%) resorbiert.

Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu

den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin

Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von

Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer

resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration

im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140

bzw. 365 ng/ml.

Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4

Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu

20 mg bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer

fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von

Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40

mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass

Effekt).

AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin

Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich

reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen

von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als

98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch

Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten

Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im wesentlichen die aktive Substanz und der

pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten

sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.

Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege und dennoch reagiert der

Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der

Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.

Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren

detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer

von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9

metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für

kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin,

Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s.

«Interaktionen»).

Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten

CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.

Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin

weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 µM).

Elimination

Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces

93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen

Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ±

0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine

Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale

Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten

präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten

mit Leberinsuffizienz kumulieren kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht

unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen

beobachtet.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als

beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse

Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten

Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als

eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und

Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und

ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei

männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen

HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht

beobachtet.

Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich

wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens

bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei

15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-fachen der

Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.

Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/d

wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose

und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.

Mutagenität

Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung

ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise

auf ein mutagenes Potential. Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten

Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an

BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen,

Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen

Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20

mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich

Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und

Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein

embryotoxisches oder teratogenes Potential.

Eine Studie an weiblichen Ratten, die im dritten Trimester 12 und 24 mg/kg/Tag Fluvastatin täglich

erhielten, zeigte peripartale Sterblichkeit bei Muttertieren. Ebenso trat fetale und neonatale Letalität

auf. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag wurden weder bei den Muttertieren noch bei den Feten

Effekte gesehen.

In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse.

Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag

durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese,

zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure

sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist

ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-

CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft

stärker auswirkt.

Sonstige Hinweise

Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Retardpräparat ausgewichen werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C) und ausser Reichweite von Kindern

lagern.

Zulassungsnummer

58491 (Swissmedic).

Packungen

Fluvastatin Sandoz Kapseln 40 mg: Packungen zu 28 oder 98 Tabletten. [B]

Fluvastatin Sandoz mite Kapseln 20 mg: Packungen zu 28 oder 98 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

April 2018.

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