Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

17-04-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

17-04-2018

Wirkstoff:
Erlotinibhydrochlorid
Verfügbar ab:
1 A Pharma GmbH (8013083)
ATC-Code:
L01XE03
INN (Internationale Bezeichnung):
Erlotinib hydrochloride
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Erlotinibhydrochlorid (32273) 27,32 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
97965.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-04-04

Lesen Sie das vollständige Dokument

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg

Filmtabletten

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg

Filmtabletten

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg

Filmtabletten

Erlotinib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Erlotinib - 1 A Pharma und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma beachten?

Wie ist Erlotinib - 1 A Pharma einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Erlotinib - 1 A Pharma aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Erlotinib - 1 A Pharma und wofür wird es angewendet?

Erlotinib - 1 A Pharma enthält den Wirkstoff Erlotinib. Erlotinib - 1 A Pharma ist ein

Arzneimittel, das zur Behandlung von Krebs eingesetzt wird, indem es die Aktivität eines

Proteins, des sogenannten epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptors (EGFR), hemmt.

Man weiß, dass dieses Protein am Wachstum und an der Streuung von Krebszellen

beteiligt ist.

Erlotinib - 1 A Pharma ist bei Erwachsenen indiziert. Dieses Arzneimittel kann Ihnen

verschrieben werden, wenn Sie an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen

Stadium leiden. Es kann als initiale Behandlung verschrieben werden oder als

Behandlung, wenn Ihre Krankheit nach einer initialen Chemotherapie so gut wie

unverändert geblieben ist, vorausgesetzt Ihre Krebszellen weisen bestimmte EGFR-

Mutationen auf. Es kann auch verschrieben werden, wenn sich die Krankheit mit einer

vorangegangenen Chemotherapie nicht stoppen ließ.

Dieses Arzneimittel kann Ihnen auch in Kombination mit einem anderen Arzneimittel

namens Gemcitabin verschrieben werden, wenn Sie an Pankreaskrebs im metastasierten

Stadium leiden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma beachten?

Erlotinib - 1 A Pharma darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Erlotinib - 1 A Pharma oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

falls Sie gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die die Konzentration von

Erlotinib - 1 A Pharma in Ihrem Blut erhöhen oder erniedrigen oder dessen Wirkung

beeinflussen können (z. B. Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen wie

Ketoconazol, Proteasehemmer, Erythromycin, Clarithromycin, Phenytoin,

Carbamazepin, Barbiturate, Rifampicin, Ciprofloxacin, Omeprazol, Ranitidin,

Johanniskraut oder Proteasominhibitoren), sprechen Sie mit Ihrem Arzt. In einigen

Fällen können diese Arzneimittel die Wirksamkeit von Erlotinib - 1 A Pharma

erniedrigen oder die Nebenwirkungen von Erlotinib - 1 A Pharma verstärken, weshalb

Ihr Arzt die Behandlung eventuell anpassen muss. Möglicherweise wird Ihr Arzt es

vermeiden, Sie während der Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma mit diesen

Arzneimitteln zu behandeln.

falls Sie Antikoagulanzien einnehmen (Arzneimittel wie z. B. Warfarin, die helfen,

Thrombosen oder Blutgerinnsel zu verhindern), kann Erlotinib - 1 A Pharma die

Blutungsneigung verstärken. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Dieser muss regelmäßig

bestimmte Blutkontrollen durchführen.

falls Sie Statine einnehmen (Arzneimittel zur Senkung der Cholesterinwerte im Blut),

kann Erlotinib - 1 A Pharma das Risiko von muskulären Problemen, die durch Statine

verursacht werden können, erhöhen. In seltenen Fällen kann dies zu einem

schwerwiegenden Muskelabbau (Rhabdomyolyse) führen, der wiederum zu einem

Nierenversagen führt, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

falls Sie Kontaktlinsen tragen und/oder in der Vergangenheit Augenprobleme hatten,

wie z. B. sehr trockene Augen, eine Entzündung des vorderen Teils des Auges (der

Hornhaut) oder Geschwüre, die den vorderen Teil des Auges betreffen, informieren Sie

Ihren Arzt.

Siehe hierzu auch nachstehend „Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma zusammen mit

anderen Arzneimitteln“.

Benachrichtigen Sie Ihren Arzt,

wenn Sie plötzlich Atemschwierigkeiten bekommen, die mit Husten oder Fieber

verbunden sind. Es könnte sein, dass Ihnen Ihr Arzt andere Arzneimittel verordnen und

die Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma unterbrechen muss

falls Sie an Durchfall leiden; Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise ein Mittel zur

Behandlung des Durchfalls verordnen (z. B. Loperamid)

sofort, falls Sie an schwerem oder anhaltendem Durchfall, an Übelkeit,

Appetitlosigkeit oder Erbrechen leiden. Ihr Arzt wird die Behandlung mit Erlotinib - 1

A Pharma möglicherweise unterbrechen und Sie möglicherweise im Krankenhaus

behandeln.

wenn Sie starke Schmerzen im Bauchraum haben, Sie starke Blasenbildung auf der

Haut bemerken oder sich Ihre Haut stark schält. Ihr Arzt wird die Behandlung

möglicherweise unterbrechen oder beenden.

falls bei Ihnen eine akute oder sich verschlimmernde Rötung der Augen,

Augenschmerzen, erhöhter Tränenfluss, Verschwommensehen und/oder

Lichtempfindlichkeit auftreten, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, da Sie

möglicherweise eine sofortige Behandlung benötigen (siehe Abschnitt 4 „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“)

falls Sie zusätzlich Statine einnehmen und unerklärliche Muskelschmerzen,

Berührungsschmerzen, Schwäche oder Krämpfe bekommen. Ihr Arzt wird die

Behandlung möglicherweise unterbrechen oder beenden.

Siehe hierzu auch Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib - 1 A Pharma eine andere Wirkung hat, wenn Ihre Leber

oder Ihre Nieren nicht normal arbeiten. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel wird

nicht empfohlen, wenn Sie unter einer schweren Leberfunktionsstörung oder einer

schweren Nierenfunktionsstörung leiden.

Glucuronidierungsstörung wie Gilbert-Syndrom

Falls Sie unter einer Glucuronidierungsstörung

leiden wie beim Gilbert-Syndrom, muss

Ihr Arzt Sie mit Vorsicht behandeln.

Rauchen

Es wird geraten, während der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma das Rauchen

einzustellen, da das Rauchen die Konzentration Ihres Arzneimittels im Blut vermindern

könnte.

Kinder und Jugendliche

Erlotinib - 1 A Pharma wurde nicht bei Patienten unter 18 Jahren untersucht. Die

Behandlung mit diesem Arzneimittel wird für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Nehmen Sie Erlotinib - 1 A Pharma nicht zusammen mit Nahrung ein. Siehe auch

Abschnitt 3 „Wie ist Erlotinib - 1 A Pharma einzunehmen?“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während Ihrer Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma sollten Sie eine Schwangerschaft

vermeiden. Wenn Sie schwanger werden könnten, muss während der Behandlung sowie

während mindestens zwei Wochen nach Einnahme der letzten Filmtablette eine geeignete

Verhütungsmethode angewendet werden.

Falls Sie während der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma schwanger werden,

benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt. Er wird entscheiden, ob Sie die Behandlung

fortführen sollen.

Während der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma dürfen Sie nicht stillen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurde nicht untersucht, ob Erlotinib mögliche Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat. Es ist aber sehr

unwahrscheinlich, dass Ihre Behandlung diese Fähigkeit beeinträchtigt.

Erlotinib - 1 A Pharma enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Erlotinib - 1 A Pharma daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein,

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden.

3. Wie ist Erlotinib - 1 A Pharma einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Filmtabletten sollten mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer

Mahlzeit eingenommen werden.

Die übliche Dosis ist eine Filmtablette zu 150 mg täglich, wenn Sie an nicht-kleinzelligem

Lungenkrebs leiden.

Die übliche Dosis ist eine Filmtablette zu 100 mg täglich, wenn Sie an metastasiertem

Pankreaskrebs leiden. Erlotinib - 1 A Pharma wird in Kombination mit einer Behandlung

mit Gemcitabin angewendet.

Ihr Arzt kann Ihre Dosis in Schritten von 50 mg anpassen. Für die verschiedenen

Dosierungen ist Erlotinib - 1 A Pharma in Stärken von 25 mg, 100 mg oder 150 mg

verfügbar.

Zum Einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Erlotinib - 1 A Pharma eingenommen haben, als

Sie sollten

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker. Es können stärkere

Nebenwirkungen als sonst auftreten, und Ihr Arzt wird Ihre Behandlung möglicherweise

unterbrechen.

Wenn Sie die Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma vergessen haben

Falls Sie vergessen haben, eine oder mehrere Dosen von Erlotinib - 1 A Pharma

einzunehmen, benachrichtigen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt oder Apotheker.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben.

Wenn Sie die Einnahme von Erlotinib - 1 A Pharma abbrechen

Es ist wichtig, dass Sie Erlotinib - 1 A Pharma täglich einnehmen und so lange, wie Ihr

Arzt es Ihnen verordnet hat.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Benachrichtigen Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich, wenn Sie an einer der unten

aufgeführten Nebenwirkungen leiden. In einigen Fällen muss Ihr Arzt möglicherweise

Ihre Dosis von Erlotinib - 1 A Pharma verringern oder die Behandlung unterbrechen:

Durchfall und Erbrechen (sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen).

Anhaltende und schwere Formen von Durchfall können zu niedrigen Kaliumwerten im

Blut und zu Nierenfunktionsstörung führen, insbesondere wenn Sie gleichzeitig andere

Chemotherapie-Behandlungen

erhalten. Falls Sie an schwererem oder anhaltendem

Durchfall leiden,

benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt

, da er Sie möglicherweise im

Krankenhaus behandeln muss.

Gereizte Augen aufgrund einer Bindehautentzündung/Entzündung der Horn- und

Bindehaut des Auges (sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) und

Hornhautentzündung (häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen).

Form einer Reizung der Lungen - eine sogenannte interstitielle Lungenerkrankung

(gelegentlich bei europäischen Patienten; häufig bei japanischen Patienten: kann bei

Europäern bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen und bei Japanern bis zu 1 von 10

Behandelten betreffen). Diese Erkrankung kann auch mit dem natürlichen Verlauf

Ihrer Erkrankung zusammenhängen und kann in einigen Fällen tödlich verlaufen. Falls

bei Ihnen Symptome wie plötzliche Atemschwierigkeiten, verbunden mit Husten oder

Fieber, auftreten,

benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt

, da Sie an dieser

Erkrankung leiden könnten. Ihr Arzt wird unter Umständen beschließen, Ihre

Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma abzubrechen.

Magen-Darm-Perforationen wurden beobachtet (gelegentlich: kann bis zu 1 von 100

Behandelten betreffen). Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie starke Schmerzen im

Bauchraum haben. Informieren Sie Ihren Arzt ebenfalls, wenn Sie in der

Vergangenheit ein peptisches Geschwür oder eine Divertikulose hatten, da in diesem

Fall das Risiko für eine Magen-Darm-Perforation erhöht sein kann.

In seltenen Fällen wurde Leberversagen beobachtet (selten: kann bis zu 1 von 1.000

Behandelten betreffen). Wenn Ihre Blutwerte eine schwerwiegende Veränderung Ihrer

Leberfunktion anzeigen, muss Ihr Arzt möglicherweise Ihre Behandlung unterbrechen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hautausschlag (Rash), der auf sonnenexponierten Hautstellen auftreten oder sich

verschlechtern kann. Wenn Sie der Sonne ausgesetzt sind, kann das Tragen von

schützender Kleidung und/oder die Verwendung eines Sonnenschutzmittels (z. B. auf

mineralischer Basis) angeraten sein.

Infektionen

Appetitverlust, Gewichtsverlust

Depression

Kopfschmerzen, verändertes Sinnesempfinden auf der Haut oder Taubheit der

Gliedmaßen

Atembeschwerden, Husten

Übelkeit

Reizung der Mundschleimhaut

Magenschmerzen, Verdauungsstörung und Blähungen

veränderte Blutwerte für die Leberfunktion

Juckreiz, trockene Haut und Haarausfall

Müdigkeit, Fieber, erhöhter Muskeltonus

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Nasenbluten

Magen- oder Darmblutungen

entzündliche Reaktionen um den Fingernagel

Infektionen des Haarfollikels

Akne

rissige Haut

verringerte Nierenfunktion (bei Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation in

Kombination mit Chemotherapie)

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Veränderungen der Wimpern

übermäßige Körper- und Gesichtsbehaarung nach männlichem Verteilungsmuster

Veränderungen der Augenbrauen

brüchige und sich ablösende Fingernägel

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

gerötete oder schmerzende Handinnenflächen oder Fußsohlen (Hand-Fuß-Syndrom)

Sehr seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Hornhautgeschwüre oder Hornhautperforationen des Auges

starke Blasenbildung auf der Haut oder sich stark schälende Haut (die auf ein Stevens-

Johnson-Syndrom hinwiesen)

Entzündung der mittleren Augenhaut (Uveitis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur

Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Erlotinib - 1 A Pharma aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Erlotinib - 1 A Pharma enthält

Der Wirkstoff

von Erlotinib - 1 A Pharma ist Erlotinib.

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Die sonstigen Bestandteile

sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium

(Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum,

Methacrylsäure - Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ A),

Natriumhydrogencarbonat.

Wie Erlotinib - 1 A Pharma aussieht und Inhalt der Packung

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung ‘25’ auf einer Seite.

Der Durchmesser der Filmtablette ist 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung ‘100’ auf einer

Seite. Der Durchmesser der Filmtablette ist 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung ‘150’ auf einer

Seite. Der Durchmesser der Filmablette ist 10,5 mm ± 5 %.

Erlotinib - 1 A Pharma ist in Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen mit 30

Filmtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

Hersteller

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

oder

Remedica Ltd

Aharnon Street

Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Zypern

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Belgien:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg filmomhulde tabletten

Bulgarien:

Ерлотиниб Сандоз 25 mg/100 mg/150 mg филмирани таблетки

Dänemark:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg filmovertrukne tabletter

Deutschland:

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg/100 mg/150 mg Filmtabletten

Estland:

Erlotinib Sandoz

Frankreich:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg, comprimé pelliculé

Italien:

Erlotinib Sandoz

Kroatien:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg filmom obložene

tablete

Lettland:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg apvalkotās tabletes

Niederlande:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg, filmomhulde tabletten

Polen:

Erlotinib Sandoz

Portugal:

Erlotinib Sandoz

Rumänien:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150mg comprimate filmate

Schweden:

Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg

Slovenien:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150mg filmsko obložene

tablete

Slowakei:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg

Spanien:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150mg comprimidos

recubiertos con película EFG

Tschechische Republik:

Erlotinib Sandoz

Ungarn:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg filmtabletta

Vereinigtes Königreich:

Erlotinib Sandoz 25 mg/100 mg/150 mg Film coated tablets

Zypern:

Erlotinib Sandoz 150 mg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2018.

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 23,98 mg Lactose-

Monohydrat.

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 95,93 mg Lactose-

Monohydrat.

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 143,90 mg

Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmabletten mit der Prägung ‘25‘ auf einer Seite.

Der Durchmesser der Filmtablette beträgt 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmabletten mit der Prägung ‘100‘ auf einer Seite.

Der Durchmesser der Filmtablette beträgt 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmabletten mit der Prägung ‘150‘ auf einer Seite.

Der Durchmesser der Filmtablette beträgt 10,5 mm ± 5 %.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Erlotinib - 1 A Pharma ist zur

First-Line-

Behandlung bei Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit

aktivierenden EGFR-Mutationen angezeigt. Erlotinib - 1 A Pharma ist auch für eine

Wechsel-Erhaltungstherapie

(switch maintenance treatment) bei Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen und

unverändertem Krankheitszustand nach

First-Line

-Chemotherapie angezeigt.

Erlotinib - 1 A Pharma ist auch zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem

oder metastasiertem NSCLC angezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene

Chemotherapie versagt hat.

Beim Verschreiben von Erlotinib - 1 A Pharma sollten Faktoren, die im Zusammenhang

mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR)-IHC-negativen

Tumoren konnten weder ein Überlebensvorteil noch andere klinisch relevante Wirkungen

durch die Behandlung gezeigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Pankreaskarzinom

Erlotinib - 1 A Pharma in Kombination mit Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten

mit metastasiertem Pankreaskarzinom angezeigt.

Beim Verschreiben von Erlotinib - 1 A Pharma sollten Faktoren, die im Zusammenhang

mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.2

und 5.1).

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom konnte ein Überlebensvorteil

nicht gezeigt werden.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma sollte durch einen in der Anwendung von

Krebstherapien erfahrenen Arzt überwacht werden.

Dosierung

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Vor Beginn einer Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma bei chemonaiven Patienten mit

fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollte ein Test auf EGFR-Mutationen

durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis von Erlotinib - 1 A Pharma beträgt einmal täglich 150 mg und wird

mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen.

Patienten mit Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis von Erlotinib - 1 A Pharma beträgt einmal täglich 100 mg und wird

mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit in Kombination mit

einer Gemcitabinbehandlung eingenommen (siehe hierzu Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation, SPC] für Gemcitabin für das

Anwendungsgebiet Pankreaskarzinom). Bei Patienten, die innerhalb der ersten 4-8

Behandlungswochen keinen Ausschlag (Rash) entwickeln, sollte die weitere Behandlung

mit Erlotinib - 1 A Pharma überdacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls eine Anpassung der Dosis erforderlich ist, sollte die Dosis in Schritten von 50 mg

herabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erlotinib - 1 A Pharma ist in den Stärken 25 mg, 100 mg und 150 mg erhältlich.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten und -Modulatoren kann eine

Dosisanpassung erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erlotinib wird durch Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung in die Galle

eliminiert. Obwohl die Exposition gegenüber Erlotinib sowohl bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Werte 7-9) als auch bei Patienten mit normaler

Leberfunktion ähnlich war, ist bei der Gabe von Erlotinib - 1 A Pharma an Patienten mit

Leberfunktionsstörungen

Vorsicht geboten. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen

sollte eine Dosisverringerung von Erlotinib - 1 A Pharma oder eine Unterbrechung der

Therapie mit Erlotinib - 1 A Pharma in Betracht gezogen werden. Es wurden keine

Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen (AST/SGOT und ALT/SGPT > 5-fach des oberen

Normalwertes) durchgeführt. Die Anwendung von Erlotinib - 1 A Pharma bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen

durchgeführt (Serumkreatininkonzentration > 1,5-fach des

oberen Normalwertes). Aufgrund pharmakokinetischer Daten scheint bei Patienten mit

leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig zu sein

(siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Erlotinib - 1 A Pharma bei Patienten mit

schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht

nachgewiesen. Die Anwendung von Erlotinib - 1 A Pharma in der Pädiatrie wird nicht

empfohlen.

Raucher

Das Rauchen von Zigaretten erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib um 50-60 %.

Die maximal verträgliche Dosis von Erlotinib - 1 A Pharma bei Patienten mit NSCLC, die

Zigaretten rauchten, betrug 300 mg. Die Wirksamkeit und die Langzeitsicherheit einer

Dosierung, die höher als die empfohlenen Anfangsdosierungen ist, wurden bei Patienten,

die weiterhin rauchten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2). Daher sollte

Rauchern geraten werden, das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen von

Erlotinib bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern niedriger sind.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus

Es ist wichtig, dass für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten eine

gut validierte und robuste Methode gewählt wird, um falsch negative oder falsch positive

Ergebnisse zu vermeiden.

Raucher

Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen

von Erlotinib bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern niedriger sind. Diese

erniedrigten Plasmakonzentrationen sind wahrscheinlich klinisch signifikant (siehe

Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

Gelegentlich wurde von ILD (interstitielle Lungenerkrankung)-artigen Ereignissen,

einschließlich Todesfällen, bei Patienten berichtet, die wegen eines nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms (NSCLC), Pankreaskarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen

soliden Tumors mit Erlotinib behandelt wurden

In der zulassungsrelevanten Studie BR.21

lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen bei der Behandlung des nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms sowohl in der Placebogruppe als auch in der Erlotinib-

Gruppe bei 0,8 %. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen

NSCLC-Studien (Phase-I-Studien und einarmige Phase-II-Studien wurden aufgrund von

fehlenden Kontrollgruppen ausgeschlossen) betrug die Inzidenz von ILD-artigen

Ereignissen unter Behandlung mit Erlotinib 0,9 % im Vergleich zu 0,4 % bei Patienten in

den Kontrollarmen. In der Pankreaskarzinom-Studie

in Kombination mit Gemcitabin

betrug die Inzidenz ILD-artiger Ereignisse in der Erlotinib plus Gemcitabin-behandelten

Gruppe 2,5 % versus 0,4 % in der Gruppe, die Placebo plus Gemcitabin erhielt. Die bei

Patienten mit Verdacht auf ILD-artige Ereignisse berichteten Diagnosen waren:

Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, Hypersensitivitätspneumonitits

interstitielle

Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose,

akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS),

Alveolitis und Lungeninfiltrat. Die Symptome traten einige Tage bis mehrere Monate nach

Beginn der Therapie mit Erlotinib auf. Störfaktoren bzw. beitragende Faktoren, wie

beispielsweise eine begleitende oder zuvor durchgeführte Chemotherapie, eine

vorausgegangene Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung

Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion, lagen häufig vor. Eine höhere Inzidenz von

ILD (ca. 5 % mit einer Sterblichkeitsrate von 1,5 %) wurde bei Patienten beobachtet, die

an in Japan durchgeführten Studien teilnahmen.

Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten

Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber, sollte die Behandlung mit Erlotinib

unterbrochen werden bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Patienten, die

gleichzeitig mit Erlotinib und Gemcitabin behandelt werden, sollten sorgfältig auf die

mögliche Entwicklung einer ILD-artigen Toxizität überwacht werden. Falls eine

interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Erlotinib abgesetzt und bei

Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Diarrhö, Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Nierenversagen

Bei etwa 50 % der Patienten, die Erlotinib erhalten haben, trat Diarrhö auf (einschließlich

sehr seltener Fälle, die tödlich verliefen), die bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung

z. B. mit Loperamid behandelt werden sollte. In manchen Fällen kann eine Dosisreduktion

erforderlich sein. In den klinischen Studien wurden die Dosierungen in Schritten von

50 mg herabgesetzt. Die schrittweise Dosisreduktion um 25 mg wurde nicht untersucht.

Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von Diarrhö, Übelkeit,

Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydrierung verbunden sind, sollte die

Therapie mit Erlotinib unterbrochen und geeignete Maßnahmen zur Behandlung der

Dehydrierung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.8). Es gab seltene Berichte von

Hypokaliämie und Nierenversagen (einschließlich Todesfälle). Einige Fälle traten nach

einer schweren Dehydrierung in Folge von Diarrhö, Erbrechen und/oder Anorexie auf,

während andere Fälle zusammen mit einer gleichzeitigen Chemotherapie als Störgröße

auftraten. In Fällen schwererer oder anhaltender Formen von Diarrhö oder in Fällen, die

zu einer Dehydrierung führen, vor allem bei Patientengruppen mit erschwerenden

Risikofaktoren (insbesondere gleichzeitige Chemotherapie und Begleitmedikationen,

Symptomen oder Erkrankungen oder anderen prädisponierenden Umständen

einschließlich erhöhtes Alter), ist die Behandlung mit Erlotinib zu unterbrechen und

geeignete Maßnahmen zur intensiven intravenösen Rehydrierung der Patienten sind zu

ergreifen. Weiterhin sind die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte einschließlich

Kalium bei Patienten mit einem Risiko für Dehydrierung zu überwachen.

Hepatitis, Leberversagen

Seltene Fälle von Leberversagen (einschließlich Todesfälle) sind während der Behandlung

mit Erlotinib berichtet worden.

Eingeschlossen waren Störgrößen wie vorbestehende Lebererkrankungen oder eine

gleichzeitige hepatotoxische Medikation. Deshalb sollten bei solchen Patienten

regelmäßige Leberfunktionsuntersuchungen

in Betracht gezogen werden. Die Behandlung

mit Erlotinib sollte bei schwerwiegenden Veränderungen der Leberfunktion unterbrochen

werden (siehe Abschnitt 4.8). Erlotinib - 1 A Pharma wird zur Anwendung bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Magen-Darm-Perforation

Gelegentlich wurde bei Patienten, die Erlotinib erhielten, ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung einer Magen-Darm-Perforation

beobachtet (einschließlich einiger Fälle, die

tödlich verliefen). Patienten, die gleichzeitig antiangiogenetische Arzneimittel,

Kortikosteroide, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) und/oder eine Taxan-basierte

Chemotherapie erhalten, oder Patienten mit peptischen Ulzerationen oder Divertikulose in

der Vorgeschichte, weisen dieses erhöhte Risiko auf. Erlotinib - 1 A Pharma sollte

dauerhaft nicht mehr bei Patienten angewendet werden, die eine Magen-Darm-Perforation

entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Bullöse und schuppende Hauterkrankungen

Fälle von bullösen, blasenbildenden und schuppenden Hauterkrankungen wurden

berichtet, einschließlich sehr seltener Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer

epidermaler Nekrolyse, von denen einige Fälle tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).

Falls Patienten unter der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma schwere bullöse,

blasenbildende oder schuppende Hauterkrankungen entwickeln, sollte die Therapie

unterbrochen oder beendet werden. Patienten mit bullösen oder exfoliativen

Hauterkrankungen sollten auf Hautinfektionen untersucht und nach lokalen

Therapierichtlinien behandelt werden.

Augenerkrankungen

Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hinweisen, wie z. B. akute

oder sich verschlechternde Augenentzündungen, tränende Augen, Lichtempfindlichkeit,

verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötete Augen, sollten umgehend an

einen Ophthalmologen überwiesen werden. Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis

bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma unterbrochen oder

abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollte der Nutzen einer

Weiterbehandlung sorgfältig gegenüber den Risiken abgewogen werden

Erlotinib - 1 A

Pharma sollte bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerwiegender

Augentrockenheit in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Das Tragen von

Kontaktlinsen stellt ebenfalls einen Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar. Sehr

selten wurde über Fälle von Hornhautperforationen oder Hornhautgeschwüren des Auges

während der Anwendung von Erlotinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Stark wirksame Induktoren von CYP3A4 können die Wirksamkeit von Erlotinib

reduzieren, wohingegen starke Inhibitoren von CYP3A4 zu erhöhter Toxizität führen

können. Die gleichzeitige Behandlung mit dieser Art von Substanzen sollte vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen

Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5.

Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt

bewirken, wie z. B. Protonenpumpenhemmer, H

-Antagonisten und Antazida, können die

Löslichkeit von Erlotinib verändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit. Es ist nicht

davon auszugehen, dass bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel, eine

Erhöhung der Dosis von Erlotinib - 1 A Pharma diesen Verlust an Exposition ausgleicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmern sollte

vermieden werden. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und

-Antagonisten oder Antazida sind unbekannt. Eine geringere Bioverfügbarkeit ist

jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen

vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Falls der Einsatz von Antazida während der

Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme

wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Erlotinib - 1 A Pharma Dosis

erfolgen.

Erlotinib - 1 A Pharma enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel

oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Erlotinib - 1 A Pharma nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Erlotinib - 1 A Pharma und andere CYP-Substrate

Erlotinib ist ein starker Inhibitor von CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4

und CYP2C8,

sowie ein starker Inhibitor der Glucuronidierung durch UGT1A1

in vitro

Die physiologische Bedeutung der starken Inhibierung von CYP1A1 ist wegen der sehr

geringen Expression von CYP1A1 in menschlichem Gewebe unbekannt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem moderaten

CYP1A2-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) signifikant um

39 %, während keine statistisch signifikante Veränderung von C

gefunden wurde. In

ähnlicher Weise ist die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (AUC) um

ungefähr 60 % bzw. die C

um 48 % erhöht. Die klinische Relevanz dieser Erhöhung

wurde nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Ciprofloxacin oder ein starker

CYP1A2-Inhibitor (z. B. Fluvoxamin) mit Erlotinib kombiniert wird. Falls

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Erlotinib beobachtet werden, kann die Dosis von

Erlotinib verringert werden.

Eine Vorbehandlung mit Erlotinib bzw. eine gleichzeitige Gabe von Erlotinib veränderte

die Clearance der prototypischen CYP3A4-Substrate Midazolam und Erythromycin nicht.

Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam schien dadurch jedoch um bis zu 24 %

reduziert zu werden. In einer anderen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass

Erlotinib keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig gegebenen

CYP3A4/2C8-Substrates Paclitaxel hat. Signifikante Wechselwirkungen mit der

Clearance anderer CYP3A4-Substrate sind daher unwahrscheinlich.

Die Inhibierung der Glucuronidierung kann Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

verursachen, die Substrate von UGT1A1 sind und ausschließlich über diesen Weg

eliminiert werden. Patienten mit geringen Expressionsspiegeln von UGT1A1 oder

genetischen Glucuronidierungsstörungen

(z. B. Gilbert-Syndrom) können erhöhte

Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt

werden.

Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome,

hauptsächlich CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert.

Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge

und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kann möglicherweise ebenfalls zur metabolischen

Clearance von Erlotinib beitragen. Mögliche Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen

auftreten, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um

Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.

Stark wirksame Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität verringern die Metabolisierung von

Erlotinib und erhöhen dessen Plasmakonzentration. In einer klinischen Studie hatte die

gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg oral über 5

Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, eine erhöhte Exposition gegenüber Erlotinib

(AUC um 86 % und C

um 69 %) zur Folge. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Erlotinib

gemeinsam mit hoch wirksamen CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Azol-Antimykotika (d. h.

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder

Clarithromycin, gegeben wird. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Erlotinib reduziert

werden, insbesondere beim Auftreten von Toxizitäten.

Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von

Erlotinib und verringern die Plasmakonzentration von Erlotinib signifikant. In einer

klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Rifampicin (einmal

täglich 600 mg oral über 7 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, eine Abnahme der

medianen AUC von Erlotinib um 69 % zur Folge. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin

und einer Einzeldosis von 450 mg Erlotinib resultierte in einer mittleren Exposition

gegenüber Erlotinib (AUC) von 57,5 % bezogen auf die AUC einer Einzeldosis von

150 mg Erlotinib ohne die Gabe von Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von

Erlotinib - 1 A Pharma und Induktoren von CYP3A4 sind daher zu vermeiden. Bei

Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma und einem stark

wirksamen Induktor von CYP3A4, wie z. B. Rifampicin, benötigen, ist eine Erhöhung der

Dosis auf 300 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit (einschließlich

der Nieren- und Leberfunktion und der Serumelektrolyte) in Betracht zu ziehen. Bei guter

Verträglichkeit über einen Zeitraum von mehr als zwei Wochen kann eine weitere

Erhöhung auf 450 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit in Betracht

gezogen werden. Eine reduzierte Exposition kann auch bei anderen Induktoren auftreten,

z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (

Hypericum perforatum

Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Erlotinib gegeben werden.

Nach Möglichkeit sollten Behandlungsalternativen ohne eine solche starke CYP3A4-

induzierende Wirkung erwogen werden.

Erlotinib und Antikoagulanzien auf Cumarinbasis

Bei Patienten, die Erlotinib erhielten, wurde eine Interaktion mit Antikoagulanzien auf

Cumarinbasis einschließlich Warfarin berichtet, die zu einer erhöhten International

Normalized Ratio (INR) sowie zu Blutungen führte, die in einigen Fällen tödlich

verliefen. Patienten, die mit Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sind

regelmäßig auf jegliche Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR zu überwachen.

Erlotinib - 1 A Pharma und Statine

Die Kombination von Erlotinib - 1 A Pharma mit einem Statin kann die

Wahrscheinlichkeit einer durch ein Statin verursachten Myopathie, einschließlich einer

Rhabdomyolyse, erhöhen. Dies wurde in seltenen Fällen beobachtet.

Erlotinib und Raucher

Ergebnisse einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie zeigten nach der Gabe von

Erlotinib - 1 A Pharma bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern eine signifikante

Abnahme der AUC

und der Plasmakonzentration nach 24 Stunden (2,8-, 1,5- bzw.

9-fach) (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollten Patienten, die immer noch rauchen, ermutigt

werden, so früh wie möglich vor Beginn der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma das

Rauchen einzustellen, da sonst die Plasmakonzentrationen von Erlotinib abnehmen. Die

klinische Wirkung der reduzierten Exposition ist nicht ausdrücklich bewertet worden, hat

aber wahrscheinlich eine klinische Signifikanz.

Erlotinib und Inhibitoren des P-Glykoproteins

Erlotinib ist ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-Glykoprotein. Die gleichzeitige

Gabe von Inhibitoren des P-Glykoproteins, wie z. B. Ciclosporin und Verapamil, kann zu

einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib

führen. Die Auswirkungen dieser Interaktion, z. B. auf die ZNS-Toxizität, sind nicht

untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten.

Erlotinib und Arzneimittel, die den pH-Wert verändern

Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5.

Arzneimittel, die eine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt

bewirken, können die Löslichkeit von Erlotinib verändern und somit auch dessen

Bioverfügbarkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Omeprazol, einem

Protonenpumpenhemmer

erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 46 %

und die maximale Konzentration (C

) um 61 %. Die t

sowie die Halbwertszeit

blieben unverändert. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und 300 mg Ranitidin,

einem H

-Rezeptorantagonisten, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC)

um 33 % und die maximale Konzentration (C

) um 54 %. Es ist nicht davon auszugehen,

dass bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel eine Erhöhung der Dosis von

Erlotinib - 1 A Pharma diesen Verlust an Exposition ausgleicht. Wenn jedoch Erlotinib

versetzt zu Ranitidin gegeben wurde, nämlich 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der

zweimal täglichen Gabe von 150 mg Ranitidin, nahm die Exposition gegenüber Erlotinib

(AUC) lediglich um 15 % und die maximale Konzentration (C

) um 17 % ab. Die

Wirkung von Antazida auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedoch

kann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und

Protonenpumpenhemmern vermieden werden sollte. Falls der Einsatz von Antazida

während der Behandlung mit Erlotinib - 1 A Pharma als notwendig erachtet wird, sollte

die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Erlotinib Dosis

erfolgen. Falls der Einsatz von Ranitidin erwogen wird, so sollte dies versetzt zur Gabe

von Erlotinib - 1 A Pharma erfolgen. Erlotinib - 1 A Pharma ist hierbei mindestens 2

Stunden vor oder 10 Stunden nach der Ranitidin Gabe einzunehmen.

Erlotinib und Gemcitabin

In einer Phase-Ib-Studie hatte Gemcitabin weder signifikante Wirkungen auf die

Pharmakokinetik von Erlotinib noch hatte Erlotinib signifikante Wirkungen auf die

Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Erlotinib und Carboplatin/Paclitaxel

Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin. In einer klinischen Studie führte die

gleichzeitige Anwendung von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel zu einer Erhöhung

des AUC

0-48

Gesamtplatins um 10,6 %. Wenngleich statistisch signifikant, wird das

Ausmaß dieses Unterschiedes nicht als klinisch relevant angesehen. In der klinischen

Praxis können andere Kofaktoren, wie z. B. Niereninsuffizienz, zu einer erhöhten

Exposition gegenüber Carboplatin führen. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen

von Carboplatin bzw. Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinib festgestellt.

Erlotinib und Capecitabin

Capecitabin kann die Konzentration von Erlotinib erhöhen. Die Gabe von Erlotinib in

Kombination mit Capecitabin führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der AUC

von Erlotinib sowie einer grenzwertigen Erhöhung der C

im Vergleich zu den Werten,

die in einer anderen Studie, in der Erlotinib als Monotherapie angewendet wurde,

beobachtet wurde. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen von Erlotinib auf die

Pharmakokinetik von Capecitabin festgestellt.

Erlotinib und Proteasominhibitoren

Aufgrund ihres Wirkmechanismus können Proteasominhibitoren, einschließlich

Bortezomib, die Wirkung von EGFR-Inhibitoren, einschließlich Erlotinib, beeinflussen.

Diese Wirkung wird durch begrenzte klinische Daten und präklinische Studien, die eine

EGFR-Degradierung durch das Proteasom zeigen, unterstützt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine entsprechenden Daten für die Anwendung von Erlotinib bei schwangeren

Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenität

oder auf eine anormale Geburt. Jedoch kann eine negative Auswirkung auf die

Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden, da in Studien an Ratten und Kaninchen

eine erhöhte embryonale/fötale Letalität nachgewiesen worden ist (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit

Erlotinib - 1 A Pharma eine Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der

Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung ist eine wirksame

Empfängnisverhütung durchzuführen. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur

dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter gegenüber dem

Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Gefahr einer

Schädigung des Säuglings müssen Mütter angewiesen werden, während der Behandlung

mit Erlotinib - 1 A Pharma nicht zu stillen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der

Fertilität. Jedoch kann eine negative Auswirkung auf die Fertilität nicht ausgeschlossen

werden, da tierexperimentelle Studien Auswirkungen auf Parameter der Reproduktion

gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht

bekannt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt; Erlotinib steht jedoch nicht in

Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit.

4.8

Nebenwirkungen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Erlotinib - 1 A Pharma als Monotherapie

verabreicht)

In einer randomisierten Doppelblindstudie (BR.21; Erlotinib als

Second-Line-

Therapie

verabreicht) wurden als häufigste Nebenwirkungen Ausschlag (Rash) (75 %) und Diarrhö

(54 %) berichtet. Diese waren größtenteils vom Schweregrad 1/2 und ließen sich ohne

Intervention handhaben. Ausschläge (Rash) und Diarrhö des Schweregrads 3/4 kamen bei

9 % bzw. 6 % der Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden, vor und führten jeweils

bei 1 % der Patienten zum Abbruch der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag

(Rash) und Durchfall war bei 6 % bzw. 1 % der Patienten erforderlich. In der Studie

BR.21 betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags 8 Tage und bis

zum Auftreten von Diarrhö 12 Tage.

Im Allgemeinen äußert sich der Ausschlag (Rash) als milder bis mäßiger erythematöser

und papulopustulöser Ausschlag (Rash), der auf sonnenexponierten Hautstellen auftreten

oder sich verschlechtern kann. Für Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, kann das

Tragen von schützender Kleidung und/oder die Verwendung eines Sonnenschutzmittels (z.

B. auf mineralischer Basis) angeraten sein.

Die Nebenwirkungen, die in der zulassungsrelevanten Studie BR.21 bei Patienten, die mit

Erlotinib behandelt wurden, häufiger auftraten (≥ 3 %) als bei Patienten der

Placebogruppe und bei mindestens 10 % der Patienten in der Erlotinib-Gruppe vorkamen,

sind in der Tabelle 1 gemäß National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-

CTC) aufgeführt.

Die folgenden Begriffe werden zur Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit

verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <

1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter

Einzelfälle.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Sehr häufige Nebenwirkungen, die in der Studie BR.21 auftraten

Erlotinib

n = 485

Placebo

n = 242

Schweregrad nach NCI-CTC

Alle

Schwere-

grade

3

4

Alle

Schwere-

grade

3

4

Bevorzugter MedDRA-Ausdruck

%

%

%

%

%

%

Patienten mit unerwünschten Ereignissen

insgesamt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

< 1

Augenerkrankungen

Keratokonjunktivitis sicca

Konjunktivitis

< 1

< 1

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö**

Übelkeit

Erbrechen

Stomatitis

Abdominalschmerz

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlag (Rash)***

Pruritus

Trockene Haut

< 1

< 1

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Ermüdung

Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, beinhalteten Pneumonie, Sepsis

und Zellulitis.

Kann zu Dehydrierung, Hypokaliämie und Nierenversagen führen.

*** Ausschlag (Rash) beinhaltete akneiforme Dermatitis.

In zwei weiteren doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien

BO18192 (SATURN) und BO25460 (IUNO) wurde Erlotinib als Erhaltungstherapie nach

einer

First-Line-

Chemotherapie verabreicht. In diesen Studien, die mit insgesamt 1.532

Patienten mit fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasierendem NSCLC nach

einer platinbasierten

First-

Line-

Standardchemotherapie

durchgeführt wurden, wurden

keine neuen Sicherheitshinweise identifiziert.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die in den Studien BO18192 und BO25460

mit Erlotinib behandelt wurden, waren Ausschlag (Rash) und Diarrhö (siehe Tabelle 2). In

keiner der Studien wurden Ausschlag (Rash) oder Diarrhö vom Schweregrad 4

beobachtet. In der Studie BO18192 führten bei 1 % bzw. < 1 % der Patienten Ausschlag

(Rash) und Diarrhö zum Abbruch der Behandlung mit Erlotinib, während keine Patienten

wegen Ausschlag (Rash) oder Diarrhö in der Studie BO25460 die Behandlung abbrachen.

Eine Dosisänderung (Unterbrechung oder Reduktion) wegen Ausschlag (Rash) und

Diarrhö war bei 8,3 % bzw. 3 % der Patienten erforderlich in der Studie BO18192 und bei

5,6 % bzw. 2,8 % der Patienten in der Studie BO25460.

Tabelle 2: Häufigste Nebenwirkungen, die in den Studien BO18192 (SATURN) und

BO25460 (IUNO) auftraten

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n = 433

Placebo

n = 445

Erlotinib

n = 322

Placebo

n = 319

%

%

%

%

Ausschlag (Rash)

alle Schweregrade

49,2

39,4

10,0

Grad 3

Diarrhö

alle Schweregrade

20,3

24,2

Grad 3

*Population der Sicherheitsanalyse

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (ML20650), die mit 154 Patienten

durchgeführt wurde, wurde die Sicherheit einer

First-Line-

Behandlung mit Erlotinib bei

Patienten mit NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen bei 75 Patienten beurteilt. Es

wurden keine neuen Sicherheitshinweise identifiziert.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie ML20650 mit Erlotinib

behandelt wurden, waren Ausschlag (Rash) und Diarrhö (alle Schweregrade 80 % bzw.

57 %), die größtenteils vom Schweregrad 1/2 waren und keine Intervention benötigten.

Ausschlag (Rash) sowie Diarrhö jeweils vom Schweregrad 3 traten bei 9 % bzw. 4 % der

Patienten auf. Es wurden weder Ausschlag (Rash) noch Diarrhö vom Schweregrad 4

beobachtet. Ausschlag (Rash) und Diarrhö führten beide bei 1 % der Patienten zum

Abbruch der Behandlung mit Erlotinib. Eine Dosisänderung (Unterbrechung oder

Reduktion) wegen Ausschlag (Rash) und Diarrhö war bei 11 % bzw. 7 % der Patienten

erforderlich.

Pankreaskarzinom (Erlotinib - 1 A Pharma zusammen mit Gemcitabin verabreicht)

Bei Patienten mit Pankreaskarzinom, die in der pivotalen Studie PA.3 Erlotinib 100 mg

zusammen mit Gemcitabin erhielten, traten als häufigste Nebenwirkungen Ermüdung,

Ausschlag (Rash) und Diarrhö auf. Im Erlotinib plus Gemcitabin-Behandlungsarm

wurde

bei jeweils 5 % der Patienten über Ausschlag (Rash) vom Schweregrad 3/4 und Diarrhö

berichtet. Die mediane Zeitdauer bis zum erstmaligen Auftreten von Ausschlag (Rash)

und Diarrhö betrug 10 bzw. 15 Tage. Ausschlag (Rash) und Diarrhö machten bei jeweils

2 % der Patienten Dosisreduktionen erforderlich und führten bei bis zu 1 % der Patienten,

die Erlotinib plus Gemcitabin erhielten, zum Studienabbruch.

Nebenwirkungen, die in der pivotalen Studie PA.3 häufiger (> 3 %) bei den mit Erlotinib

100 mg plus Gemcitabin-behandelten Patienten als in der Placebo plus Gemcitabin-

behandelten Gruppe und bei mindestens 10 % der Patienten in der Gruppe mit Erlotinib

100 mg plus Gemcitabin auftraten, sind in der Tabelle 3 gemäß National Cancer Institute-

Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) aufgeführt.

Die folgenden Begriffe werden zur Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit

verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <

1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter

Einzelfälle.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Sehr häufige Nebenwirkungen, die in der Studie PA.3 (100-mg-Kollektiv)

auftraten

Erlotinib

n = 259

Placebo

n = 256

Schweregrad nach NCI-CTC

Alle

Schwere-

grade

3

4

Alle

Schwere-

grade

3

4

Bevorzugter MedDRA-

Ausdruck

%

%

%

%

%

%

Patienten mit unerwünschten

Ereignissen insgesamt

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Infektion*

< 1

< 1

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gewichtsabnahme

< 1

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

< 1

Erkrankungen des Nervensystems

Neuropathie

Kopfschmerzen

< 1

< 1

< 1

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Husten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö**

Stomatitis

Dyspepsie

Flatulenz

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlag (Rash)***

Alopezie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabrei-

chungsort

Ermüdung

Fieber

Rigor

Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, beinhalteten Pneumonie, Sepsis

und Zellulitis.

Kann zu Dehydrierung, Hypokaliämie und Nierenversagen führen.

Ausschlag (Rash) beinhaltete akneiforme Dermatitis.

Weitere Beobachtungen

Die Sicherheit von Erlotinib wurde bei mehr als 1.500 Patienten ermittelt, die mindestens

eine 150 mg-Dosis Erlotinib als Monotherapie erhalten haben, und bei mehr als 300

Patienten, die Erlotinib 100 mg oder 150 mg in Kombination mit Gemcitabin erhalten

haben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit einer Erlotinib Monotherapie

und bei Patienten, die Erlotinib zusammen mit einer Chemotherapie erhielten, beobachtet.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die in den Studien BR.21 und PA.3 aufgetreten sind, sind

in den Tabellen 1 und 3 aufgeführt. Weitere Nebenwirkungen, einschließlich

Nebenwirkungen aus anderen Studien, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien

Körper-

system

Sehr

häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100,

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000,

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000,

< 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Augenerkran-

kungen

- Keratitis

- Konjunkti-

vitis

- Veränderungen

der Wimpern

- Hornhaut-

geschwüre

- Hornhaut-

perforatio-

- Uveitis

Erkrankun-

gen der Atem-

wege, des

Brustraums

und Media-

stinums

- Epistaxis

- interstitielle

Lungener-

krankungen

(ILD)

Erkrankun-

gen des Gas-

trointestinal-

trakts

- Diarrhö

- gastrointes-

tinale Blu-

tungen

4, 7

- Magen-Darm-

Perforationen

Leber- und

Gallener-

krankungen

veränder-

te Leber-

funktions-

werte

- Leberver-

sagen

Erkrankun-

gen der Haut

und des

Unterhaut-

zellgewebes

- Alopezie

- trockene

Haut

- Paronychie

- Follikulitis

- Akne/akne-

iforme Der-

matitis

- Hautrisse

- Hirsutismus

- Veränderungen

der Augen-

brauen

brüchige und

sich ablösende

Fingernägel

milde Hautreak-

tionen wie Hy-

perpigmentier-

palmarplan-

tares Erythro-

dysästhesie-

Syndrom

(Hand-Fuß

Syndrom)

Stevens-

Johnson-

Syndrom/

toxische

epider-

male

Nekrolyse

Erkrankun-

gen der

Nieren und

Harnwege

Nierenin-

suffizienz

- Nephritis

- Proteinurie

in Studie PA.3.

einschließlich einwachsender Wimpern, übermäßiges Wachstum und Verdickung der

Wimpern.

einschließlich Todesfälle, bei Patienten, die zur Behandlung eines NSCLC oder anderer

solider Tumoren im fortgeschrittenen Stadium Erlotinib erhalten hatten (siehe Abschnitt

4.4). Eine höhere Inzidenz wurde bei Patienten in Japan beobachtet (siehe Abschnitt

4.4).

In klinischen Studien entfielen einige Berichte auf Patienten, denen gleichzeitig

Warfarin gegeben wurde und einige auf Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale

Antiphlogistika erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

einschließlich erhöhte Alaninaminotransferase [ALT]- und Aspartataminotransferase

[AST]-Spiegel sowie erhöhtes Bilirubin (sehr häufig in der klinischen Studie PA.3 und

häufig in der klinischen Studie BR.21). Diese Veränderungen waren hauptsächlich von

leichter oder mittelschwerer Ausprägung und traten nur vorübergehend auf oder hingen

mit Lebermetastasen zusammen.

einschließlich Todesfälle. Eingeschlossen waren Störgrößen wie vorbestehende

Lebererkrankungen oder eine gleichzeitige hepatotoxische Medikation (siehe Abschnitt

4.4).

einschließlich Todesfälle (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome

Orale Einzeldosen von Erlotinib - 1 A Pharma von bis zu 1.000 mg Erlotinib bei gesunden

Probanden bzw. von bis zu 1.600 mg bei Patienten mit Krebs erwiesen sich als verträglich.

Die wiederholte Gabe von zweimal täglich 200 mg an gesunde Probanden wurde schon

nach wenigen Behandlungstagen schlecht vertragen. Aufgrund der Resultate dieser

Studien kann es bei Gabe von Dosen, die über der empfohlenen Dosis liegen, zu schweren

Nebenwirkungen wie Diarrhö, Ausschlag (Rash) und möglicherweise zu einer erhöhten

Aktivität der hepatischen Aminotransferasen kommen.

Behandlung

Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Gabe von Erlotinib - 1 A Pharma

vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01XE03

Wirkmechanismus

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-

Rezeptors/menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vom Typ 1 (EGFR,

auch bekannt als HER1). Erlotinib ist ein starker Inhibitor der intrazellulären

Phosphorylierung von EGFR. EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von

Krebszellen exprimiert. In präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von EGFR-

Phosphotyrosin den Wachstumsstillstand und/oder den Zelltod.

Eine Mutation im EGFR kann zu einer konstitutiven Aktivierung von antiapoptotischen

und proliferativen Signalwegen führen. Die starke Wirkung von Erlotinib bei der

Inhibierung der EGFR vermittelten Signalkaskaden in diesen EGFR-Mutationen positiven

Tumoren basiert auf der festen Bindung von Erlotinib mit der ATP-Bindungsstelle in der

mutierten Kinasedomäne des EGFR. Durch die Inhibierung der Signalkaskaden wird die

Zellproliferation gestoppt und der Zelltod wird über den intrinsischen Apoptoseweg

eingeleitet. In einem Mausmodell, bei dem diese aktivierenden EGFR-Mutationen

exprimiert werden, wurde eine Tumorregression beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

First-Line-

Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Patienten

mit aktivierenden EGFR-Mutationen (Erlotinib - 1 A Pharma als Monotherapie

verabreicht)

Die Wirksamkeit einer

First-Line-

Behandlung mit Erlotinib bei Patienten mit NSCLC

aktivierenden

EGFR-Mutationen wurde in einer randomisierten, offenen Phase III-Studie

(ML20650, EURTAC) beurteilt. Diese Studie wurde mit kaukasischen Patienten mit

metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt,

die noch keine vorangegangene Chemotherapie oder andere systemische Antitumor-

Therapien zur Behandlung ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben und die

Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des EGFR (Exon 19 Deletion oder Exon 21

Mutation) aufwiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten

entweder eine Behandlung mit 150 mg Erlotinib täglich oder bis zu vier Zyklen einer

platinbasierten Doublet-Chemotherapie.

Der primare Endpunkt war die durch den

Prüfarzt

beurteilte

progressionsfreie

Überlebenszeit.

Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit sind in Tabelle 5

zusammengefasst.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve - PFS durch Prüfarzt beurteilt, in Studie ML20650

EURT

(April 2012

Cut-off-Datum

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Erlotinib - 1 A Pharma verglichen mit

Chemotherapie in Studie

ML20650 (EURTAC)

Erlo-

tinib

Chemo-

therapie

Hazard

Ratio

(95 % CI)

p-Wert

Interimsanalyse

(im Voraus festge-

legt, 35 % der

Daten zum Gesamt-

überleben vorhan-

den)

(n = 153)

Cut-off-Datum:

Aug 2010

n = 77

n = 76

Primärer Endpunkt:

Progressionfreie Über-

lebenszeit (PFS, Median

in Monaten)*

Beurteilung durch

Prüfarzt **

Unabhängige

Beurteilung **

10,4

0,42

[0,27 - 0,64]

0,47

[0,27 - 0,78]

p < 0,0001

p = 0,003

Beste Gesamtan-

sprechrate

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p <

0,0001

Gesamtüberleben (OS,

Monate)

22,9

18,8

0,80

[0,47 - 1,37]

0,4170

Exploratorische

Analyse

(40 % der Daten

zum Gesamtüber-

leben vorhanden)

(n = 173)

Cut-off-Datum:

Jan 2011

n = 86

n = 87

PFS (Median in Mo-

naten),

Beurteilung durch

Prüfarzt

0,37

[0,27 - 0,54]

p <

0,0001

Beste Gesamtansprech-

rate

(CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p <

0,0001

Gesamtüberleben

(OS, Monate)

19,3

19,5

1,04

[0,65 - 1,68]

0,8702

Aktualisierte

Analyse

(62 % der Daten

zum Gesamtüber-

leben vorhanden)

(n = 173)

Cut-off-Datum:

April 2012

n = 86

n = 87

PFS (Median in

Monaten)

10,4

0,34

[0,23 - 0,49]

p <

0,0001

Gesamtüberleben***

(OS, Monate)

22,9

20,8

0,93

[0,64 - 1,36]

0,7149

CR = komplettes Ansprechen; PR = partielles Ansprechen

Es wurde eine Verringerung des Risikos für eine Krankheitsprogression oder Tod

um 58 % beobachtet.

Die Gesamt-Übereinstimmungsrate zwischen der Bewertung des

progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt und durch das IRC betrug 70 %.

Es wurde eine hohe Crossover-Rate beobachtet: 82 % der Patienten im

Chemotherapie-Arm erhielten eine nachfolgende Behandlung mit einem EGFR-

Tyrosinkinase-Inhibitor und bis auf zwei dieser Patienten erhielten alle

nachfolgend Erlotinib.

NSCLC-Erhaltungstherapie nach einer

First-Line

-Chemotherapie

(Erlotinib - 1 A Pharma

als Monotherapie verabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Erlotinib als Erhaltungstherapie nach einer

First-

Line-

Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten,

placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie

wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-

Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1

randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder

einmal täglich 150 mg Erlotinib oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der

Studie schloss die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) bei allen Patienten ein. Die

Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen

waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-

Performance-Status

> 1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden

nicht in die klinische Studie einbezogen.

In dieser Studie zeigte die Gesamtpopulation einen Vorteil bezüglich des primären

Endpunktes PFS (HR = 0,71, p < 0,0001) und des sekundären Endpunktes

Gesamtüberleben (OS) (HR = 0,81, p = 0,0088). Allerdings wurde der größte Nutzen in

einer vordefinierten exploratorischen Analyse bei Patienten mit aktivierenden EGFR-

Mutationen (n = 49) beobachtet, die einen substanziellen PFS Vorteil zeigten (HR = 0,10,

95 % KI, 0,04 bis 0,25; p < 0,0001) und eine HR für Gesamtüberleben von 0,83 (95 % KI,

0,34 bis 2,02). 67 % der Placebopatienten in der EGFR-Mutation positiven Subgruppe

erhielten eine Zweit- oder weitere Behandlungslinie mit EGFR-TKIs.

Die Studie BO25460 (IUNO) wurde mit 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC

durchgeführt, deren Tumoren keine aktivierende EGFR-Mutation (Exon 19 Deletion oder

Exon 21 L858R Mutation) hatten und die nach vier Zyklen einer platinbasierten

Chemotherapie ohne Krankheitsprogression waren.

Das Studienziel war der Vergleich des Gesamtüberlebens nach

First-Line-

Erhaltungstherapie

mit Erlotinib

vs.

Erlotinib verabreicht ab dem Zeitpunkt der

Krankheitsprogression. Die Studie erreichte den primären Endpunkt nicht. Das OS von

Erlotinib als

First-Line-

Erhaltungstherapie war nicht besser als Erlotinib als

Zweitlinienbehandlung bei Patienten, deren Tumoren keine aktivierende EGFR-Mutation

hatten (HR = 1,02, 95 % KI, 0,85 bis 1,22, p = 0,82). Der sekundäre Endpunkt PFS zeigte

keinen Unterschied zwischen Erlotinib und Placebo bei einer Erhaltungstherapie (HR =

0,94, 95 % KI, 0,80 bis 1,11; p = 0,48).

Basierend auf den Daten der Studie BO25460 (IUNO) wird Erlotinib bei Patienten ohne

aktivierende EGFR-Mutation nicht zur

First-Line-

Erhaltungstherapie empfohlen.

NSCLC-Behandlung nach Versagen von mindestens einem vorangegangenen

Chemotherapieregime

(Erlotinib - 1 A Pharma als Monotherapie verabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Erlotinib als

Second-/Third-Line

-Therapie

wurde

anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BR.21) mit 731

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC gezeigt, bei denen

mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hatte. Die Patienten erhielten

nach einem Randomisierungsschema im Verhältnis 2:1 entweder einmal täglich 150 mg

Erlotinib oder Placebo als orale Gabe. Die Studienendpunkte umfassten die

Gesamtüberlebenszeit, die progressionsfreie Überlebenszeit, die Ansprechrate, die

Ansprechdauer, die Dauer bis zur Verschlechterung der Symptome des Lungenkarzinoms

(Husten, Dyspnoe und Schmerz), sowie Sicherheit. Der primäre Endpunkt war die

Überlebenszeit.

Die demographischen Merkmale waren für beide Patientengruppen in etwa gleich. Rund

zwei Drittel der Patienten waren Männer, und etwa ein Drittel wiesen einen ECOG-

Performance-Status (PS)- Ausgangswert von 2 auf; 9 % hatten einen ECOG-PS-

Ausgangswert von 3. 93 % der Patienten in der Erlotinib-Gruppe bzw. 92 % in der

Placebogruppe waren mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt worden, und

36 % bzw. 37 % von ihnen erhielten eine Vorbehandlung mit einem Taxan.

Das bereinigte Risikoverhältnis in Bezug auf den Tod des Patienten zwischen der

Erlotinib-Gruppe und der Placebogruppe belief sich auf 0,73 (95 % CI 0,60 bis 0,87) (p =

0,001). Der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Monaten noch am Leben waren, betrug

31,2 % in der Erlotinib-Gruppe bzw. 21,5 % in der Placebogruppe. Die mediane

Gesamtüberlebenszeit betrug in der Erlotinib-Gruppe 6,7 Monate (95 % CI 5,5 bis 7,8

Monate), gegenüber 4,7 Monaten in der Placebogruppe (95 % CI 4,1 bis 6,3 Monate).

Die Auswirkungen auf die Gesamtüberlebenszeit wurden in den verschiedenen

Patientenuntergruppen untersucht. Die Auswirkungen von Erlotinib auf die

Gesamtüberlebenszeit waren bei Patienten mit einem Ausgangswert für den Performance-

Status (ECOG) von 2 - 3 (HR = 0,77; 95 % CI 0,6 - 1,0) oder 0 - 1 (HR = 0,73; 95 % CI

0,6 - 0,9), bei männlichen (HR = 0,76; 95 % CI 0,6 - 0,9) oder weiblichen Patienten (HR =

0,80; 95 % CI 0,6 - 1,1), bei Patienten unter 65 Jahren (HR = 0,75; 95 % CI 0,6 - 0,9) oder

bei älteren Patienten (HR = 0,79; 95 % CI 0,6 - 1,0), bei Patienten mit einer

vorausgegangenen Therapie (HR = 0,76; 95 % CI 0,6 - 1,0) oder mehr als einer

vorausgegangenen Therapie (HR = 0,75; 95 % CI 0,6 - 1,0), bei kaukasischen Patienten

(HR = 0,79; 95 % CI 0,6 - 1,0) oder bei asiatischen Patienten (HR = 0,61;95 % CI 0,4 -

1,0), bei Patienten mit Adenokarzinomen (HR = 0,71; 95 % CI 0,6 - 0,9) oder mit

Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67; 95 % CI 0,5 - 0,9), jedoch nicht bei Patienten mit

anderen histologischen Befunden (HR = 1,04; 95 % CI 0,7 - 1,5), bei Patienten im

Stadium IV der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose (HR = 0,92; 95 % CI 0,7 - 1,2)

oder bei Patienten < Stadium IV der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose (HR =

0,65; 95 % CI 0,5 - 0,8) ähnlich. Patienten, die nie geraucht hatten, hatten einen viel

größeren Nutzen durch die Erlotinib-Behandlung (Überlebenszeit HR = 0,42; 95 % CI

0,28 - 0,64) verglichen mit Rauchern oder ehemaligen Rauchern (HR = 0,87; 95 % CI

0,71 - 1,05).

Bei den 45 % der Patienten mit bekanntem EGFR-Expressionsstatus betrug das

Risikoverhältnis bei den Patienten mit EGFR-positivem Tumor 0,68 (95 % CI 0,49 -

0,94) und bei den Patienten mit EGFR-negativem Tumor 0,93 (95 % CI 0,63 - 1,36)

(definiert anhand des IHC-Systems unter Anwendung des diagnostischen Tests EGFR

pharmDx; EGFR-negativ wurde definiert durch weniger als 10 % gefärbte Tumorzellen).

Bei den verbleibenden 55 % der Patienten mit unbekanntem EGFR- Expressionsstatus

betrug das Risikoverhältnis 0,77 (95 % CI 0,61 - 0,98).

Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 9,7 Wochen (95 % CI 8,4 bis 12,4

Wochen) in der Erlotinib-Gruppe, gegenüber 8,0 Wochen (95 % CI 7,9 bis 8,1 Wochen) in

der Placebogruppe.

Die objektive Ansprechrate gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors) betrug 8,9 % (95 % CI 6,4 bis 12,0) in der Erlotinib-Gruppe.

Die ersten 330 Patienten wurden zentral ausgewertet (Ansprechrate 6,2 %); 401 Patienten

wurden durch den Prüfer ausgewertet (Ansprechrate 11,2 %).

Die mediane Ansprechdauer betrug 34,3 Wochen (Bereich: 9,7 bis 57,6+ Wochen). Der

Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder

Krankheitsstabilisierung betrug 44,0 % in der Erlotinib-Gruppe bzw. 27,5 % in der

Placebogruppe (p = 0,004).

Ein Überlebensvorteil durch Erlotinib wurde auch bei Patienten beobachtet, die kein

objektives Tumor-Ansprechen erzielten (gemäß RECIST). Dies wurde bestätigt durch ein

Risikoverhältnis von 0,82 (95 % CI 0,68 bis 0,99) in Bezug auf den Tod bei Patienten,

deren bestes Ansprechen eine Krankheitsstabilisierung oder Krankheitsprogression war.

Erlotinib bewirkte eine positive Auswirkung auf die Symptome, indem es die Dauer bis

zur Verschlimmerung von Husten, Dyspnoe und Schmerz gegenüber Placebo signifikant

verlängerte.

Pankreaskarzinom (Erlotinib - 1 A Pharma in Studie PA.3 zusammen mit Gemcitabin

verabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin als

Erstlinientherapie wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten

Doppelblindstudie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder

metastasiertem Pankreaskarzinom beurteilt. Die Patienten erhielten randomisiert entweder

einmal täglich Erlotinib oder Placebo gemäß einem durchgehenden Behandlungsplan in

einer Kombination mit einer intravenösen Gabe von Gemcitabin (1.000 mg/m

, Zyklus 1 -

an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43 eines 8-Wochen-Zyklus; Zyklus 2 und

nachfolgende Zyklen - an den Tagen 1, 8 und 15 eines 4-Wochen-Zyklus [siehe

Gemcitabin SPC für die zugelassene Dosis und den Behandlungsplan bei

Pankreaskarzinom]). Erlotinib oder Placebo wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung

oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten einmal täglich oral eingenommen. Der

primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit.

Die Ausgangsdaten zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen

der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen, 100 mg Erlotinib plus

Gemcitabin oder Placebo plus Gemcitabin, ähnlich - mit Ausnahme eines etwas höheren

Anteils weiblicher Patienten im Erlotinib/Gemcitabin-Behandlungsarm

als im

Placebo/Gemcitabin-Behandlungsarm:

Ausgangswerte

Erlotinib

Placebo

Anteil Frauen

51 %

44 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 0

31 %

32 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 1

51 %

51 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 2

17 %

17 %

Metastasierende Erkrankung als initiale Manifestation

77 %

76 %

Die Überlebenszeit wurde in der

intent-to-treat

Population auf Basis der Follow-Up

Überlebensdaten untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet

(die Ergebnisse der Patientengruppen mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener

Erkrankung stammen von einer explorativen Subgruppenanalyse).

Ergebnis

Erlotinib

(Monate)

Placebo

(Monate)

Differenz

(Monate)

Differenz

Cl

HR

Cl von

HR

p-

Wert

Gesamtpopulation

Mediane Gesamt-

überlebenszeit

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Mittlere Gesamt-

überlebenszeit

1,16

-0,05-2,34

Population mit metastasierter Erkrankung

Mediane Gesamt-

überlebenszeit

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Mittlere Gesamt-

überlebenszeit

1,43

0,17-2,66

Population mit lokal fortgeschrittener Erkrankung

Mediane Gesamt-

überlebenszeit

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Mittlere Gesamt-

überlebenszeit

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem günstigen klinischen Bild bei

Initialdiagnose (geringe Schmerzintensität, gute Lebensqualität und guter Performance-

Status) einen größeren Nutzen aus der Behandlung mit Erlotinib ziehen können. Der

Nutzen begründet sich hauptsächlich auf einer geringen Schmerzintensität.

In einer Post-hoc-Analyse zeigten Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden, eine

längere Gesamtüberlebenszeit, wenn sie einen Ausschlag (Rash) entwickelten als wenn sie

keinen Ausschlag (Rash) entwickelten (mediane Gesamtüberlebenszeit 7,2 Monate

gegenüber 5 Monate, Risikoverhältnis 0,61).

90 % der Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden, entwickelten innerhalb der ersten

44 Tage einen Ausschlag (Rash). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines

Ausschlags (Rash) betrug 10 Tage.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Erlotinib eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in den Anwendungsgebieten Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und

Pankreaskarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Erlotinib nach etwa

4 Stunden erreicht. Im Rahmen einer Studie mit gesunden Probanden lag die geschätzte

absolute Bioverfügbarkeit bei 59 %. Die Exposition nach oraler Gabe kann bei

gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht sein.

Verteilung

Erlotinib hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von durchschnittlich 232 l und

diffundiert in menschliches Tumorgewebe. In einer Studie mit 4 Patienten (3 mit nicht-

kleinzelligem Lungenkarzinom [NSCLC] und 1 Patient mit Kehlkopfkarzinom), die

täglich 150 mg Erlotinib oral erhielten, wurden in Tumorgewebeproben, die am Tag 9 der

Therapie chirurgisch entnommen worden waren, Konzentrationen von Erlotinib gemessen,

die sich auf durchschnittlich 1.185 ng/g Gewebe beliefen. Dieser Wert entspricht einem

Gesamtdurchschnittswert

von 63 % (Streubreite 5 % - 161 %) der beobachteten maximalen

Plasmakonzentrationen

im Steady State. Die aktiven Hauptmetaboliten lagen im Tumor in

Konzentrationen von durchschnittlich 160 ng/g Gewebe vor, was einem

Gesamtdurchschnittswert

von 113 % (Streubreite 88 % - 130 %) der beobachteten

maximalen Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht entspricht. Die

Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95 %. Erlotinib bindet an Serumalbumin und an α

saures Glykoprotein.

Biotransformation

Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome,

hauptsächlich CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert.

Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge

und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kann möglicherweise ebenfalls zur metabolischen

Clearance von Erlotinib beitragen.

Drei Hauptstoffwechselwege wurden identifiziert: 1) O-Demethylierung einer oder beider

Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2) Oxidation des

Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure sowie 3) aromatische

Hydroxylierung des Phenyl-Acetylenanteils. Die durch O-Demethylierung einer

Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib OSI-420 und OSI-413 wiesen in

präklinischen

In-vitro

-Studien sowie in Tumormodellen

in vivo

eine vergleichbare

Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die < 10 %

von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.

Elimination

Erlotinib wird hauptsächlich in Form der Metaboliten über den Fäzes ausgeschieden (>

90 %), auf die renale Elimination entfällt nur ein kleiner Anteil (etwa 9 %) der oralen

Dosis. Weniger als 2 % der oral gegebenen Dosis wird als Ausgangssubstanz

ausgeschieden. Eine Untersuchung zur Populationspharmakokinetik

bei 591 Patienten, die

Erlotinib als Monotherapie erhielten, ergab eine durchschnittliche scheinbare Clearance

von 4,47 l/h bei einer medianen Halbwertszeit von 36,2 Stunden. Daher ist mit einer

Zeitspanne von ca. 7-8 Tagen zu rechnen, bis sich Plasmakonzentrationen im Steady State

einstellen.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Basierend auf einer Untersuchung der Populationspharmakokinetik

wurde keine klinisch

signifikante Beziehung zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance und dem

Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit des Patienten festgestellt.

Patientenspezifische Faktoren, die mit der Pharmakokinetik von Erlotinib korrelieren, sind

Gesamtbilirubin im Serum,

saures Glykoprotein (AGP) sowie gegenwärtige

Rauchgewohnheiten. Erhöhte Serumkonzentrationen des Gesamtbilirubins sowie erhöhte

AGP-Konzentrationen waren mit einer verminderten Clearancerate von Erlotinib

verbunden. Die klinische Relevanz dieses Unterschiedes ist unklar. Jedoch war bei

Rauchern die Erlotinib-Clearance erhöht. Dies wurde in einer pharmakokinetischen Studie

mit nicht rauchenden und rauchenden gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von

150 mg Erlotinib oral erhielten, bestätigt. Das geometrische Mittel der C

betrug 1.056

ng/ml bei den Nichtrauchern und 689 ng/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren

Verhältnis von Rauchern zu Nichtrauchern von 65,2 % (95 % CI: 44,3 zu 95,9, p = 0,031).

Das geometrische Mittel der AUC

0-∞

betrug 18.726 ngh/ml bei den Nichtrauchern und

6.718 ngh/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren Verhältnis von 35,9 % (95 % CI:

23,7 zu 54,3, p < 0,0001). Das geometrische Mittel der C

betrug 288 ng/ml bei den

Nichtrauchern und 34,8 ng/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren Verhältnis von

12,1 % (95 % CI: 4,82 zu 30,2, p = 0,0001).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-NSCLC-Studie

erreichten Raucher eine minimale

Plasmakonzentration im Steady State von Erlotinib von 0,65 µg/ml (n = 16). Dies war

ungefähr zweimal weniger als bei ehemaligen Rauchern oder bei Patienten, die nie

geraucht haben (1,28

µg/ml, n

= 108). Dieser Effekt war begleitet von einem 24%igen

Anstieg der scheinbaren Plasmaclearance

Erlotinib. In einer Phase-I-

Dosiseskalationsstudie

bei Patienten mit NSCLC, die während der Studie rauchten,

zeigten die Untersuchungen zur Pharmakokinetik im Steady State einen zur Dosis

proportionalen Anstieg der Exposition gegenüber Erlotinib, wenn die Dosis von Erlotinib

von 150 mg auf die maximal verträgliche Dosis von 300 mg gesteigert wurde. Die

minimale Plasmakonzentration im Steady State betrug in dieser Studie bei Rauchern bei

einer Dosierung von 300 mg 1,22 µg/ml (n = 17).

Aufgrund der Ergebnisse aus pharmakokinetischen Studien sollte Rauchern geraten

werden, während der Behandlung mit Erlotinib das Rauchen einzustellen, da die

Plasmakonzentrationen sonst reduziert sein könnten.

Basierend auf einer Untersuchung der Populationspharmakokinetik

scheint durch die

Anwesenheit eines Opioids die Exposition um etwa 11 % erhöht zu sein.

In einer zweiten Untersuchung der Populationspharmakokinetik

wurden Erlotinib-Daten

von 204 Patienten mit Pankreaskarzinom ausgewertet, die Erlotinib plus Gemcitabin

erhielten. Diese Untersuchung zeigte, dass die Kovarianten, die die Erlotinib-Clearance

bei Patienten aus der Pankreasstudie betrafen, denen sehr ähnlich waren, die bei der

vorherigen pharmakokinetischen Studie mit der Monotherapie festgestellt worden waren.

Es wurden keine neuen kovarianten Effekte identifiziert. Die gleichzeitige Anwendung

von Gemcitabin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaclearance von Erlotinib.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine speziellen Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt worden.

Ältere Patienten

Es sind keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt worden.

Leberinsuffizienz

Erlotinib wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei Patienten mit soliden

Tumoren

und mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Werte 7 - 9) war der geometrische

Mittelwert der AUC

27.000 ngh/ml und der geometrische Mittelwert der C

805 ng/ml gegenüber 29.300 ngh/ml bzw. 1.090 ng/ml bei Patienten mit normaler

Leberfunktion einschließlich Patienten mit einem primären Leberzellkarzinom oder

Lebermetastasen. Obwohl die C

bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung

statistisch signifikant geringer war, wird der Unterschied als nicht klinisch relevant

betrachtet. Es liegen keine Daten über den Einfluss von schweren

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Erlotinib vor. In Untersuchungen

zur Populationspharmakokinetik

waren erhöhte Serumkonzentrationen des

Gesamtbilirubins mit einer verlangsamten Clearancerate von Erlotinib verbunden.

Niereninsuffizienz

Erlotinib und seine Metaboliten werden nicht in nennenswertem Umfang über die Nieren

eliminiert. Weniger als 9 % einer Einzeldosis werden mit dem Urin ausgeschieden. In

Untersuchungen der Populationspharmakokinetik

wurde keine signifikante Beziehung

zwischen der Clearance von Erlotinib und der Clearance von Kreatinin beobachtet, es

liegen jedoch keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Zu den Folgen der chronischen Gabe, die bei mindestens einer Tierspezies oder in

mindestens einer Studie beobachtet worden sind, gehören: Auswirkungen auf die

Hornhaut (Atrophie, Ulzeration), Haut (Follikeldegeneration und -entzündung, Rötung

und Haarausfall), Ovarien (Atrophie), Leber (Lebernekrose), Nieren (renale

Papillennekrose, Tubulusdilatation) sowie auf den Magen-Darm-Trakt (verzögerte

Magenentleerung und Durchfall). Die Erythrozytenparameter waren erniedrigt, während

bei den Leukozyten - insbesondere den Neutrophilen - eine Zunahme verzeichnet wurde.

Es wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der ALT-, AST- und der Bilirubinwerte

festgestellt. Diese Befunde wurden bei Expositionen beobachtet, die deutlich unterhalb der

klinisch relevanten Exposition lagen.

Aufgrund der Wirkungsweise hat Erlotinib ein teratogenes Potenzial. Daten aus

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigten in Dosen,

die sich nahe an der maximal verträglichen Dosis bewegten und/oder für das Muttertier

toxisch waren, eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität bei Ratten, Resorption des

Embryos und Fetotoxizität bei Kaninchen) und eine Entwicklungstoxizität (verringertes

Wachstum der Jungtiere und verringertes Überleben bei Ratten), zeigten aber keine

teratogenen Wirkungen und keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Diese Ergebnisse

wurden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet.

Erlotinib wurde in konventionellen Genotoxizitätsstudien negativ getestet. Zweijährige

Karzinogenitätsstudien mit Erlotinib an Ratten und Mäusen waren bis zu Expositionen, die

oberhalb der therapeutischen Exposition beim Menschen lagen (bis zu 2-fach

beziehungsweise 10-fach höher, bezogen auf C

und/oder AUC), negativ.

Eine leichte phototoxische Hautreaktion wurde bei Ratten nach UV-Bestrahlung

beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ A)

Natriumhydrogencarbonat

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Erlotinib - 1 A Pharma 25 mg Filmtabletten

97965.00.00

Erlotinib - 1 A Pharma 100 mg Filmtabletten

97966.00.00

Erlotinib - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

97967.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

28.03.2018

10.

STAND DER INFORMATION

März 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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