Cosaar 100 Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
losartanum kalicum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
C09CA01
INN (Internationale Bezeichnung):
losartanum kalicum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
losartanum kalicum 100 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
Zulassungsnummer:
52904
Berechtigungsdatum:
1994-12-21

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Cosaar® 12,5 / Cosaar® 50 / Cosaar® 100

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Cosaar und wann wird es angewendet?

Cosaar ist ein Arzneimittel, welches zur Senkung des Blutdrucks angewendet wird.

Cosaar senkt den Blutdruck, indem es spezifisch körpereigene Rezeptoren (sog. Angiotensin II

Rezeptoren) blockiert, die Ihre Blutgefässe verengen. Mit Cosaar werden demzufolge die Blutgefässe

erweitert. Obwohl Sie wahrscheinlich von der Wirkung des Arzneimittels selbst nichts verspüren,

kann diese durch den Arzt oder die Ärztin mittels Blutdruckmessung nachgewiesen werden.

Wenn Sie hohen Blutdruck mit Linksherzvergrösserung haben, wird Ihnen Ihr Arzt oder Ihre Ärztin

Cosaar verschreiben, um das Risiko einer Herz-Kreislauferkrankung, insbesondere des Schlaganfalls,

zu vermindern.

Bei Patienten und Patientinnen mit hohem Blutdruck und Linksherzvergrösserung bewirkte Cosaar

eine Senkung des Schlaganfallrisikos.

Cosaar bewirkt auch einen Schutz der Nieren, wobei das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei

Typ 2 Diabetikern mit erhöhtem Blutdruck und mit Protein (Eiweiss) im Urin (Proteinurie) verzögert

werden kann. Eine Nierenerkrankung kann unter anderem durch Eiweissnachweis im Urin ermittelt

werden.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Cosaar auch bei milder bis mittelschwerer Herzinsuffizienz

(Herzmuskelschwäche, ungenügende Herzleistung) in Kombination mit anderen Arzneimitteln

einsetzen, wenn andere üblicherweise für diese Erkrankung verwendeten Arzneimittel wegen

bestimmten Nebenwirkungen ungeeignet sind.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen auch Cosaar verschrieben haben, weil Sie an Diabetes vom Typ

2 mit erhöhtem Blutdruck und mit Eiweiss im Urin leiden. Bei Typ 2 Diabetikern mit erhöhtem

Blutdruck und mit Eiweiss im Urin hat sich Cosaar als wirksam erwiesen, da das Fortschreiten der

Nierenerkrankung verzögert werden kann.

Cosaar darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Warum sollte ein hoher Blutdruck (Hypertonie) behandelt werden?

Wenn ein hoher Blutdruck nicht behandelt wird, können lebenswichtige Organe, wie das Hirn, Herz

und die Nieren geschädigt werden. Sie können sich wohlauf fühlen und keine Symptome haben, aber

die unbehandelte Hypertonie kann eventuell einen Hirnschlag, einen Herzinfarkt, eine

Herzschwäche, eine Nierenfunktionsstörung oder Erblinden verursachen.

Wann darf Cosaar nicht eingenommen/angewendet werden?

Nehmen Sie Cosaar nicht ein, wenn Sie auf irgendeinen der Inhaltsstoffe überempfindlich

(allergisch) reagieren.

Falls früher anlässlich der Einnahme eines blutdrucksenkenden Arzneimittels Schwellungen im

Gesicht, an Lippen, Zunge oder im Rachen (Schluck- oder Atembeschwerden) auftraten, dürfen Sie

Cosaar nicht einnehmen.

Während der letzten 6 Monate einer Schwangerschaft (Es wird empfohlen Cosaar auch in der frühen

Phase der Schwangerschaft nicht anzuwenden. Siehe «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von

Cosaar Vorsicht geboten?» und «Darf Cosaar während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit

eingenommen/angewendet werden?»).

Nehmen Sie Cosaar nicht ein, wenn Sie Diabetes oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und

das Arzneimittel Aliskiren (z.B. Rasilez®) zur Senkung des Blutdrucks einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Cosaar Vorsicht geboten?

Teilen Sie Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger

werden könnten). Die Einnahme von Cosaar in der frühen Phase der Schwangerschaft wird nicht

empfohlen, und Cosaar darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen

werden, da die Einnahme von Cosaar in diesem Stadium zu schweren Schädigungen Ihres

ungeborenen Kindes führen kann (siehe «Wann darf Cosaar nicht eingenommen werden?» und „Darf

Cosaar während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?").

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Sagen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Sie kürzlich an übermässigem Erbrechen oder

Durchfall gelitten haben. Es ist besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren,

wenn Sie an einer Erkrankung der Leber oder der Niere oder an Zuckerkrankheit (Diabetes) leiden.

Über die Anwendung von Cosaar bei Kindern liegt keine Erfahrung vor. Deshalb sollte Cosaar nicht

an Kinder verabreicht werden.

Normalerweise wirkt Cosaar bei jüngeren und älteren Patienten und Patientinnen gleich gut und es

kann die gleiche Dosierung angewendet werden.

Im Allgemeinen übt Cosaar keine Wechselwirkung aus mit Nahrungsmitteln oder anderen

Arzneimitteln, die Sie gleichzeitig einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin dennoch

über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen oder einzunehmen gedenken, auch über solche, die ohne

Rezept erhältlich sind. Teilen Sie ihm oder ihr auch mit, wenn Sie Kaliumzusätze, kaliumsparende

Mittel oder Kalium enthaltende Diätsalze einnehmen. Teilen Sie ihm oder ihr auch mit, wenn Sie

Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und Arthritis, andere Blutdruck-Arzneimittel sowie

Lithium (ein Arzneimittel zur Behandlung von gewissen Depressionen) einnehmen.

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von

Maschinen Vorsicht geboten.

Darf Cosaar während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger

werden könnten). In der Regel wird Ihr Arzt/Ihre Ärztin Ihnen empfehlen, Cosaar vor einer

Schwangerschaft bzw. sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er/sie wird Ihnen

ein anderes Arzneimittel empfehlen. Die Anwendung von Cosaar in der frühen Schwangerschaft

wird nicht empfohlen und Cosaar darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat

eingenommen werden, da die Einnahme von Cosaar zu Schädigungen oder zum Tod des

ungeborenen Kindes führen kann. Sollten Sie während der Einnahme von Cosaar schwanger werden,

teilen Sie es umgehend Ihrem Arzt/ihrer Aerztin mit.

Stillzeit

Teilen sie Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen wollen.

Cosaar wird nicht zur Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen; Ihr Arzt/Ihre Ärztin kann eine

andere Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen wollen, vor allem, solange Ihr Kind im

Neugeborenenalter ist oder wenn es eine Frühgeburt war.

Wie verwenden Sie Cosaar?

Um eine gleichmässige Blutdruckkontrolle aufrechtzuerhalten, ist es wichtig, die Filmtabletten

regelmässig und möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Die Behandlung des hohen

Blutdrucks ist eine Langzeittherapie und sollte deshalb so lange fortgeführt werden, wie Ihr Arzt

oder Ihre Ärztin es Ihnen verschrieben hat.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird abhängig von Ihrem Zustand und Ihrer Begleitmedikation mit anderen

Arzneimitteln die für Sie geeignete Dosis von Cosaar bestimmen.

Bei hohem Blutdruck

Die übliche Dosierung von Cosaar beträgt bei den meisten Patienten und Patientinnen eine

Filmtablette zu 50 mg pro Tag, welche unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Die übliche Dosis von Cosaar zur Verminderung des Schlaganfallrisikos bei Patienten und

Patientinnen mit Bluthochdruck und Linksherzvergrösserung beträgt 1 Filmtablette zu 50 mg einmal

täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf 1 Filmtablette zu 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg (1 Filmtablette der Starterpackung) einmal

täglich. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird diese Dosis schrittweise erhöhen, bis die richtige Dosis für Sie

gefunden worden ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt eine Filmtablette zu 50 mg einmal täglich.

Typ 2 Diabetes mit Eiweiss im Urin

Die übliche Dosis von Cosaar beträgt für die meisten Patienten und Patientinnen 50 mg einmal

täglich. Die Dosis kann nach Bedarf auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Sollten Sie jedoch einmal die Einnahme vergessen, so nehmen Sie keine Extradosis ein, sondern

fahren Sie am folgenden Tag wie gewohnt mit der Einnahme fort.

Bei einer Überdosierung sollten Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin Kontakt aufnehmen,

sodass eine medizinische Behandlung rechtzeitig erfolgen kann.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Cosaar haben?

Jedes Arzneimittel kann unerwünschte oder unbeabsichtigte Wirkungen, sogenannte

Nebenwirkungen, haben. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bisher beobachtet:

Sehr häufig: Kopfschmerzen und Schwindel (Benommenheit);

häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Schlaflosigkeit, Drehschwindel (Vertigo), Herzklopfen,

schneller Herzschlag, tiefer Blutdruck, Husten, Halsentzündung, verstopfte Nase, Durchfall,

Übelkeit, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe,

Schwäche/Müdigkeit, Flüssigkeitsansammlung in den Geweben (Ödeme)/Schwellungen und

Brustschmerzen;

gelegentlich: Blutdruckabfall beim Aufstehen (mit Symptomen wie Schwindel, Schwarzwerden vor

den Augen) und Hautausschlag.

Über Migräne, Geschmacksstörungen, Erbrechen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Abnahme der

roten Blutzellen und der Blutplättchen, Entzündungsreaktionen der Blutgefässe, Leberentzündung,

Impotenz, Unwohlsein, Juckreiz und erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut wurde auch berichtet.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin sofort, wenn Sie

solche oder andere ungewöhnlichen Symptome beobachten.

Einige Patienten bzw. Patientinnen – besonders diejenigen mit Diabetes vom Typ 2 mit Eiweiss im

Urin – können auch erhöhte Kaliumspiegel im Blut entwickeln. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder

Ihrer Ärztin, wenn Sie eine Nierenerkrankung und Typ 2 Diabetes mit Eiweiss im Urin haben

und/oder Kaliumzusätze, kaliumsparende Mittel oder kaliumhaltige Diätsalze einnehmen.

Wenn Sie eine allergische Reaktion mit Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder

Zunge (mit Schluck- oder Atembeschwerden) verspüren, unterbrechen Sie die Einnahme von Cosaar

und setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin in Verbindung.

Was ist ferner zu beachten?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.

Bewahren Sie Cosaar vor Licht geschützt in der Originalverpackung bei 15-30 °C auf.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Cosaar enthalten?

Cosaar 50: weisse Filmtablette von ovaler Form mit Bruchrille, mit 50 mg Losartan-Kalium als

Wirkstoff sowie Hilfsstoffen.

Cosaar 100: weisse Filmtablette von tropfenförmiger Form, mit 100 mg Losartan-Kalium als

Wirkstoff sowie Hilfsstoffen.

Cosaar 12,5: blaue Filmtablette, mit 12,5 mg Losartan-Kalium als Wirkstoff, dem Farbstoff Indigotin

(E 132) sowie weiteren Hilfsstoffen.

Wenn auch Cosaar eine sehr geringe Menge Kalium enthält, kann es Kaliumzusätze nicht ersetzen.

Falls Ihnen vom Arzt oder der Ärztin Kaliumzusätze verordnet wurden, halten Sie sich weiter an

seine oder ihre Anweisungen.

Zulassungsnummer

52904 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Cosaar? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Cosaar 50: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten mit Bruchrille.

Cosaar 100: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten.

Cosaar 12,5: Packung mit 7 Filmtabletten (Starterpackung zur Einleitung der Therapie bei

Herzinsuffizienz).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im September 2015 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

WPPI-CZR-T-092013/MK0954-CHE-2015-011377

Fachinformation

Cosaar® 12,5/50/100

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Losartan-Kalium.

Hilfsstoffe: Color: E 132 (nur bei der 12,5 mg Dosierung), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 12,5 mg, 50 mg (mit Bruchrille) und 100 mg.

Kaliumgehalt der Filmtabletten: Cosaar 12,5: 1,06 mg (0,027 mAeq) K, Cosaar 50: 4,24 mg (0,108

mAeq) K, Cosaar 100: 8,48 mg (0,216 mAeq) K.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie

Cosaar ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen, LIFE-Studie, Patienten mit schwarzer Hautfarbe»).

Herzinsuffizienz

Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis,

wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen

Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die

durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B.

progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Cosaar dar.

Nephropathie bei Typ II-Diabetikern

Zur Behandlung der diabetischen Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern mit einem

erhöhten Serumkreatinin und Proteinurie (Urinalbumin/Kreatinin-Quotient ≥300 mg/g).

Dosierung/Anwendung

Hypertonie

Bei den meisten Patienten beträgt die Initial- und Erhaltungsdosis bei einmaliger Gabe 50 mg pro

Tag. Die maximale antihypertensive Wirkung wird 3 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn

erreicht. Bei einigen Patienten kann das Behandlungsresultat durch Steigerung der Dosis auf 1

Filmtablette Cosaar 100 einmal täglich oder durch Kombination mit Hydrochlorothiazid (12,5 oder

25 mg) verbessert werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie

Die Anfangsdosis beträgt 50 mg Cosaar einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung sollte

eine niedrige Dosis Hydrochlorothiazid zugefügt werden und/oder die Dosis von Cosaar auf 100 mg

einmal täglich erhöht werden.

Herzinsuffizienz

Die Initialdosis von Cosaar bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg, einmal täglich

eingenommen. Die Dosis sollte im Allgemeinen in wöchentlichen Intervallen (d.h. 12,5 mg/Tag, 25

mg/Tag, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) je nach

Verträglichkeit gesteigert werden.

Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung kann

die Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Cosaar kann mit anderen Antihypertensiva (z.B.

Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablockern, zentral wirkenden Arzneimitteln), sowie

mit Insulin und anderen üblichen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Glitazone und

Glucosidaseinhibitoren) verabreicht werden.

Cosaar kann mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Volumenmangel

Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. bei Behandlung mit hochdosierten Diuretika) muss eine

Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich erwogen werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten/Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei älteren Patienten oder solchen mit Nierenproblemen, inklusive Dialysepatienten sind keine

Dosisanpassungen notwendig. Eine reduzierte Dosis sollte bei Einschränkung der Leberfunktion

vorgesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Cosaar sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Sicherheit und

Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde.

Cosaar kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.

Kontraindikationen

Cosaar ist bei Patienten, die auf das Präparat oder eines seiner Bestandteile überempfindlich

reagieren, oder bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz, kontraindiziert.

Cosaar ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter

einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein

angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die gleichzeitige Anwendung von Cosaar mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fetale Toxizität

Die Anwendung von Arzneimitteln wie zum Beispiel Cosaar, die auf das Renin-Angiotensin-System

wirken, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion

und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes

Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts

assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie,

Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss

Cosaar sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Überempfindlichkeit: Angioödem – siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts

Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. nach hochdosierter Diuretikabehandlung) muss mit

symptomatischem Blutdruckabfall gerechnet werden. In diesen Fällen sollte zuerst der

Volumenmangel korrigiert oder die Anfangsdosis von Cosaar gesenkt werden (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Elektrolyt-Störungen können bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion - mit oder ohne

Diabetes - auftreten und sollten entsprechend beachtet werden. In einer klinischen Studie bei Typ 2

Diabetikern mit Proteinurie war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei Patienten unter Behandlung

mit Cosaar höher als in der Placebogruppe. Aber nur wenige Patienten brachen die Therapie wegen

Hyperkaliämie ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Befunde der Labortests»).

Einschränkung der Leberfunktion

Aufgrund pharmakokinetischer Daten konnte bei zirrhotischen Patienten eine signifikante Erhöhung

der Plasmakonzentrationen von Losartan gezeigt werden. Daher sollte bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen in der Anamnese eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Einschränkung der Nierenfunktion

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde bei einzelnen Personen über

Veränderungen der Nierenfunktion einschliesslich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen

der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Bei Nierenarterien-Stenosen kann das Arzneimittel möglicherweise zu einer massiven Hypotonie

führen.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) sollte Losartan bei solchen

Patienten, die einen Volumenmangel aufweisen oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung

stehen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte reduziert werden.

Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Arzneimittel können bei Patienten mit

bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff-

und Serumkreatininwerte erhöhen. Ähnliche Effekte wurden mit Cosaar gemeldet; diese

Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA IV ist ungenügend. Bei

diesen Patienten sollte Losartan nur unter strenger Kontrolle angewendet werden.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei Kindern wurden nicht überprüft.

Neugeborene mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Cosaar

Wenn eine Oligurie oder eine Hypotonie auftritt, soll die Aufmerksamkeit der Unterstützung des

Blutdrucks und der Nierendurchblutung zugewandt werden. Eine Austauschtransfusion oder eine

Dialyse kann notwendig sein, um eine Hypotonie rückgängig zu machen und/oder eine

Nierenfunktionsstörung zu substituieren.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Versuchen ergaben sich keine altersabhängigen Unterschiede bezüglich der

Wirksamkeit oder Sicherheit einer Behandlung mit Losartan.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei

Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei

denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine

Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn

erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Der Metabolismus von Losartan wird durch bekannte Enzyminduktoren und -inhibitoren beeinflusst.

In klinischen pharmakokinetischen Studien wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit

folgenden Substanzen beobachtet: Hydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, Cimetidin, Phenobarbital,

Ketoconazol und Erythromycin. Bei Rifampicin und Fluconazol wurde über reduzierte Spiegel des

aktiven Metaboliten berichtet. Die klinischen Folgen dieser Interaktionen wurden nicht evaluiert.

Wie bei anderen Arzneimitteln, welche Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die

gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Triamteren,

Amilorid), Kaliumzusätzen oder kaliumhaltigen Diätsalzen zu einer Erhöhung der

Serumkaliumspiegel führen.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die

Ausscheidung von Lithium vermindert sein. Deshalb sollten die Serum-Lithiumwerte sorgfältig

überwacht werden, falls Lithiumsalze zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

verabreicht werden.

Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20%-igen Abnahme der AUC von Losartan und

seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18%-igen Zunahme der

AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch

signifikant erachtet.

Potentielle Interaktionen von Cosaar mit den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und

Phenprocoumon wurden nicht untersucht.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive

Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen

blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende

Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmer durch NSAIDs inklusive

selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. älteren Patienten oder Patienten mit

Volumenmangel, inkl. solchen unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen

entzündungshemmenden Arzneimitteln inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren behandelt

werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-

Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inkl. möglichem akutem

Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme

der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des

RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur

unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Cosaar wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Cosaar im zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Cosaar sobald wie

möglich abgesetzt werden.

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach

Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein

geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine

kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

(AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken.

Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen,

die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem

Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine

Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie

zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den seltenen Fällen wo es zur Anwendung von Cosaar keine geeignete alternative Therapie für die

jeweilige Patientin gibt, muss die Mutter über das potenzielle Risiko für den Foetus in Kenntnis

gesetzt werden. Regelmässige Ultraschalluntersuchungen sind durchzuführen, um die intra-

amniotische Umgebung zu beurteilen. Wird ein Oligohydramnion beobachtet, muss Cosaar abgesetzt

werden, es sei denn die Behandlung wird für die Mutter als lebensrettend erachtet. Abhängig von der

Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Die Patientin und der Arzt

sollten sich bewusst sein, dass der Foetus bereits eine dauerhafte irreversible Schädigung haben

kann, bevor ein Oligohydramnion auftritt. Kinder mit einer Anamnese einer in utero Exposition

durch Cosaar, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,

verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).

Im Falle einer Exposition mit Cosaar ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden

Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Normalerweise sind diese unerwünschten Wirkungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel

während des zweiten und dritten Trimesters assoziiert. Die meisten epidemiologischen Studien, in

denen fetale Abnormalitäten nach antihypertensiver Therapie im ersten Trimester untersucht wurden,

zeigten keine Unterschiede zwischen Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System

beeinflussen, und anderen Antihypertensiva. Das angemessene Management einer Hypertonie bei der

Mutter ist während der Schwangerschaft wichtig, um die Folgen sowohl für Mutter als auch Foetus

zu optimieren.

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan nicht

empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil

bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene

gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von

Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nach Organklassen aufgeteilt und mit abnehmender Häufigkeit

erwähnt: [Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), Selten

(≥1/10'000, <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle)].

In kontrollierten Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie, links-ventrikulärer Hypertrophie

und Hypertension, und Typ 2 Diabetes mit Proteinurie und Hypertension, Herzinsuffizienz wurden

die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und Infestationen

Häufig: obere Atemwegsinfektionen.

Psychische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen

bei 14,1% der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2% in der Plazebo-

Gruppe.

Häufig: Schwindel.

In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel,

unabhängig von der Kausalität, bei 15,1% bzw. 15,4% der mit Losartan bzw. Captopril behandelten

Patienten beobachtet.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotension.

Gelegentlich: dosisabhängige orthostatische Probleme.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten, Pharyngitis, Nasenverstopfung, Sinus-Störungen.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Diarrhoe, Nausea, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie/Müdigkeit, Ödem/Schwellung, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

«Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT.

Klinisch bedeutende medikamenten-bezogene Nebenwirkungen, welche in der HEAAL («Heart

Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») Studie (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, HEAAL Studie») häufiger bei Patienten unter

Cosaar 150 mg als bei Patienten unter Cosaar 50 mg auftraten, waren Hyperkaliämie, eingeschränkte

Nierenfunktion, Nierenversagen, Hypotonie und Erhöhungen des Kreatinin-, Kalium- und

Harnstoffgehaltes im Blut. Diese Nebenwirkungen führten aber nicht zu signifikant mehr

Therapieabbrüchen bei den Patienten unter Cosaar 150 mg.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet

(Spontanmeldungen, für welche keine genauen Angaben zur Häufigkeit gemacht werden können):

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie, Thrombozytopenie (selten).

Störungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis

(Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens

und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser

Patienten hatten früher mit anderen Arzneimittel einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem

durchgemacht.

Störungen des Nervensystems

Migräne, Dysgeusie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Selten: Vaskulitis einschliesslich Purpura Henoch-Schoenlein.

Gastrointestinale Beschwerden

Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria, Pruritus, Erythrodermie, Photosensibilität.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Erektile Dysfunktion/Impotenz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Malaise.

Untersuchungen

Leberfunktionsstörungen.

Überdosierung

Für die orale Dosierung trat eine signifikante Letalität bei Mäusen bei 1000 mg/kg (3000 mg/m2)

und bei Ratten bei 2000 mg/kg (11'800 mg/m2), entsprechend der 500-fachen oder 1000-fachen

empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf (bezogen auf einen Patienten mit 50 kg

Körpergewicht).

Beim Menschen sind nur beschränkte Angaben zur Überdosierung bekannt. Das wahrscheinlichste

Anzeichen von Überdosierung müssten Blutdruckabfall und Tachykardie sein. Bradykardie könnte

infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall

müsste eine entsprechende, kreislaufstützende Behandlung erfolgen.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Haemodialyse eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein oraler Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II bindet sich an

den AT1-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben zu finden ist (z.B. glatte Gefässmuskulatur,

Nebennieren, Nieren und Herz), wo es verschiedene wichtige biologische Wirkungen einschliesslich

Gefässverengung und Freigabe von Aldosteron auslöst. Angiotensin II stimuliert auch die

Proliferation glatter Muskelzellen. Gemäss pharmakologischen und biologischen Versuchen bindet

es sich selektiv an den AT1-Rezeptor. Sowohl in vitro wie in vivo blockieren Losartan und sein

pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit (E-3174) alle physiologisch bedeutsamen

Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.

Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von

Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme

der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme

bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma

erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin II-Rezeptoren hinweist.

Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen

Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind.

Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt.

Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie

die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7%, Placebo 1,9%) nicht auf

Losartan zurückzuführen.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Cosaar bei Patienten mit

leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen

und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis

zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden

nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5-6 Stunden), gleichmässige

Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen

Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70-80%

der Wirkung nach 5-6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten

Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Cosaar keine

klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.

Bei nicht-diabetischen Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie, vermindert Losartan die

Proteinurie, die fraktionale Ausscheidung von Albumin und IgG. Losartan erhält die glomeruläre

Filtration aufrecht und reduziert die Filtrationsfraktion. Losartan bewirkte eine leichte Senkung der

Harnsäurespiegel, auch während der Langzeittherapie.

Bei Patienten mit Links-Herzinsuffizienz bewirkten Dosen von 25 bis 50 mg Losartan positive

haemodynamische und neurohormonale Reaktionen, wie die Erhöhung des Herzindex und die

Verminderung des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefässwiderstandes, des

durchschnittlichen arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und der Blutspiegel von Aldosteron bzw.

Noradrenalin. Bei diesen herzinsuffizienten Patienten war ein Abfall des Blutdrucks dosisabhängig.

Cosaar ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen)

Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Cosaar bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen

schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System

einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse

Hypertoniker.

In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE II), die prospektiv angelegt wurde zur

Bestimmung der Mortalität, wurde eine Behandlung mit Cosaar 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis

12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich

(Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg dreimal täglich). In dieser Studie wurden 3'152

Patienten mit Herzinsuffizienz (überwiegend NYHA Klassen II-III) über ungefähr 2 Jahre (Median

1,5 Jahre) behandelt, um abzuschätzen, ob Cosaar bezüglich Senkung der Gesamtmortalität Captopril

überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen

Cosaar und Captopril bezüglich Senkung der Gesamttodesrate (17,7% für Cosaar und 15,9% für

Captopril, p=0,16), wohl aber einen Trend zugunsten Captopril. Eine therapeutische Äquivalenz

beider Behandlungen wurde nicht nachgewiesen.

Die Studie über die Reduktion der Endpunkte bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM)

mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan (= Studie RENAAL) war eine grosse,

weltweit durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenter-Studie.

Insgesamt wurden 1'513 Typ 2 Diabetiker mit Proteinurie (751 unter Behandlung mit Cosaar)

überwiegend mit Bluthochdruck (96,5%) eingeschlossen. In dieser Studie sollte gezeigt werden, dass

Cosaar zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung eine nierenprotektive Wirkung hat. Um dieses

Ziel zu erreichen, wurde die Studie so angelegt, dass in beiden Behandlungsgruppen vergleichbare

Blutdruckwerte erzielt wurden. Patienten mit Proteinurie (>0,5 g/dl) und Serumkreatininwerten von

1,3-3,0 mg/dl wurden zusätzlich zur begleitenden konventionellen Bluthochdruckbehandlung

entweder in die Gruppe mit Cosaar 50 mg einmal täglich oder in die Placebogruppe eingeschlossen.

In der konventionellen Therapie waren ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten nicht

erlaubt. Die Prüfärzte wurden instruiert, wenn erforderlich das Studienmedikament auf 100 mg

einmal täglich aufzudosieren; 72% der Patienten erhielten während ihrer Studienteilnahme die

100 mg Tagesdosis. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder

Betablocker und zentral wirkende Arzneimittel) konnten in beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt

werden. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie über 4,6 Jahre (Mittel 3,4 Jahre) weiterverfolgt.

Der primäre, kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus der Verdoppelung des

Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die

Resultate zeigten eine Risikoreduktion von 16,1% (p=0,022) unter Behandlung mit Cosaar im

Vergleich zu Placebo. In der Gruppe der mit Cosaar behandelten Patienten wurden 327 primäre

Ereignisse (Endpunkte) gezählt, versus 359 in der Placebogruppe. Die Resultate für die folgenden

individuellen und kombinierten Bestandteile des primären Endpunkts zeigten ebenfalls eine

signifikante Risikoreduktion in der Behandlungsgruppe mit Cosaar: Risikoreduktion von 25,3%

bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); Risikoreduktion von 28,6% bezüglich

des Endstadiums der Nierenkrankheit (p=0,002); Risikoreduktion von 19,9% bezüglich des

Endstadiums der Nierenkrankheit oder Tod (p=0,009); Risikoreduktion von 21,0% bezüglich der

Verdoppelung des Serumkreatinins oder Endstadium der Nierenkrankheit (p=0,010). Die Rate

bezüglich Todesfälle jeglicher Ursache war nicht signifikant verschieden zwischen den beiden

Behandlungsgruppen.

Die sekundären Endpunkte der Studie waren: Veränderung der Proteinurie; die Progressionsrate der

Nierenkrankheit; der zusammengesetzte Endpunkt bezüglich Morbidität und Mortalität

kardiovaskulärer Ursache (Hospitalisation für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Revaskularisation,

Schlaganfall, Hospitalisation für instabile Angina pectoris, oder kardiovaskulärer Todesfall). Die

Resultate zeigten in der Behandlungsgruppe mit Cosaar eine durchschnittliche Reduktion von 34,3%

bezüglich Ausmass der Proteinurie (p<0,001). Im Verlauf der Studie senkte die Behandlung mit

Cosaar die Rate bezüglich Abnahme der Nierenfunktion um 13,9% (p=0,003) (mediane Rate der

Abnahme von 18,5%, p=0,01). Dieser Wert wurde als Reziprokwert der

Serumkreatininkonzentration gemessen. Beim zusammengesetzten Endpunkt bezüglich

kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der

Behandlungsgruppe mit Cosaar (247 Ereignisse) und der Placebogruppe (268 Ereignisse).

LIFE-Studie

Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For

Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multizentrische, multinationale,

randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55

und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von

den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13%) einen Diabetes mellitus, 1326

(14%) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17%) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8%)

eine zerebrovaskuläre Erkrankung.

Ziel der Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven

Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24 h nach

Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare

Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten

randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck

(<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und

dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls

notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z. B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf

25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame

Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker)

zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.

In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf vergleichbare Werte gesenkt und

ein vergleichbar grosser Anteil der Patienten erreichte den Zielblutdruck. Die mittlere

Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität

gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und

Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol

zu einer Risikoreduktion von 13,0% (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten

Endpunkt führte (siehe Graphik 1).

Die statistische Signifikanz wurde in der Reduktion des Schlaganfalls gezeigt, während die

kardiovaskuläre Mortalität und Myokardinfarkt-Endpunkte keine statistische Signifikanz hatten.

Graphik 1) Kaplan-Meier-Kurven des primären kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod,

Schlaganfall oder Myokardinfarkt in den mit Losartan und mit Atenolol behandelten Gruppen,

adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und den Grad der EKG-dokumentierten

Linksherzhypertrophie.

Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um

25% (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht

signifkant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den

primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung

hinauszugehen (siehe Tabelle unten).

Life Studien Endpunkte

Ergebnis

Losartan

(N=4605)

n (%)

Rate*

Atenolol

(N=4588)

n (%)

Rate* Risikoreduktion** p-Wert

Primärer kombinierter

Endpunkt

508 (11%) 23,8

588 (13%) 27,9

0,021

Komponenten des primären kombinierten Endpunkts

Kardiovaskuläre Mortalität

204 (4%)

234 (5%)

10,6

0,206

Schlaganfall

232 (5%)

10,8

309 (7%)

14,5

0,001

Myokardinfarkt

198 (4%)

188 (4%)

0,491

* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung.

** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen

der LVH.

Andere klinische Endpunkte der LIFE Studie waren: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen

Herzinsuffizienz oder Angina pectoris, koronare oder periphere Revaskularisierungsmassnahmen,

sowie Reanimation nach Herzstillstand. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit

dieser Endpunkte zwischen den Behandlungsgruppen auf. Mit Losartan behandelte Patienten zeigten

im Vergleich zu mit Atenolol behandelten Patienten eine signifikant grössere Reduktion der LVH-

Werte im EKG.

Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität

wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer

Hypertonie (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten

Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-

Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24% Risikoreduktion

(p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25%

Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet.

Unterschiede betreffend Hautfarbe

Die in der LIFE Studie beobachteten vorteilhaften Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol

auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gelten nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe,

die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, obwohl beide Therapeutika den

Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe effektiv senkten.

Dagegen senkte Losartan in der LIFE Studie im Vergleich zu Atenolol das Risiko kardiovaskulärer

Morbidität und Mortalität bei nicht-schwarzen Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie

(n=8660) signifikant (p=0,003) in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt.

Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den

kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03)

schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6% der

Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten

Patienten (11%, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan

behandelten Patienten (17%, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).

In der LIFE Studie war eine signifikant geringere Häufigkeit der Therapieabbrüche auf Grund von

unerwünschten Nebenwirkungen unter Losartan im Vergleich zu Atenolol nachweisbar.

HEAAL Studie

Die «Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan» (HEAAL) Studie

war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit bei 3'834 Patienten mit einer Herzinsuffizienz

(NYHA Klassen II-IV) und einer Intoleranz auf ACE-Hemmer, durchgeführt wurde. Die Patienten

wurden über 4 Jahre (Median 4,7 Jahre) beobachtet, um den Effekt von Losartan 50 mg mit

demjenigen von Losartan 150 mg in Bezug auf die Reduktion der Gesamtmortalität oder der

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu vergleichen. Losartan 150 mg führte im

Vergleich zu Losartan 50 mg zu einer signifikanten Risikoreduktion hinsichtlich der

Gesamtmortalität oder der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein

aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die

Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Durchschnittliche

Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis

4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im

Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.

Distribution

Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99% an Plasmaproteine, vor allem

Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten

zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.

Metabolismus

Ungefähr 14% einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten

umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von

Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1% der Patienten wurde aufgrund eines genetisch

bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1% der Dosis im

Vergleich zu 14% der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von 14C-markiertem

Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen

aktiven Metaboliten zurückzuführen.

Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, so zwei Hauptmetaboliten

durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein weiterer Metabolit, ein N-2 Tetrazole

Glucuronid.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die

renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler

Verabreichung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert, ungefähr 6% der Dosis als aktiver

Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven

Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.

Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven

Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6-9 Stunden. Bei einmaliger

Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer

signifikanten Kumulation im Plasma.

Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen

Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35%

der Radioaktivität im Urin und 58% im Stuhl wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger alkoholischer Leberzirrhose waren nach peroraler Einnahme

die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu jungen,

gesunden Männern 5-, bzw. 1,7-fach erhöht.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Haemodialyse eliminiert werden.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien, einschliesslich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie,

zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung

von Losartan eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit),

einen Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serum-

Kreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale

Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen

Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von

unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen

führen, gezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Cosaar bei 15-30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Für Kinder

unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

52904 (Swissmedic).

Packungen

Cosaar 50: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten mit Bruchrille. B

Cosaar 100: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. B

Cosaar 12,5: Starterpackung mit 7 Filmtabletten (zur Einleitung der Therapie bei Herzinsuffizienz).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juni 2015.

SPC-CZR-T-092013/MK0954-CHE-2015-010590

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