Certican 1,0 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Everolimus
Verfügbar ab:
Novartis Pharma GmbH
ATC-Code:
LO4AA18
INN (Internationale Bezeichnung):
Everolimus
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Everolimus 1.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
58387.03.00

Dokumenten

Packungsbeilage Packungsbeilage - Englisch

((Novartis Logo))

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Certican

®

0,25 mg Tabletten

Certican

®

0,5 mg Tabletten

Certican

®

0,75 mg Tabletten

Certican

®

1,0 mg Tabletten

Everolimus

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Certican und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Certican beachten?

Wie ist Certican einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Certican aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Certican und wofür wird es angewendet?

Der Wirkstoff von Certican ist Everolimus.

Everolimus gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln mit der Bezeichnung Immunsuppressiva.

Es wird angewendet bei Erwachsenen, um eine Abstoßung einer transplantierten Niere, eines

transplantierten Herzens oder einer transplantierten Leber durch das körpereigene

Immunsystem zu verhindern. Certican wird gemeinsam mit anderen Arzneimitteln, wie

Ciclosporin in der Nieren- und Herztransplantation, Tacrolimus in der Lebertransplantation und

Kortikosteroiden, angewendet.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Certican beachten?

Certican darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Everolimus oder einen der sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels (aufgeführt in Abschnitt 6) sind.

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Sirolimus sind.

Wenn einer der oben stehenden Punkte für Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt

und nehmen Sie Certican nicht ein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Certican einnehmen:

Arzneimittel wie Certican, die das Immunsystem unterdrücken, vermindern Ihre

körpereigene Abwehrkraft gegen Infektionen. Wenn Sie Fieber haben oder sich generell

unwohl fühlen oder wenn Sie lokale Symptome wie Husten oder Brennen beim

Wasserlassen haben, die stark sind oder über mehrere Tage anhalten, ist es daher

ratsam, dass Sie Ihren Arzt oder das Transplantationszentrum konsultieren. Sie sollten

Ihren Arzt oder das Transplantationszentrum unverzüglich zu Rate ziehen, wenn Sie sich

verwirrt fühlen, Probleme beim Sprechen, Gedächtnisverlust, Kopfschmerzen,

Sehstörungen oder Krampfanfälle haben, da dies Symptome einer seltenen, aber sehr

schwerwiegenden Krankheit mit der Bezeichnung progressive multifokale

Leukoenzephalopathie (PML) sein können.

Wenn Sie kürzlich eine größere Operation hatten oder wenn Sie noch eine unverheilte

Operationswunde haben, kann Certican das Risiko für Wundheilungsstörungen erhöhen.

Arzneimittel wie Certican, die das Immunsystem unterdrücken, erhöhen das Risiko für

Krebserkrankungen, vor allem der Haut und des Lymphsystems. Daher sollten Sie Ihre

Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV Licht einschränken, indem Sie entsprechende

Kleidung tragen und häufig Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor auftragen.

Ihr Arzt wird Ihre Nierenfunktion, Ihre Blutfette (Lipide) und Ihren Blutzucker ebenso wie

die Menge an Proteinen in Ihrem Urin überwachen.

Falls Sie Leberprobleme haben oder bereits einmal eine Krankheit hatten, die auch die

Leber betraf, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Ihr Arzt wird unter Umständen Ihre Certican-

Dosierung ändern müssen.

Wenn Sie bei sich Beschwerden beim Atmen feststellen (z. B. Husten, Atemprobleme

und pfeifendes Atmen), informieren Sie bitte Ihren Arzt. Ihr Arzt wird entscheiden, ob und

wie Sie Certican weiter verwenden sollten und ob Sie andere Arzneimittel erhalten

müssen, um diese Symptome zu behandeln.

Certican kann die Spermaproduktion bei Männern reduzieren und dadurch die Fähigkeit

vermindern Kinder zu zeugen. Der Effekt ist generell reversibel. Männliche Patienten, die

Kinder zeugen möchten, sollten ihre Therapie mit ihrem Arzt besprechen.

Ältere Menschen (65 Jahre und älter)

Es gibt nur beschränkte Erfahrungen mit der Anwendung von Certican bei älteren Personen.

Kinder und Jugendliche (im Alter von unter 18 Jahren)

Da keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung von Certican bei

nierentransplantierten Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung von Certican

in dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Certican sollte bei lebertransplantierten Kindern und

Jugendlichen nicht angewendet werden.

Einnahme von Certican zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bestimmte Arzneimittel könnten Einfluss darauf haben, wie Certican im Körper wirkt. Es ist

daher sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel

verwenden:

Andere immunsuppressive Arzneimittel, abgesehen von Ciclosporin, Tacrolimus oder

Kortikosteroiden,

Antibiotika wie Rifampicin, Rifabutin, Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin,

Arzneimittel gegen Virusinfektionen wie Ritonavir, Efavirenz, Nevirapin, Nelfinavir,

Indinavir oder Amprenavir, die zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden,

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen wie Voriconazol, Fluconazol,

Ketoconazol oder Itraconazol,

Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie wie Phenytoin, Phenobarbital oder

Carbamazepin,

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzproblemen wie Verapamil,

Nicardipin oder Diltiazem,

Dronedaron, ein Arzneimittel zur Regulierung des Herzschlags,

Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin im Blut wie etwa Atorvastatin, Pravastatin oder

Fibrate,

Arzneimittel zur Behandlung von akuten epileptischen Anfällen oder Arzneimittel, die als

Beruhigungsmittel vor oder während einer Operation oder einem anderen medizinischen

Eingriff eingesetzt werden wie Midazolam,

Octreotid, ein Arzneimittel zur Behandlung von Akromegalie, einer seltenen

Hormonstörung, die üblicherweise bei Erwachsenen im mittleren Alter auftritt,

Imatinib, ein Arzneimittel zur Hemmung des Wachstums von abnormalen Zellen,

Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von

Depression.

Wenn Sie eine Impfung benötigen, sprechen Sie bitte zuerst mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Certican zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Eine gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln kann Einfluss darauf haben, wie viel Certican

aufgenommen wird. Damit die Konzentration von Certican im Körper immer gleich bleibt, sollten

Sie es immer in gleicher Weise einnehmen. Sie sollten es entweder immer mit einer Mahlzeit

einnehmen oder immer auf leeren Magen.

Certican sollte nicht gemeinsam mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden, da

dies die Wirkung von Certican im Körper beeinflussen könnte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie Certican nicht verwenden, es sei denn Ihr Arzt ist der

Meinung, dass dies unbedingt notwendig ist. Falls Sie eine Frau sind, die schwanger werden

könnte, sollten Sie während der Behandlung mit Certican und bis 8 Wochen nach Ende der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Falls Sie vermuten, dass Sie schwanger sein könnten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder

Apotheker, bevor Sie Certican verwenden.

Sie sollten nicht stillen, während Sie Certican verwenden. Es ist nicht bekannt, ob Certican in

die Muttermilch übergeht.

Certican kann Einfluss auf die männliche Zeugungsfähigkeit haben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen durchgeführt.

Certican enthält Lactose

Certican Tabletten enthalten Lactose. Falls Sie eine Unverträglichkeit gegen bestimmte

Zuckerarten (Glucose, Galactose, Lactose) haben, sollten Sie mit Ihrem Arzt sprechen, bevor

Sie Certican einnehmen.

3.

Wie ist Certican einzunehmen?

Ihr Arzt wird genau bestimmen, welche Dosis von Certican Sie einnehmen sollten und wann Sie

Certican einnehmen sollten.

Nehmen Sie Certican immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Welche Dosis ist einzunehmen?

Die übliche Startdosis ist 1,5 mg/Tag bei einer Nieren- oder Herztransplantation bzw. 2,0

mg/Tag bei einer Lebertransplantation.

Diese Tagesdosis wird normalerweise auf zwei Gaben aufgeteilt, eine Dosis am Morgen

und eine am Abend.

Wie ist Certican einzunehmen?

Certican ist nur zur Einnahme über den Mund bestimmt.

Die Tabletten dürfen nicht zerstoßen oder zerkleinert werden.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Sie sollten die erste Dosis dieses Arzneimittels so früh wie möglich nach einer Nieren- oder

Herztransplantation bzw. ungefähr vier Wochen nach einer Lebertransplantation einnehmen.

Die Tabletten sollten gemeinsam mit Ciclosporin-Mikroemulsion bei einer Nieren- und

Herztransplantation und mit Tacrolimus bei einer Lebertransplantation eingenommen werden.

Sie sollten nicht von Certican Tabletten auf Certican Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen wechseln, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Überwachung während Ihrer Therapie mit Certican

Ihr Arzt wird Ihre Dosis unter Berücksichtigung Ihrer Blutspiegel von Certican und nach Ihrem

Ansprechen auf die Behandlung einstellen. Ihr Arzt wird auch regelmäßige Bluttests

durchführen, um so die Spiegel von Everolimus und Ciclosporin in Ihrem Blut zu bestimmen. Ihr

Arzt wird auch sorgfältig Ihre Nierenfunktion, Ihre Blutfette, Ihren Blutzucker und die Menge an

Proteinen in Ihrem Urin überwachen.

Wenn Sie eine größere Menge von Certican eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von diesem Arzneimittel eingenommen haben, als Sie sollten,

sprechen Sie bitte sofort mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Certican vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme Ihrer Dosis von Certican vergessen haben, nehmen Sie diese, sobald

Sie sich erinnern, und nehmen Sie danach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit. Fragen Sie

Ihren Arzt um Rat. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Tablette

auszugleichen.

Wenn Sie die Einnahme von Certican abbrechen

Brechen Sie die Einnahme der Tabletten nur dann ab, wenn Ihnen Ihr Arzt die Anweisung dazu

gibt. Sie werden dieses Arzneimittel solange einnehmen müssen, wie Sie Immunsuppressiva

zur Vermeidung einer Abstoßungsreaktion für Ihre transplantierte Niere, Ihr Herz oder Ihre

Leber benötigen. Wenn Sie die Einnahme von Certican abbrechen, besteht für Sie ein höheres

Risiko für eine Abstoßung des implantierten Organs durch Ihren Körper.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Da Sie Certican gemeinsam mit anderen Arzneimitteln einnehmen, ist nicht immer ganz klar, ob

die Nebenwirkungen durch Certican oder durch die anderen Arzneimittel verursacht werden.

Bei den folgenden Nebenwirkungen sind sofortige medizinische Maßnahmen

erforderlich:

Infektionen

Lungenentzündung

allergische Reaktionen

Fieber und Blutergüsse unter der Haut, die als rote Flecken erscheinen, mit oder ohne

ungeklärter Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen, verminderter

Urinmenge (thrombotische Mikroangiopathie, hämolytisch-urämisches Syndrom).

Sollten Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln:

anhaltende oder sich verschlechternde Lungen-/Atemsymptome wie Husten,

Atemschwierigkeiten oder pfeifendes Atmen,

Fieber, allgemeines Unwohlsein, Brust- oder Unterleibsschmerzen, Schüttelfrost,

brennendes Gefühl beim Wasserlassen,

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen,

Probleme beim Schlucken,

spontane Blutergüsse oder Blutungen aus keinem offensichtlichen Grund

Ausschlag,

Schmerzen, ungewöhnliches Wärmegefühl, Schwellung oder ein Nässen der

Operationsstelle

sollten Sie sofort die Einnahme von Certican abbrechen und mit Ihrem Arzt sprechen.

Weitere berichtete Nebenwirkungen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Patienten betreffen)

Infektionen (virale, bakterielle und Pilzinfektionen)

Infektionen der unteren Atemwege, wie etwa Lungeninfektionen einschließlich

Lungenentzündung

Infektionen der oberen Atemwege wie eine Entzündung des Rachens und eine

gewöhnliche Erkältung

Harnwegsinfektionen

Anämie (verminderte Anzahl roter Blutkörperchen)

verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen mit einem höheren Risiko für Infektionen,

verminderte Blutplättchenzahl (kann zu Blutung und/oder Blutergüssen unter der Haut

führen)

hohe Blutfettwerte (Lipide, Cholesterin und Triglyceride)

Neuauftreten von Diabetes (hohe Zuckerspiegel im Blut)

verminderte Kaliumspiegel im Blut

Angstzustände

Schlaf- und Einschlafprobleme

Kopfschmerzen

Flüssigkeitseinlagerung im Beutel, der das Herz umgibt; wenn diese schwerwiegend ist,

kann die Pumpfähigkeit des Herzens vermindert werden

hoher Blutdruck

Venenthrombose (Blockade einer größeren Vene durch ein Blutgerinnsel)

Flüssigkeitseinlagerung in den Lungen und in der Brusthöhle, die, wenn sie

schwerwiegend ist, zu Kurzatmigkeit führen kann

Husten

Atemlosigkeit

Durchfall

Übelkeit

Erbrechen

Magenschmerzen/Bauchschmerzen

generelle Schmerzen

Fieber

Ansammlung von Flüssigkeit in den Geweben

abnormale Wundheilung

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen)

Blutvergiftung

Wundinfektionen

Krebskrankheiten und gutartige Tumore

Hautkrebs

Nierenschaden mit verringerter Anzahl von Blutplättchen und roten Blutkörperchen mit

oder ohne Ausschlag (thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom)

Abbau von roten Blutkörperchen

niedrige Anzahl von roten Blutkörperchen und Blutplättchen

rascher Herzschlag

Nasenbluten

verminderte Anzahl von Blutzellen (Symptome können Schwäche, Blutergüsse und

häufige Infektionen einschließen)

Blutgerinnsel in Blutgefäßen der Niere, die in einem Transplantatverlust meistens

innerhalb der ersten 30 Tage nach der Nierentransplantation enden können

Blutungsstörungen

Zysten mit Lymphflüssigkeit

Schmerzen im Mund oder im Rachen

Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Entzündung der Mundhöhle

Akne

Nesselsucht (Urtikaria) und andere allergische Symptome wie Schwellung im Gesicht

oder im Rachen (Angioödem)

Ausschlag

Gelenkschmerzen

Muskelschmerzen

Eiweiß im Urin

Nierenkrankheit

Impotenz

Narbenbruch an der Operationsstelle

abnormale Leberfunktionswerte

Menstruationsstörungen (einschließlich ausbleibender oder starker Regelblutungen)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen)

Krebserkrankung des Lymphgewebes (Lymphom/lymphoproliferative Erkrankung nach

Transplantation)

niedrige Testosteron-Spiegel

Entzündung der Lungen

Entzündung der Leber

Gelbsucht

Ovarialzysten

Weitere Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen wurden bei einer geringen Anzahl von Personen beobachtet, aber

Ihre genaue Häufigkeit ist nicht bekannt:

abnormale Ansammlung von Eiweiß in den Lungen (mögliche Symptome sind

anhaltender trockener Husten, Müdigkeit und Atemprobleme)

Entzündung der Blutgefäße

starker Ausschlag mit Hautschwellung

Falls Sie Bedenken oder Sorgen bezüglich einer dieser Nebenwirkungen haben, sprechen Sie

mit Ihrem Arzt.

Es könnten auch Nebenwirkungen bestehen, deren Sie sich nicht bewusst sind, wie etwa

auffällige Labortestwerte, einschließlich der Nierenfunktionswerte. Das bedeutet, dass Ihr Arzt

Bluttests durchführen wird, um sie so auf Veränderungen Ihrer Nierenfunktion während der

Behandlung mit Certican zu überwachen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Certican aufzubewahren?

Bewahren Sie Certican für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Certican nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis" angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Blisterpackungen im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und

Feuchtigkeit zu schützen.

Die Certican-Packung darf nicht verwendet werden, wenn sie beschädigt ist oder Zeichen

einer unberechtigten Veränderung aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Umweltschutz bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Certican enthält

Der Wirkstoff ist: Everolimus. Jede Tablette enthält 0,25, 0,5, 0,75 oder 1,0 mg

Everolimus.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Certican 0,25 mg Tabletten: Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321),

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470 B), Lactose-Monohydrat (2 mg), Hypromellose,

Crospovidon und Lactose, wasserfrei (51 mg).

Certican 0,5 mg Tabletten: Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321), Magnesiumstearat

(Ph.Eur.) (E470 B), Lactose-Monohydrat (4 mg), Hypromellose, Crospovidon und

Lactose, wasserfrei (74 mg).

Certican 0,75 mg Tabletten: Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321),

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470 B), Lactose-Monohydrat (7 mg), Hypromellose,

Crospovidon und Lactose, wasserfrei (112 mg).

Certican 1,0 mg Tabletten: Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321), Magnesiumstearat

(Ph.Eur.) (E470 B), Lactose-Monohydrat (9 mg), Hypromellose, Crospovidon und

Lactose, wasserfrei (149 mg).

Wie Certican aussieht und Inhalt der Packung

Certican 0,25 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, marmorierte, runde, flache

Tabletten von 6 mm Durchmesser, mit der Prägung „C“ auf einer Seite und „NVR“ auf

der anderen Seite

Certican 0,5 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, marmorierte, runde, flache Tabletten

von 7 mm Durchmesser, mit der Prägung „CH“ auf einer Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite

Certican 0,75 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, marmorierte, runde, flache

Tabletten von 8,5 mm Durchmesser, mit der Prägung „CL“ auf einer Seite und „NVR“ auf

der anderen Seite

Certican 1,0 mg Tabletten sind weiße bis gelbliche, marmorierte, runde, flache Tabletten

von 9 mm Durchmesser, mit der Prägung „CU“ auf einer Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite

Certican Tabletten sind in Packungen mit 50, 60, 100 oder 250 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Certican ist auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartis.de

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich

Certican

Belgien

Certican

Bulgarien

Certican

Kroatien

Certican

Zypern

Certican

Tschechische Republik

Certican

Dänemark

Certican

Estland

Certican

Finnland

Certican

Frankreich

Certican

Deutschland

Certican

Griechenland

Certican

Ungarn

Certican

Island

Certican

Irland

Certican

Italien

Certican

Lettland

Certican

Luxemburg

Certican

Litauen

Certican

Malta

Certican

Niederlande

Certican

Norwegen

Certican

Polen

Certican

Rumänien

Certican

Portugal

Certican

Slowakei

Certican

Slowenien

Certican

Spanien

Certican

Schweden

Certican

Vereinigtes Königreich

Certican

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2016.

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

__________________________________________________________________________

Novartis Pharma

Certican

®

Tabletten

__________________________________________________________________________

1.

Bezeichnung der Arzneimittel

Certican

®

0,25 mg Tabletten

Certican

®

0,5 mg Tabletten

Certican

®

0,75 mg Tabletten

Certican

®

1,0 mg Tabletten

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 0,25 mg/0,5 mg/0,75 mg/1,0 mg Everolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 2 mg/4 mg/7 mg/9 mg Lactose-Monohydrat und 51 mg/74

mg/112 mg/149 mg Lactose, wasserfrei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Tablette

Die Tabletten sind weiß bis gelblich, marmoriert, rund, flach mit abgeschrägter Kante.

0,25 mg (Durchmesser 6 mm):

Prägung „C“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite.

0,5 mg (Durchmesser 7 mm):

Prägung „CH“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite.

0,75 mg (Durchmesser 8,5 mm):

Prägung „CL“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite.

1,0 mg (Durchmesser 9 mm):

Prägung „CU“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der

anderen Seite.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Nieren- und Herztransplantation

Certican ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach allogener

Nieren- oder Herztransplantation bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis

mittelgradigen immunologischen Risiko. Certican soll bei der Nieren- und

Herztransplantation in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden

eingesetzt werden.

Lebertransplantation

Certican ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen

Patienten nach Lebertransplantation. Certican soll bei der Lebertransplantation in

Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden eingesetzt werden.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der

immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen eingeleitet und fortgeführt

werden, die auch Vollblutspiegel-Bestimmungen von Everolimus veranlassen können.

Dosierung

Erwachsene

Für die allgemeine Nieren- und Herz-Transplantationspopulation wird eine anfängliche

Dosierung von 0,75 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin

empfohlen, beginnend sobald wie möglich nach der Transplantation.

Für die Leber-Transplantationspopulation wird eine Dosierung von 1,0 mg zweimal

täglich bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus empfohlen, beginnend mit einer

Initialdosis circa 4 Wochen nach der Transplantation.

Bei Patienten, die Certican erhalten, können in Abhängigkeit vom erreichten

Blutspiegel, von der Verträglichkeit, dem individuellen Ansprechen, einer Änderung der

Begleitmedikation und des klinischen Zustands Dosisanpassungen erforderlich sein.

Dosisanpassungen können in Intervallen von 4 bis 5 Tagen erfolgen (siehe

„Therapeutische Blutspiegel-Überwachung”).

Spezielle Patientenpopulation

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Die Inzidenz von Biopsie-bestätigten akuten Abstoßungsreaktionen war bei

nierentransplantierten Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant höher als bei nicht

schwarzen Patienten. Es liegen in begrenztem Umfang Informationen vor, wonach

Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere Certican-Dosen benötigen,

um die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten zu erzielen (siehe

Abschnitt 5.2). Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch

von Everolimus bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu geben.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Daten bei Kindern und Jugendlichen vor, um die

Anwendung von Certican nach Nierentransplantation zu empfehlen, und es können

keine Empfehlungen für Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung gegeben

werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Certican sollte bei lebertransplantierten

pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahre ist begrenzt. Trotz der begrenzten

Datenlage gibt es keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von

Everolimus bei Patienten ≥ 65–70 Jahren (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit gestörter Leberfunktion

Die Vollblutspiegel von Everolimus sollten bei Patienten mit Leberinsuffizienz

engmaschig überwacht werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-

Pugh Klasse A) sollte die Dosierung auf circa zwei Drittel der normalen Dosierung

reduziert werden, für Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh

Klasse B) sollte die Dosierung auf circa die Hälfte der normalen Dosierung und für

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) sollte die Dosierung

auf circa ein Drittel der normalen Dosierung reduziert werden. Die weitere Dosistitration

sollte auf der therapeutischen Blutspiegel-Überwachung basieren (siehe Abschnitt 5.2).

Reduzierte Dosierungen gerundet auf die nächst verfügbare Tablettenstärke sind wie

folgt aufgeführt:

Tabelle 1: Certican-Dosisreduzierungen für Patienten mit Leberinsuffizienz

Normale

Leber-

funktion

Leichte

Leber-

insuffizienz

(Child-Pugh

A)

Mittel-

schwere

Leberin-

suffizienz

(Child-

Pugh B)

Schwere

Leberin-

suffizienz

(Child-

Pugh C)

Nieren-

und

Herztrans-

plantation

0,75 mg bid

0,5 mg bid

0,5 mg bid

0,25 mg bid

Leber-

trans-

plantation

1 mg bid

0,75 mg bid

0,5 mg bid

0,5 mg bid

Therapeutische Blutspiegel-Überwachung

Die Verwendung von Arzneimittel-Assays mit geeigneten Leistungsmerkmalen bei der

Messung von niedrigen Ciclosporin- oder Tacrolimus-Konzentrationen wird empfohlen.

Certican hat eine geringe therapeutische Breite (Narrow Therapeutic Index, NTI), was

Dosisanpassungen für ein therapeutisches Ansprechen erforderlich machen kann. Eine

routinemäßige Überwachung der therapeutischen Vollblutspiegel von Everolimus wird

empfohlen. Basierend auf einer Expositions-Wirksamkeits- und einer Expositions-

Sicherheits-Analyse wurde bei Patienten, die einen Vollblut-Talspiegel von Everolimus

≥ 3 Nanogramm/ml erreichten, sowohl nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen

eine geringere Inzidenz von Biopsie-bestätigten akuten Abstoßungsreaktionen

gefunden als bei Patienten, deren Talblutspiegel unter 3,0 Nanogramm/ml lagen. Die

empfohlene Obergrenze des therapeutischen Bereichs ist 8 Nanogramm/ml.

Expositionen über 12 Nanogramm/ml wurden nicht untersucht. Die empfohlenen

Bereiche für Everolimus basieren auf einer chromatographischen Bestimmung.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, während einer begleitenden Medikation mit

starken CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, bei einem Wechsel zu einer anderen

Darreichungsform und/oder wenn die Ciclosporin-Dosierung deutlich reduziert wird, ist

es besonders wichtig, die Everolimus-Blutspiegel zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Nach Einnahme einer Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist

die Konzentration an Everolimus möglicherweise etwas geringer.

Im Idealfall sollten Dosisanpassungen von Certican auf Talblutspiegel-Bestimmungen

basieren, die > 4–5 Tage nach der letzten Dosisanpassung erfolgten. Aufgrund einer

Wechselwirkung zwischen Ciclosporin und Everolimus können die Blutspiegel von

Everolimus fallen, wenn die Ciclosporin-Exposition deutlich reduziert wird (d. h.

Talspiegel < 50 Nanogramm/ml).

Patienten mit Leberinsuffizienz sollten vorzugsweise auf Talblutspiegel im oberen

Bereich des 3-8 ng/ml Dosierungsregime eingestellt werden.

Nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung sollte die Überwachung alle 4

bis 5 Tage durchgeführt werden, solange bis 2 aufeinanderfolgende Talblutspiegel

konstante Everolimus-Konzentrationen aufweisen, da die verlängerten Halbwertszeiten

bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State

verzögern(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Dosisanpassungen sollten basierend auf

konstanten Everolimus-Talspiegeln erfolgen.

Dosierungsempfehlung für Ciclosporin nach Nierentransplantationen

Certican sollte nicht langfristig in Kombination mit einer vollen Dosis von Ciclosporin

eingesetzt werden. Reduzierte Exposition gegenüber Ciclosporin bei mit Certican

behandelten Nieren-Transplantationspatienten verbessert deren Nierenfunktion.

Aufgrund der Erfahrungen aus der Studie A2309 sollte mit der Reduktion der

Ciclosporin-Exposition sofort nach der Transplantation mit den folgenden empfohlenen

Bereichen für Talvollblutspiegel begonnen werden:

Tabelle 2: Nierentransplantation: empfohlene Zielbereiche für Ciclosporin-

Talblutspiegel

Zielbereich

Ciclosporin

C

0

(ng/ml)

Monat 1

Monat 2-3

Monat 4-5

Monat 6-12

Certican-

Gruppe

100-200

75-150

50-100

25-50

(Gemessene C

- und C

-Spiegel sind in Abschnitt 5.1 zu finden.)

Vor einer Dosisreduktion von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass die Vollblut-

Talkonzentration von Everolimus im Steady-State 3 Nanogramm/ml oder darüber

beträgt.

Es liegen begrenzte Daten über eine Dosierung von Certican bei Ciclosporin-

Talkonzentrationen unterhalb von 50 Nanogramm/ml oder C

-Werten unterhalb von

350 Nanogramm/ml in der Erhaltungsphase vor. Falls ein Patient die Reduktion der

Ciclosporin-Exposition nicht verträgt, sollte die Fortsetzung der Certican-Therapie

überdacht werden.

Dosierungsempfehlung für Ciclosporin nach Herztransplantationen

Bei Herz-Transplantationspatienten in der Erhaltungsphase sollte die Dosierung von

Ciclosporin, soweit toleriert, reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern.

Sollte die Nierenfunktion sich weiter verschlechtern oder die berechnete Kreatinin-

Clearance unter 60 ml/min absinken, sollte das Behandlungsschema angepasst

werden. Für Herz-Transplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosierung auf den

Ciclosporin-Vollblut-Talkonzentrationen basieren. Siehe Abschnitt 5.1, wo Erfahrungen

mit verminderten Ciclosporin-Vollblut-Talkonzentrationen beschrieben sind.

Für Herztransplantationen liegen begrenzte Daten bezüglich der Dosierung von

Certican bei Ciclosporin-Talkonzentrationen von 50–100 Nanogramm/ml nach 12

Monaten vor.

Vor der Dosisreduzierung von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass die

Vollblutkonzentration von Everolimus im Steady-State 3 Nanogramm/ml oder darüber

beträgt.

Dosierungsempfehlung für Tacrolimus nach Lebertransplantation

Bei Leber-Transplantationspatienten soll die Dosierung von Tacrolimus reduziert

werden, um die Calcineurininhibitor-bedingte renale Toxizität zu minimieren. Circa 3

Wochen nach Beginn der gemeinsamen Gabe mit Certican sollte die Tacrolimus-Dosis,

basierend auf den Zielwerten für die Tacrolimus-Talblutspiegel (C

) von 3-5

Nanogramm/ml, reduziert werden. In einer kontrollierten klinischen Studie wurde

festgestellt, dass vollständiges Absetzen von Tacrolimus mit einem erhöhten Risiko

von akuten Abstoßungen verbunden war.

Certican wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht zusammen mit einer vollen

Dosierung von Tacrolimus untersucht.

Art der Anwendung

Certican darf nur oral verabreicht werden.

Die Tagesdosis an Certican soll immer aufgeteilt auf zwei Dosen (zweimal täglich) oral

verabreicht werden, gleich bleibend immer während der Nahrungsaufnahme oder

unabhängig davon (siehe Abschnitt 5.2) und zur gleichen Zeit wie Ciclosporin-

Mikroemulsion bzw. Tacrolimus (siehe „Therapeutische Blutspiegel-Überwachung“).

Die Tabletten sollen unzerteilt mit einem Glas Wasser eingenommen werden und

dürfen vor Gebrauch nicht zerstoßen werden. Für Patienten, die keine Tabletten im

Ganzen schlucken können, stehen auch Certican Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehe Fachinformation „Certican -

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen“).

4.3

Gegenanzeigen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit

gegenüber Everolimus, Sirolimus oder einem der sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Handhabung der Immunsuppression

In klinischen Studien wurde Certican gleichzeitig mit Ciclosporin-Mikroemulsion,

Basiliximab oder mit Tacrolimus und Kortikosteroiden gegeben. Die Kombination von

Certican mit anderen als den hier genannten Immunsuppressiva wurde nicht

ausreichend untersucht.

Certican wurde an Patienten mit hohem immunologischem Risiko nicht ausreichend

untersucht.

Kombination mit Thymoglobulin-Induktion

Strenge Vorsicht wird bei der Anwendung der Thymoglobulin-(Kaninchen-Anti-

Thymozyten-Immunglobulin-)Induktionstherapie und dem Certican-Ciclosporin-Steroid-

Therapieregime empfohlen. In einer klinischen Studie mit herztransplantierten

Patienten (Studie A2310, siehe Abschnitt 5.1) wurde innerhalb der ersten drei Monate

nach Transplantation in der Untergruppe der Patienten, die eine Induktion mit

Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunglobulin erhalten haben, eine erhöhte Inzidenz an

schweren Infektionen einschließlich tödlicher Infektionen beobachtet.

Schwere und opportunistische Infektionen

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Certican, behandelt werden,

haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral

und durch Protozoen). Zu diesen Infektionen zählen BK-Virus-assoziierte

Nephropathien und JC-Virus-assoziierte progressive multiple Leukoenzephalopathie

(PML). Diese Infektionen sind oft mit hohen immunsuppressiven Gesamtbelastungen

verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Zuständen

führen, die Ärzte bei der Differenzialdiagnose immunsupprimierter Patienten mit sich

verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht ziehen

sollten. Es wurde von tödlichen Infektionen und Septikämien bei Patienten berichtet,

die mit Certican behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

In den klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegen

Pneumocystis-jiroveci (carinii)-induzierte Pneumonie und Cytomegalieviren (CMV)

nach Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten, die ein erhöhtes Risiko

für opportunistische Infektionen aufwiesen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen werden engmaschiges Monitoring der

Everolimus-Vollblutkonzentration (C

) und Everolimus-Dosisanpassungen empfohlen

(siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der langen Everolimus-Halbwertszeiten bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2), sollte die therapeutische Überwachung

der Blutspiegel von Everolimus nach Beginn der Therapie oder nach einer

Dosisanpassung solange erfolgen bis stabile Blutspiegel erreicht sind.

Wechselwirkungen mit oralen CYP3A4-Substraten

Aufgrund des Risikos von Arzneimittelwechselwirkungen sollte Certican nur unter

Vorsicht in Kombination mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen

therapeutischen Breite verabreicht werden. Wenn Certican zusammen mit oralen

CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite eingenommen wird (z.

B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder Mutterkornalkaloid-

Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen, die in der

Gebrauchsinformation des oralen CYP3A4-Substrates beschrieben sind, überwacht

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und -Induktoren (z. B. Rifampicin,

Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin) wird nicht empfohlen, außer der Nutzen

überwiegt das Risiko.

Es wird empfohlen, die Vollblut-Talkonzentration von Everolimus zu überwachen,

sobald CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden sowie

nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphome und andere Malignitäten

Patienten, die eine Therapie mit immunsuppressiven Arzneimitteln – inklusive Certican

– erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder

anderer maligner Erkrankungen, insbesondere der Haut, auf (siehe Abschnitt 4.8). Das

absolute Risiko scheint eher von der Dauer und Intensität der Immunsuppression als

von der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Die Patienten sollten

regelmäßig auf die Bildung von Haut-Neoplasmen überwacht werden und angewiesen

werden, die Exposition gegenüber UV-Licht und Sonnenlicht zu minimieren und

ausreichend Sonnencreme zu verwenden.

Hyperlipidämie

Die Einnahme von Certican mit Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus bei

Transplantationspatienten wurde mit erhöhten Serum-Cholesterin- und Triglyzerid-

Spiegeln in Verbindung gebracht, die gegebenenfalls einer Behandlung bedürfen.

Patienten, die Certican erhalten, sollten wegen einer Hyperlipidämie überwacht werden

und, falls nötig, mit Lipid-senkenden Arzneimitteln und entsprechenden diätetischen

Maßnahmen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Nutzen-Risiko-Abwägung

sollte bei Patienten mit bekannter Hyperlipidämie vor Beginn einer immunsuppressiven

Therapie unter Einschluss von Certican erfolgen. Ebenso sollte das Nutzen-Risiko-

Verhältnis einer fortgesetzten Therapie mit Certican für Patienten mit schwerer

refraktärer Hyperlipidämie erneut überdacht werden.

Patienten, denen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und/oder Fibrate verordnet werden,

sollten wegen möglicher Rhabdomyolyse und anderen Nebenwirkungen überwacht

werden, die in den Fachinformationen der (des) jeweiligen Arzneimittel(s) aufgeführt

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Angioödeme

Certican wird mit der Entwicklung von Angioödemen in Zusammenhang gebracht. In

der Mehrheit der Fälle erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren als Begleitmedikation.

Everolimus- und Calcineurin-Inhibitor-induzierte renale Funktionsstörungen

Bei nieren- und herztransplantierten Patienten erhöht Certican zusammen mit

maximalen Ciclosporin-Dosen das Risiko einer renalen Funktionsstörung. Für die

Anwendung in Kombination mit Certican werden reduzierte Ciclosporin-Dosen benötigt,

um eine renale Dysfunktion zu vermeiden.

Für Patienten mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten sollte eine adäquate Anpassung

der immunsuppressiven Therapie – insbesondere eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis

– in Betracht gezogen werden.

In einer Lebertransplantationsstudie wurde festgestellt, dass Certican in Kombination

mit einer reduzierten Tacrolimus-Dosis die Nierenfunktion im Vergleich zu einer

Tacrolimus-Standarddosis ohne Certican nicht verschlechtert.

Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

negative Wirkung auf die Nierenfunktion haben, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Proteinurie

Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren bei Transplantatempfängern

wurde mit einer erhöhten Proteinurie assoziiert. Das Risiko steigt mit höheren

Everolimus-Blutspiegeln.

Bei Nierentransplantationspatienten mit geringer Proteinurie, die sich in der

Erhaltungstherapie mit einem Calcineurininhibitor (CNI) befinden, wurde berichtet, dass

sich die Proteinurie verschlechtert, wenn der CNI durch Certican ersetzt wird. Eine

Reversibilität wurde beobachtet, wenn Certican abgesetzt und der CNI wieder

verabreicht wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von einem CNI auf

Certican bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Patienten, die Certican erhalten, sollten

hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.

Nierentransplantatthrombose

Ein erhöhtes Risiko für eine arterielle oder venöse Thrombose, resultierend in dem

Verlust des Transplantats, wurde berichtet, häufig innerhalb der ersten 30 Tage nach

der Transplantation.

Wundheilungsstörungen

Certican kann, wie andere mTOR-Inhibitoren, die Heilung beeinträchtigen, indem es

das Auftreten von Komplikationen nach der Transplantation wie Wunddehiszenz,

Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöht, welches eine weitere

chirurgische Nachsorge erfordert. Eine Lymphozele ist das am häufigsten berichtete

Ereignis bei nierentransplantierten Empfängern und neigt dazu häufiger bei Patienten

mit einem hohen Body-Mass-Index aufzutreten. Die Häufigkeit eines Perikard- und

Pleuraergusses ist bei herztransplantierten Empfängern erhöht, bei

lebertransplantierten Empfängern ist die Häufigkeit von Narbenhernien erhöht.

Thrombotische Mikroangiopathie/ Thrombotisch thrombozytopenische Purpura/

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)

kann das Risiko eines CNI-induzierten hämolytisch-urämischen Syndroms/

thrombotisch thrombozytopenischer Purpura/ thrombotischer Mikroangiopathie

erhöhen.

Impfungen

Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine

Impfung kann während der Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich

Everolimus, weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte

vermieden werden.

Interstitielle Lungenerkrankung/ Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die nicht auf eine

antibiotische Therapie ansprechen und bei denen durch geeignete Untersuchungen

infektiöse, neoplastische und andere Arzneimittel-unabhängige Ursachen

ausgeschlossen werden können, sollte eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) in

Betracht gezogen werden. Unter Certican wurde über Fälle von ILD berichtet, die im

Allgemeinen nach Therapieabbruch mit oder ohne anschließende

Glukokortikoidtherapie rückläufig waren. Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem

Ausgang aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Neuauftreten eines Diabetes mellitus

Certican erhöht das Risiko eines Neuauftretens von Diabetes mellitus nach

Transplantation. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Patienten, die mit

Certican behandelt werden, engmaschig überwacht werden.

Männliche Infertilität

Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei

Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Da präklinische toxikologische

Studien gezeigt haben, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann, muss

die männliche Infertilität als potenzielles Risiko bei einer anhaltenden Certican-

Therapie erachtet werden.

Risiko der Unverträglichkeit von sonstigen Bestandteilen

Certican Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit seltenen hereditären Störungen

wie Galactose-Intoleranz, schwerem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Everolimus wird hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber und in gewissem Ausmaß in

der Darmwand metabolisiert. Es ist ein Substrat für die Multisubstrat-Efflux-Pumpe, das

P-Glykoprotein (PgP). Die Resorption und darauf folgende Elimination von systemisch

aufgenommenem Everolimus kann daher durch Arzneimittel beeinflusst werden, die

auf CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein einwirken. Die gleichzeitige Behandlung mit

starken 3A4-Inhibitoren und -Induktoren wird nicht empfohlen. Inhibitoren von P-

Glykoprotein können die Ausschleusung von Everolimus aus den Darmzellen

behindern und die Blutspiegel von Everolimus erhöhen. In vitro erwies sich Everolimus

als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6. Alle

Studien zu In-vivo-Wechselwirkungen wurden ohne begleitende Ciclosporin-Gabe

durchgeführt.

Tabelle 3: Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Everolimus

Wirkstoff nach

Wechselwirkung

Wechselwirkung –

Veränderung von AUC/C

max

von Everolimus

Quotient der geometrischen

Mittel (untersuchter

Bereich)

Empfehlung zur

gemeinsamen

Anwendung

Starke CYP3A4/PgP-Inhibitoren

Ketoconazol

AUC ↑15,3-fach

(Bereich 11,2-22,5)

↑4,1-fach

(Bereich 2,6-7,0)

Gemeinsame Anwendung

mit starken CYP3A4/PgP-

Inhibitoren wird nicht

empfohlen, es sei denn der

erwartete Nutzen überwiegt

das Risiko.

Itraconazol,

Posaconazol,

Voriconazol

Nicht untersucht. Starke

Erhöhung der Everolimus-

Spiegel ist zu erwarten.

Telithromycin,

Clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir,

Atazanavir,

Saquinavir,

Darunavir,

Indinavir, Nelfinavir

Mäßige CYP3A4/PgP-Inhibitoren

Erythromycin

AUC ↑4,4-fach

(Bereich 2,0-12,6)

↑2,0-fach

(Bereich 0,9-3,5)

Everolimus-Vollblut-

Talspiegel sollten bei

gleichzeitiger Anwendung

von CYP3A4/PgP-

Inhibitoren und nach deren

Absetzen immer überwacht

werden.

Falls eine gleichzeitige

Anwendung von mäßigen

CYP3A4- oder PgP-

Inhibitoren nicht vermieden

werden kann, ist

entsprechende Vorsicht

geboten.

Imatinib

AUC ↑3,7-fach

↑2,2-fach

Verapamil

AUC ↑3,5-fach

(Bereich 2,2-6,3)

↑2,3-fach

(Bereich 1,3-3,8)

Ciclosporin oral

AUC ↑2,7-fach

(Bereich 1,5-4,7)

↑1,8-fach

(Bereich 1,3-2,6)

Fluconazol

Nicht untersucht. Verstärkte

Exposition ist zu erwarten.

Diltiazem,

Nicardipin

Dronedaron

Nicht untersucht. Verstärkte

Exposition ist zu erwarten.

Amprenavir,

Fosamprenavir

Nicht untersucht. Verstärkte

Exposition ist zu erwarten.

Grapefruitsaft oder

andere Speisen mit

Wirkung auf

CYP3A4/PgP

Nicht untersucht. Verstärkte

Exposition ist zu erwarten

(Wirkung ist unterschiedlich

stark).

Kombination sollte vermieden

werden.

Starke und mäßige CYP3A4-Induktoren

Rifampicin

AUC ↓63 %

(Bereich 0-80 %)

↓58 %

(Bereich 10-70 %

Gemeinsame Anwendung

mit starken CYP3A4-

Induktoren wird nicht

empfohlen, es sei denn der

erwartete Nutzen überwiegt

das Risiko.

Rifabutin

Nicht untersucht. Verminderte

Exposition ist zu erwarten.

Carbamazepin

Nicht untersucht. Verminderte

Exposition ist zu erwarten.

Phenytoin

Nicht untersucht. Verminderte

Exposition ist zu erwarten.

Phenobarbital

Nicht untersucht. Verminderte

Exposition ist zu erwarten.

Everolimus-Vollblut-

Talspiegel sollten bei

gleichzeitiger Anwendung

von CYP3A4-Induktoren

und nach deren Absetzen

immer überwacht werden.

Efavirenz, Nevirapin

Nicht untersucht. Verminderte

Exposition ist zu erwarten.

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum)

Nicht untersucht. Stark

verminderte Exposition ist

zu erwarten.

Präparate mit

Johanniskraut sollten

während der

Behandlung mit

Everolimus nicht

angewendet werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus geändert werden

könnten:

Octreotid

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus (10 mg täglich) mit Depot-Octreotid

erhöhte die C

von Octreotid um das 1,47-Fache (Quotient des geometrischen

Mittelwerts Everolimus/Placebo).

Ciclosporin

Bei Patienten nach Nieren- und Herztransplantation, die Ciclosporin-Mikroemulsion

erhielten, hatte Certican einen geringen klinischen Einfluss auf die Pharmakokinetik

von Ciclosporin.

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat)

Die Einmalgabe von Certican an gesunde Probanden, die entweder Atorvastatin oder

Pravastatin einnahmen, beeinflusste die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin

und Everolimus ebenso wenig in klinisch relevantem Ausmaß wie die Gesamtaktivität

der HMG-CoA-Reduktase im Plasma. Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf

andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer übertragen werden.

Patienten sollten auf die Entwicklung einer Rhabdomyolyse oder anderer

unerwünschter Ereignisse hin überwacht werden, wie sie in der Fachinformation von

HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beschrieben werden.

Orale CYP3A4-Substrate

Basierend auf In-vitro-Daten ist bei den systemischen Konzentrationen, die nach Gabe

von oralen Dosen von 10 mg täglich erreicht werden, eine Hemmung von PgP,

CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich. Allerdings kann eine Hemmung von CYP3A4

und PgP im Darm nicht ausgeschlossen werden.

Eine Wechselwirkungsstudie an

gesunden Probanden hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen

Dosis von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, mit Everolimus in einer

25 %igen Erhöhung der Midazolam-C

und in einer 30 %igen Erhöhung der

Midazolam-AUC resultiert. Der Effekt ist wahrscheinlich auf die Hemmung des

intestinalen CYAP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Deshalb kann Everolimus die

Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichten CYP3A4-Substraten beeinflussen.

Allerdings wird ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition bei der systemischen

Verabreichung von CYP3A4-Substraten nicht angenommen. Wenn Certican

zusammen mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite

eingenommen wird (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder

Mutterkornalkaloid-Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter

Nebenwirkungen, die in der Gebrauchsinformation des oralen CYP3A4-Substrates

beschrieben sind, überwacht werden.

Impfungen:

Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine

Impfung kann während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Die

Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Kinder und Jugendliche:

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Certican bei schwangeren

Frauen. Tierstudien haben reproduktionstoxische Effekte einschließlich Embryo-

/Fetotoxizität ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist

unbekannt. Certican sollte schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn,

der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen im

gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, effektive Verhütungsmethoden

anzuwenden, solange sie Certican erhalten und in den 8 Wochen nach dem

Behandlungsende.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Certican in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien gingen

Everolimus und/oder seine Metaboliten leicht in die Milch von säugenden Ratten über.

Frauen, die Certican einnehmen, dürfen daher nicht stillen.

Fertilität

Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei mit mTor-

Inhibitoren behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.3). Das Potenzial von

Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist

nicht bekannt, es wurden jedoch Unfruchtbarkeit bei Männern und sekundäre

Amenorrhö beobachtet.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeiten der im Folgenden aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus der

Analyse der 12-Monats-Häufigkeiten von Ereignissen, die in multizentrischen,

randomisierten, kontrollierten Studien berichtet worden sind, welche Certican in

Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei erwachsenen

Transplantatempfängern untersuchten. Alle bis auf zwei der Studien (bei

nierentransplantierten Empfängern) schlossen Nicht-Certican-, CNI-basierte

Standardtherapie-Arme ein. Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf

Studien bei nierentransplantierten Empfängern mit insgesamt 2497 Patienten

(einschließlich zwei Studien ohne eine Nicht-Certican-Kontrollgruppe) und in 3 Studien

bei herztransplantierten Empfängern mit insgesamt 1531 Patienten untersucht (ITT-

Populationen, siehe Abschnitt 5.1).

Certican in Kombination mit Tacrolimus wurde in einer Studie mit insgesamt 719

lebertransplantierten Empfängern untersucht (ITT-Population, siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Ereignisse sind: Infektionen, Anämie, Hyperlipidämie, Neuauftreten von

Diabetes mellitus, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Obstipation,

Übelkeit, periphere Ödeme, Wundheilungsstörungen (einschließlich Pleura- und

Perikarderguss).

Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen kann mit der immunsuppressiven

Therapie (d. h. Ausmaß und Dauer) in Zusammenhang stehen. In Studien, in denen

Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurde ein erhöhtes Serum-Kreatinin

häufiger bei Patienten beobachtet, die Certican in Kombination mit voller Ciclosporin-

Dosierung als Mikroemulsion erhalten hatten, als bei Patienten der Kontrollgruppe. Die

Gesamtinzidenz der Ereignisse war bei reduzierter Dosierung von Ciclosporin-

Mikroemulsion geringer (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn Certican in Kombination mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis gegeben wurde,

war das Sicherheits-Profil von Certican vergleichbar mit dem in den 3 pivotalen Studien

beschriebenen, bei denen die volle Ciclosporin-Dosis gegeben wurde, außer dass eine

Erhöhung des Serum-Kreatinins seltener vorkam, und dass Mittelwert und Median der

Serum-Kreatinin-Werte niedriger als in den Phase-III-Studien waren.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf

Certican zurückzuführen sind, und die während der klinischen Studien der Phase III

beobachtet wurden. Sofern nicht anders angegeben, wurden diese Beschwerden durch

eine erhöhte Inzidenz in Phase-III-Studien identifiziert, die Certican-behandelte

Patienten mit Patienten mit einem Nicht-Certican-Standardtherapieschema verglichen

haben, oder durch die gleiche Häufigkeit im Fall das Ereignis ist eine bekannte

Nebenwirkung des Komparators MPA in Nieren- und Herz-Transplantationsstudien

(siehe Abschnitt 5.1). Sofern nicht anders angegeben, ist das Nebenwirkungsprofil in

allen Transplantatindikationen relativ einheitlich. Die Zusammenstellung erfolgte

gemäß der MedDRA-Standardklassifizierung.

Die Nebenwirkungen sind gemäß ihren Häufigkeiten aufgelistet, die wie folgt definiert

sind:

Sehr häufig:

1/10)

Häufig:

1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich:

1/1.000 bis < 1/100)

Selten:

1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten:

(< 1/10.000)

Tabelle 4: Nebenwirkungen, möglicherweise oder wahrscheinlich bedingt durch

Certican

Körpersystem

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen (virale, bakterielle und

Pilzinfektionen), Infektionen der

oberen Atemwege, Infektionen der

unteren Atemwege und der Lunge

(einschließlich Pneumonie)

Harnwegsinfektionen

Häufig

Sepsis, Wundinfektionen

Gutartige, bösartige und

unspezifische

Neubildungen

Häufig

Maligne oder unspezifische

Tumoren, maligne und

unspezifische Hautneoplasien

Gelegentlich

Lymphome/Posttransplant-

Lymphome (PTLD)

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Sehr häufig

Leukopenie, Anämie/Erythropenie,

Thrombozytopenie

Häufig

Panzytopenie, thrombotische

Mikroangiopathien (einschließlich

thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura/ hämolytisch-urämisches

Syndrom)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Männlicher Hypogonadismus

(Testosteron erniedrigt, FSH und LH

erhöht)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperlipidämie (Cholesterin und

Triglyceride), Neuauftreten eines

Diabetes mellitus; Hypokaliämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Sehr häufig

Schlaflosigkeit, Angstzustände

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Perikarderguss

Häufig

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonie, venöse

thromboembolische Ereignisse

Häufig

Lymphozele

, Epistaxis,

Nierentransplantatthrombose

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Sehr häufig

Pleuraerguss

, Husten

, Dyspnoe

Gelegentlich

Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig

Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen

Häufig

Pankreatitis, Stomatitis/

Ulzerationen im Mund,

oropharyngeale Schmerzen

Körpersystem

Nebenwirkungen

Erkrankungen der Leber-

und Gallenblase

Gelegentlich

Nicht-infektiöse Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Angioödem

, Akne, Ausschlag

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig

Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

Häufig

Proteinurie

, renale tubuläre

Nekrose

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Häufig

Erektile Dysfunktion,

Menstruationsstörung (einschließlich

Amenorrhö und Menorrhagie)

Gelegentlich

Ovarialzyste

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Periphere Ödeme, Schmerzen,

Wundheilungsstörungen, Pyrexie

Häufig

Narbenhernie

Untersuchungen

Häufig

Abnorme Leberenzymwerte

bei Nieren und Lebertransplantation häufig

bei Herz- und Lebertransplantation häufig

bei Herztransplantation

bei Nieren- und Herztransplantation

Eine SMQ(Standardised MeDRA Query)-Suche nach Interstitieller Lungenerkrankung

(ILD) zeigte die Häufigkeit von ILD in den klinischen Studien. Diese breitgestreute

Suche umfasste auch Fälle, die durch damit verbundene Ereignisse, z.B. Infektionen,

verursacht waren. Die hier angeführte Häufigkeitskategorie wurde aus der

medizinischen Überprüfung der bekannten Fälle abgeleitet.

vorwiegend bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten

bei Nierentransplantation

-GT, AST, ALT erhöht

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Präklinische toxikologische Studien haben gezeigt, dass Everolimus die

Spermatogenese reduzieren kann; die männliche Infertilität muss als potenzielles

Risiko bei einer anhaltenden Certican-Therapie erachtet werden.

Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei

Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden.

In kontrollierten klinischen Studien über mindestens ein Jahr wurden insgesamt 3256

Patienten, die Certican in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten,

überwacht; insgesamt 3,1 % entwickelten Malignome, wobei 1,0 % Malignome die Haut

entwickelten und 0,60 % Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen

entwickelten.

Bei Patienten, die Rapamycin samt seinen Derivaten, Certican eingeschlossen,

erhielten, traten Fälle einer vereinzelt tödlich verlaufenden interstitiellen

Lungenerkrankung auf, die eine intraparenchymale Entzündung der Lungen

(Pneumonitis) und/oder Fibrosen von nicht infektiöser Ätiologie einschloss. Zumeist ist

nach Absetzen von Certican und/oder unter Gabe von Glukokortikoiden die Erkrankung

rückläufig. Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

d) Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden anhand der Erfahrung mit Certican nach der

Markteinführung aus Spontanmeldungen und Literaturberichten erhoben. Da diese

Ereignisse freiwillig für eine Patientenpopulation von unbekannter Größe gemeldet

werden, kann ihre Häufigkeit nicht zuverlässig abgeschätzt werden und wird daher als

„nicht bekannt“ klassifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-

Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus Spontan- und Literaturberichten (Häufigkeit nicht

bekannt)

Körpersystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Leukozytoklastische Vaskulitis

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Nicht bekannt

Proteinose der Lungenalveolen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebe

Nicht bekannt

Erythrodermie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Tierstudien zeigte Everolimus ein niedriges akut toxisches Potenzial. Nach oraler

Einmalgabe einer Dosis von 2000 mg/kg (Grenztest) wurde weder bei Ratten noch bei

Mäusen Letalität oder schwere Toxizität beobachtet.

Dokumentierte Erfahrungen mit einer Überdosierung beim Menschen sind sehr

begrenzt; es gibt einen einzigen Fall einer versehentlichen Einnahme von 1,5 mg

Everolimus durch ein 2 Jahre altes Kind, wobei keine unerwünschten Wirkungen

beobachtet wurden. Transplantationspatienten erhielten Einzeldosen bis zu 25 mg bei

akzeptabler akuter Verträglichkeit.

Bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen

eingeleitet werden.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva.

ATC Code: L04A A 18

Wirkmechanismus

Everolimus, ein Inhibitor des Proliferationssignals, verhindert die Abstoßung allogener

Transplantate bei Nagetieren und im nicht humanen Primatenmodell für

Allotransplantationen. Es übt seine immunsuppressive Wirkung aus, indem es die

Proliferation und damit die klonale Expansion antigenaktivierter T-Zellen hemmt,

welche durch T-Zell-spezifische Interleukine, z. B. Interleukin-2 und Interleukin-15,

gesteuert wird. Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalweg, welcher durch die

Bindung dieser T-Zell-Wachstumsfaktoren an die entsprechenden Rezeptoren

angestoßen wird, und welcher normalerweise zur Zellproliferation führt. Die Blockade

dieses Signals durch Everolimus führt zu einem Verharren der Zellen im G1-Stadium

des Zellzyklus.

Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem zytoplasmatischen

Protein FKBP-12. In Anwesenheit von Everolimus wird die Wachstumsfaktor-stimulierte

Phosphorylierung der p70-S6-Kinase gehemmt. Da die Phosphorylierung der p70-S6-

Kinase unter Kontrolle von FRAP (auch m-TOR genannt) steht, liegt es nahe

anzunehmen, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und auf diese

Weise dessen Funktion beeinflusst. FRAP ist ein regulierendes Schlüsselprotein,

welches den Zellmetabolismus, das Wachstum und die Proliferation regelt. Die

Unterbindung der FRAP-Funktion erklärt somit die durch Everolimus verursachte

Unterbrechung des Zellzyklus.

Everolimus hat demnach einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin. In

präklinischen Modellen zur Allotransplantation war die Kombination von Everolimus mit

Ciclosporin wirksamer als einer der beiden Wirkstoffe allein.

Die Wirkung von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Es hemmt vielmehr

generell eine durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation von hämatopoetischen

als auch nicht hämatopoetischen Zellen, wie z. B. jene der vaskulären glatten

Muskelzellen. Die durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation der vaskulären

glatten Muskelzellen, welche durch eine Verletzung der Endothelzellen ausgelöst wird

und zur Bildung einer Neointima führt, spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der

chronischen Abstoßung. Präklinische Studien mit Everolimus zeigten eine Hemmung

der Bildung der Neointima an einem Rattenaorta-Allotransplantationsmodell.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nierentransplantation

Certican in konstanten Dosen von 1,5 mg/Tag bzw. 3 mg/Tag in Kombination mit

Standard-Dosierungen von Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in

zwei Phase-III-Studien an De-novo-nierentransplantierten Erwachsenen untersucht

(B201 und B251). Mycophenolatmofetil (MMF) 1 g zweimal täglich wurde als Vergleich

eingesetzt. Die co-primären kombinierten Endpunkte waren Versagen der Wirksamkeit

(durch Biopsie belegte akute Abstoßung, Transplantatverlust, Tod oder loss-to-follow-

up) nach 6 Monaten und Transplantatverlust, Tod oder loss-to-follow-up nach 12

Monaten. Certican war insgesamt MMF in diesen Studien nicht unterlegen. Die

Inzidenz der durch Biopsie belegten akuten Abstoßung nach 6 Monaten betrug in der

Studie B201 21,6 %, 18,2 % bzw. 23,5 % für die Certican 1,5 mg/Tag-, Certican 3

mg/Tag- bzw. MMF-Gruppe. In der Studie B251 betrugen die Inzidenzen 17,1 %, 20,1

% bzw. 23,5 % für die Certican 1,5 mg/Tag-, Certican 3 mg/Tag- bzw. MMF-Gruppe.

Eine eingeschränkte Transplantatfunktion mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten wurde

häufiger bei jenen Patienten beobachtet, die Certican in Kombination mit einer vollen

Dosis Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, als bei den MMF-Patienten. Dieser Effekt

weist darauf hin, dass Certican die Ciclosporin-Nephrotoxizität verstärkt.

Pharmakodynamische Arzneimittelkonzentrations-Analysen zeigten, dass sich die

Nierenfunktion mit einer geringeren Ciclosporin-Exposition nicht verschlechterte

während die Wirksamkeit erhalten blieb solange die Everolimus-Talblutkonzentrationen

über 3 ng/ml gehalten wurden.

Dieses Konzept hat sich nachträglich in zwei weiteren Phase-III-Studien (A2306 und

A2307, mit 237 bzw. 256 Patienten) bestätigt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von

Certican 1,5 mg und 3 mg pro Tag (Startdosierung, gefolgt von einer Dosierung,

welche auf einem Ziel-Talspiegel von ≥ 3 ng/ml basiert) in Kombination mit reduzierter

Ciclosporin-Exposition evaluierten. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion erhalten

ohne die Wirksamkeit zu schmälern. Allerdings gab es in diesen Studien keinen

Vergleichsarm ohne Certican.

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Phase-III-Studie A2309

ist abgeschlossen worden, in der 833 De-novo-Nierentransplantat-Empfänger für 12

Monate zufällig einem von zwei Certican-Regimen zugeordnet wurden, sich

unterscheidend durch die Dosis, und kombiniert mit Dosis-reduziertem Ciclosporin oder

einem Standardregime von Mycophenolsäure (MPA) + Ciclosporin.

Alle Patienten erhielten eine Basiliximab-Therapie vor der Transplantation und an Tag

4 nach der Transplantation. Steroide wurden falls erforderlich nach der Transplantation

gegeben.

Die Anfangsdosierungen in den zwei Certican-Gruppen waren 1,5 mg/Tag und 3 mg,

zweimal täglich verabreicht, nachträglich ab Tag 5 modifiziert, um die Everolimus-

Zieltalblutspiegel von jeweils 3-8 ng/ml und 6-12 ng/ml zu halten. Die

Mycophenolsäure-Dosierung betrug 1,44 g/Tag. Die Ciclosporin-Dosierungen wurden

angepasst, um den Bereich der Zieltalblutspiegel wie in Tabelle 6 aufgeführt zu halten.

Die tatsächlich gemessenen Werte der Everolimus- und Ciclosporin-Blutkonzentration

und C

) sind in Tabelle 7 dargestellt.

Obwohl das höhere Certican-Dosierungsregime genauso wirksam wie das niedrigere

Dosierungsregime ist, war das Gesamtsicherheitsprofil schlechter und folglich wird das

höhere Dosierungsregime nicht empfohlen.

Das niedrige Dosierungsregime ist das für Certican empfohlene (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6: Studie A2309: Zielbereiche für Ciclosporin-Talblutspiegel

Zielbereich

Ciclosporin

C

0

(ng/ml)

Monat 1

Monat 2-3

Monat 4-5

Monat 6-12

Certican-

Gruppen

100-200

75-150

50-100

25-50

MPA-

Gruppen

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabelle 7: Studie A2309: Gemessene Ciclosporin- und Everolimus-Talblutspiegel

Talspiegel (ng/ml)

Certican-Gruppen (niedrig dosiertes Ciclosporin)

MPA (Ciclosporin-

Standarddosis)

Certican 1,5 mg

Certican 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciclosporin

C

0

C

2

C

0

C

2

C

0

C

2

Tag 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Monat 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Monat 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Monat 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Monat 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Monat 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimus

(Ziel-C

0

3-8)

(Ziel C

0

6-12)

Tag 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Monat 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Monat 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Monat 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

Monat 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Monat 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Zahlen sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte mit C

0

= Talspiegel, C

= Wert 2 Stunden nach der letzten

Dosis.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine zusammengesetzte Versagensvariable

(Biopsie-belegte akute Abstoßung, Transplantatverlust, Tod oder loss-to-follow-up).

Das Ergebnis ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Studie A2309: Zusammengesetzte und individuelle

Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenzen in ITT-Population)

Certican 1,5 mg

n=277

% (n)

Certican 3,0 mg

n=279

% (n)

MPA 1,44 g

n=277

% (n)

6 Mo

12 Mo

6 Mo

12 Mo

6 Mo

12 Mo

Zusammengesetzter Endpunkt (1

Kriterium)

19,1 (53)

25,3 (70)

16,8 (47)

21,5 (60)

18,8 (52)

24,2 (67)

Differenz % (Certican - MPA)

95 %-KI

0,4 %

(-6,2; 6,9)

1,1 %

(-6,1; 8,3)

-1,9 %

(-8,3; 4,4)

-2,7 %

(-9,7; 4,3)

Individuelle Endpunkte (2

Kriterium)

Behandelte BPAR

10,8 (30)

16,2 (45)

10,0 (28)

13,3 (37)

13,7 (38)

17,0 (47)

Transplantatverlust

4,0 (11)

4,3 (12)

3,9 (11)

4,7 (13)

2,9 (8)

3,2 (9)

2,2 (6)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

1,1 (3)

2,2 (6)

Loss to follow-up

3,6 (10)

4,3 (12)

2,5 (7)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

Kombinierte Endpunkte (2

Kriterium)

Transplantatverlust/ Tod

5,8 (16)

6,5 (18)

5,7 (16)

7,5 (21)

4,0 (11)

5,4 (15)

Transplantatverlust/ Tod/Loss to

9,4 (26)

10,8 (30)

8,2 (23)

10,0 (28)

5,8 (16)

8,7 (24)

Mo = Monate, 1

= primäres, 2

= sekundäres, KI = Konfidenzintervall, Nicht-Unterlegenheitsmarge war 10 %

Gemischter Endpunkt: behandelte Biopsie-belegte akute Abstoßung (BPAR), Transplantatverlust, Tod oder loss

to follow-up (FU)

Veränderungen in der Nierenfunktion, dargestellt anhand der durch die MDRD-Formel

berechnete glomerulären Filtrationsrate (GFR), sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Die Proteinurie wurde bei planmäßigen Visiten durch eine Probenanalyse von Protein

im Urin bezogen auf Kreatinin im Urin untersucht (siehe Tabelle 10). Ein

Konzentrationseffekt, bezogen auf die Proteinuriespiegel und Everolimus-Talspiegel,

hat sich besonders bei Werten von C

über 8 ng/ml gezeigt.

Nebenwirkungen, die in dem empfohlenen (niedrig-dosierten) Certican-Regime

häufiger berichtet worden sind als in der MPA-Kontrollgruppe, sind oben berücksichtigt

worden (Tabelle 4). Bei Certican-behandelten Patienten ist eine geringere Häufigkeit

an viralen Infektionen berichtet worden, hauptsächlich resultierend aus den geringeren

Berichtsraten an CMV-Infektionen (0,7 % vs. 5,95 %) und BK-Virusinfektionen (1,5 %

vs. 4,8 %).

Tabelle 9: Studie A2309: Nierenfunktion (MDRD berechnete GFR) nach 12

Monaten (ITT-Population)

Certican 1,5 mg

N=277

Certican 3,0 mg

N=279

MPA 1,44 g

N=277

12-Monate Mittel-GFR (ml/min/1,73 m

54,6

51,3

52,2

Differenz im Mittel (Everolimus - MPA)

95 %-KI

2,37

(-1,7, 6,4)

-0,89

(-5,0, 3,2)

12-Monate fehlende GFR-Werterhebung: Transplantatverlust = 0; Tod oder loss-to-follow-up for renal function

= LOCF1 (last-observation-carried-forward approach 1: Ende der Behandlung (bis Monat 12)).

MDRD: modification of diet in renal disease

Tabelle 10: Studie A2309: Urin-Protein zu Kreatinin-Verhältnis

Kategorie der Proteinurie (mg/mmol)

Behandlung

normal %

(n)

(<3,39)

mild % (n)

(3,39-<33,9)

sub-nephrotisch

% (n)

(33,9-<339)

nephrotisch %

(n) (>339)

Monat 12

(TED)

Certican 1,5 mg

0,4 (1)

64,2 (174)

32,5 (88)

3,0 (8)

Certican 3 mg

0,7 (2)

59,2 (164)

33,9 (94)

5,8 (16)

MPA 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Treatment endpoint (Mo-12-Wert oder letzte übertragene Beobachtung)

Herztransplantation

In der Phase-III-Herz-Studie (B253) wurden beide Dosierungen von Certican – 1,5

mg/Tag und 3 mg/Tag – in Kombination mit Standarddosierungen von Ciclosporin-

Mikroemulsion und Kortikosteroiden versus Azathioprin (AZA) 1–3 mg/kg/Tag

untersucht. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus der Inzidenz der akuten

Abstoßung ≥ ISHLT-Grad 3A, akuter Abstoßung in Verbindung mit hämodynamischer

Beeinträchtigung, Verlust des Transplantats, Tod des Patienten oder loss-to-follow-up

nach 6, 12 und 24 Monaten. Beide Dosierungen von Certican waren AZA nach 6, 12

und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der Biopsie-belegten Abstoßung ≥ ISHLT-

Grad 3A im Monat 6 betrug 27,8 % in der 1,5-mg/Tag-Gruppe, 19 % in der 3-mg/Tag-

Gruppe bzw. 41,6 % in der AZA-Gruppe (p= 0,003 für 1,5 mg versus Kontrolle, < 0,001

für 3 mg versus Kontrolle).

Basierend auf den Daten des intravasalen Ultraschalls der Koronararterien, die von

einer Untergruppe der Studienpopulation erhoben wurden, waren beide Dosierungen

von Certican statistisch signifikant wirksamer als AZA zur Vorbeugung der

Transplantat-Vaskulopathie (definiert als Ansteigen der maximalen Intimadicke von ≥

0,5 mm, ausgehend vom Ausgangswert bei mindestens 1 Schnitt der automatischen

Pullback-Sequenz), einem wichtigen Risikofaktor für den Langzeit-Transplantatverlust.

Erhöhte Serum-Kreatinin-Werte wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die Certican

in Kombination mit voller Dosierung von Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, als bei

Patienten unter AZA. Dieser Befund deutet darauf hin, dass Certican die Ciclosporin-

induzierte Nephrotoxizität erhöht.

In der Studie A2411, einer randomisierten,12 Monate andauernden Open-Label-Studie

an de novo herztransplantierten Patienten, wurde Certican in Kombination mit

reduzierten Ciclosporin-Mikroemulsion-Dosen und Kortikosteroiden verglichen mit

Mycophenolatmofetil (MMF) und Standarddosen von Ciclosporin-Mikroemulsion und

Kortikosteroiden. Die Certican-Gabe wurde mit 1,5 mg/Tag begonnen, und die Dosis

wurde angepasst mit dem Ziel, die Everolimus-Talblutspiegel zwischen 3–8

Nanogramm/ml aufrechtzuerhalten. Die MMF-Gabe wurde mit einer Dosis von

1500 mg zweimal täglich begonnen. Die Dosen der Ciclosporin-Mikroemulsion wurden

angepasst, um die folgenden Talkonzentrationen (in Nanogramm/ml) zu erzielen:

Tabelle 11: Ziel-Talspiegel für Ciclosporin bei oraler Anwendung nach Monaten

Ciclosporin-Ziel-

Talkonzentrationen

(C

0

)

Monat 1

Monat 2

Monat 3–4

Monat 5–6

Monat 7–12

Certican-Gruppe

200–350

150–250

100–200

75–150

50–100

MMF-Gruppe

200350

200350

200300

150250

100250

Die tatsächlich gemessenen Blutspiegel werden in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12: Studie A2411: Zusammenfassende Statistik der Ciclosporin-A(CsA)-

Blutspiegel* (Durchschnittswert ± SD)

Certican-Gruppe

(N=91)

MMF-Gruppe

(N=83)

Visite

C

0

C

0

Tag 4

154 ± 71

n=79

155 ± 96

n=74

Monat 1

245 ± 99

n=76

308 ± 96

n=71

Monat 3

199 ± 96

n=70

256 ± 73

n=70

Monat 6

157 ± 61

n=73

219 ± 83

n=67

Monat 9

133 ± 67

n=72

187 ± 58

n=64

Monat 12

110 ± 50

n=68

180 ± 55

n=64

* Vollblut-Talkonzentrationen (C

Veränderungen der Nierenfunktion werden in Tabelle 13 dargestellt. Die Ergebnisse

der Wirksamkeit werden in Tabelle 14 gezeigt.

Tabelle

13:

Studie

A2411:

Änderung

der

Kreatinin-Clearance

während

der

Studie

(Patienten mit paarweisen Werten)

Geschätzte Kreatinin-Clearance (Cockroft-Gault)*

ml/min

Ausgangswert

Durchschnitt

(± SD)

Wert zum

Zeitpunkt

Durchschnitt

(± SD)

Unterschied

zwischen den

Gruppen

Durchschnitt (95

%-KI)

Monat 1

Certican (n=87)

73,8 (± 27,8)

68,5 (± 31,5)

-7,3

(-18,1; 3,4)

MMF (n=78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

Monat 6

Certican (n=83)

74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

(-13,6; 2,9)

MMF (n=72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

Monat 12

Certican (n=71)

74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

(-11,2; 7,5)

MMF (n=71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

* schließt Patienten mit Werten sowohl zum Ausgangszeitpunkt als auch bei der Visite ein

Tabelle 14: Studie A2411: Ereignisfrequenz der Wirksamkeit (Inzidenzen in der ITT-

Population)

Wirksamkeitsendpunkt

Certican

n=92

MMF

n=84

Unterschied der

Ereignisraten

Mittelwert (95 %-KI)

Nach 6 Monaten

Biopsie-belegte akute

Abstoßung ≥ ISHLT Grad

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3; 4,7)

Gesamtes

Wirksamkeitsversagen*

26 (28,3 %)

31 (36,9 %)

-8,6 (-22,5; 5,2)

Nach 12 Monaten

Biopsie-belegte akute

Abstoßung ≥ ISHLT Grad

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9; 6,1)

Gesamtes

Wirksamkeitsversagen*

30 (32,6 %)

35 (41,7 %)

-9,1 (-23,3; 5,2)

Tod oder

Transplantatverlust/

Retransplantation

10 (10,9 %)

10 (11,9 %)

* Gesamtes Wirksamkeitsversagen: Eines der folgenden: akute Abstoßungen ≥ Grad 3A, akute

Abstoßung in Verbindung mit hämodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod

oder loss-to-follow-up.

In der Studie A2310, einer Phase III, multizentrischen, Open-Label-Studie wurden zwei

Certican-niedrigdosiertes-Ciclosporin-Regime mit einem Standard-Mycophenolatmofetil

(MMF)-Ciclosporin-Regime über 24 Monate verglichen. Der Einsatz der

Induktionstherapie war zentrumsspezifisch (keine Induktion oder Basiliximab oder

Thymoglobulin). Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.

Die Anfangsdosierungen in den Certican-Gruppen betrugen 1,5 mg/Tag und 3 mg/Tag

und wurden angepasst, um Everolimus-Talblutspiegel von 3–8 ng/ml bzw. 6–12 ng/ml

zu erreichen. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Ciclosporin-Dosierungen erzielten die

gleichen Talblutspiegel wie in Studie A2411. Die Everolimus- und Ciclosporin-

Blutspiegel sind in Tabelle 15 aufgeführt.

Die Rekrutierung für den experimentellen, höher dosierten Certican-Behandlungsarm

wurde frühzeitig beendet, da innerhalb der ersten 90 Tage nach Randomisierung eine

erhöhte Rate an Todesfällen aufgrund von Infektionen und kardiovaskulären

Erkrankungen auftrat.

Tabelle 15: Studie A2310: Gemessene Ciclosporin(CsA)- und Everolimus-Talblutspiegel

Besuchsfenster

Certican 1,5 mg/niedrig dosiertes CsA

N=279

MMF 3 g/CsA-

Standarddosis

N=268

Everolimus (C

ng/ml)

Ciclosporin (C

ng/ml)

Tag 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

Monat 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Monat 3

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

Monat 6

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

Monat 9

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

Monat 12

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Zahlen sind die Mittelwerte ± (Standardabweichung) der gemessenen Werte mit C

Talspiegel

Die Ergebnisse der Wirksamkeit im Monat 12 werden in Tabelle 16 gezeigt.

Tabelle

16:

Studie

A2310:

Inzidenzraten

der

Wirksamkeitsendpunkte

nach

Behandlungsgruppe (ITT Population – 12-Monats-Analyse)

Certican 1,5 mg

n=279

MMF

n=271

Wirksamkeitsendpunkte

n (%)

n (%)

Primär: Gesamtes Wirksamkeitsversagen

99 (35,1)

91 (33,6)

- AR verbunden mit HDC

11 (3,9)

7 (2,6)

- BPAR mit ISHLT Grad ≥ 3A

63 (22,3)

67 (24,7)

- Tod

22 (7,8)

13 (4,8)

- Transplantatverlust/Retransplantation

4 (1,4)

5 (1,8)

- Loss to follow-up

9 (3,2)

10 (3,7)

Gesamtes Wirksamkeitsversagen: Biopsie-belegte akute Abstoßung (BPAR) Episoden mit ISHLT Grad

>=3A, akute Abstoßung (AR) verbunden mit hämodynamischer Durchblutungsstörung (HDC),

Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder loss to follow-up

Die höhere Todesrate im Certican-Arm, verglichen mit dem MMF-Arm, war

hauptsächlich das Ergebnis einer erhöhten Rate an Todesfällen aufgrund von

Infektionen innerhalb der ersten drei Monate bei Certican-Patienten, die eine

Thymoglobulin-Induktionstherapie erhielten. Das Ungleichgewicht an Todesfällen

innerhalb der Thymoglobulin-Untergruppe war besonders evident bei Patienten, die

bereits vor der Transplantation hospitalisiert wurden und ein linksventrikuläres

Unterstützungssystem hatten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion während des Studienverlaufs der Studie A2310, bewertet durch die

berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit Hilfe der MDRD-Formel, betrug 5,5

ml/min/1,73 m

(97,5 %-KI -10,9, -0,2) weniger in der 1,5-mg-Everolimus-Gruppe im 12.

Monat.

Dieser Unterschied wurde hauptsächlich in Zentren beobachtet, in denen die mittleren

Ciclosporin-Spiegel während des ganzen Studienverlaufs bei Patienten, die Certican

erhielten, und bei Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, vergleichbar

waren.

Dieses Ergebnis unterstreicht die Wichtigkeit der Reduktion der Ciclosporin-Spiegel bei

Kombination mit Everolimus, wie aus Tabelle 17 ersichtlich (siehe auch Abschnitt 4.2).

Tabelle 17: Zielwerte für Ciclosporin-Talspiegel pro Monat

Zielbereich

Ciclosporin C

0

Monat 1

Monat 2

Monate 3-4

Monate 5-6

Monate 7-12

Certican-Gruppe

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

MMF-Gruppe

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Zusätzlich wird der Unterschied hauptsächlich durch eine Differenz gesteuert, die

während des ersten Monats nach Transplantation auftritt, wenn sich die Patienten noch

in einer instabilen hämodynamischen Situation befinden, die möglicherweise die

Analyse der Nierenfunktion beeinflusst. Danach war die Abnahme der mittleren GFR

von Monat 1 bis Monat 12 in der Everolimus-Gruppe signifikant kleiner als in der

Kontroll-Gruppe (-6,4 vs. -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinurie, ausgedrückt als urinausscheidendes Protein: Kreatininspiegel, die in den

Spoturinproben gemessen wurden, neigten bei den mit Certican behandelten Patienten

dazu höher zu sein. Sub-nephrotische Werte wurden bei 22 % der Patienten

beobachtet, die Certican erhielten, verglichen mit 8,6 % der MMF-Patienten. Es wurden

auch nephrotische Spiegel bei 0,8 % der Patienten berichtet, entsprechend 2 Patienten

in jeder Behandlungsgruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen für die 1,5-mg-Everolimus-Gruppe in Studie A2310 sind

konsistent mit den Nebenwirkungen in Tabelle 4. Es wurde eine geringere Rate an

viralen Infektionen bei Certican-behandelten Patienten berichtet, hauptsächlich

resultierend aus einer niedrigeren Berichtsfrequenz für CMV-Infektionen, verglichen mit

MMF (7,2 % vs. 19,4 %).

Lebertransplantation

In der Phase-III-Lebertransplantationsstudie (H2304) bei Erwachsenen wurde

Patienten eine reduzierte Tacrolimus-Dosierung und Certican 1,0 mg zweimal täglich

mit einem Beginn der Certican-Dosierung circa 4 Wochen nach Transplantation

verabreicht und versus einer Standard-Tacrolimus-Dosierung untersucht. Die Certican-

Dosierung wurde angepasst, um Everolimus-Zieltalblutspiegel zwischen 3–8 mg/ml im

Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus zu erreichen. Anschließend wurde die

Tacrolimus-Dosierung angepasst, um Zieltalblutspiegel zwischen 3–5 ng/ml über 12

Monate im Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus zu erreichen.

Lediglich 2,6 % der Studienteilnehmer der Studie H2304 waren schwarzer Hautfarbe,

so dass diese Studie nur wenige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser

Population liefert (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt war in der 12 Monatsanalyse die Inzidenz des kombinierten Endpunkts

(tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Arm Certican plus niedrig dosiertes

Tacrolimus geringer (6,7 %), verglichen mit dem Tacrolimus-Kontrollarm (9,7 %),

konstante Ergebnisse wurden im Monat 24 beobachtet (siehe Tabelle 18).

Die Ergebnisse der einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunkts sind in

Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 18: Studie H2304: Vergleich der Behandlungsgruppen für die Kaplan-Meier (KM)

Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population – 12- und 24-Monats-

Analyse)

Statistik

EVR+red. TAC

n=245

TAC-Kontrollarm

n=243

Monat 12

Monat 24

Monat 12

Monat 24

Zahl des gesamten

Wirksamkeitsversagens (tBPAR*,

Transplantatverlust oder Tod) von der

Randomisierung bis Monat 12

KM-Schätzung der Inzidenzrate des

gesamten Wirksamkeitsversagens

(tBPAR*, Transplantatverlust oder Tod) im

Monat 12 und 24

6,7 %

10,3 %

9,7 %

12,5 %

Differenz der KM-Schätzung (vs.

Kontrollarm)

-3,0 %

2,2 %

97,5 %-KI für die Differenz

(-8,7 %,

2,6 %)

(-8,8 %, 4,4

P-Wert des Z-Tests für (EVR+Reduziertes

TAC – Kontrollarm = 0) (kein Differenztest)

0,230

0,452

P-Wert des Z-Tests für (EVR+Reduziertes

TAC - Kontrollarm ≥ 0,12) (Nicht-

Unterlegenheits-Test)

<0,001

<0,001

*tBPAR =

behandelte Biopsie-belegte akute Abstoßung

Tabelle 19: Studie H2304: Vergleich der Behandlungsgruppen für die Inzidenzraten der

sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population – 12- und 24-Monatsanalyse)

Wirksamkeitsendpunkte

EVR/Red.

TAC

N=245

n (%)

TAC-

Kontrollarm

N=243

n (%)

Risiko Diff. (95 %-

KI)

P-Wert*

Transplantatverlust

Monat 12

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8, 10,2)

0,5038

Monat 24

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8 % (-3,2, 4,7)

0,661

Monat 12

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8, 10,1)

0,6015

Monat 24

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8 % (-3,7, 5,2)

0,701

BPAR

Monat 12

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2, -2,0)

0,0052

Monat 24

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2 % (-13,5, -0,9)

0,010

tBPAR

Monat 12

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0, -0,3)

0,0345

Monat 24

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9 % (-7,9, 2,2)

0,203

1. BPAR = Biopsie-belegte akute Abstoßung; 2. tBPAR = behandelte Biopsie-belegte akute Abstoßung.

*Alle P-Werte sind für zweiseitige Tests und wurden mit einem Signifikanzniveau von 0,05 verglichen

Der Vergleich der Behandlungsgruppen hinsichtlich der Änderung der eGFR (MDRD4)

[ml/min/1,73 m

] zum Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 zeigte eine

Überlegenheit der Nierenfunktion für den Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus (siehe

Tabelle 20).

Tabelle 20: Studie H2304: Vergleich der Behandlungsgruppen für die eGFR (MDRD 4) im

Monat 12 (ITT-Population – 12- und 24-Monatsanalyse)

Differenz vs. Kontrollarm

Behandlung

LS Mittelwert

(Standardfehler)

LS Mittelwert

(Differenz vs.

Kontrolle +

Standardfehler)

97,5 %-KI

P-Wert(1)

P-Wert(2)

EVR+reduziertes

Monat 12

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74, 13,27)

<0,001

<0,001

Monat 24

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9, 11,42)

<0,0001

0,0018

TAC-Kontrollarm

Monat 12

-10,73 (1,54)

Monat 24

-14,60 (1,54)

Least squares means, 97,5 %-Konfidenzintervalle und P-Werte sind aus einem ANCOVA-Modell, welche Behandlungs- und HCV-

Status als Faktoren und die Baseline-eGFR als Covariable enthalten.

P-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit NI-Schranke = -6 ml/min/1,73m

, auf einseitigem 0,0125-Niveau.

P-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0,025-Niveau.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Daten bei Kindern und Jugendlichen vor, um die Anwendung

von Certican nach Nierentransplantation zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

lebertransplantierten pädiatrischen Patienten sollte Certican nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Nierentransplantation

Bei pädiatrischen Empfängern von allogenen Nierentransplantaten (im Alter von 1 bis 18

Jahren, n=30) wurde Certican in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten

Studie über 12 Monate in zwei Parallelgruppen (1:1) untersucht. Hierbei wurde Certican in

Kombination mit reduzierter Tacrolimus-Dosierung und Absetzen der Kortikosteroidgabe zu

Monat 6 nach der Transplantation mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit der Standard-

Dosierung Tacrolimus verglichen.

Die Wirksamkeit von Certican plus reduzierter Tacrolimus-Dosierung und Absetzen der

Kortikosteroide war vergleichbar zu der von Mycophenolatmofetil plus Standard-Dosierung

Tacrolimus 13,3 % (2/15) versus 6,7 % (1/15) im Hinblick auf die Vermeidung des

kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkts: durch Biopsie gesicherte akute Abstoßung,

Transplantatverlust und Tod. Es traten keine Transplantatverluste oder Todesfälle auf.

Extrapolierte Daten aus Certican-Nierentransplantationsstudien bei Erwachsenen gegenüber

pädiatrischen Certican-Studiendaten und Literaturdaten zeigten, dass der primäre

kombinierte Wirksamkeitsendpunkt niedriger war als der bei Erwachsenen. Die

Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bestimmt

und war bei Certican im Vergleich zu Mycophenolatmofetil mit der Standarddosierung

Tacrolimus numerisch besser. Der durchschnittliche Unterschied der eGFR zwischen den

Gruppen vom Zeitpunkt der Randomisierung bis Monat 12 betrug 7,2 ml/min/1,73 m

Insgesamt kam es in der Certican-Gruppe bei 6 von 15 Patienten gegenüber 1 von 15 Patienten

in der Kontrollgruppe zum Therapieabbruch. Die Gründe für den Therapieabbruch waren in der

Certican-Gruppe folgende: 1 Fall mit Mundfäule (Stomatitis Aphtosa), 1 Fall mit

Posttransplantations-Lymphoproliferativer Erkrankung (PTLD), 1 Fall mit erhöhten

Triglyzeridwerten im Blut, 1 Fall mit Transplantatabstoßung, 1 Fall mit Widerruf der

Studienteilnahme, 1 Fall aus administrativen Gründen; in der Kontrollgruppe: 1 Fall mit erhöhter

Kreatinin/Tacrolimus-Toxizität. Die Wirksamkeit auf die langfristige Nierenfunktion ist aus diesen

Gründen nur eingeschränkt zu beurteilen.

Zwei Patienten in der Certican-Gruppe gegenüber

einem Patienten in der Kontrollgruppe erlitten eine Biopsie-gesicherte akute Abstoßung.

Lebertransplantation

Bei pädiatrischen Empfängern von Lebertransplantaten (im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren,

n=25), die entweder ein komplettes oder technisch modifiziertes Lebertransplantat eines

verstorbenen oder lebenden Spenders erhielten, wurde Certican zusammen mit reduzierter

Tacrolimus-Dosierung oder Ciclosporin in einer 12-monatigen, multizentrischen, einarmigen

Studie untersucht. Basierend auf dieser Studie und der Extrapolation der Studiendaten auf

die von Erwachsenen, ist die Wirksamkeit von Certican zusammen mit reduzierter

Tacrolimus-Dosierung oder Ciclosporin vergleichbar zu Daten, die bei Erwachsenen für den

kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkt beobachtet wurden: durch Biopsie gesicherte

akute Abstoßung, Transplantatverlust und Tod (0 % gegen 6,7 %). Der Anstieg der

geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) vom Zeitpunkt der Randomisierung bis

Monat 12 war bei Kindern und Jugendlichen unter Certican höher (9,1 ml/min/1,73 m

) als

bei Erwachsenen unter Certican-Behandlung (8,5 ml/min/1,73 m

versus Kontrolle (siehe

Tabelle 20)).

Bei lebertransplantierten Kindern wurde kein negativer Einfluss auf das Wachstum oder den

sexuellen Reifungsprozess beobachtet, allerdings traten, verglichen mit Erwachsenen und

den Angaben aus publizierter Literatur, höhere Raten schwerwiegender Infektionen und

gastrointestinaler Erkrankungen (speziell Gastroenteritis, Erbrechen, Durchfall und

Entzündungen der Mundschleimhaut) auf. Die Inzidenz von Posttransplantations-

Lymphoproliferativer Erkrankung (PTLD) nach Transplantation war in der Altersgruppe von

Kindern unter 7 Jahren und besonders bei EBV-negativen Kindern unter 2 Jahren verglichen

mit Erwachsenen und den Angaben aus publizierter Literatur höher. Basierend auf den

Sicherheitsdaten lässt das Nutzen-Risiko-Profil keine Empfehlung zur Anwendung zu.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung treten die Everolimus-Spitzenkonzentrationen 1-2 Stunden

nach Verabreichung auf. Die Blutspiegel von Everolimus verhalten sich bei

transplantierten Patienten über einen Dosisbereich von 0,25 bis 15 mg

dosisproportional. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen verglichen mit der Tablette beträgt 0,9 (90 %-KI 0,76-

1,07) basierend auf dem AUC-Verhältnis.

Einfluss von Nahrung

und AUC von Everolimus werden um 60 % bzw. 16 % reduziert, wenn die Tablette

gleichzeitig mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben wird. Um die Variabilität zu

minimieren, sollte Certican entweder immer mit oder immer ohne Nahrung

eingenommen werden.

Verteilung

Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis von Everolimus hat konzentrationsabhängig im Bereich

von 5 bis 5000 Nanogramm/ml eine Spannweite von 17 % bis 73 %. Bei gesunden

Probanden und Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion beträgt die

Plasmaproteinbindung etwa 74 %. Das mit der terminalen Phase assoziierte

Verteilungsvolumen (Vz/F) bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungsphase

beträgt 342 ±107 l.

Biotransformation

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Nach oraler Gabe ist es

der Hauptbestandteil im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden bisher sechs

Hauptmetaboliten identifiziert darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei

hydrolytische ringoffene Metaboliten und ein Phosphatidylcholinkonjugat von

Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei verschiedenen für die Toxizitätsstudien

eingesetzten Tiergattungen identifiziert und zeigten eine etwa um das 100-fache

geringere Aktivität als Everolimus selbst. Die Stammsubstanz dürfte daher die

hauptsächliche pharmakologische Gesamtaktivität von Everolimus beisteuern.

Elimination

Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus an transplantierte

Patienten, die Ciclosporin erhalten, findet sich der Großteil der Radioaktivität (80 %) in

den Fäzes, und nur ein kleinerer Teil (5 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Nicht

metabolisierte Substanz wurde in Urin und Fäzes nicht gefunden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik war bei nieren- und herztransplantierten Patienten, die

Everolimus zweimal täglich gleichzeitig mit Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten,

vergleichbar. Ein Steady-State-Zustand wird am vierten Tag erreicht; verglichen mit der

Anfangsdosis liegen die Blutspiegelwerte 2- bis 3-fach höher. T

tritt 1-2 Stunden

nach Verabreichung auf. Bei einer Dosierung von 0,75 bzw. 1,5 mg zweimal täglich

beträgt C

durchschnittlich 11,1 ± 4,6 bzw. 20,3 ± 8,0 Nanogramm/ml und die AUC

durchschnittlich 75 ± 31 bzw. 131 ± 59 Nanogramm

h/ml. Die Prädosis-

Talblutkonzentrationen (C

) betragen durchschnittlich 4,1 ± 2,1 bzw. 7,1 ± 4,6

Nanogramm/ml bei 0,75 bzw. 1,5 mg zweimal täglich. Die Everolimus-Exposition bleibt

während des ersten Jahres nach der Transplantation stabil. C

korreliert signifikant

mit der AUC mit einem Korrelationskoeffizient zwischen 0,86 und 0,94. Basierend auf

einer pharmakokinetischen Analyse der untersuchten Population liegt die orale

Clearance (Cl/F) bei 8,8 l/h (27 % Variation zwischen den Patienten); das zentrale

Verteilungsvolumen (Vc/F) beträgt 110 l (36 % Variation zwischen den Patienten). Die

Variabilität der Blutkonzentrationen beträgt 31 %. Die Eliminationshalbwertszeit ist 28 ±

7 h.

Spezielle Patientenpopulationen

Leberfunktionsstörung

Im Vergleich zur Everolimus-AUC bei Patienten mit normaler Leberfunktion war die

durchschnittliche AUC bei 6 Patienten mit milder Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse A) um das 1,6-Fache erhöht. In 2 voneinander unabhängig untersuchten

Gruppen mit 8 bzw. 9 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2,1-Fache bzw. 3,3-Fache höher, und

bei 6 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) war die

durchschnittliche AUC um das 3,6-Fache höher.

Die durchschnittlichen Halbwertszeiten betrugen bei leichter, mittelschwerer und

schwerer Leberinsuffizienz 52, 59 und 78 Stunden. Die verlängerten Halbwertszeiten

verzögern die Zeit bis zum Erreichen der Steady-State-Blutspiegel von Everolimus.

Nierenfunktionsstörung

Eine Nierenfunktionsstörung nach der Transplantation (Cl

crea

zwischen 11–107 ml/min)

beeinträchtigte die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.

Kinder und Jugendliche

Vierzehn de novo nierentransplantierte Patienten (Alter 2 bis 16 Jahre) erhielten

Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer

Initialdosis von 0,8 mg/m

(maximal 1,5 mg) zweimal täglich mit Ciclosporin-

Mikroemulsion. Die Dosen wurden danach individuell eingestellt und zwar basierend

auf therapeutischer Blutspiegel-Überwachung, um einen Everolimus-Talspiegel vor

Gabe von ≥3 ng/ml aufrechtzuerhalten. Im Steady-State betrug der Talspiegel von

Everolimus 6,2 ± 2,4 ng/ml, die C

war 18,2 ± 5,5 ng/ml und die

AUC 118 ± 28 ng×h/ml; diese Werte waren vergleichbar mit jenen bei erwachsenen

Patienten, die Certican mit dem Ziel erhielten, ähnliche Talspiegel vor der Dosis zu

erreichen. Im Steady-State betrug Cl/F 7,1 ± 1,7 l/h/m² und die

Eliminationshalbwertszeit bei pädiatrischen Patienten war 30 ± 11 h.

Ältere Patienten

Eine begrenzte Reduktion der oralen Clearance von Everolimus um 0,33 % pro Jahr

wird bei Erwachsenen geschätzt (untersuchter Altersrahmen 16–70 Jahre). Eine

Dosisanpassung erscheint nicht notwendig.

Ethnische Faktoren

Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung ist die orale

Clearance (Cl/F) bei transplantierten Patienten mit schwarzer Hautfarbe

durchschnittlich um 20 % höher. Siehe Abschnitt 4.2.

Expositions-Wirkungs-Beziehung

Die durchschnittlichen Talkonzentrationen von Everolimus während der ersten 6

Monate nach der Transplantation korrelierten bei nieren- und herztransplantierten

Patienten mit der Inzidenz der Biopsie-belegten akuten Abstoßung und der

Thrombozytopenie (siehe Tabelle 21).

Bei lebertransplantierten Patienten ist das Verhältnis zwischen den durchschnittlichen

Everolimus-Talkonzentrationen und der Inzidenz einer Biopsie-bestätigten akuten

Abstoßung weniger gut definiert. Es wurde keine Korrelation zwischen einer höheren

Everolimus-Dosierung und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen wie einer

Thrombozytopenie beobachtet (siehe Tabelle 21).

Tabelle 21: Expositions-Wirkungs-Beziehung für Everolimus bei transplantierten

Patienten

Nierentransplantation:

Talspiegel

(Nanogramm/ml)

≤ 3,4

3,5–4,5

4,6–5,7

5,8–7,7

7,8–15,0

Keine Abstoßung

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Thrombozytopenie

(< 100 x 10

10 %

14 %

17 %

Herztransplantation:

Talspiegel

(Nanogramm/ml)

≤ 3,5

3,6–5,3

5,4–7,3

7,4–10,2

10,3–21,8

Keine Abstoßung

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Thrombozytopenie

(< 75 x 10

Lebertransplantation:

Talspiegel

(Nanogramm/ml)

≤ 3

≥ 8

Keine tBPAR

88 %

98 %

92 %

Thrombozytopenie

(< 75 x 10

35 %

13 %

18 %

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde an Mäusen, Ratten,

Zwergschweinen, Affen und Kaninchen ermittelt. In erster Linie wurden die männlichen

und weiblichen Fortpflanzungsorgane diverser Spezies beeinträchtigt (tubuläre

Degeneration in den Hoden, reduzierte Spermienzahl in den Nebenhoden, uterine

Atrophie), lediglich bei Ratten waren zudem Lunge (Zunahme der

Alveolarmakrophagen) und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse)

betroffen. Geringgradige Nierenveränderungen wurden an der Ratte (Erhöhung des

altersbedingten Lipofuszingehalts im tubulären Epithelium) und an der Maus

(Verstärkung von Hintergrundläsionen) festgestellt. Es gab keine Anzeichen von

Nierentoxizität bei Affen oder Zwergschweinen.

Spontan auftretende Begleiterkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten,

Coxsackie-Virusinfektionen im Plasma und am Herzen des Affen, durch Kokzidienbefall

des GI-Traktes bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) schienen

durch die Behandlung mit Everolimus verschlimmert zu werden. Diese Befunde wurden

im Allgemeinen bei systemischen Expositionen beobachtet, die im therapeutischen

Bereich oder darüber lagen, ausgenommen die Befunde bei Ratten, die wegen einer

höheren Gewebsdistribution unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

Die Kombination von Ciclosporin mit Everolimus führte zu höherer systemischer

Exposition von Everolimus und erhöhter Toxizität. Es ergaben sich dadurch keine

neuen Zielorgane bei der Ratte. Bei Affen wurden Blutungen und Arteriitis in

verschiedenen Organen festgestellt.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten wurde die testikulare Morphologie ab

0,5 mg/kg und darüber beeinträchtigt. Spermienbeweglichkeit, Spermienanzahl und

Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg – innerhalb des therapeutischen

Expositionsbereichs – erniedrigt und führten zu einer verringerten männlichen Fertilität.

Es gab Hinweise auf eine Reversibilität. Die weibliche Fertilität wurde nicht

beeinträchtigt, Everolimus ging jedoch in die Plazenta über und erwies sich als toxisch

für den Keim. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischen Expositionen

unterhalb des therapeutischen Bereichs Embryo-/Fetotoxizität, die sich in Mortalität und

reduziertem fetalem Gewicht manifestierte. Die Inzidenz von Skelett-Veränderungen

und -Missbildungen bei 0,3 und 0,9 mg/kg (z. B. gespaltenes Brustbein) war erhöht. Bei

Kaninchen zeigte sich die Embryotoxizität durch einen Anstieg der späten

Resorptionen.

Genotoxische Studien, die die relevanten genotoxischen Endpunkte einschlossen,

ergaben keine Hinweise auf klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung

von Everolimus bis zu zwei Jahren ergab keine Hinweise auf ein onkogenes Potenzial

bei Mäusen und Ratten, wobei die höchste Dosis dem 8,6- bzw. 0,3-fachen der

geschätzten klinischen Exposition entsprach.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470 B)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose Typ 2910

Crospovidon Typ A

Lactose, wasserfrei

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu

schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Polyamid/Aluminium/PVC-Blisterpackung.

Packungen mit 50/60/100/250 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7.

Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartis.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42

€ pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)

Telefax: (09 11) 273-12 160

8.

Zulassungsnummern

58387.00.00

58387.01.00

58387.02.00

58387.03.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

4. Februar 2004/18. Juli 2008

10.

Stand der Information

Dezember 2016

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

((Novartis-Logo))

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