Carboplatin-ratiopharm 10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Carboplatin
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Carboplatin
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Carboplatin 10.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
64060.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Carboplatin

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. WasistCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml

und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung vonCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml

beachten?

3. Wie istCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml

anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie istCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml

aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. WAS ISTCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlUND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlist ein Zytostatikum. Es wird zur Behandlung von

Krebserkrankungen eingesetzt.

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlwird angewendet zur Behandlung von

- fortgeschrittenem epithelialem Eierstockkrebs

- kleinzelligem Bronchialkarzinom (Lungenkrebs)

2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VONCarboplatin-ratiopharm ®

10 mg/ml

BEACHTEN?

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mldarf nicht angewendet werden,

- wenn Sie überempfindlich gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen sind

- wenn Sie an einer schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance ≤20 ml/min)

- wenn Sie an einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion

(Knochenmarksuppression) leiden

- wenn bei Ihnen blutende Tumoren festgestellt wurden

Lesen Sie die gesamte Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

-Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleichtmöchten Sie diese später nochmals lesen.

-Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sichbitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

-Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlichverschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben

werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dasselbe Krankheitsbild haben

wie Sie.

-Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung vonCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlist erforderlich:

Carboplatin sollte nur von Ärzten, die inder Tumor-Therapie Erfahrung haben, angewendet werden.

Zur Therapie und zur Behandlung möglicher Komplikationen sollten diagnostische Einrichtungen und

Möglichkeiten zur Behandlung bereit stehen.

Die knochenmarksuppressive Wirkung von Carboplatin steht in engem Zusammenhang mit seiner

renalen Clearance. Zusätzlich zu Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe „Carboplatin-

ratiopharm ® 10 mg/mldarf nicht angewendet werden“) können intensiv vorbehandelte Patienten,

Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand oder älter als 65 Jahre oder Patienten, die

gleichzeitig mit anderen potenziell nierentoxischen Arzneimitteln behandelt werden, eine schwerere

und länger anhaltende Knochenmarkschädigung (Myelotoxizität) erfahren. Eine Beeinträchtigung der

Nieren- und Leberfunktion kann durch Carboplatinhervorgerufen werden. Sehr hohe Dosen von

Carboplatin (> 5-mal die empfohlene Einzeldosis) führten zu schweren Veränderungen der Leber- und

Nierenfunktion.

Deshalb sollten die Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie Elektrolyte vor und während der

Therapie sorgfältig überwacht werden. Eine Kombination von Carboplatin mit Aminoglykosiden oder

anderen nephrotoxischen Verbindungen wird nicht empfohlen.

Bei einer offensichtlichen Verschlechterung derNierenfunktion wird eine Dosisreduktion oder ein

Abbrechen der Behandlung empfohlen.

Über einen Zusammenhang zwischen vorübergehenden Sehstörungen und zu hohen Dosen bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde berichtet.

Die Carboplatin-Behandlungszyklen sollten unternormalen Umständen nicht öfter als einmal

monatlich wiederholt werden. Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie treten nach der

Verabreichung von Carboplatin auf. Das Blutbild ist vor Beginn der Behandlung, vor jedem

Behandlungszyklus und in wöchentlichem Abstand während der Therapie zu kontrollieren. Hierdurch

wird die Toxizität überwacht und dient zur Bestimmung des Nadirs und der Erholung der

hämatologischen Parameter und hilft bei einer anschließenden Dosisanpassung. Die niedrigste

Thrombozytenzahl ist normalerweise zwischen Tag 14 und 21 nach Therapiebeginn zu beobachten.

Bei Patienten, die mit einer intensiven knochenmarksupprimierenden Therapie vorbehandelt wurden,

wird eine stärkere Verringerung beobachtet. Dieniedrigste Leukozytenzahl tritt üblicherweise

zwischen Tag 14 und 28 nach Behandlungsbeginn auf.Wenn die Werte unter 2000 Leukozyten/mm³

fallen oder die Thrombozyten unter 100 000/mm³liegen, sollte ein Verschieben der Behandlung mit

Carboplatin bis zur offensichtlichen Erholungdes Knochenmarks erwogen werden. Die Erholung

dauert gewöhnlicherweise 5-6 Wochen. Transfusionen können erforderlich sein und eine

Dosisreduktion ist bei der nachfolgenden Behandlung zu empfehlen.

Eine Kombinationstherapie von Carboplatin mit anderen knochenmarksupprimierenden Arzneimitteln

muss hinsichtlich Dosierung und Zeitplan sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu

minimieren.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Vorbehandlung mit Antiemetika soll

nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden.

Selten wurden allergische Reaktionen, z. B. erythematöser Rash, Fieber ohne offensichtlichen Grund

oder Pruritus, beobachtet. Anaphylaxie, Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen einschließlich

Bronchospasmus, Urtikaria und Ödeme im Gesichtsbereich traten selten auf. Diese Reaktionen

gleichen denen, die bei der Verabreichung andererplatinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden,

und können innerhalb von Minuten auftreten. Bei mit platinhaltigen Arzneimitteln vorbehandelten

Patienten ist das Risiko allergischer Reaktionen,einschließlich Anaphylaxie, erhöht; jedoch wurden

auch allergische Reaktionen auf die initialeGabe von Carboplatin beobachtet. Patienten sollten

bezüglich allergischer Reaktionen sorgfältigüberwacht und mit der entsprechenden supportiven

Therapie behandelt werden.

Carboplatin ist genotoxisch und hat embryotoxische und teratogene Eigenschaften.

Zeugungsfähige Männer dürfen bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Carboplatin keine Kinder

zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Behandlung mit Carboplatin nicht

schwanger werden. Männer und Frauen solltenangemessene wirksame empfängnisverhütende

Maßnahmen während der Behandlung anwenden. Die Behandlung mit Carboplatin kann eine

lebenslange Unfruchtbarkeit hervorrufen. Deshalbsollte die Möglichkeit der Spermienkonservierung

vor Behandlungsbeginn erwogen werden.

Neurotoxische (Nervensystem schädigende) Wirkungenwurden, insbesondere bei Patienten, die älter

als 65 Jahre sind und/oder mit Cisplatin vorbehandelt wurden, berichtet; daher sollten regelmäßige

neurologische Kontrollen durchgeführt werden.

Beim Vorliegen von Tumorerkankungen ist das Thromboserisiko erhöht. Bei diesen Erkrankungen

herrscht eine hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus vor.

Kinder

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht belegt.

Erste Anzeichen von Nebenwirkungen sind unverzüglich dem Arzt zu melden.

Bei Anwendung vonCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlmit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Durch die Kombination von Carboplatin mitanderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln kann

eine Myelosuppression verstärkt werden.

In der Literatur wurde über einen Fall berichtet, bei dem es bei gleichzeitiger Anwendung von

Phenytoin und Carboplatin zu einer beträchtlichen Verminderung des Phenytoin-Serum-Spiegels kam,

die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung

erforderlich machte.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe:

Risiko systemischer, möglicherweise tödlicherErkrankung. Dieses Risiko ist bei Personen, die

aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht. Falls verfügbar, ist ein

Totimpfstoff anzuwenden (Poliomyelitis).

Die Verabreichung von nephrotoxischen und/oder ototoxischen Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside,

Schleifendiuretika) während der Behandlung mit Carboplatin kann die Organtoxizität dieser

Arzneistoffe verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatinund komplexbildenden Wirkstoffen sollte vermieden

werden, weil die antineoplastische Wirkung von Carboplatin theoretisch herabgesetzt werden kann.

Die antineoplastische Wirkung von Carboplatin wurde imTierversuch oder im klinischen Einsatz nicht

von Diethylthiocarbamat beeinflusst.

Schwangerschaft und Stillzeit

Carboplatin kann embryonale/fötale Schäden verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Carboplatin sollte während einer Schwangerschaftnicht angewendet werden, es sei denn dies ist

eindeutig erforderlich.

Wenn Carboplatin während der Schwangerschaftangewendet wird, sollten Sie die vom Arzt

angeordneten engmaschigen Untersuchungen einhalten, dennes besteht ein mögliches Risiko für

das ungeborene Kind.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und 6 Monate nach der Behandlung wirksame

empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen. Schwangere Frauen oder solche, die während der

Behandlung schwanger werden, sollten über das Risiko für ihr ungeborenes Kind informiert werden

und sie sollten genetisch beraten werden (sieheauch Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der

Anwendung vonCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlist erforderlich“).

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrund des Risikos

schwerwiegender Nebenwirkungen von Carboplatinauf den Säugling, muss während der Behandlung

mit Carboplatin abgestillt werden (siehe auch Abschnitt „Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mldarf nicht

angewendet werden“).

Informieren Sie daher unbedingt Ihren Arzt, wennSie schwanger sind, wenn Sie glauben, dass Sie

schwanger sind, wenn Sie beabsichtigen schwanger zu werden oder wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Carboplatin-ratiopharm ®

10 mg/mlhat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufenund somit indirekt die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

3. WIE ISTCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlANZUWENDEN?

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mldarf nur von einem Arzt angewendet werden.

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlsollte nur intravenös angewendet werden. Im Fall einer

Extravasation muss die Verabreichung sofort gestoppt werden. Die empfohlene Carboplatin-Dosis

beträgt bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion 400 mg

Carboplatin/m 2 Körperoberfläche als intravenöse Einzeldosis verabreicht als Infusion über 15-60

Minuten.

Alternativ kann die Dosis mit Hilfe der Formelnach Calvert berechnet werden, welche die beim

Patienten gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit einbezieht.

Dosis nach der Formel nach Calvert

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Angestrebter AUC-

Wert Geplante Chemotherapie Behandlungsstatus des

Patienten

5-7 mg/ml x min Monotherapie mit Carboplatin Keine Vorbehandlung

4-6 mg/ml x min Monotherapie mit Carboplatin Vorbehandlung

4-6 mg/ml x min Carboplatin + Cyclophosphamid Keine Vorbehandlung

Hinweis:

Mit der Formel nach Calvert wird die Carboplatin-Gesamtdosis inmg, nicht in mg/m 2

berechnet.

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt

sind, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden:

- Mitomycin C

- Nitrosourea

- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

- Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

- Strahlentherapie ≥4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld.

Die Therapie mit Carboplatin muss abgebrochen werden,falls ein Nicht-Ansprechen des Tumors, ein

Fortschreiten der Krebserkrankung und/oder nicht-tolerable Nebenwirkungen auftreten.

Die Therapie sollte nicht früher als vier Wochen nach dem vorhergehenden Carboplatinzyklus

wiederholt werden und/oder wenn die Zahl derNeutrophilen mindestens 2000 Zellen/mm 3 und die

Thrombozytenzahl mindestens 100 000 Zellen/mm 3 beträgt. Hämatologische Anomalien bilden sich

üblicherweise innerhalb von 5 bis 6 Wochen nach Verabreichung des Arzneimittels zurück.

Eine Reduktion der Initialdosis um 20-25 %wird bei Patienten mit Risikofaktoren wie

vorangegangener knochenmarksuppressiver Behandlungund/oder Strahlentherapie oder niedrigem

Aktivitätsstatus (ECOG-Zubrod 2-4oder Karnofsky unter 80) empfohlen.

Für künftige Dosisanpassungen wird die Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch

wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungszyklen mit Carboplatin empfohlen.

Die Dosis sollte an die niedrigsten beobachteten Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte

angepasst werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von wenigerals 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer

schweren Knochenmarksuppression ausgesetzt. Die optimale Anwendung von Carboplatin bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionerfordert angemessene Dosisanpassungen und häufige

Kontrolle des hämatologischen Nadirs und derNierenfunktion. Bei einer offensichtlichen

Verschlechterung der Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion oder ein Abbrechen der Behandlung

empfohlen.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 20–59ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom

Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung angewendet werden:

Thrombozyten-Ausgangswerte Carboplatin-Gesamtdosis

> 200 000/mm 3 450 mg Gesamtdosis

100 000-200 000/mm 3

300 mg Gesamtdosis

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 20 ml/min darfCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlnicht

angewendet werden.

Kombinationstherapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen knochenmarksuppressiven

Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung entsprechend dem gewählten Regime und Zeitplan.

Kinder

Da zur Anwendung bei Kindern keine ausreichenden Daten vorliegen, können keine speziellen

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten älter als 65 Jahre können während derersten und bei den folgenden Therapiezyklen, je

nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten, Dosierungsanpassungen erforderlich sein.

Herstellung der Infusionslösung

Dieses Produkt kann mit 50 mg/ml (5%) Glucose- oder 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Lösung auf

eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml (500 Mikrogramm/ml) bis 2 mg/ml verdünnt werden.

Zur Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Zubereitung siehe „Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder

Zubereitung“.

Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck, Nadeln, Spritzen oder Katheter, die mit Carboplatin in Kontakt

kommen könnten, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin verwendet

werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

Wenn eine größere Menge vonCarboplatin-ratiopharm ®

10 mg/mlverabreicht wurde

Bei einer Dosis von bis zu 1600 mg/m 2

i.v. pro Zyklus wurden lebensbedrohliche hämatologische

Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Die folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen traten ebenfalls auf:

Nierenfunktionsstörungen mit einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathie,

Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie,Schleimhautentzündung, Durchfall, Übelkeit und

Erbrechen mit Kopfschmerz, Erythem und schwere Infektion. In der Mehrzahl der Fälle waren die

Hörstörungen vorübergehend und reversibel.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel (Antidot). Symptomatische Maßnahmen sollten zur

Stabilisierung des Patienten in jeder Phase der Intoxikation ergriffen werden.

Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen

bei der Handhabung hämatologischer Nebenwirkungen sein.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kannCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlNebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig mehr als 1 von 10 Behandelten

häufig weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

gelegentlich weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

selten weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

sehr selten weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: In Einzelfällen wurden nach Verabreichungvon Carboplatin als Monotherapie oder als

Kombinationstherapie Zweitmalignome (einschließlich promyelozytäre Leukämie, die 6 Jahre nach

Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Bestrahlung auftrat) berichtet (ein kausaler

Zusammenhang ist nicht erwiesen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochmarksuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, schlechtem

Allgemeinzustand und in einem Alter über 65 Jahre kann die Knochenmarksuppression ausgeprägter

und länger anhaltend sein. Die Knochenmarksuppressionwird auch durch eine Kombinationstherapie

von Carboplatin mit anderen knochenmarksuppressiven Verbindungen verschlechtert.

Die Knochmarksuppression ist in der Regel reversibelund nicht kumulativ, wenn Carboplatin allein, in

der empfohlenen Dosierung und mit der empfohlenen Häufigkeit verabreicht wird.

Sehr häufig: Bei Carboplatin-Monotherapie mit der maximal verträglichen Dosierung trat bei etwa

einem Drittel der Patienten eine Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen) mit Nadir-

Plättchenzahl von weniger als 50 000/mm 3 auf.

Der Nadir tritt im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 ein, eine Normalisierung erfolgt

innerhalb von 35 Tagen nach Behandlungsbeginn. Leukopenie (Verminderung der weißen

Blutkörperchen) wurde auch bei etwa 14 % derPatienten beobachtet, aber eine Normalisierung vom

Tag des Nadirs an (Tag 14-28) kann langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42

Tagen nach Behandlungsbeginn ein. Neutropeniemit einer Granulozytenzahl unter 1000/mm 3 tritt bei

etwa einem Fünftel der Patienten auf. Hämoglobinwerte unter 9,5 mg/100 ml wurden bei 48 % der

Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Anämie (Blutarmut) tritt häufig auf und kann

kumulativsein.

Selten:Febrile Neutropenie; Einzelfälle von lebensbedrohlichen Infektionen und gewöhnlich

geringfügiger Blutung traten auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die nierenschädigende Wirkung ist im Allgemeinennicht dosislimitierend für Patienten, die

Carboplatin erhalten, und erfordert auch keine präventiven Maßnahmen wie die Zufuhr hoher

Flüssigkeitsmengen oder eine forcierte Diurese.

Die Häufigkeit und Schwere der Nephrotoxizität (Nierenschädigung) kann bei Patienten mit bereits vor

der Carboplatin-Therapie bestehender Nierenfunktionseinschränkung zunehmen. Unklar ist, ob durch

angemessene Hydratation dieser Effekt kompensiert werden kann, aber eine Dosisreduktion oder das

Absetzen der Behandlung ist beim Auftreten einerNierenfunktionseinschränkung (< 60 ml/min)

erforderlich.

Sehr häufig: Erhöhte Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Konzentrationen.

Häufig:Einschränkung der Nierenfunktion definiertals Verminderung der Kreatinin-Clearance

< 60 ml/min. Eine Abnahme der Serumelektrolyte(Natrium, Magnesium, Kalium und Calcium) nach

der Behandlung mit Carboplatin wurde berichtet, ohne dass klinische Anzeichen oder Symptome

auftraten.

Selten: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Einzelfälle von Hyponatriämie (Verminderung von Natrium im Blut) wurden berichtet, wobei ein

Kausalzusammenhang nicht erwiesen ist.

Herzerkrankungen

Sehr selten:Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskuläre

Ereignisse (Apoplexie) wurden in Einzelfällen berichtet (ein kausaler Zusammenhang mit Carboplatin

ist nicht erwiesen). Einzelfällevon Bluthochdruck wurden berichtet.

Erkrankungen des Magen-/Darmtrakts

Sehr häufig: Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei ca. 15 % aller Patienten, die Carboplatin erhalten, auf;

über Erbrechen wurde bei über der Hälfte der Patienten berichtet und etwa ein Fünftel davon litt unter

schwerer Emesis. Übelkeit und Erbrechen klingen normalerweise innerhalb 24 Stunden nach der

Behandlung ab und sprechen gewöhnlich auf Antiemetika an (und können durch sie verhindert

werden). Ein Fünftel der Patienten leidetweder unter Übelkeit noch Erbrechen.

Ein durch Arzneimittel nicht kontrollierbares Erbrechen wurde nurbei 1 % der Patienten beobachtet.

Erbrechen scheint häufiger bei vorbehandelten Patienten vorzukommen, insbesonders bei Patienten,

die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Schmerzhafte Magen-Darm-Beschwerden traten bei 17 %

der Patienten auf.

Häufig:Durchfall (6 %), Verstopfung (4 %), Schleimhautentzündung.

Selten:Einzelfälle von allgemeinem Appetitverlust wurden berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Bei weniger als 2 % der Patienten wurdeüber allergische Reaktionen gegenüber Carboplatin,

z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Juckreiz berichtet.

Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock,Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen,

einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria (Nesselausschlag) und Ödeme im Gesichtsbereich traten

auf (siehe „Besondere Vorsicht bei der Anwendung vonCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlist

erforderlich:“).

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Sehr häufig: Subklinische Hörstörungen mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000-8000

Hz) wurden bei 15 % aller behandelten Patientenbeobachtet. Jedoch traten nur bei 1 % der

behandelten Patienten klinische Symptome auf, die sich zumeist in einem Tinnitus (Ohrgeräusch)

manifestierten. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, die unter dieser Therapie einen Hörverlust

entwickelten, kann die Einschränkung des Hörvermögens persistieren oder sich verschlimmern.

Klinisch signifikanter Hörverlust wurde beiKindern, die höhere als die empfohlenen Carboplatin-

Dosen in Kombination mit anderen ototoxischenArzneimitteln verabreicht bekamen, beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Die Häufigkeit von Nervenschädigungen (peripherer Neuropathien) nach Behandlung mit

Carboplatin beläuft sich auf 4 %. Bei der Mehrheit derPatienten beschränkt sich die Neurotoxizität auf

Parästhesien und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe. Die Häufigkeit und Intensität dieser

Nebenwirkungen nimmt bei älteren Patienten (über65 Jahre) und mit Cisplatin vorbehandelten

Patienten zu. Parästhesien, die vor Einleitungder Carboplatin-Therapie bestehen, insbesondere wenn

sie durch eine vorangegangene Cisplatin-Behandlung verursacht sind, können während der

Carboplatin-Therapie persistieren oder sich verschlimmern.

Gelegentlich: Zentralnervöse Symptome wurden berichtet, diese scheinen jedoch häufig der

gleichzeitigen Behandlung mit Antiemetika zuzuordnen zu sein.

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen, manchmaleinschließlich eines vorübergehenden

Sehverlustes. Dies ist im Allgemeinen mit einerHochdosis-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion verbunden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Bei rund einem Drittel der mit Carboplatin behandelten Patienten mit normalen

Ausgangswerten wurden Veränderungen der Leberwerte (im Allgemeinen leicht bis mäßig)

beobachtet. Der Spiegel der alkalischen Phosphatasestieg häufiger als der der SGOT, SGPT oder

des Gesamtbilirubins an. Die Mehrheit dieser Veränderungen bildet sich während des

Behandlungszyklus spontan zurück.

Selten: Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich akute Lebernekrose) wurden nach

Verabreichung höherer als der empfohlenen Carboplatin-Dosierungen berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort

Sehr häufig:Hyperurikämie wurde bei einem Viertel aller Patienten berichtet. Die

Harnsäurekonzentration im Serum kann durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden; Asthenie

(Schwäche).

Häufig:Haarausfall, Unwohlsein.

Gelegentlich:Fieber und Schüttelfrost ohne Befunde für eine Infektion; Reaktionen an der

Injektionsstelle wie Schmerz, Erythem, Schwellung, Urtikaria (Nesselausschlag) und Nekrose

(Gewebszerfall).

Selten:Geschmacksveränderung.

Nekrose in Zusammenhang mit Extravasation (nebendie Vene ausgetretene Infusionslösung) wurde

ebenfalls berichtet.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. WIE ISTCarboplatin-ratiopharm ®

10 mg/mlAUFZUBEWAHREN?

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Die Durchstechflache im Umkarton aufbewahren,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Gebrauchsfertige Zubereitung nicht über 25 °C lagern und vor Licht schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf demEtikett und Umkarton nach „Verwendbar bis“

angegebenem Verfallsdatum nicht mehr verwenden. DasVerfallsdatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Nach Anbruch Rest entsorgen.

Nicht verwendete Lösungen müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen

sachgerecht entsorgt werden.

50 mg/ml (5 %) Glucoselösung

Die chemische und physikalische Stabilität dergebrauchsfertigen Zubereitung wurde nach Verdünnen

mit 5 % Glucoselösung für 8 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für 24 Stunden bei 2-8 °C

gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn

sie nicht sofort verwendet wird, liegen Lagerungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des

Anwenders und sollten in der Regel nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn die

Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen.

9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung

Aus Sicht der chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach

Verdünnen mit 0,9 % Natriumchloridlösung sollte die Verdünnung sofort verwendet werden.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Nicht verwendete

Lösungen müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen sachgerecht

entsorgt werden. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6. WEITERE INFORMATIONEN

WasCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlenthält

Der Wirkstoff ist Carboplatin.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Die sonstigen Bestandteile sind Wasser für Injektionszwecke, konzentrierte Ammoniaklösung.

WieCarboplatin-ratiopharm ® 10 mg/mlaussieht und Inhalt der Packung:

BeiCarboplatin-ratiopharm ®

10 mg/mlhandelt es sich um eine farblose bis schwach gelbe, klare

Lösung.

Carboplatin-ratiopharm10 mg/mlist in Packungen mit 1/5/10 Durchstechflasche(n) mit 5 ml, 15 ml

und 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

www.ratiopharm.de

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3, 89143 Blaubeuren

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaatendes Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Finnland Carboplatin ratiopharm 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Österreich Carboplatin-ratiopharm 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dänemark Carboplatin ratiopharm

Deutschland Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Polen Carboplatin-ratiopharm ®

Portugal Carboplatina ratiopharm 10 mg/ml Concentrado para solução para perfusão

Diese Gebrauchsinformation wurdezuletzt überarbeitet im Feburar 2008

Versionscode: Z04

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung

2. QUALITATIVE UNDQUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält 10mg Carboplatin.

JedeDurchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 50mg Carboplatin.

JedeDurchstechflasche mit 15 ml Konzentrat enthält 150 mg Carboplatin.

JedeDurchstechflasche mit 45 ml Konzentrat enthält 450 mg Carboplatin.

Die vollständige Auflistungder sonstigenBestandteilesiehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung.

Farblose bisschwach gelbe, klare Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin ist angezeigt zur Behandlungvon

1. fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom

2. kleinzelligem Bronchialkarzinom

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Carboplatin-ratiopharm ®

10 mg/ml Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösungsollte nur

intravenös angewendet werden. Im FalleinerExtravasation muss die Verabreichung

unverzüglichgestoppt werden. Die empfohleneCarboplatin-Dosisbeträgt beizuvor

unbehandelten erwachsenen Patientenmit normalerNierenfunktion 400 mg Carboplatin/m 2 als

intravenöse Einzeldosis, die als Infusionüber 15-60 Minuten verabreicht wird.

Alternativ kanndie Dosis mit Hilfe der Formel nachCalvert berechnet werden, welchedie beim

Patienten gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit einbezieht.

Dosis nach der Formel nach Calvert

Dosis (mg)=angestrebterAUC-Wert (mg/ml x min) x(GFRml/min + 25)

AngestrebterAUC-Wert Geplante Chemotherapie Behandlungsstatus des

Patienten

5-7 mg/ml x min Monotherapiemit Carboplatin Keine Vorbehandlung

4-6 mg/ml x min Monotherapiemit Carboplatin Vorbehandlung

4-6 mg/ml x min Carboplatin + CyclophosphamidKeine Vorbehandlung

Hinweis:

Mit der Formel nach Calvert wird die Carboplatin-Gesamtdosisinmg, nicht inmg/m 2 berechnet.

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen

vorbehandelt sind, darf die Formel nach Calvert nicht angewendetwerden:

- Mitomycin C

-Nitrosourea

- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

- Kombinationstherapie mit 5 oder mehrWirkstoffen

- Strahlentherapie ≥4500 rad, fokussiertauf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld

Die Therapiemit Carboplatin muss abgebrochenwerden, falls ein Nicht-Ansprechen des

Tumors,ein Fortschreiten derKrebserkrankung und/oder nicht-tolerable Nebenwirkungen

auftreten.

Die Therapiesollte nicht früher als vierWochennachdem vorhergehendenCarboplatinzyklus

wiederholt werden und/oderwenndie Zahl der Neutrophilen mindestens2000 Zellen/mm 3 und

die Thrombozytenzahl mindestens 100000 Zellen/mm 3 beträgt. HämatologischeAnomalien

bildensich üblicherweise innerhalb von 5bis6 Wochennach Verabreichung des Arzneimittels

zurück.

Eine Reduktion der Initialdosisum 20-25 % wird beiPatienten mit Risikofaktorenwie

vorangegangener knochenmarksuppressiverBehandlung und/oder Strahlentherapie oder

niedrigem Aktivitätsstatus(ECOG-Zubrod2-4 oder Karnofsky unter80) empfohlen.

Für künftigeDosisanpassungen wird die Bestimmungdes hämatologischen Nadirs durch

wöchentliche Blutbilder währendderinitialen Behandlungszyklen mit Carboplatinempfohlen.

Die Dosis sollte an die niedrigsten beobachteten Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte

angepasst werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearancevon wenigerals 60 ml/minsind einem erhöhtenRisiko

einer Knochenmarksuppression ausgesetzt.Die optimale Anwendung von Carboplatin bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionerfordert angemessene Dosisanpassungen und

häufige Kontrolle des hämatologischenNadirs und der Nierenfunktion. Bei einer offensichtlichen

Verschlechterung der Nierenfunktionwirdeine Dosisreduktion oder ein Abbrechen der

Behandlung empfohlen.

Bei einer glomerulärenFiltrationsrate von 20-59ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom

Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung angewendet werden:

Thrombozyten-

Ausgangswerte Carboplatin-Gesamtdosis

> 200 000/µl 450 mg Gesamtdosis

100 000-200000/µl 300 mg Gesamtdosis

Bei einer glomerulärenFiltrationsrate von < 20 ml/mindarfCarboplatin-ratiopharm ®

10 mg/ml

Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung nicht angewendet werden.

Kombinationstherapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen

knochenmarksuppressivenArzneimittelnerfordert eineDosisanpassungentsprechend dem

gewähltenRegime und Zeitplan.

Kinder

Da zur Anwendung bei Kindernkeine ausreichendenDaten vorliegen, könnenkeine speziellen

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei Patientenälter als 65Jahre ist es notwendig während der erstenund bei denfolgenden

Therapiezyklen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand desPatienten,

Dosierungsanpassungen vorzunehmen.

Verdünnung undRekonstitution

Siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenCarboplatinoder andereplatinhaltigeVerbindungen.

Schwere vorbestehende Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance≤20 ml/min).

Schwere Knochenmarksuppression.

Blutende Tumore.

Stillen (sieheAbschnitt 4.6).

4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin sollte nur vonÄrzten, die inder antineoplastischen Therapie Erfahrung haben,

verabreicht werden. Zur Therapie undzur Behandlungmöglicher Komplikationensollten

diagnostischeEinrichtungen und Möglichkeiten zur Behandlung bereit stehen.

Die knochenmarksuppressive Wirkungvon Carboplatin steht in engem Zusammenhang mit

seiner renalenClearance.Zusätzlich zuPatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe

Abschnitt 4.3) können intensiv vorbehandelte Patienten, Patienten mit einem schlechten

Allgemeinzustand oder älter als 65Jahreoder Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziell

nierentoxischen Arzneimitteln behandeltwerden, eineschwerere und länger anhaltende

Myelotoxizität erfahren. EineBeeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktionkanndurch

Carboplatin hervorgerufenwerden. Sehrhohe Dosenvon Carboplatin (> 5-mal die empfohlene

Einzeldosis) führtenzu schweren Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion.

Deshalb sollten die Nieren-und Leberfunktionsparameter sowie Elektrolyte vorund während

der Therapiesorgfältig überwacht werden. Eine Kombination von Carboplatin mit

Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Verbindungenwird nicht empfohlen.

Bei einer offensichtlichenVerschlechterung der Nierenfunktionwird eine Dosisreduktion oder

ein Abbrechen der Behandlung empfohlen.

Übereinen Zusammenhang zwischenvorübergehenden Sehstörungen und zu hohen Dosen

bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktionwurde berichtet.

Die Carboplatin-Behandlungszyklen sollten unter normalen Umständen nicht öfter als einmal

monatlich wiederholt werden. Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie tretennach der

Verabreichungvon Carboplatin auf. Dasperiphere Blutbild ist vor Beginn der Behandlung, vor

jedem Behandlungszyklusund in wöchentlichem Abstand währendder Therapiezu

kontrollieren.Hierdurch wird die Toxizität überwacht und dient zurBestimmungdesNadirs und

desWiederanstiegsder hämatologischen Parameter und hilft bei einer anschließenden

Dosisanpassung. Die niedrigste Thrombozytenzahl ist normalerweisezwischenTag 14 und21

nach Therapiebeginn zu beobachten. Bei Patienten, die mit einer intensiven

knochenmarksupprimierenden Therapievorbehandeltwurden, wirdeine stärkereVerringerung

beobachtet. Die niedrigsteLeukozytenzahl tritt üblicherweise zwischenTag 14und 28 nach

Behandlungsbeginnauf. Wenndie Werte unter 2000Leukozyten/mm³ fallen oder die

Thrombozyten unter 100 000/mm³ liegen, sollte ein Verschieben der Behandlungmit

Carboplatin bis zur offensichtlichen Erholung des Knochenmarks erwogen werden. Die

Erholung dauert gewöhnlicherweise 5-6Wochen.Transfusionen können erforderlich seinund

eine Dosisreduktion ist bei der nachfolgenden Behandlung zu empfehlen.

Eine Kombinationstherapievon Carboplatin mit anderen knochenmarksupprimierenden

Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierungund Zeitplansehrsorgfältig geplant werden, um

additive Effekte zu minimieren.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Prämedikation mit Antiemetika

soll nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden.

Selten wurdenallergischeReaktionen, z. B.erythematöserRash, Fieber ohne offensichtlichen

Grund oder Pruritus, beobachtet. Anaphylaxie,Angioödeme und anaphylaktischeReaktionen

einschließlichBronchospasmus, Urtikaria und Ödemeim Gesichtsbereich tratenselten auf.

Diese Reaktionen gleichendenen, die bei der Verabreichung andererplatinhaltiger

Verbindungenbeobachtet wurden, und könneninnerhalb von Minuten auftreten. Bei mit

platinhaltigenArzneimittelnvorbehandelten Patienten ist dasRisikoallergischerReaktionen,

einschließlichAnaphylaxie, erhöht; jedoch wurdenauch allergischeReaktionen auf die initiale

Gabe vonCarboplatin beobachtet. Patienten solltenbezüglich allergischerReaktionensorgfältig

überwacht und mit der entsprechendensupportiven Therapie behandelt werden.

Das karzinogene Potenzialvon Carboplatin wurde nicht in Studienuntersucht, aber

Verbindungenmit ähnlichen Wirkungsmechanismenzeigten einmutagenes und karzinogenes

Potenzial.

Carboplatin ist genotoxischund hat embryotoxische und teratogeneEigenschaften.

Zeugungsfähige Männer dürfen bis zu 6Monaten nach der Behandlung mit Carboplatin keine

Kinderzeugen. Frauen im gebärfähigenAlter dürfenwährend der Behandlungmit Carboplatin

nicht schwanger werden.Männer und Frauen solltenangemessene wirksame

empfängnisverhütende Maßnahmenwährendder Behandlung anwenden. Die Behandlungmit

Carboplatin kann eineirreversible Infertilitäthervorrufen. Deshalb sollte die Möglichkeit der

Spermienkonservierung vor Behandlungsbeginn erwogen werden.

Neurotoxische Wirkungenwurden, insbesonderebeiPatienten, dieälter als 65Jahresind

und/oder mit Cisplatin vorbehandelt wurden, berichtet. Neurologische Untersuchungen sollten

daher in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Beim Vorliegen von Tumorerkankungenistdas Thromboserisikoerhöht. Bei diesen

Erkrankungenherrscht einehohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung vonCarboplatinbei Kindern ist nicht belegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderenArzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen

Durch die Kombination von Carboplatinmit anderenmyelosuppressiven Wirkstoffen kanndie

Wirkung von Carboplatin und/oder eineMyelosuppression verstärkt werden.

In der Literatur wurde über einen Fall berichtet, bei dem es bei gleichzeitigerAnwendung von

Phenytoin und Carboplatinzu einer beträchtlichen Verminderung des Phenytoin-Serum-

Spiegels kam,die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eineErhöhung der

Phenytoin-Dosierung erforderlich machte.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe:

Risikosystemischer, möglicherweise letaler Erkrankung. DiesesRisiko ist bei Personen, die

aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht. Falls verfügbar, ist ein

Totimpfstoff anzuwenden(Poliomyelitis).

Die Verabreichung von nephrotoxischenund/oderototoxischen Wirkstoffen (z.B.

Aminoglykoside, Schleifendiuretika) während der Behandlung mit Carboplatin kann die

OrgantoxizitätdieserWirkstoffe verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin undkomplexbildenden Wirkstoffen sollte

vermieden werden, weil die antineoplastische Wirkungvon Carboplatin theoretisch

herabgesetzt werdenkann. Die antineoplastischeWirkung von Carboplatin wurdeim

Tierversuch oder im klinischen Einsatznicht von Diethylthiocarbamat beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Carboplatin kann embryonale/fötale Schäden verursachen, wennesSchwangeren verabreicht

wird.

Bei Ratten hat sich Carboplatin als embryotoxisch undteratogen erwiesen. Carboplatin sollte

während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, essei denn diesist eindeutig

erforderlich.WennCarboplatin währendderSchwangerschaft angewendet wird, sollte die

Patientin engmaschig überwacht und über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt

werden.

Frauen im gebärfähigen Alter solltenwährend und 6Monate nachder Behandlung wirksame

empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.Für schwangere Frauen odersolche, die

während der Behandlungschwangerwerden, muss eine genetische Beratungzur Verfügung

gestellt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin indiemenschliche Muttermilch übergeht. Aufgrunddes

Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen von Carboplatin auf den Säugling, muss während

der Behandlung mit Carboplatin abgestillt werden(siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienenvon

Maschinen

Carboplatin-ratiopharm ® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung hat keinen

oder vernachlässigbarenEinfluss auf dieVerkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufenund somit indirekt die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die hierbeschriebenen Häufigkeitenvon Nebenwirkungen basierenauf kumulativen Daten

einer großenGruppe vonPatienten mit unterschiedlichen prätherapeutischen prognostischen

Merkmalen.

Einteilung der Häufigkeitsangaben:

sehrhäufig> 1/10; häufig > 1/100, < 1/10; gelegentlich > 1/1 000,< 1/100;selten> 1/10 000, <

1/1 000; sehrselten< 1/10000 einschließlich Einzelfälle.

Gutartige, bösartige und unspezifischeNeubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten : In Einzelfällenwurden nachVerabreichung von Carboplatin als Monotherapie oder

als KombinationstherapieSekundärmalignome(einschließlich promyelozytäre Leukämie, die 6

Jahre nach Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangenerBestrahlung auftrat) berichtet

(ein kausalerZusammenhang ist nicht erwiesen).

Erkrankungendes Blutesund des Lymphsystems

Knochmarksuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin.

Bei Patientenmit eingeschränkterNierenfunktion, intensiverVorbehandlung,schlechtem

Allgemeinzustand und in einem Alter über 65 Jahre kann die Knochenmarksuppression

ausgeprägterund länger anhaltendsein. Die Knochenmarksuppression wird auch durch eine

Kombinationstherapie von Carboplatin mit anderen knochenmarksuppressiven Verbindungen

verschlechtert.

Die Knochmarksuppressionist in der Regel reversibel und nicht kumulativ, wennCarboplatin

allein, in derempfohlenenDosis und mit der empfohlenen Häufigkeitverabreichtwird.

Sehr häufig : Bei Carboplatin-Monotherapie mit der maximal verträglichen Dosis trat bei etwa

einem Drittel der Patienteneine Thrombozytopeniemit Nadir-Plättchenzahl vonweniger als 50

x 10 9 /l auf.

DerNadir tritt im Allgemeinen zwischenden Tagen 14und 21 ein, eine Normalisierungerfolgt

innerhalb von35 Tagen nach Behandlungsbeginn. Leukopenie wurde auch bei etwa 14 % der

Patienten beobachtet, aber eine Normalisierung vomTag des Nadirs an(Tag14-28)kann

langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42 Tagennach Behandlungsbeginn

ein. Neutropenie mit einerGranulozytenzahl unter 1 x 10 9 /l tritt beietwa einem Fünftel der

Patienten auf. Hämoglobinwerte unter 9,5 mg/100 mlwurden bei 48% der Patienten mit

normalen Ausgangswertenbeobachtet. Anämie tritt häufig auf und kannkumulativ sein.

Selten: Es wurdenFälle von febriler Neutropenie berichtet; Einzelfälle von lebensbedrohlichen

Infektionen und gewöhnlich geringfügiger Blutung traten auf.

Erkrankungender Nierenund Harnwege

Die nierenschädigendeWirkung ist im Allgemeinen nicht dosislimitierendfür Patienten, die

Carboplatin erhalten, und erfordert auchkeine präventiven Maßnahmen wie die Zufuhr hoher

Flüssigkeitsmengen oder eine forcierteDiurese.

Die Häufigkeitund Schwere der Nephrotoxizität kannbei Patientenmit bereits vor der

Carboplatin-Therapie bestehender Nierenfunktionseinschränkungzunehmen. Unklar ist, ob

durch angemesseneHydratation dieser Effekt kompensiert werdenkann, aber eine

Dosisreduktionoder das Absetzen derBehandlung ist beim Auftreten einer

Nierenfunktionseinschränkung (< 60 ml/min) erforderlich.

Sehr häufig : Erhöhte Blutharnstoff- undSerumkreatinin-Konzentrationen.

Häufig :Einschränkung der Nierenfunktion definiert als Verminderung der Kreatinin-Clearance <

60 ml/min. Eine Abnahmeder Serumelektrolyte (Natrium, Magnesium, Kalium und Calcium)

nach der Behandlung mit Carboplatin wurde berichtet,ohne dassklinische Anzeichen oder

Symptome auftraten.

Selten : Hämolytisch-urämischesSyndrom.

Einzelfälle von Hyponatriämie wurdenberichtet, wobei ein Kausalzusammenhang nicht

erwiesen ist.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowiezerebrovaskuläre

Ereignisse (Apoplexie) wurden in Einzelfällen berichtet (ein kausalerZusammenhang mit

Carboplatin ist nicht erwiesen). Einzelfälle von Hypertonie wurdenberichtet.

Erkrankungendes Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig : Übelkeit ohneErbrechen tritt bei ca. 15 % aller Patienten, die Carboplatin erhalten,

auf; über Erbrechen wurde bei über der Hälfte der Patienten berichtet und etwa ein Fünftel

davon litt unter schwererEmesis. Übelkeit undErbrechen klingen normalerweise innerhalb24

Stunden nach der Behandlung ab und sprechengewöhnlich auf Antiemetika an(und können

durch sie verhindert werden). Ein Fünftel derPatientenleidet weder unterÜbelkeit noch

Erbrechen.

Ein durch Arzneimittel nichtkontrollierbaresErbrechenwurde nur bei 1 % der Patienten

beobachtet. Erbrechen scheint häufiger beivorbehandelten Patienten vorzukommen,

insbesonders bei Patienten, die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Schmerzhafte Magen-

Darm-Beschwerden tratenbei 17 % der Patienten auf.

Häufig: Durchfall (6 %), Verstopfung (4%), Mukositis.

Selten: Einzelfälle von allgemeinem Appetitverlust wurden berichtet.

Erkrankungendes Immunsystems

Häufig : Bei weniger als 2% der Patienten wurde überallergische Reaktionen gegenüber

Carboplatin, z. B. Hautausschlag, Urtikaria,Erythem, Fieber ohne erkennbare Ursache oder

Pruritusberichtet.

Selten : Anaphylaxie, anaphylaktischerSchock,Angioödem und anaphylaktoideReaktionen,

einschließlichBronchospasmus, Urtikaria und Ödemeim Gesichtsbereich tratenauf (siehe

Abschnitt 4.4).

Erkrankungendes Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig : SubklinischeHörstörungenmit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000-

8000Hz) wurden bei 15% aller behandelten Patientenbeobachtet. Jedoch tratennur bei 1 %

der behandelten Patientenklinische Symptome auf, die sich zumeist in einem Tinnitus

manifestierten. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, die unter dieserTherapie einen

Hörverlust entwickelten, kann die Einschränkung des Hörvermögens persistierenoder sich

verschlimmern.

Klinisch signifikanterHörverlust wurde bei Kindern, die höhere als die empfohlenen Carboplatin-

Dosen in Kombination mitanderen ototoxischen Arzneimitteln verabreicht bekamen,

beobachtet.

ErkrankungendesNervensystems

Häufig : Die Häufigkeit periphererNeuropathiennach Behandlungmit Carboplatin beläuft sich

auf 4 %. Beider Mehrheit der Patientenbeschränkt sich dieNeurotoxizität auf Parästhesien und

Abnahme der tiefen Sehnenreflexe. DieHäufigkeitund Intensität dieserNebenwirkungen nimmt

bei älteren Patienten (über 65 Jahre) und mit Cisplatin vorbehandelten Patientenzu.

Parästhesien,die vor Einleitung derCarboplatin-Therapie bestehen, insbesondere wennsie

durch einevorangegangeneCisplatin-Behandlung verursacht sind,können während der

Carboplatin-Therapie persistierenoder sich verschlimmern.

Gelegentlich : Zentralnervöse Symptome wurden berichtet, diese scheinen jedoch häufig der

gleichzeitigenBehandlungmit Antiemetika zuzuordnen zu sein.

Augenerkrankungen

Selten : Vorübergehende Sehstörungen,manchmal einschließlich eines vorübergehenden

Sehverlustes. Dies ist im Allgemeinen mit einer Hochdosis-Therapiebei Patientenmit

eingeschränkter Nierenfunktion verbunden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig : Bei rund einem Drittel dermit Carboplatin behandelten Patienten mit normalen

Ausgangswerten wurden Veränderungender Leberwerte (im Allgemeinen leichtbis mäßig)

beobachtet. Der Spiegel der alkalischenPhosphatasestieg häufigerals der der SGOT, SGPT

oder des Gesamtbilirubinsan. Die Mehrheit dieser Veränderungenbildet sich während des

Behandlungszyklus spontanzurück.

Selten : Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich akute Lebernekrose) wurden nach

Verabreichunghöherer alsder empfohlenen Carboplatin-Dosierungen berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort

Sehr häufig: Hyperurikämiewurde bei einem Viertel aller Patientenberichtet. Die

Harnsäurekonzentration imSerum kanndurch Gabevon Allopurinol gesenkt werden; Asthenie.

Häufig: Alopezie, Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Befunde für eine Infektion; Reaktionen an der

Injektionsstellewie Schmerz, Erythem, Schwellung, Urtikaria und Nekrose.

Selten: Geschmacksveränderung.

Nekrose in Zusammenhang mit Extravasationwurdeebenfallsberichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Carboplatin wurde in Phase-I-Studienbis zu einerDosis von 1600mg/m 2 i.v. pro Zyklus

verabreicht. Bei dieserDosiswurden lebensbedrohliche hämatologischeNebenwirkungen mit

Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

DerNadir der Granulozyten, Thrombozyten und desHämoglobin wurde zwischen den Tagen 9-

25 (Median:Tage 12-17)beobachtet. Die Granulozyten erreichtennach 8-14Tagen(Median:

11) Wertevon ≥500/µl und die Thrombozyten nach3-8 Tagen (Median: 7)Werte von≥

25 000/ µl.

Die folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen traten ebenfalls auf:

Nierenfunktionsstörungen mit einer Reduktionder glomerulärenFiltrationsrate um50 %,

Neuropathie, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhoe, Übelkeit und

Erbrechen mit Kopfschmerz, Erythem und schwereInfektion. In der Mehrzahl der Fällewaren

die Hörstörungen vorübergehend und reversibel.

Therapie derIntoxikation

Es gibt keinspezifischesAntidot. Symptomatische Maßnahmensollten zur Stabilisierung des

Patienten in jeder Phase der Intoxikationergriffen werden. Knochenmarktransplantation und

Transfusionen(Thrombozyten, Blut) könnenwirksame Maßnahmen bei derHandhabung

hämatologischer Nebenwirkungensein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:antineoplastischeMittel, platinhaltige Verbindungen

ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. SeineWirkung gegen verschiedene murine und

menschliche Zelllinienwurde bewiesen.Carboplatinzeigtegegen eine große Anzahl von

Tumoren vergleichbare Wirksamkeit wieCisplatin.

Carboplatin besitzt ähnlichebiochemische Eigenschaften wie Cisplatin. Carboplatin bindet an

DNA, erzeugtAlkylverbindungen, wodurch sichBrücken zwischenzwei Molekülsträngen oder

zwischendenSträngenzweier benachbarterDNA-Moleküle bilden.Auf diese Weisewird die

Synthese durch Replikation und Separation der DNAverhindert und in der Folgewird die

Synthese vonRNA und Proteinen gehemmt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung vonCarboplatin besteht beimMenschen eine lineare Beziehungzwischen

Dosis und Plasmakonzentrationen des Gesamt-und des freien ultrafiltrierbaren Platins.

Wiederholte Dosen anvier aufeinander folgenden Tagen führten nicht zu einer Akkumulation

von Platin im Plasma. Nach der Verabreichung von Carboplatin betrugen die Werte für die

terminale Eliminationshalbwertszeit von freiemultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim

Menschen rund 6 bzw. 1,5Stunden. Während der initialen Phase liegt der größteTeil des freien

ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatinvor.Die Plasmaproteinbindung von Platin kannmit der

Zeit zunehmenund ungefähr 87 % des Platins im Plasma werden innerhalb von24 Stunden

nach der Verabreichung anProteine gebunden. Carboplatin wird inersterLiniemit dem Urin

ausgeschieden; ungefähr70 % des verabreichten Platins werdeninnerhalb von24 Stunden

wieder gefunden. Der Hauptanteil wirdinnerhalb von12 Stunden nach Verabreichung

ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renaleClearance von freiem ultrafiltriertem Platin

korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate.

Im Fall von Carboplatin korrelieren Gesamtkörper-Clearance, renale Clearanceund

Ausscheidungvon filtrierbarem Platin imUrinmit der Kreatinin-Clearance. DieAusscheidung

von Carboplatin ist daher inhohem Maße vonder glomerulären Filtrationsrateabhängig.

Bei Kindernwurde berichtet, dass die Gesamtkörper-Clearance von Carboplatin um den Faktor

3-4 variieren kann. Wie imFalle von Erwachsenen lassen Literaturdaten vermuten, dass die

Nierenfunktion zu den Unterschieden inder Carboplatin-Clearancebeiträgt.

Bei Patientenmit Nierenfunktionseinschränkung(unter 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis

daher in Abhängigkeit vonder eingeschränkten Clearance vermindert werden, und zwar, weil

seine knochenmarksuppressiveWirkung von derFläche des filtrierbaren Platins unterder

Konzentrations-Zeit-Kurveabhängt. Siehe auch Abschnitt 4.2.

5.3 PräklinischeDaten zur Sicherheit

Carboplatin erwiessich anRatten als embryotoxischund teratogen.

Carboplatin istin vivoundin vitromutagen und, wenngleich das karzinogene Potenzial von

Carboplatin nicht untersucht wurde, zeigten Verbindungen mit ähnlichem Wirkmechanismus

und Mutagenität eine karzinogene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigenBestandteile

Wasser für Injektionszwecke

KonzentrierteAmmoniaklösungzur Einstellung des pH-Wertes

6.2 Inkompatibilitäten

Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck, Nadeln, Spritzen, oder Katheter, die mit Carboplatin in

Kontakt kommen könnten,sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin

verwendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Stabilität nach Verdünnung

−mit50 mg/ml(5 %) Glucoselösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigenZubereitung wurde für 8

Stunden beiRaumtemperatur (15-25°C) und für 24Stunden bei 2-8°C gezeigt. Aus

mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn

sie nicht sofort verwendetwird, liegen Lagerungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung

des Anwenders und solltenin der Regelnicht länger als 24 Stundenbei 2-8°C betragen, es sei

denn die Herstellungder gebrauchsfertigen Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und

validierten aseptischenBedingungen.

−mit9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung

Aus Sicht der chemischenund physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigenZubereitung

sollte die Verdünnung unmittelbar verwendet werden.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkartonaufbewahren, umden Inhalt vor Lichtzu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen für die gebrauchsfertigeVerdünnung

Nicht über 25°C lagern. Vor Licht schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche aus Typ I-Glasmit fluoropolymerüberzogenem Stopfen aus

Bromobutylgummi und Aluminiumverschluss.

Packung mit1 Durchstechflasche zu 5 ml Konzentrat(N1)

Packung mit5 Durchstechflaschenzu 5ml Konzentrat (N1)

Packung mit10 Durchstechflaschenzu5 ml Konzentrat (N2)

Packung mit1 Durchstechflasche zu 15ml Konzentrat (N1)

Packung mit5 Durchstechflaschenzu 15ml Konzentrat (N1)

Packung mit10 Durchstechflaschenzu15 ml Konzentrat (N2)

Packung mit1 Durchstechflasche zu 45ml Konzentrat (N1)

Packung mit5 Durchstechflaschenzu 45ml Konzentrat (N1)

Packung mit10 Durchstechflaschenzu45 ml Konzentrat (N2)

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

DiesesProdukt ist nurzumEinmalgebrauch.

Herstellung der Infusionslösung

DiesesProdukt kannmit 50mg/ml (5%)Glucose-oder9mg/ml (0,9%)Natriumchlorid-Lösung

auf eine Endkonzentrationvon 0,5 mg/ml (500Mikrogramm/ml) bis 2 mg/ml verdünnt werden.

Zur Stabilität nach Verdünnungsiehe Abschnitt 6.3.

Richtlinien für die sichere Handhabung zytotoxischerSubstanzen:

1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal hergestellt werden.

2. Die Anwendung muss in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.

3. Geeignete Schutzhandschuhe müssengetragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen,damit dasArzneimittel nicht versehentlich

mit den Augen in Berührung kommt. Im Falle eines Kontaktsmit den Augensollten

diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung ausgewaschenwerden.

5. Das zytotoxische Arzneimittel darfnichtvon schwangeren Frauengehandhabt

werden.

6. AngemesseneSorgfalt und Vorsichtsmaßnahmensind bei der Entsorgung derArtikel

(Spritzen, Nadeln usw.), die zurHerstellung zytotoxischer Arzneimittel verwendet

wurden, zu treffen. Restmaterial undfeste Abfälle sollten entsprechend lokaler

Anforderungen entsorgt werden.

7. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Papier abzudecken, das aufder Rückseite mit

Plastikbeschichtet ist.

8. Auf allen Spritzen und InfusionsgerätenLuer-Lock-Aufsatzstücke verwenden. Zur

MinimierungdesDrucks und der möglichen Aerosolbildungwird die Verwendung

großkalibriger Nadeln empfohlen. Letztereslässt sichauch durch Verwendung einer

Nadel mit Entlüftung reduzieren.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

mailto: www.ratiopharm.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

64060.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Juli 2006

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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