Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-04-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-04-2021

Wirkstoff:
Bortezomibmannitol
Verfügbar ab:
Waverley Pharma Europe Limited (8177459)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung:
Bortezomibmannitol (43231) Information nicht vorhanden
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung; subkutane Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2201666.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-05-25

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Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.

Was ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und wofür wird es

angewendet?

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung beachten?

3.

Wie ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung anzuwenden?

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5.

Wie ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung aufzubewahren?

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und wofür wird

es angewendet?

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält den Wirkstoff

Bortezomib, einen so genannten „Proteasom-Inhibitor“. Proteasomen spielen eine wichtige Rolle bei der

Regulierung der Zellfunktion und des Zellwachstums. Indem Bortezomib ihre Funktion hemmt, kann es

Krebszellen abtöten.

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird für die Behandlung des

multiplen Myeloms (Krebsform des Knochenmarks) bei Patienten über 18 Jahre angewendet:

als einziges Arzneimittel oder zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes, liposomales Doxorubicin oder

Dexamethason bei Patienten, deren Erkrankung sich weiter verschlechtert hat (fortschreitet), nachdem sie

bereits mindestens eine Behandlung erhalten haben, und bei denen eine Blutstammzelltransplantation nicht

erfolgreich war oder nicht durchgeführt werden kann.

in Kombination mit den Arzneimitteln Melphalan und Prednison bei Patienten, deren Erkrankung nicht

vorbehandelt ist und die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation

geeignet sind.

in Kombination mit den Arzneimitteln Dexamethason oder Dexamethason zusammen mit Thalidomid bei

Patienten, deren Erkrankung nicht vorbehandelt ist und bevor sie eine Hochdosis-Chemotherapie mit

Blutstammzelltransplantation erhalten (Induktionsbehandlung).

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird für die Behandlung des

Mantelzell-Lymphoms (Krebsform der Lymphknoten) in Kombination mit den Arzneimitteln Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison bei Patienten ab 18 Jahren angewendet, deren Erkrankung

nicht vorbehandelt ist und die nicht für eine Blutstammzelltransplantation geeignet sind.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung beachten?

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nicht angewendet

werden,

wenn Sie allergisch gegen Bortezomib, Bor oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie bestimmte schwere Lungen- oder Herzprobleme haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:

verminderte Anzahl von roten oder weißen Blutkörperchen

Blutungsneigung und/oder verminderte Anzahl an Blutplättchen

Durchfall, Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen

Ohnmachtsanfälle, Schwindel oder Benommenheit in der Vergangenheit

Nierenprobleme

mäßige bis schwere Leberprobleme

Taubheitsgefühl, Prickeln oder Schmerzen in den Händen oder Füßen (Neuropathie) in der

Vergangenheit

Herz- oder Blutdruckprobleme

Kurzatmigkeit oder Husten

Krampfanfälle

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Symptome eines Tumor-Lyse-Syndroms, wie zum Beispiel Muskelkrämpfe, Muskelschwäche,

Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen und Kurzatmigkeit

Gedächtnisverlust, Probleme beim Denken, Schwierigkeiten beim Gehen oder Verlust des

Sehvermögens. Dies können Anzeichen einer ernstzunehmenden Infektion des Gehirns sein und Ihr

Arzt kann weitere Untersuchungen und Nachkontrollen empfehlen.

Vor und während der Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung müssen Ihnen regelmäßig Blutproben entnommen werden, um die Anzahl Ihrer

Blutkörperchen regelmäßig zu überprüfen.

Wenn Sie ein Mantelzell-Lymphom haben und zusammen mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung das Arzneimittel Rituximab erhalten, sollten Sie Ihren Arzt informieren:

wenn Sie glauben, dass Sie gerade eine Hepatitis-Infektion haben oder in der Vergangenheit eine hatten.

In einigen Fällen könnte es bei Patienten, die eine Hepatitis-B-Infektion hatten, zu einem erneuten

Auftreten der Hepatitis kommen, die tödlich verlaufen kann. Wenn Sie in der Vergangenheit eine

Hepatitis-B-Infektion hatten, werden Sie von Ihrem Arzt sorgfältig auf Anzeichen einer aktiven

Hepatitis-B-Infektion untersucht.

Bevor die Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung beginnt,

lesen Sie die Packungsbeilagen aller Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Bortezomib Waverley 3,5 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung einnehmen, um Informationen zu diesen Arzneimitteln zu

erhalten. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen

Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt

Schwangerschaft und Stillzeit).

Kinder und Jugendliche

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung soll bei Kindern und Jugendlichen

nicht angewendet werden, da die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Kinder und Jugendliche nicht bekannt

sind.

Anwendung von Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen

mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen der folgenden Wirkstoffe

enthalten:

Ketoconazol, zur Behandlung von Pilzinfektionen

Ritonavir, zur Behandlung von HIV-Infektionen

Rifampicin, ein Antibiotikum zur Behandlung bakterieller Infektionen

Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital zur Behandlung von Epilepsie

Johanniskraut (Hypericum perforatum), gegen Depression oder andere Beschwerden

orale Antidiabetika

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nicht anwenden, wenn

Sie schwanger sind, es sei denn, es ist absolut erforderlich.

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung und für weitere 3 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Sollte es trotz dieser Maßnahmen zu einer Schwangerschaft kommen,

informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Sie dürfen während der Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung nicht stillen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, ab wann es unbedenklich ist, nach der Behandlung

mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem Stillen wieder zu

beginnen.

Thalidomid verursacht Geburtsfehler und Tod des ungeborenen Kindes. Wenn Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit Thalidomid erhalten, müssen Sie sich an das

Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten (siehe Packungsbeilage Thalidomid).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann Müdigkeit, Schwindel,

Ohnmachtsanfälle oder verschwommenes Sehen verursachen. Wenn derartige Nebenwirkungen bei Ihnen

auftreten, dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen; auch wenn Sie diese

Wirkungen nicht verspüren, müssen Sie dennoch vorsichtig sein.

3. Wie ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung anzuwenden?

Ihr Arzt wird Ihre Bortezomib-Dosis nach Ihrer Größe und Ihrem Gewicht (Körperoberfläche) berechnen. Die

normale Anfangsdosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich.

Ihr Arzt kann die Dosis und die Gesamtzahl der Behandlungszyklen je nach Ansprechen auf die Behandlung,

dem Auftreten bestimmter Nebenwirkungen und Ihrem Gesundheitszustand ändern (z.B. Leberprobleme).

Fortschreitendes multiples Myelom

Wenn Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung allein angewendet wird,

erhalten Sie 4 Dosen intravenös an den Tagen 1, 4, 8 und 11, danach folgt eine 10-tägige Behandlungspause.

Dieser Zeitraum von 21 Tagen (3 Wochen) entspricht einem Behandlungszyklus. Sie können bis zu 8 Zyklen

erhalten (24 Wochen).

Möglicherweise wird Ihnen Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes, liposomales Doxorubicin oder Dexamethason gegeben.

Wenn Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen mit pegyliertem,

liposomalen Doxorubicin gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung intravenös oder subkutan in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und pegyliertes,

liposomales Doxorubicin 30 mg/m

wird nach der Injektion von Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung durch intravenöse Infusion an Tag 4 des Bortezomib Waverley 3,5 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Sie können bis zu

8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Wenn Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen mit

Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung intravenös oder subkutan in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und Dexamethason 20

mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus von 21 Tagen ein. Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten

(24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes multiples Myelom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom handelt und Sie nicht

geeignet sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung, intravenös gegeben, zusammen mit zwei weiteren Arzneimitteln; Melphalan

und Prednison.

In diesem Fall dauert ein Behandlungszyklus 42 Tage (6 Wochen). Sie werden 9 Zyklen erhalten (54 Wochen).

In den Zyklen 1 bis 4 wird Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

zweimal pro Woche angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32.

In den Zyklen 5 bis 9 wird Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

einmal pro Woche angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29.

Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der jeweils ersten

Woche eines jeden Behandlungszyklus ein.

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom handelt und Sie geeignet

sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung intravenös oder subkutan zusammen mit dem Arzneimittel Dexamethason oder mit den

Arzneimitteln Dexamethason und Thalidomid als Induktionsbehandlung.

Wenn Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen mit

Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung intravenös oder subkutan in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und Dexamethason 40

mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus von 21 Tagen ein. Sie werden 4 Zyklen erhalten (12

Wochen).

Wenn Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen mit Thalidomid

und Dexamethason gegeben wird, dauert ein Behandlungszyklus 28 Tage (4 Wochen).

Dexamethason 40 mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib Waverley 3,5 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Behandlungszyklus von 28 Tagen ein. Thalidomid nehmen Sie

täglich in einer Dosis von 50 mg bis zum Tag 14 des ersten Zyklus ein. Bei Verträglichkeit wird die Dosis auf

100 mg an Tag 15 bis 28 erhöht und kann ab dem zweiten Zyklus weiter auf 200 mg täglich erhöht werden. Sie

können bis zu 6 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes Mantelzell-Lymphom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes Mantelzell-Lymphom handelt, erhalten Sie

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung intravenös oder subkutan

zusammen mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison.

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung erhalten Sie intravenös oder

subkutan an den Tagen 1, 4, 8 und 11, gefolgt von einer Behandlungspause. Ein Behandlungszyklus dauert 21

Tage (3 Wochen). Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Die folgenden Arzneimittel werden an Tag 1 eines jeden Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung -Behandlungszyklus von 21 Tagen als intravenöse Infusionen angewendet:

Rituximab 375 mg/m

, Cyclophosphamid 750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 des Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus ein.

Wie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen oder subkutan Anwendung bestimmt. Bortezomib Waverley 1 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der

Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln gegeben.

Das Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Pulver muss sich vor der

Anwendung vollständig aufgelöst haben. Dies wird von medizinischem Fachpersonal durchgeführt. Die

gebrauchsfertige Lösung wird dann entweder in eine Vene oder unter die Haut injiziert. Die Injektion in eine

Vene erfolgt schnell, d.h. innerhalb von 3 bis 5 Sekunden. Die Injektion unter die Haut erfolgt entweder in den

Oberschenkel oder in den Bauch.

Wenn zu viel Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung angewendet

wurde

Da Ihnen dieses Arzneimittel von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben wird, ist es

unwahrscheinlich, dass Sie zu viel erhalten. Im unwahrscheinlichen Fall einer Überdosierung wird Ihr Arzt Sie

auf Nebenwirkungen hin überwachen.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend sein.

Wenn Sie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung für die Behandlung eines

multiplen Myeloms oder eines Mantelzell-Lymphoms erhalten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn

Sie eines der folgenden Symptome bemerken:

Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen, Erblindung, Krämpfe, Kopfschmerzen

Kurzatmigkeit, Schwellung der Füße oder Veränderung Ihrer Herzschlagfrequenz, hoher Blutdruck,

Müdigkeit, Ohnmacht

Schwierigkeiten beim Husten und Atmen oder Engegefühl in der Brust.

Die Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann sehr

häufig zu einer Verminderung der roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führen. Daher müssen

Ihnen vor und während der Behandlung mit Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung regelmäßig Blutproben entnommen werden, um die Anzahl Ihrer Blutkörperchen regelmäßig

zu überprüfen. Es kommt bei Ihnen eventuell zu einer verminderten Anzahl:

der Blutplättchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für Blutergüsse oder Blutungen ohne

offensichtliche Verletzungen (z.B. Blutungen aus Ihrem Darm, Magen, Mund und Zahnfleisch oder

Blutungen im Gehirn oder der Leber) sind

der roten Blutkörperchen, was zu einer Blutarmut mit Symptomen wie Müdigkeit und Blässe führen

kann

der weißen Blutkörperchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für Infektionen oder grippeähnliche

Symptome sind.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen auftreten können, wenn Sie

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung für die Behandlung eines multiplen

Myeloms erhalten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den Händen

oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Verminderung der Anzahl roter und/oder weißer Blutkörperchen (siehe oben)

Fieber

Übelkeit oder Erbrechen, Appetitverlust

Verstopfung mit oder ohne Blähungen (kann schwerwiegend sein)

Durchfall: Wenn Sie Durchfall bekommen sollten, ist es wichtig, dass Sie mehr Wasser als gewöhnlich

trinken. Möglicherweise verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein zusätzliches Arzneimittel, um den Durchfall zu

behandeln

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Niedriger Blutdruck, plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen, was zu einer Ohnmacht führen

kann

Hoher Blutdruck

Verminderte Funktion Ihrer Nieren

Kopfschmerz

Generelles Krankheitsgefühl, Schmerzen, Schwindel, leichte Benommenheit, Schwächegefühl oder

Bewusstseinsverlust

Schüttelfrost

Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Infektionen der Atemwege, Bronchitis, Pilzinfektionen,

Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche Erkrankung

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Schmerzen in der Brust oder Kurzatmigkeit unter Belastung

Verschiedene Arten von Hautausschlag

Juckreiz der Haut, Knötchen auf der Haut oder trockene Haut.

Gesichtsrötung oder feinste geplatzte Äderchen

Hautrötung

Austrocknung

Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Winde, Magenschmerzen, Darm- oder Magenblutungen

Veränderung der Leberfunktion

Entzündungen im Mund oder der Lippen, trockener Mund, Geschwüre im Mund oder Halsschmerzen

Gewichtabnahme, Verlust des Geschmackssinnes

Muskelkrämpfe, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Gliederschmerzen

Verschwommenes Sehen

Infektion der äußersten Schichten des Auges und der Innenseite der Augenlider (Konjunktivitis)

Nasenbluten

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen, Schwitzen, Angstzustände, Stimmungsschwankungen,

depressive Stimmung, Unruhe oder Aufregung, Veränderungen Ihres psychischen Zustandes,

Orientierungsstörung

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer Körperstellen

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust, erhöhter oder

verminderter Herzschlag

Nierenversagen

Venenentzündung, Blutgerinnsel in Ihren Venen und Lungen

Störung der Blutgerinnung

Unzureichende Durchblutung

Entzündung des Herzbeutels oder Flüssigkeit um Ihr Herz

Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen, Grippe, Herpesvirus-Infektionen, Ohreninfektion und

Zellgewebsentzündung

Blutige Stühle oder Blutungen der Schleimhäute, z.B. im Mund, in der Scheide

Erkrankungen der Hirngefäße

Lähmungen, Krampfanfälle, Stürze, Bewegungsstörungen, ungewöhnliche, veränderte oder verminderte

Sinnesempfindung (Fühlen, Hören, Schmecken, Riechen), Aufmerksamkeitsstörung, Zittern,

Zuckungen

Arthritis, einschließlich Entzündung der Gelenke in den Fingern, Zehen und im Kiefer

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung Ihres Körpers mit

Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten zu atmen, Kurzatmigkeit, Kurzatmigkeit

in Ruhe, oberflächliche oder beschwerliche Atmung oder Aussetzen der Atmung, Keuchen

Schluckauf, Sprachstörungen

Erhöhte oder geringere Urinproduktion (aufgrund von Nierenschädigung), Schmerzen beim

Wasserlassen oder Blut/Eiweiß im Urin, Wassereinlagerungen

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit, Gedächtnisstörung oder Gedächtnisverlust

Überempfindlichkeit

Gehörverlust, Taubheit oder Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Hormonelle Störungen, die Auswirkungen auf die Salz- und Wasserrückgewinnung haben können

Überaktivität der Schilddrüse

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Gereizte oder entzündete Augen, übermäßig feuchte Augen, schmerzende Augen, trockene Augen,

Augeninfektionen, Hagelkorn (Chalazion), rote und geschwollene Augenlider, Ausfluss aus den Augen,

gestörtes Sehen, Augenblutungen

Anschwellung Ihrer Lymphdrüsen

Gelenk- oder Muskelsteifigkeit, Schweregefühl, Schmerzen in der Leiste

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Allergische Reaktionen

Rötung oder Schmerzen an der Injektionsstelle

Schmerzen im Mund

Infektionen oder Entzündung im Mund, Geschwüre in Mund, Speiseröhre und Magen und Darm,

manchmal mit Schmerzen oder Blutungen verbunden, verlangsamte Darmtätigkeit (einschließlich

Verstopfung), Beschwerden in Bauch oder Speiseröhre, Schwierigkeiten beim Schlucken, blutiges

Erbrechen

Hautinfektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektion der Zähne

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Gallengangverstopfung

Schmerzen im Genitalbereich, Erektionsprobleme

Gewichtszunahme

Durst

Hepatitis

Beschwerden an der Injektionsstelle oder durch die Injektion ausgelöste Beschwerden

Hautreaktionen und Hauterkrankungen (die stark ausgeprägt und lebensbedrohlich sein können),

Hautgeschwüre

Blutergüsse, Stürze und Verletzungen

Entzündung oder Blutungen der Blutgefäße, die als kleine rote oder violette Punkte (gewöhnlich an den

Beinen) bis hin zu großen Bluterguss-artigen Flecken unter der Haut oder dem Gewebe sichtbar sein

können

Gutartige Zysten

Eine schwere reversible Erkrankung des Gehirns einschließlich Krampfanfällen, Bluthochdruck,

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Erblindung oder anderen Sehstörungen.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Herzprobleme, einschließlich Herzinfarkt, Brustengegefühl (Angina)

Schwerwiegende Nervenentzündung, die Lähmungen und Schwierigkeiten beim Atmen hervorrufen

kann (Guillain-Barré-Syndrom)

Erröten

Verfärbung der Venen

Entzündung der Rückenmarksnerven

Ohrprobleme, Blutungen des Ohres

Unterfunktion Ihrer Schilddrüse

Budd-Chiari Syndrom (klinische Symptome werden durch einen Verschluss der Lebervenen verursacht)

Veränderungen der Darmfunktion oder ungewöhnliche Darmfunktion

Blutungen im Gehirn

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese kann umfassen:

Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge, Schwindel, Schwächegefühl, starken Juckreiz

der Haut, tastbare Knoten auf der Haut, Schwellung des Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der

Kehle (was zu Schwierigkeiten beim Schlucken führen kann) und Kollaps

Erkrankung der Brust

Scheidenrisse

Schwellungen im Genitalbereich

Fehlende Alkoholverträglichkeit

Auszehrung oder Verlust von Körpermasse

Verstärkter Appetit

Fistel

Flüssigkeitsansammlung im Gelenk

Zysten im Gelenkbereich (synoviale Zysten)

Frakturen

Abbau von Bestandteilen der Muskelfasern, die zu anderen Komplikationen führen

Anschwellung der Leber, Leberblutungen

Krebserkrankung der Niere

Der Schuppenflechte ähnelnde Hauterscheinungen

Krebserkrankung der Haut

Blasse Haut

Vermehrung der Blutplättchen oder Plasmazellen (eine Art der weißen Blutkörperchen) im Blut

Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie)

Ungewöhnliche Reaktion auf Bluttransfusionen

Teilweiser oder totaler Verlust des Sehvermögens

Verminderter Geschlechtstrieb

Vermehrter Speichelfluss

Geschwollene Augen

Lichtempfindlichkeit

Schnelle Atmung

Rektaler Schmerz

Gallensteine

Leistenbruch

Verletzungen

Brüchige oder weiche Nägel

Ungewöhnliche Proteinablagerungen in Ihren lebenswichtigen Organen

Koma

Darmgeschwüre

Multiorganversagen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen auftreten können, wenn Sie

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zusammen mit anderen

Arzneimitteln für die Behandlung eines Mantelzell-Lymphoms erhalten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Lungenentzündung

Appetitverlust

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den Händen

oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Übelkeit und Erbrechen

Durchfall

Geschwüre im Mund

Verstopfung

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Fieber

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Herpesvirus-Infektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektionen der Atemwege, Bronchitis, Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche Erkrankung

Pilzinfektionen

Überempfindlichkeit (allergische Reaktion)

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Wassereinlagerungen

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen

Bewusstseinsverlust

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit

Schwindelgefühl

Erhöhter Herzschlag, hoher Blutdruck, Schwitzen

Sehstörung, verschwommenes Sehen

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust, erhöhter oder

verminderter Herzschlag

Hoher oder niedriger Blutdruck

Plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen, was zu einer Ohnmacht führen kann

Kurzatmigkeit unter Belastung

Husten

Schluckauf

Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Darm- oder Magenblutungen

Sodbrennen

Magenschmerzen, Blähungen

Schwierigkeiten beim Schlucken

Infektionen oder Entzündung im Magen und Darm

Magenschmerzen

Entzündungen im Mund oder der Lippen, Halsschmerzen

Veränderung der Leberfunktion

Juckreiz der Haut

Hautrötung

Hautausschlag

Muskelkrämpfe

Harnwegsinfektion

Gliederschmerzen

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer Körperstellen

Schüttelfrost

Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle

Generelles Krankheitsgefühl

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Hepatitis

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese kann umfassen:

Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge, Schwindel, Schwächegefühl, starken Juckreiz

der Haut, tastbare Knoten auf der Haut, Schwellung des Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der

Kehle (was zu Schwierigkeiten beim Schlucken führen kann) und Kollaps

Bewegungsstörungen, Lähmungen, Zuckungen

Schwindel

Gehörverlust, Taubheit

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung Ihres Körpers mit

Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten zu atmen, Kurzatmigkeit, Kurzatmigkeit

in Ruhe, oberflächliche oder beschwerliche Atmung oder Aussetzen der Atmung, Keuchen

Blutgerinnsel in Ihren Lungen

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Hagelkorn (Chalazion), rote und geschwollene Augenlider

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Gereizte oder entzündete Augen, übermäßig feuchte Augen, schmerzhafte Augen, trockene Augen,

Augeninfektionen, Klumpen im Augenlid (Chalazion) und rote und geschwollene Augenlider, Ausfluss

aus den Augen, Sehstörungen, Augenbluten.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie)

Schwerwiegende Nervenentzündung, die Lähmungen und Schwierigkeiten beim Atmen hervorrufen

kann (Guillain-Barré-Syndrom)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können Nebenwirkungen auch direkt über dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton und der Durchstechflasche angegebenen

Verfallsdatum nach „Verwendbar bis“ bzw. „Verw.bis“. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die rekonstituierte Lösung sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Wenn die rekonstituierte

Lösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerzeiten und -bedingungen vor der

Verwendung beim Benutzer. Die rekonstituierte Lösung ist jedoch 8 Stunden bei 25 ° C in der ursprünglichen

Durchstechflasche und 3 Stunden in einer Spritze stabil, wobei die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte

Arzneimittel 8 Stunden in der Durchstechflasche und 3 Stunden in der Spritze vor der Verabreichung nicht

überschreitet .

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur zur einmaligen Anwendung

bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken).

Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält

Der Wirkstoff ist: Bortezomib.

Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als

Bortezomibmannitol

Der andere Bestandteil ist Mannitol (Ph.Eur.) (E421).

Intravenöse Rekonstitution:

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung zur intravenösen Injektion 1 mg Bortezomib.

Subkutane Zubereitung:

Nach der Zubereitung enthält 1 ml der Lösung zur subkutanen Injektion 2,5 mg Bortezomib.

Wie Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung aussieht und Inhalt der

Packung

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung ist eine weiße bis grauweiße Masse oder Pulver.

"Jeder Karton Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Injektion enthält eine 10-ml-

Durchstechflasche aus

Glas

mit Gummistopfen und eine Aluminium-Klappdichtung mit violettem Plastikknopf."

Pharmazeutischer Unternehmer

Waverley Pharma Europe Limited

Unit 234, Alexandra House, The Sweepstakes

D04 C7H2 Ballsbridge, Dublin 4

Irland

Hersteller

Wessling Hungary Kft.

Anonymus utca 6

1045 Budapest

Ungarn

oder

Mawdsley-Brooks & Company Limited

Number Three, South Langworthy Road

M50 2PW SALFORD

Vereinigtes Königreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten der EWR unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Land

Namen

Niederlande

Bortezomib Waverley 1 mg poeder voor oplossing voor injectie

Bortezomib Waverley 3.5 mg poeder voor oplossing voor injectie

Vereinigtes

Königreich

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Deutschland

Bortezomib Waverley 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Frankreich

BORTEZOMIB WAVERLEY PHARMA EUROPE LIMITED

1 mg, poudre pour solution injectable

BORTEZOMIB WAVERLEY PHARMA EUROPE LIMITED

3.5 mg, poudre pour solution injectable

Dänemark

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Italien

Bortezomib Waverley

Norwegen

Bortezomib Waverley

Schweden

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Belgien

Bortezomib Waverley Pharma Europe 1 mg poeder voor oplossing voor

injectie

Bortezomib Waverley Pharma Europe 3.5 mg poeder voor oplossing voor

injectie

Luxemburg

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Irland

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Spanien

Bortezomib Waverley 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Waverley 3.5 mg powder for solution for injection

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 02/2021

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

1.

REKONSTITUTION FÜR EINE INTRAVENÖSE INJEKTION

WÄHREND DER GESAMTEN HANDHABUNG VON BORTEZOMIB MÜSSEN ASEPTISCHE

BEDINGUNGEN STRENG EINGEHALTEN WERDEN, DA BORTEZOMIB KEINE

KONSERVIERUNGSSTOFFE ENTHÄLT.

Herstellung in der 3,5 mg Durchstechflasche:

geben Sie vorsichtig 3,5 ml sterile 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze in die

Durchstechflasche, die das Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver enthält, ohne dabei den Stopfen der

Durchstechflasche zu entfernen. Das lyophilisierte Pulver ist in weniger als 2 Minuten vollständig aufgelöst.

Die Konzentration der daraus entstehenden Lösung beträgt 1 mg/ml. Die Lösung ist klar und farblos mit

einem pH-Wert von 4 bis 7. Sie brauchen den pH-Wert der Lösung nicht zu testen.

Überprüfen Sie vor der Anwendung die Lösung visuell im Hinblick auf Schwebstoffe und Verfärbungen.

Sollten Sie irgendwelche Verfärbungen oder Schwebstoffe beobachten, muss die Lösung verworfen werden.

Vergewissern Sie sich, dass die Konzentration in der Durchstechflasche die korrekte Dosis für eine

intravenöse Anwendung (1 mg/ml) enthält.

Die rekonstituierte Lösung ist frei von Konservierungsstoffen und sollte sofort nach der Herstellung

verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde jedoch für 8

Stunden bei 25 ° C, die in der ursprünglichen Durchstechflasche gelagert wurden, und für 3 Stunden in einer

Spritze nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung unmittelbar nach der

Herstellung verwendet werden, es sei denn, die Methode zum Öffnen / Rekonstitution / Verdünnen schließt

das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte Arzneimittel

sollte 8 Stunden in der Durchstechflasche und 3 Stunden in der Spritze vor der Verabreichung nicht

überschreiten. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der

Verwendung in der Verantwortung des Benutzers.

Es ist nicht erforderlich, das gebrauchsfertige Arzneimittel vor Licht zu schützen.

2.

ANWENDUNG

Sobald aufgelöst, entnehmen Sie die entsprechende Menge der gebrauchsfertigen Lösung gemäß der

berechneten Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten.

Stellen Sie vor der Anwendung die Dosis und die Konzentration in der Spritze sicher (vergewissern Sie

sich, dass die Spritze deutlich gekennzeichnet ist mit: „zur intravenösen Anwendung“).

Injizieren Sie die Lösung innerhalb von 3 bis 5 Sekunden intravenös als Bolusinjektion über einen

peripheren oder zentralen Venenkatheter in eine Vene.

Spülen Sie den Venenkatheter unter Verwendung einer sterilen 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchloridlösung nach.

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung IST ZUR SUBKUTANEN

ODER INTRAVENÖSEN ANWENDUNG BESTIMMT. Nicht über andere Applikationswege anwenden.

Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

3.

ENTSORGUNG

Eine Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und die verbleibende Lösung muss

verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Nur die 3,5 mg Durchstechflasche darf subkutan gegeben werden wie unten beschrieben.

1.

REKONSTITUTION FÜR EINE SUBKUTANE INJEKTION

WÄHREND DER GESAMTEN HANDHABUNG VON BORTEZOMIB MÜSSEN ASEPTISCHE

BEDINGUNGEN STRENG EINGEHALTEN WERDEN, DA BORTEZOMIB KEINE

KONSERVIERUNGSSTOFFE ENTHÄLT.

1.1

Herstellung in der 3,5 mg Durchstechflasche: geben Sie vorsichtig 1,4 ml

sterile 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze in die

Durchstechflasche, die das Bortezomib Pulver enthält, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu

entfernen.

Die Konzentration der daraus entstehenden Lösung beträgt 1 mg/ml. Die Lösung ist klar und farblos mit

einem pH-Wert von 4 bis 7. Sie brauchen den pH-Wert der Lösung nicht zu testen.

1.2

Überprüfen Sie vor der Anwendung die Lösung visuell im Hinblick auf Schwebstoffe und

Verfärbungen. Sollten Sie irgendwelche Verfärbungen oder Schwebstoffe beobachten, muss die Lösung

verworfen werden. Vergewissern Sie sich, dass die Konzentration in der Durchstechflasche die korrekte

Dosis für eine

subkutane Anwendung

(2,5 mg/ml) enthält.

1.3

Die gebrauchsfertige Lösung ist frei von Konservierungsstoffen und muss nach der Zubereitung

unverzüglich angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 8 Stunden bei

25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Die gesamte Aufbewahrungsdauer

für das gebrauchsfertige Arzneimittel vor der Anwendung darf einen Zeitraum von 8 Stunden nicht

überschreiten. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender

für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Es ist nicht erforderlich, das gebrauchsfertige Arzneimittel vor Licht zu schützen.

2.

ANWENDUNG

Sobald aufgelöst, entnehmen Sie die entsprechende Menge der gebrauchsfertigen Lösung gemäß der

berechneten Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten.

Stellen Sie vor der Anwendung die Dosis und die Konzentration in der Spritze sicher (vergewissern Sie

sich, dass die Spritze deutlich gekennzeichnet ist mit: „zur subkutanen Anwendung“).

Injizieren Sie die Lösung subkutan in einem Winkel von 45-90 °.

Die zubereitete Lösung soll subkutan in den Oberschenkel (rechter oder linker) oder in den Bauch

(rechts oder links) gegeben werden.

Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.

Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger

konzentrierte Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Lösung (1

mg/ml statt 2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen

Injektion empfohlen.

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung IST ZUR SUBKUTANEN

ODER INTRAVENÖSEN ANWENDUNG BESTIMMT. Nicht über andere Applikationswege anwenden.

Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

3.

ENTSORGUNG

Eine Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und die verbleibende Lösung muss

verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Hinweis: Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher soll während der Handhabung und Zubereitung

Vorsicht gelten. Schwangere sollten mit diesem Arzneimittel nicht umgehen. Die Benutzung von

Handschuhen und weiterer Schutzkleidung zur Vermeidung von Hautkontakt wird empfohlen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als Bortezomibmannitol).

Nach Zubereitung enthält 1 ml der subkutanen Injektionslösung 2,5 mg Bortezomib.

Nach Zubereitung enthält 1 ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weiße bis weißgraue Masse oder Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung als Monotherapie oder in Kombination mit

pegyliertem, liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener

Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben

und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht

geeignet sind.

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist in Kombination mit Melphalan und

Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die

für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist in Kombination mit Dexamethason oder

mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher

unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer

Stammzelltransplantation geeignet sind.

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist in Kombination mit Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher

unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht

geeignet sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nur unter

Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Behandlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung von medizinischem Fachpersonal

angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat.

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss von medizinischem Fachpersonal

zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vorangehende

Therapie durchlaufen haben)

Monotherapie

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung zu behandeln, nachdem ein vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird

empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission

zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung zu behandeln.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen

sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Monotherapie

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung muss bei Auftreten

jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten

des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe

auch Abschnitt 4.4). Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung mit einer um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen

werden (1,3 mg/m2 herabgesetzt auf 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

herabgesetzt auf 0,7 mg/m

). Wenn die

Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung in Betracht gezogen werden,

außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder

periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger

Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung behandelt

werden.

Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

Schweregrad der Neuropathie

Dosierungsanpassung

Schweregrad 1 (asymptomatisch; Verlust von

Sehnenreflexen oder Parästhesie) ohne Schmerzen oder

Funktionsverlust

Keine

Schweregrad 1 mit Schmerzen oder Schweregrad 2

(mäßige Symptome; eingeschränkte instrumentelle

Alltagsaktivitäten (ADL)**)

Dosissenkung von Bortezomib Waverley Pulver

zur Herstellung einer Injektionslösung auf 1,0

mg/m

oder

Änderung des Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-

Behandlungsschemas auf 1,3 mg/m

einmal

wöchentlich

Schweregrad 2 mit Schmerzen oder Schweregrad 3

(schwere Symptome; eingeschränkte Selbstversorgung

ADL***)

Absetzen der Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung

bis die Toxizitätssymptome abgeklungen sind.

Nach Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung-Behandlung und

Verringerung der Dosis auf 0,7 mg/m

einmal

wöchentlich.

Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen; dringende

Maßnahmen angezeigt) und/oder schwere autonome

Neuropathie

Abbruch der Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung

*Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-

Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder

Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.;

***Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige

Nahrungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen sollen

mindestens 72 Stunden vergehen. Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib

durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m

an Tag 4 des Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus angewendet.

Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu 8 Behandlungszyklen

in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, können mit

der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens

weiter behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert.

Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach 8 Behandlungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter

behandelt werden, solange die Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende

Fachinformation zu beachten.

Kombination mit Dexamethason

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen sollen

mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine

Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere

Behandlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bei

Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2

dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird Bortezomib

zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5-9 wird

Bortezomib einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen. Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jeden

Bortezomib-Behandlungszyklus oral gegeben werden. Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie

werden angewendet.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in

Kombination mit Melphalan und Prednison

Bortezomib zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4)

Woche

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m

Tag 1

Tag 4

Tag 8

Tag 11 (Ruhe-

phase)

Tag 22 Tag

Tag 29

Tag 32 (Ruhe-

phase)

M (9 mg/m

P (60 mg/m

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

(Ruhe-

phase)

(Ruhe-

phase)

Bortezomib einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Woche

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m

Tag 1

Tag 8

(Ruhe-

phase)

Tag 22

Tag 29

(Ruhe-

phase)

M (9 mg/m

P (60 mg/m

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

(Ruhe-

phase)

(Ruhe-

phase)

B=Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; M = Melphalan, P = Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 70 x 10

/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll ≥ 1,0 x 10

betragen

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein

Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Therapie in Kombination mit Melphalan und Prednison

Toxizität

Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität während eines Zyklus

Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine anhaltende

Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Schweregrad

4, oder eine Thrombozytopenie mit Blutung beobachtet

wurde

Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um

25% im nächsten Zyklus in Betracht ziehen

Wenn an einem Tag mit Bortezomib-Dosis

(außer Tag 1), die Thrombozytenzahl ≤ 30 x 10

/l oder

der ANC ≤ 0,75 x 10

/l ist

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung-Behandlung soll

ausgesetzt werden

Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus

ausgesetzt warden (≥ 3 Dosen bei zweimal wöchentlicher

Anwendung oder ≥ 2 Dosen bei einmal wöchentlicher

Anwendung)

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung-Dosis soll um ein

Dosierungsniveau reduziert werden (von 1,3

mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7

mg/m

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Schweregrad

≥ 3

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung-Therapie soll ausgesetzt

werden, bis die Symptome der Toxizität auf

Schweregrad 1 oder den Ausgangswert

zurückgegangen sind. Danach kann die

Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung mit einer um

ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

wieder aufgenommen werden. Bei mit

Bortezomib in Verbindung gebrachtem

neuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll Bortezomib Waverley Pulver

zur Herstellung einer Injektionslösung ausgesetzt

und/oder angepasst werden wie in Tabelle 1

beschrieben.

Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden Fachinformationen zu

beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)

Kombinationstherapie mit Dexamethason

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen sollen

mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus oral eingenommen.

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen sollen

mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus oral eingenommen.

Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1-14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die Dosis an

den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem 2. Behandlungszyklus weiter

erhöht werden (siehe Tabelle 4).

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass Patienten,

die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.

Tabelle 4: Dosierung der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-

Kombinationstherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet sind

B+ Dx

Zyklen 1 bis 4

Woche

1

2

3

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungspause

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

B+Dx+T

Zyklus 1

Woche

1

2

3

4

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungspause

Behandlungspause

T 50 mg

täglich

täglich

T 100 mg

täglich

täglich

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

Zyklen 2 bis 4

b

B (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Behandlungspause

Behandlungspause

T 200 mg

täglich

täglich

täglich

täglich

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

B=Bortezomib; Dx = Dexamethason; T = Thalidomid

Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und bei

Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.

Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten

Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten.

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit anderen

chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete

Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen

werden.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP)

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder

subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über

einen Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12-21

eine 10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus

angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6.

Behandlungszyklus beobachtet wird, können zwei weitere Behandlungszyklen (insgesamt 8) gegeben werden.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosen

sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375

mg/m

, Cyclophosphamid 750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung-Behandlungszyklus eingenommen.

Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/μl und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll ≥ 1.500/μl

betragen

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/μl bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration und/oder einem

gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegalie betragen

Hämoglobin ≥ 8 g/dl

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert

zurückgegangen sein.

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung muss bei Auftreten

jeglicher Bortezomib-bedingter nicht-hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie)

oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für

Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.

Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen

Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine

prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.

Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentransfusion in

Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-

Lymphom

Toxizität

Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität

Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, Neutropenie Grad 4,

die mehr als 7 Tage anhält, eine Thrombozytenzahl <

10.000/μl

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung-Behandlung soll für bis zu 2 Wochen

ausgesetzt werden, bis der Patient eine ANC ≥ 750/μl und

eine Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl hat.

Falls nach Aussetzen von Bortezomib die Toxizität

nicht auf die oben angegebenen Werte zurückgeht, muss

Bortezomib abgesetzt werden.

Wenn die Toxizität zurückgeht, d.h. der Patient eine

ANC ≥ 750/μl und eine Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl

hat, kann die Behandlung mit Bortezomib mit einer um

ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

auf 1

mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

) wieder

aufgenommen werden.

Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder die ANC < 750/μl

an einem Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung-Behandlungstag (außer Tag 1

eines jeden Zyklus)

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung-Behandlung soll ausgesetzt werden

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Schweregrad

≥ 3, die mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung in Verbindung gebracht werden

Die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung-Behandlung soll ausgesetzt werden, bis

die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 2 oder

besser zurückgegangen sind. Danach kann die

Behandlung mit Bortezomib mit einer um ein Niveau

niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1

mg/m

auf 0,7 mg/m

) wieder aufgenommen werden. Bei

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung-assoziiertem neuropathischen Schmerz

und/oder peripherer Neuropathie soll Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung,

wie in Tabelle 1 beschrieben, ausgesetzt und/oder

angepasst werden.

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit anderen

chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete

Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen

werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren mit

multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit

hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der Patienten, die

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung erhielten, 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75

Jahre. Von Patienten ≥ 75 Jahren wurden beide Regime, BR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe

Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der

empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung sollen

die Behandlung mit Bortezomib mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m

pro Injektion während des ersten

Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine anschließende Dosissteigerung auf

1,0 mg/m

oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m

in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Grad der

Leberfunktionsstörung*

Bilirubin-Wert

SGOT (AST)

Werte

Modifizierung der Anfangsdosis

Leicht

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Keine

> 1,0 x −1,5 x ULN

Jeder

Keine

Mäßig

> 1,5 x −3 x ULN

Jeder

Reduktion von Bortezomib auf 0,7

mg/m

im ersten Behandlungszyklus.

Abhängig von der Verträglichkeit ist

eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m

oder eine weitere Dosisreduktion auf

0,5 mg/m

in den nachfolgenden

Zyklen in Betracht zu ziehen.

Schwer

> 3 x ULN

Jeder

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range).

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung von

Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung

(Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

) nicht beeinflusst; daher sind Dosisanpassungen bei diesen

Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit

schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

) ohne Dialysetherapie beeinflusst wird. Da die

Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung

einer Injektionslösung nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bei

Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in

Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist sowohl zur intravenösen als auch

subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nicht über andere Applikationswege

angewendet werden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

Die mit Bortezomib Waverley 3,5 mg zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5

Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer

Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufeinanderfolgenden

Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Subkutane Injektion

Die mit Bortezomib Waverley 3,5 mg zubereitete Lösung soll subkutan in den Oberschenkel (rechter oder

linker) oder in die Bauchdecke (rechts oder links) gegeben werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel

von 45-90° injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt

werden.

Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann

entweder eine niedriger konzentrierte Bortezomib-Lösung (Bortezomib Waverley 3,5 mg zubereitet zu 1 mg/ml

statt 2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen Injektion empfohlen.

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit anderen

Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der

Anwendung zu beachten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit anderen

Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher

Kontraindikationen zu beachten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit anderen

Arzneimitteln gegeben wird, müssen die Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der

Behandlung mit Bortezomib beachtet werden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf

geachtet werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe

Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf.

Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös

angewendet werden, während Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur

intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib Waverley darf nicht intrathekal

angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr häufig

während der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung -Behandlung auf. Fälle von

Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation

auftritt, sorgfältig überwacht werden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung

treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien

mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit

bisher unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten

eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-

Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den

Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene

Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im Durchschnitt annähernd 40%

des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der

Schweregrad der Thrombozytopenie mit der

Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/μl, 90% von 21 Patienten

hatten einen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/μl während der Studie, einschließlich 14% < 10.000/μl; im

Gegensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/μl hatten nur 14% von 309 Patienten einen

Wert von ≤ 25.000/μl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der

Bortezomib-Behandlungsgruppe (BR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der

Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison

[R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der

Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in the BR-CAP-Gruppe und 5,0% in der R-CHOP-Gruppe) sowie

der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (BR-CAP: 4 Patienten [1,7%]; R-CHOP: 3 Patienten [1,2%]). In der BR-CAP-

Gruppe erhielten 22,5% der Patienten Thrombozytentransfusionen im Vergleich zu 2,9% der Patienten in der R-

CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung wurde

über gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe

von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kontrolliert werden. Die Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die

Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤ 30.000/μl ist

(siehe Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, besonders

in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

soll das Differentialblutbild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine

Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den

Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die

Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der

Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002

erhielten 78% der Patienten im BR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm Granulozyten-Kolonie

stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, sollen sie auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei

hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard

angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine

prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung behandelten Patienten wird eine

antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem

Myelom war die Gesamtinzidenz einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit

Bortezomib+Melphalan+Prednison behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt

wurden (14% versus 4%).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im BR-CAP-Arm

6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

angewendet wird, muss bei Patienten mit dem Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung

immer ein HBV-Screening durchgeführt werden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der

Anamnese müssen während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib Waverley

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer

aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in Betracht gezogen werden. Für

zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die zu einer

PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde,

erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden

innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt der ersten Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher neuer

oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der

Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet

wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen

für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib Waverley

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung abzubrechen.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung

tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von

schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die

Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5.

Behandlungszyklus ein Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein

Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder

Schwäche.

In der Phase-III-Studie, die die Arten der Anwendung von Bortezomib (intravenös versus subkutan) verglich,

betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie mit einem Schweregrad ≥ 2 in der Gruppe mit subkutaner

Injektion 24% gegenüber 41% in der Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124). Eine periphere

Neuropathie mit Schweregrad ≥ 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf

verglichen mit 16% in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Die Inzidenz einer peripheren

Neuropathie aller Schweregrade nach intravenös gegebenem Bortezomib war in früheren Studien mit intravenös

gegebenem Bortezomib geringer als in der Studie MMY-3021.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer

neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder

Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung (siehe Abschnitt 4.2). Eine

Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.

Bei Patienten, die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit

Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe

und regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer

Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung

soll in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen

Nebenwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur

wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen vor.

Krampfanfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von

Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem

Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Behandlung

tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis

mittelschwer und können während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während

der Behandlung mit Bortezomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der

Behandlung mit Bortezomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die

orthostatische Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit

orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der

Bolusinjektion von Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und dem Auftreten der

orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt;

eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte

in Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung

wie z.B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen. Besondere

Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit

Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei

Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der

orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und

Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die

Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel,

Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische

Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und

andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise

Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES

entwickeln, soll Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu

auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit

Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und

Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer

bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.

Lungenerkrankungen

Bei Patienten, die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung erhielten, wurde selten

über akute infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie,

Lungeninfiltration und Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige

dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als

Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten, Atemnot) muss eine

sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-

Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-

Therapie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m

pro Tag)

als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach

Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime

mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m

pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht

empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit

Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit

mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten

überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere

Berichte über Leberreaktionen betrafen Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis.

Derartige Veränderungen können nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen abtöten

kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-

Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten

sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedikationen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten

CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder

CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten

(siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis

mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit

Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro

Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450

(CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der

Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6

Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von

Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert)

evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl90% [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine

engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-

Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den

Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib

(intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von

Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert)

evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die gleichzeitige Anwendung von

Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt

sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und

Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem schwächeren

CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluiert. Basierend auf den

Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Pharmakokinetik

von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen

Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und

Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die

mit Bortezomib behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und

eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von bortezomib während der Schwangerschaft vor. Das

teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Dosierungen

keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von

Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Wenn Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung während der Schwangerschaft

gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll

die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.

Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche

Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in

gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-SchwangerschaftsPräventionsprogramms

eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in

Kombination mit Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-

Präventionsprogrammhalten. Für zusätzliche Informationen istdie Fachinformation von Thalidomidzu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht,

dass schwerwiegende Nebenwirkungenbei gestillten Kindern auftreten, ist während der Behandlung mit

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung abzustillen.

Fertilität

Mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wurden keine Fertilitätsstudien

durchgeführt (siehe Abschnitt5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann einen mäßigen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel,

gelegentlich zu Ohnmachtsanfällenundhäufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem

Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führenoder

Maschinen bedienenund sie sollen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führenoder Maschinen zu

bedienen, wenn diese Symptome auftreten (siehe Abschnitt4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver

zur Herstellung einer Injektionslösung berichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom,

pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative

Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib Waverley Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung sind Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber,

Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie),

Kopfschmerz, Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe,Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilungder Prüfärzte zumindest in einem möglichen oder

wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung. Diese Nebenwirkungen basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von

denen 3.996 Patienten mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Dosierung von 1,3mg/m

behandelt wurden,und sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alles in allemwurde Bortezomib

Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung für die Behandlung von 3.974 Patienten mitmultiplem

Myelom eingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden

wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten

(≥1/10.000, 1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-

Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungennach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet

wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mit

Bortezomib

behandelt wurden, als Einzelwirkstoff oder in Kombination, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführung

unabhängig von der Indikation#

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig

Herpes zoster (einschließlich disseminiertem und ophthalmischem

Befall), Pneumonie*, Herpes simplex*, Pilzinfektion*

Gelegentlich

Infektion*, bakterielle Infektionen*, virale Infektionen*, Sepsis

(einschließlich septischer Schock)*, Bronchopneumonie,

Herpesvirus-Infektion*, herpetische Meningoenzephalitis#,

Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerstenkorn,

Influenza, Zellulitis, durch Medizinprodukte hervorgerufene

Infektion, Infektion der Haut*, Infektion der Ohren*,

Staphylokokkeninfektion, Infektion der Zähne*

Selten

Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-Virusinfektion,

Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoiditis, postvirales

Müdigkeitssyndrom

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschl. Zysten und

Polypen)

Selten

Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nierenzellkarzinom,

gutartige Zyste, Mycosis fungoides, benigne Neoplasie*

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, Neutropenie*, Anämie*

Häufig

Leukopenie*, Lymphopenie*

Gelegentlich

Panzytopenie*, febrile Neutropenie, Koagulopathie*, Leukozytose*,

Lymphadenopathie, hämolytische Anämie

Selten

Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose*,

Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten (NOS),

thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich

thrombozytopenische Purpura)

, Erkrankung des Blutes (NOS),

hämorrhagische Diathese, Lymphozyteninfiltration

Erkrankungen des

Immunsystems

Gelegentlich

Angioödem

, Hypersensibilität*

Selten

Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III Immunkomplex-

vermittelte Reaktion

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Cushing-Syndrom*, Hyperthyreose*, inadäquate Sekretion des

antidiuretischen Hormons

Selten

Hypothyreose

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Dehydratation, Hypokaliämie*, Hyponatriämie*, anomaler

Blutzuckerwert*, Hypokalziämie*, Enzymanomalie*

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom, Gedeihstörung*, Hypomagnesiämie*,

Hypophosphatämie*, Hyperkaliämie*, Hyperkalziämie*,

Hypernatriämie*, anomaler Harnsäurewert*, Diabetes mellitus*,

Flüssigkeitsretention

Selten

Hypermagnesiämie*, Azidose, Störung des Elektrolyt- Haushaltes*,

Flüssigkeitsüberladung, Hypochlorämie*, Hypovolämie,

Hyperchlorämie*, Hyperphosphatämie*, Stoffwechselstörung,

Vitamin-B-Komplex-Mangel, Vitamin-B12-Mangel, Gicht,

gesteigerter Appetit, Alkoholintoleranz

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Erkrankungen und Störungen der Stimmung*, Angststörung*,

Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Gelegentlich

Psychische Störung*, Halluzinationen*, psychotische Störung*,

Verwirrung*, Unruhe

Selten

Selbstmordgedanken*, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte

Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Neuropathien*, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*,

Neuralgie*

Häufig

Motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust (einschließlich

Synkope), Schwindel*, Störung des Geschmacksempfindens*,

Lethargie, Kopfschmerz*

Gelegentlich

Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie*,

zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen*,

Gedächtnisverlust (ausgenommen Demenz)*, Enzephalopathie*,

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom#, Neurotoxizität,

Anfallsleiden*, post-herpetische Neuralgie, Sprachstörung*,

Syndrom der unruhigen Beine (restless leg syndrome), Migräne,

Ischias, Konzentrationsstörungen, anomale Reflexe*,

Geruchsstörung

Selten

Zerebrale Blutungen*, intrakranielle Blutung (einschließlich

subarachnoidaler)*, Gehirnödem, transitorische ischämische

Attacke, Koma, Störung des vegetativen Nervensystems, autonome

Neuropathie, Hirnnervenlähmung*, Paralyse*, Parese*,

Benommenheit, Hirnstammsyndrom, Zerebrovaskuläre Störung,

Schädigung der Nervenwurzeln, psychomotorische Hyperaktivität,

Rückenmarkkompression, kognitive Störung NOS, motorische

Dysfunktion, Störung des Nervensystems NOS, Radikulitis,

vermehrter Speichelfluss, Hypotonus

Guillain-Barré-Syndrom#, demyelinisierende Polyneuropathie#

Augenerkrankungen

Häufig

Augenschwellung*, anomales Sehen*, Konjunktivitis*

Gelegentlich

Augenblutung*, Augenlidinfektion*, Chalazion

, Blepharitis

Augenentzündung*, Diplopie, trockenes Auge*, Augenreizung*,

Augenschmerz, gesteigerter Tränenfluss, Augenausfluss

Selten

Kornealäsion*, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Erkrankung der

Augen (einschließlich Augenlid) NOS, erworbene Dakryoadenitis,

Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie

, verschiedene Grade

von Sehstörungen (bis hin zu Erblindung)*

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

Häufig

Vertigo*

Gelegentlich

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*, beeinträchtigtes Hörvermögen

(bis hin zu und einschließlich Taubheit), Ohrenbeschwerden*

Selten

Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkrankung NOS

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Herztamponade

, Herz-Kreislauf-Stillstand *, Kammer- und

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einschließlich links- und

rechtsventrikulär)*, Arrhythmie*, Tachykardie*, Palpitation,

Angina Pectoris, Perikarditis (einschließlich perikardialer

Effusion)*, Kardiomyopathie*, ventrikuläre Dysfunktion*,

Bradykardie

Selten

Vorhofflattern, Myokardinfarkt*, AV-Block*, Kardiovaskuläre

Störung (einschließlich kardiogenem Schock), Torsade de pointes,

instabile Angina, Erkrankungen der Herzklappen*,

Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypotonie*, orthostatische Hypotonie, Hypertonie*

Gelegentlich

Schlaganfall

, tiefe Venenthrombose*, Haemorrhagie*,

Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche), Kreislaufkollaps

(einschließlich hypovolämischer Schock), Phlebitis,

Gesichtsrötung*, Hämatom (einschließlich perirenal)*, schlechte

periphere Durchblutung*, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich

okular)*

Selten

Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie,

Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren Atemwege*,

Husten*

Gelegentlich

Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akutes),

Blutung der Lungenalveolen

, Bronchospasmus, chronisch

obstruktive Lungenerkrankung*, Hypoxämie*, Kongestion der

Atemwege*, Hypoxie, Pleuritis*, Schluckauf, Rhinorrhoe,

Dysphonie, Keuchen

Selten

Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe,

Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten,

Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose,

Tachypnoe, Lungenfibrose, Erkrankung der Bronchien*,

Hypokapnie*, interstitielle Lungenerkrankung, Infiltration der

Lunge, Rachenenge, trockene Kehle, erhöhte Sekretion in den

oberen Atemwegen, Rachenreizung, Erkrankungen der oberen

Atemwege mit chronischem Husten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*, Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)*, Dyspepsie,

Stomatitis*, geblähtes Abdomen, oropharyngealer Schmerz*,

Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und

Milzschmerzen)*, Mundschleimhauterkrankung*, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis (einschließlich chronische)*, Hämatemesis,

Lippenschwellung*, gastrointestinale Obstruktion (einschließlich

Dünndarm-Obstruktion, Ileus)*, abdominals Unwohlsein, orale

Ulzerationen*, Enteritis*, Gastritis*, Zahnfleischbluten,

gastroösophageale Refluxkrankheit *, Kolitis (einschließlich

Clostridium difficile Kolitis)*, ischämische Kolitis#,

gastrointestinale Entzündung*, Dysphagie, Reizdarmsyndrom,

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge,

gastrointestinale Motilitätsstörung *,

Speicheldrüsenfunktionsstörung*

Selten

Akute Pankreatitis, Peritonitis*, Zungenödem*, Aszites,

Ösophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkontinenz,

Analsphinkteratonie, Fäkalom*, gastrointestinale Ulzeration und

Perforation*, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon, Rektalausfluss,

oropharyngeale Blasenbildung*, Lippenschmerz, Periodontitis,

Analfissur, Veränderung der Stuhlgang-Gewohnheit, Proktalgie,

anomaler Stuhl

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Anomale Leberenzymwerte*

Gelegentlich

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung), Hepatitis*,

Cholestase

Selten

Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom,

Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Häufig

Rash*, Pruritus*, Erythem, trockene Haut

Gelegentlich

Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile

Dermatose, toxischer Hautauschlag, toxisch epidermale Nekrolyse#,

Stevens-Johnson Syndrom

, Dermatitis*, Haarwuchsstörung*,

Petechien, Ekchymose, Hautläsion, Purpura, Knoten in der Haut*,

Psoriasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Dekubitalulkus#, Akne*,

Blasenbildung*, Pigmentierungsstörung*

Selten

Hautreaktionen, Jessner's Lymphozyten-Infiltration, palmarplantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis,

Verhärtung der Haut, Knötchen, Photosensibilisierung, Seborrhoe,

kalter Schweiß, Erkrankung der Haut NOS, Hautrötung,

Hautgeschwür, Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Muskuloskelettaler Schmerz*

Häufig

Muskelspasmen*, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelschwäche

Gelegentlich

Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis*, Gelenksteife,

Myopathien*, Schweregefühl

Selten

Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss,

Kieferschmerz, Knochenerkrankung, Infektionen und Entzündungen

der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes*, Synovialzyste

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig

Nierenfunktionsstörung*

Gelegentlich

Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen*,

Harnwegsinfektion*, Anzeichen und Symptome im Bereich der

Harnwege*, Hämaturie*, Harnverhalt, Miktionsstörung*,

Proteinurie, Azotämie, Oligurie*, Pollakisurie

Selten

Blasenreizung

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Gelegentlich

Scheidenblutung, Genitalschmerz*, erektile Dysfunktion

Selten

Testikuläre Störung*, Prostatitis, Störung der weiblichen

Brustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epididymitis,

Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva

Kongenitale, familiäre und

genetische Erkrankungen

Selten

Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyose

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz*,

Unwohlsein*

Gelegentlich

Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands*,

Gesichtsödem*, Reaktionen an der Injektionsstelle*, Erkrankung

der Schleimhäute*, Brustschmerz, Gangstörung, Kältegefühl,

Extravasation*, Katheter-

assoziierte Komplikationen*, Veränderung

des Durstgefühls*, Unwohlsein im Brustbereich, Gefühl

wechselnder Körpertemperatur*, Schmerz an der Injektionsstelle*

Selten

Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen, Blutung an

der Injektionsstelle*, Hernie (einschließlich Hiatus)*, gestörte

Wundheilung*, Entzündung, Phlebitis an der Injektionsstelle*,

Druckempfindlichkeit, Ulkus, Erregbarkeit, nicht-kardial bedingter

Brustschmerz, Schmerzen an der Kathetereintrittsstelle,

Fremdkörpergefühl

Untersuchungen

Häufig

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Hyperbilirubinämie *, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtszunahme, anomaler Bluttest*, erhöhtes C-reaktives Protein

Selten

Anomale Blutgaswerte*, Elektrokardiogramm-Anomalien

(einschließlich QT-Verlängerung)*, anomale internationale

normalisierte Ratio (INR)*, erniedrigter pH-Wert im Magen,

erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhtes Troponin I,

Virusnachweis und –serologie*, anomale Urinanalyse*

Verletzung, Vergiftung und

durch Eingriffe bedingte

Komplikationen

Gelegentlich

Stürze, Prellung

Selten

Transfusionsreaktion, Frakturen*, Rigor*, Gesichtsverletzung,

Gelenkverletzung*, Verbrennungen, Lazeration,

anwendungsbedingter Schmerz, Strahlenschädigung*

Chirurgische und

medizinische Eingriffe

Selten

Makrophagenaktivierung

NOS= nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term

# Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m

in Kombination mit Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu 242 Patienten, die

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP] erhielten, stimmte das

Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein, das bei Patienten mit

multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden im Folgenden beschrieben.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombinationstherapie (BR-CAP)

festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1%) und Myokardischämie (1,3%). Die in beiden

Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zurückzuführen sind. Beachtenswerte

Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit multiplem

Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie,

Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere sensorische Neuropathie, Hypertonie,

Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen. Nebenwirkungen, die im BR-CAP-Arm mit einer

Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden sowie solche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BR-CAP-

Arm und zumindest einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BR-CAP-

Arm angewendeten Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im BR-CAP-Arm

festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen oder

wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16

erstellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studie mit BR-CAP

behandelt wurden

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig

Pneumonie*

Häufig

Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Herpes zoster

(einschließlich disseminierter und ophthalmischer Befall),

Herpesvirus-Infektion*, bakterielle Infektionen*, Infektion

der oberen/unteren Atemwege*, Pilzinfektion*, Herpes

simplex*

Gelegentlich

Hepatitis-B-Infektion*, Bronchopneumonie

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, febrile Neutropenie, Neutropenie*,

Leukopenie*, Anämie*, Lymphopenie*

Gelegentlich

Panzytopenie*

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Hypersensibilität*

Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Hypokaliämie*, anomaler Blutzuckerwert*,

Hyponatriämie*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig

Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*,

Neuralgie*

Häufig

Neuropathien*, motorische Neuropathie*,

Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope),

Enzephalopathie*, periphere sensomotorische Neuropathie,

Schwindel*, Störung des Geschmacksempfindens*,

autonome Neuropathie

Gelegentlich

Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems

Augenerkrankungen

Häufig

Anomales Sehen*

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

Häufig

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*

Gelegentlich

Vertigo*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und

einschließlich Taubheit)

Herzerkrankungen

Häufig

Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie*,

Herzinsuffizienz (einschließlich links- und

rechtsventrikulär)*, Myokardischämie, ventrikuläre

Dysfunktion*

Gelegentlich

Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener

Schock)

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie*, Hypotonie*, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe*, Husten*, Schluckauf

Gelegentlich

Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis,

pulmonale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich akutes)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*,

Stomatitis*, Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)*,

geblähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer Schmerz*,

Gastritis*, orale Ulzeration*, abdominales Unwohlsein,

Dysphagie, gastrointestinale Entzündung*, Bauchschmerz

(einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)*,

Mundschleimhauterkrankung*

Gelegentlich

Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung)

Gelegentlich

Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Haarwuchsstörungen*

Häufig

Pruritus*, Dermatitis*, Rash*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

und Knochenerkrankungen

Häufig

Muskelspasmen*, muskuloskelettaler Schmerz*, Schmerzen

in den Gliedmaßen

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig

Harnwegsinfektion*

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion

an der Injektionsstelle*, Unwohlsein*

Untersuchungen

Häufig

Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom

26% der Patienten im B+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes zoster unter

Patienten in der B+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe

erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet. Die Inzidenz

von Herpes zoster bei Patienten im BR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, die keine antivirale

Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten (siehe

Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der Behandlungsgruppe ohne

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin und Prednison; R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib Waverley

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin

und Prednison (BR-CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit BR-

CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).

Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit Kombinationsregimen,

in denen Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung als Induktionsbehandlung in

Kombination mit Dexamethason (Studie IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-

3010) angewendet wurde:

Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung nach Toxizität und

Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

(N=239)

(N=126)

BTDx

(N=130)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Abbruch aufgrund PN

< 1

VDDx= Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BDx=Bortezomib, Dexamethason; TDx= Thalidomid,

Dexamethason; BTDx=Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; PN= periphere Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere

motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der Studie

LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-

CAP) angewendet wurde:

Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität und

Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

BR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Abbruch aufgrund PN (%)

< 1

BR-CAP =Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP= Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie,

periphere motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL

42,9% der Patienten im BR-CAP-Arm waren 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Obwohl von Patienten ≥ 75

Jahren beide Regime (BR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lag der Anteil der

schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BR-CAP-Gruppe bei 68% im Vergleich zu 42% in der R-

CHOP-Gruppe.

Unterschiede im Sicherheitsprofil von subkutan versus intravenös gegebenem Bortezomib als

Monotherapie

In der Phase-III-Studie (MMY-3021) hatten Patienten, die Bortezomib subkutan im Vergleich zur intravenösen

Anwendung erhielten, eine 13% geringere Gesamtinzidenz von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, deren

Toxizität Grad 3 oder höher war, sowie eine 5% geringere Inzidenz, Bortezomib abzusetzen. Die

Gesamtinzidenz von Diarrhö, gastrointestinalen und abdominalen Schmerzen, asthenischen Zuständen,

Infektionen des oberen Respirationstraktes und peripheren Neuropathien war in der subkutanen Gruppe um

12%-15% niedriger als in der intravenösen Gruppe. Zusätzlich war sowohl die Inzidenz peripherer

Neuropathien vom Schweregrad 3 oder höher um 10% niedriger als auch die Therapie-Abbruchrate aufgrund

peripherer Neuropathien um 8% niedriger in der subkutanen Gruppe verglichen mit der intravenösen Gruppe.

Sechs Prozent der Patienten hatten lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle nach subkutaner

Anwendung, meistens in Form einer Rötung. Diese Reaktionen waren im Median innerhalb von 6 Tagen

rückläufig, eine Dosisanpassung war bei zwei Patienten erforderlich. Zwei (1%) der Patienten hatten schwere

Reaktionen; ein Fall von Pruritus und ein Fall von Rötung.

Die Inzidenz letaler Ausgänge während der Behandlung betrug in der subkutanen Behandlungsgruppe 5% und

in der intravenösen Behandlungsgruppe 7%. Letale Ausgänge infolge „Erkrankungsprogression“ traten in der

subkutanen Gruppe bei 18% und in der intravenösen Gruppe bei 9% der Patienten auf.

Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Wiederholungsbehandlung mit

Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime

zeigten, waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens

25% der Patienten: Thrombozytopenie (55%), Neuropathie (40%), Anämie (37%), Diarrhö (35%) und

Obstipation (28%). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad ≥

3 wurden bei 40% bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute

Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung

gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer

Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete

Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope

Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATCCode:

L01XX32.

Wirkmechanismus

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige Aktivität

des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer Proteinkomplex der

Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der

Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der Homöostase innerhalb der

Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von

Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben der Krebszelle führen.

Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt Bortezomib weder eine

Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1.500-fach selektiver für

Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung

wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20

Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung durch

Bortezomib reversibel ist.

Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen,

einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der

Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-B) kontrollieren. Die Hemmung der

Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-B ist ein Transkriptionsfaktor,

der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum und Überleben,

Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der

Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmikromilieu in Wechselwirkung zu treten.

In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen

zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der Proteasom-

Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei

vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung

und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Diese Effekte wurden bei

Patienten mit multiplem Myelom, die unter einer fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankung leiden und die mit

Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom

Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie (MMY-3002

VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob Bortezomib (1,3 mg/m

intravenös injiziert) in

Kombination mit Melphalan (9 mg/m

) und Prednison (60 mg/m

) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m

) und

Prednison (60 mg/m

) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer Verbesserung der

Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt. Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen

(ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig

abgebrochen. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50% waren männlich, 88% waren

Kaukasier und der mediane Karnofsky-Index der Patienten war 80. Patienten hatten IgG/IgA/Leichtketten-

Myelome in 63%, 25%, 8% der Fälle, einen medianen Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane

Thrombozytenzahl von 221,5 x 109/l. Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von ≤ 30

ml/min (3% in jedem Arm).

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspanne bis zur

Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine B+M+P-Behandlung angeboten. Der

Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate. Die finale Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer wurde

mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Ein statistisch signifikanter

Überlebensvorteil (HR = 0,695; p = 0,00043) zugunsten der B+M+P Behandlungsgruppe wurde trotz

nachfolgender Therapien, einschließlich auf Bortezomib basierender Therapieregime, beobachtet. Die mediane

Überlebensdauer in der B+M+P-Behandlungsgruppe betrug 56,4 Monate verglichen mit 43,1 Monaten in der

M+P-Behandlungsgruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt:

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen Aktualisierung der Daten zur

Überlebensdauer

Wirksamkeitsendpunkt

B+M+P

n=344

n=338

Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression

Ereignisse n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95% CI)

20,7 Monate

(17,6, 24,7)

15,0 Monate

(14,1, 17,9)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,54

(0,42, 0,70)

p- Wert

0,000002

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95% CI)

18,3 Monate

(16,6, 21,7)

14,0 Monate

(11,1, 15,0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,61

(0,49, 0,76)

p- Wert

0,00001

Gesamt-Überleben*

Ereignisse (Todesfälle) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95% CI)

56,4 Monate

(52,8, 60,9)

43,1 Monate

(35,3, 48,3)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,695

(0,567, 0,852)

p- Wert

0,00043

Response rate

Population

n=668

n=337

n=331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p- Wert

< 10

Abnahme des M-Proteins im Serum

Population

n = 667

n=336

n=331

≥90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Zeit bis zum ersten Ansprechen in CR + PR

Median

1,4 Monate

4,2 Monate

Median

Ansprech-Dauer

24,0 Monate

12,8 Monate

CR+PR

19,9 Monate

13,1 Monate

Zeit bis zur nächsten Therapie

Ereignisse n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95% CI)

27,0 Monate

(24.7, 31.1)

19,2 Monate

(17.0, 21.0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,557

(0,462, 0,671)

p-Wert

< 0,000001

Kaplan-Meier Schätzung.

Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende

Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: β

-Microglobulin, Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1 weist

auf einen Vorteil von VMP hin.

Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst

wurde: β

-Microglobulin, Albumin und Bereich.

p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test angepasst entsprechend

der Stratifizierungsfaktoren

Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare Krankheitszeichen aufwiesen

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response). EBMT Kriterien

Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung

* Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten

CI= Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Für eine Stammzelltransplantation geeignete Patienten

Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005-01, MMY-3010) wurden

durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in zwei- und dreifach-Kombination mit

anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen in der Induktionsbehandlung vor Stammzelltransplantation bei

Patienten mit bislang unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen.

In der Studie IFM-2005-01 wurde Bortezomib in Kombination mit Dexamethason [BDx, n = 240] verglichen

mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienten in der BDx-Gruppe erhielten 4

Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus Bortezomib (1,3 mg/m² angewendet intravenös zweimal

wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason (40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den

Tagen 9 bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1 bis 4 in den Zyklen 3 und 4).

198 (82%) Patienten und 208 (87%) Patienten in der VDDx- bzw. der BDx-Gruppe erhielten autologe

Stammzelltransplantate; die meisten der Patienten unterzogen sich einer Einzeltransplantation.

Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar.

Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55% waren Männer und 48% der Patienten wiesen

zytogenetisch eine Hochrisikokonstellation auf. Die mediane Therapiedauer betrug in der VDDx-Gruppe 13

Wochen und in der BDx-Gruppe 11 Wochen. Die mediane erhaltene Anzahl an Zyklen war 4 in beiden

Gruppen.

Der primäre Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate (CR + nCR) nach

Induktion. Es wurde eine statistisch signifikante Differenz bei CR + nCR zugunsten der Gruppe beobachtet, die

Bortezomib in Kombination mit Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten die

Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), progressionsfreies Überleben und

Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005-01

Endpunkte

BDx

VDDx

OR; 95% CI; P Wert

a

IFM-2005-01

N=240 (ITT

Patientengruppe)

N=242 (ITT

Patientengruppe)

RR (nach Induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR %

(95% CI)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (nach

Transplantation)b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR %

(95% CI)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu

vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate);

B=Bortezomib; BDx=Bortezomib, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR = sehr gutes

teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio.

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter Tabellen;

p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die eine zweite Transplantation

erhalten haben (42/240 [18%] in der BDx-Gruppe und 52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe).

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer B- haltigen Induktionstherapie hin.

In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehandlung mit Bortezomib in Kombination mit Thalidomid

und Dexamethason [BTTDx, n = 130] verglichen mit Thalidomid-Dexamethason [TDx, n = 127]. Patienten in

der BTTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus Bortezomib (1.3 mg/m

angewendet

zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt von einer 17-tägigen Pause von Tag 12 bis Tag 28),

Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50

mg täglich oral eingenommen an den Tagen 1-14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15-28 und danach auf 200

mg täglich).

105 (81%) Patienten und 78 (61%) Patienten in der BTTDx- bzw. der TDx-Gruppe erhielten ein einziges

autologes Stammzelltransplantat. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu

Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten der BTTDx- bzw. der TDx-Gruppe betrug

57 versus 56 Jahre, 99% versus 98% der Patienten waren Kaukasier, und 58% versus 54% waren männlich. In

der BTTDx-Gruppe wurden 12% der Patienten zytogenetisch als Hoch-Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16%

der Patienten in der TDx-Gruppe. Die mediane Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl

der erhaltenen Behandlungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent.

Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die Ansprechraten nach Induktion

und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch signifikante Differenz in CR+nCR wurde zugunsten der

Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und Thalidomid erhielt. Sekundäre

Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010

Endpunkte

BT TDx

OR; 95% CI; P Wert

MMY-3010

N=130 (ITT

Patientengruppe)

N=127 (ITT

Patientengruppe)

*RR (nach Induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22);

< 0,001

3,46 (1,90, 6,27);

< 0,001

*RR (nach

Transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87);

0,001

2,66 (1,55, 4,57);

< 0,001

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu

vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); B

=Bortezomib; BTTDx=Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; TDx= Thalidomid, Dexamethason; PR = teilweises

Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter

Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer B- haltigen Induktionstherapie hin.

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib (intravenös injiziert) wurde in 2 Studien bei der empfohlenen

Dosierung von 1,3 mg/m

untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III (APEX) versus

Dexamethason (Dex) umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem

Myelom, die 1-3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine einarmige Studie der Phase II umfasste 202

Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei

Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine

Krankheitsprogression beobachtet wurde.

In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit bortezomib zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis

zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer signifikanten

Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 14); dies galt für

alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf Grund einer planmäßigen

Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des

Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason randomisierten Patienten

wurde ab diesem Zeitpunkt Bortezomib, unabhängig von ihrem jeweiligen Krankheitsstatus, angeboten.

Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauer für überlebende Patienten im Median

8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht

behandlungsrefraktär waren, wiesen im bortezomib-Arm eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie

eine signifikant höhere Response-Rate auf.

Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter. Unabhängig vom

Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit Bortezomib sowohl die Parameter als auch die Zeit bis zur

Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet der β2-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren

sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im Bortezomib-Arm

signifikant verbessert.

Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein

unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der Europäischen

Knochenmark-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group) verwendet. Die mediane

Überlebensdauer aller aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1 bis 36+ Monate). Diese

Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die von beratenden klinischen

Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde. Nach den Ergebnissen der

Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem

Chromosom-13-Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art vorangehender Behandlungen. Patienten, die 2 bis 3

vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 32% (10/32) und

Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate

von 31% (21/67).

Tabelle 14: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III (APEX) und II

Phase III

Phase III

Phase III

Phase II

Alle Patienten

1 vorherige Behandlung > 1 vorherige

Behandlung

≥ 2 vorherige

Behandlungen

Ereignisse mit

zeitlichem

Zusammenhang

n=333

n=336

n=132

n=119

n=200

n=217

n=202

TTP, Tage

[95% CI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

Einjährige

Überlebensdauer,

% [95% CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

Bestes

Ansprechen (%)

n=315

n=312

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+

PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediane

Zeitdauer

Tage (Monate)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Zeit bis zum

Ansprechen

CR+PR (Tage)

Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe

p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach

Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001

Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die

mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten.

p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi

-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der

Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet

TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

B=Bortezomib; Dex= Dexamethason

CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response)

PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal response)

In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine Bortezomib Monotherapie

erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit Bortezomib erhalten. Das Protokoll

erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf Bortezomib allein

vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib

behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine

verbesserte Response [MR (11%) oder PR (7%)].

Klinische Wirksamkeit bei subkutaner Anwendung von

Bortezomib

bei Patienten mit rezidiviertem oder

refraktärem multiplem Myelom

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie - ausgerichtet auf nicht-Unterlegenheit - wurde die

Wirksamkeit und Sicherheit bei subkutaner und intravenöser Anwendung von Bortezomib verglichen. In diese

Studie waren 222 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom eingeschlossen, die in

einer 2:1 Verteilung 1,3 mg/m² Bortezomib entweder per subkutaner oder intravenöser Anwendung für einen

Zeitraum von insgesamt 8 Zyklen erhielten. Patienten ohne Erreichen eines optimalen Ansprechens (weniger als

eine komplette Response [CR]) nach alleiniger Therapie mit Bortezomib nach 4 Zyklen konnten zusätzlich 20

mg Dexamethason täglich am Tag der Anwendung von Bortezomib und am Tag danach erhalten. Patienten mit

einer ≥ Grad 2 peripheren Neuropathie oder einer Thrombozytopenie von < 50.000/μl als Ausgangssituation

wurden ausgeschlossen. Insgesamt waren 218 Patienten für eine Auswertung des Ansprechens geeignet.

Diese Studie zeigte im primären Zielparameter eine Nicht-Unterlegenheit der Ansprechrate (CR+PR) für die

subkutane und intravenöse Anwendung. Bei beiden Arten der Anwendung betrug die Ansprechrate (CR+PR)

nach 4 Zyklen Bortezomib als Monotherapie jeweils 42%. Daneben zeigten sich in den sekundären Endpunkten

Ansprechen und Zeit-bis-zum-Ereignis assoziierte Wirksamkeit konsistente Ergebnisse für die subkutane und

intravenöse Anwendung (Tabelle 15).

Tabelle 15: Zusammenfassung der Wirksamkeits-Analysen, die die subkutane mit der intravenösen Anwendung

von Bortezomib vergleicht

Bortezomib Intravenöser

Bortezomib Subkutaner

Auswertbare Patienten

n=73

n=145

Response Rate nach 4 Zyklen n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-Wert

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Response Rate nach 8 Zyklen n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-Wert

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intent-to-Treat-Population

n=74

n=148

TTP, Monate

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Hazard ratio (95% CI)

p-Wert

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Progressionsfreies Überleben, Monate

10,2

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Hazard ratio (95% CI)

p-Wert

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

1-Jahres Gesamtüberleben (%)

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

p-Wert bezieht sich auf die Hypothese der Nicht-Unterlegenheit, dass der SC Arm mindestens 60% der

Ansprechrate des intravenösen Arms zeigt.

222 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; 221 Patienten wurden mit Bortezomib behandelt.

Hazard Ratio Schätzung basiert auf einem Cox-Model, dass für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst

wurde: ISS Stadium und Anzahl der Vortherapien.

Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: ISS Stadium und Anzahl der

Vortherapien.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate

Bortezomib-Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin (Studie

DOXIL-MMY-3001)

Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646 Patienten

durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem,

liposomalen Doxorubicin mit einer Bortezomib-Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom, die

mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die während einer Anthrazyklinbasierten

Therapie keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for

Blood and Marrow Transplantation) war primärer Wirksamkeitsendpunkt TTP, während die sekundären

Wirksamkeitsendpunkte OS und ORR (CR+PR) waren. Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit bei einer

vordefinierten Interimsanalyse (basierend auf 249 TTP-Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese

Interimsanalyse zeigte eine TTP-Risikoreduktion von 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001) bei Patienten, die

mit der Kombinationstherapie von Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden.

Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei Patienten mit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3 Monaten

für die in Kombinationstherapie mit Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelten

Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren die im Protokoll definierte finale

Analyse.

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde, zeigte

keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Das mediane

Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI; 25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit Bortezomib als

Monotherapie und 33 Monate (95% CI; 28,9-37,1 Monate) bei den Patienten, die Bortezomib plus pegyliertes,

liposomales Doxorubicin als Kombinationstherapie erhielten.

Bortezomib-Kombinationstherapie mit Dexamethason

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen Bortezomib und Bortezomib in Kombination mit

Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, wurde eine statistische matchedpair Analyse

durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten Studienarm von Bortezomib in Kombination mit

Dexamethason (offene Phase-II-Studie MMY-2045) mit den Ergebnissen aus den Bortezomib-Monotherapie-

Armen aus verschiedenen randomisierten Phase-III Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in

der gleichen Indikation zu vergleichen. Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der

Patienten in der Behandlungsgruppe (z.B. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason) und Patienten in der

Vergleichsgruppe (z.B. Bortezomib) durch individuelle Paarbildung der Studienteilnehmer, in Bezug auf

Störfaktoren, vergleichbar gemacht werden. Dies minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren

bei Abschätzung der Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Daten.

Einhundertsiebenundzwanzig Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eine verbesserte

ORR (CR+PR) (Odds Ratio 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (Hazard Ratio 0,511; 95% CI 0,309-

0,845; p = 0,008), TTP (Hazard Ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) für Bortezomib in Kombination

mit Dexamethason im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib bei

rezidiviertem multiplen Myelom vor.

Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt, um die

Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib zu bestimmen.

Einhundertdreißig Patienten (≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens ein teilweises

Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime erreichten, wurden bei einer Progression erneut behandelt.

Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde die Behandlung mit Bortezomib begonnen in der zuletzt

vertragenen Dosis von 1,3 mg/m

(n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m

(n = 37) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen

für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason gemäß

Behandlungsstandard gegeben. Dexamethason wurde in Kombination mit Bortezomib bei 83 Patienten in

Zyklus 1 angewendet und weitere 11 Patienten erhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der

Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib.

Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die Wiederholungsbehandlung basierend auf den

EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Die insgesamt beste Ansprechrate

(CR + PR) auf eine Wiederholungsbehandlung bei 130 Patienten lag bei 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der

Kombination aus Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP; n = 243)

mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP; n = 244) bei erwachsenen

Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II, III oder IV) verglichen wurden. Die Patienten im BR-

CAP-Behandlungsarm erhielten Bortezomib (1,3 mg/m

an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den

Tagen 12-21), Rituximab 375 mg/m

i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m

i.v. an Tag 1; Doxorubicin 50

mg/m

i.v. an Tag 1 und Prednison 100 mg/m

oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen Bortezomib-

Behandlungszyklus. Patienten, bei denen das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wurde,

erhielten zwei weitere Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer unabhängigen

Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkte umfassten

Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Therapie (Time to

Next Treatment, TNT), Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI), Gesamtansprechrate (Overall Response Rate,

ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete Response, CR/CRu), Gesamtüberleben (Overall Survival,

OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Patientendemographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden

Behandlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre, 74% waren Männer, 66%

waren Kaukasier und 32% Asiaten, 69% der Patienten hatten ein für MCL positives Knochenmarkaspirat

und/oder eine positive Knochenmarkbiopsie, 54% der Patienten hatten einen IPI-Score (International Prognostic

Index) von ≥ 3 und 76% eine Erkrankung im Stadium IV. Die Behandlungsdauer (median = 17 Wochen) und

Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate) waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden

Behandlungsarmen erhielten die Patienten im Median 6 Zyklen, wobei 14% der Patienten in der BR-CAP-

Gruppe und 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl der

Patienten in beiden Gruppen schloss die Behandlung ab, 80% in der BR-CAP-Gruppe und 82% in der R-CHOP-

Gruppe. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 16 aufgeführt:

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002

Wirksamkeitsendpunkt

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT Patienten

Progressionsfreies Überleben (IRC)

Ereignisse n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

(95% CI)= 0,63

(0,50; 0,79)

p-Wert

< 0,001

Median

(95% CI)

(Monate)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Ansprechrate

n: bezüglich Ansprechen

auswertbare Patienten

Vollständiges

Ansprechen

gesamt (CR+CRu)f n

122 (53,3%)

95 (41,7%)

(95% CI) = 1,688

(1,148; 2,481)

p-Wert

= 0,007

Ansprechen gesamt

(CR+CRu+PR)h n (%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

(95% CI)= 1,428

(0,749; 2,722)

p-Wert

= 0,275

Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) (nur

radiologische Daten).

Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifiziert

wurde. Eine Hazard Ratio < 1 zeigt einen Vorteil für BR-CAP an.

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-Test.

Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter Tabellen verwendet mit IPI-Risiko

und Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für BR-CAP an.

Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH.

p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren.

Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis durch Knochenmark und LDH.

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges Ansprechen (Complete Response

unconfirmed); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds

Ratio; ITT = Intent-to-Treat

Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der BR-CAP-Gruppe und 16,1 Monate in

der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0.001). Ein statistisch signifikanter Vorteil (p < 0.001)

zugunsten der BR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median

30,5 versus 16,1 Monate), TNT (median 44,5 versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5 Monate)

festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der BR-CAP-Gruppe im

Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der BR-CAP-

Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe).

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten durchgeführt wurde, zeigte ein

medianes OS von 90,7 Monaten in der BR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 55,7 Monaten in der R-CHOP-Gruppe

(HR=0,66; p=0,001). Die beobachtete finale mediane Differenz beim OS zwischen den beiden

Behandlungsgruppen betrug 35 Monate.

Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL)

Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie durchgeführt. Während

der Studie traten keine neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf und insbesondere verschlechterte

Bortezomib die Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber) nicht. In einer explorativen

Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten Maximaldosen von 1,6 mg/m

wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m

zweimal wöchentlich behandelt wurden, wurde, gemessen am hämatologischen

Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von 67,3% (einschließlich einer 28,6%igen CR-Rate) berichtet. Für

diese Dosis-Kohorten betrug die kombinierte 1-Jahresüberlebensrate 88,1%.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bortezomib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage

von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom und bei Mantelzell-

Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als Re-Induktion bei

pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen Lymphomen (prä-B-Zell akute lymphoblastische

Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurde von der Children’s

Oncology Group eine einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und Pharmakokinetikstudie durchgeführt. Die

wirksame Re-Induktion wurde mit einem Polychemotherapieregime in 3 Blöcken angewendet. Bortezomib

wurde nur in den Blöcken 1 und 2 angewendet, um potentiell überlappende Toxizitäten durch gleichzeitig

angewendete Arzneimittel in Block 3 zu vermeiden.

Das vollständige Ansprechen (CR, Complete Response) wurde am Ende von Block 1 untersucht. Bei Patienten

mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten nach Diagnose (n = 27) war die CR-Rate 67%

(95% CI: 46; 84) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 44% (95% CI: 26; 62). Bei Patienten mit

B-ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18-36 Monaten nach Diagnose (n = 33) war die CR-Rate 79% (95%

CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 73% (95% CI: 54; 85). Die CR-Rate bei

Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war 68% (95% CI: 45; 86 ) und die 4-monatige

ereignisfreie Überlebensrate war 67% (95% CI: 42; 83). Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als

nicht eindeutig betrachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der Sicherheit untersucht; das

mediane Alter war 10 Jahre (Range 1-26 Jahre). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet,

nachdem Bortezomib zusätzlich zu einer Standardchemotherapie (Backbone) zur Therapie einer pädiatrischen

prä-B Zell ALL angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) wurden in dem

Behandlungsregime zusammen mit Bortezomib mit einer höheren Inzidenz im Vergleich zu einer historischen

Kontrollstudie beobachtet, in der das Backbone-Regime alleine angewendet wurde: in Block 1: periphere

sensorische Neuropathie (3% versus 0%); Ileus (2,1% versus 0%); Hypoxie (8% versus 2%). Es liegen zu dieser

Studie keine Informationen hinsichtlich möglicher Folgeerkrankungen oder zu Rückbildungsraten peripherer

Neuropathien vor. Es wurden auch höhere Inzidenzen für Infektionen mit Grad ≥ 3 Neutropenie beobachtet

(24% versus 19% im Block 1 und 22% versus 11% im Block 2), erhöhte ALT (17% versus 8% im Block 2),

Hypokaliämie (18% versus 6% im Block 1 und 21% versus 12% im Block 2) und Hyponatriämie (12% versus

5% im Block 1 und 4% versus 0 im Block 2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei 11 Patienten mit multiplem Myelom

und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen Erstdosis-

Plasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen reichten die

maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis 106 ng/ml und für die

Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml.

Nach intravenöser Bolusgabe oder subkutaner Injektion einer Dosis von 1,3 mg/m² bei Patienten mit multiplem

Myelom (n = 14 in der intravenösen bzw. n = 17 in der subkutanen Behandlungsgruppe) war die systemische

Gesamtexposition nach wiederholter Dosisgabe für die subkutane und intravenöse Anwendung equivalent

(AUClast). Die Cmax war nach subkutaner Gabe (20,4 ng/ml) geringer als bei intravenöser Gabe (223 ng/ml).

Das Verhältnis des geometrischen Mittels der AUClast betrug 0,99 und das 90%ige Konfidenzintervall lag

zwischen 80,18% und 122,80%.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichte das

mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von 1.659 l bis zu

3.294 l. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit verteilt. In einem Bortezomib-

Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in menschlichem Plasma in

vitro 82,9%. Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht

konzentrationsabhängig.

Biotransformation

In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450

Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und

1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierung ist die Deboronierung zu zwei deboronierten

Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-

Metabolite sind als 26S Proteasom-Inhibitoren inaktiv.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40-193

Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosen schneller eliminiert. Nach

der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² betrugen die mittleren totalen Körper-Clearances 102 bzw. 112

l/h und reichten nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32

l/h.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde mit Bortezomib-

Dosen zwischen 0,5 mg/m2 und 1,3 mg/m2 in einer Phase-I-Studie während des ersten Behandlungszyklus an

61 Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren und unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung

untersucht.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung nicht die

Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch waren die Dosis-normalisierten mittleren AUC-Werte bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung um ungefähr 60% erhöht. Bei Patienten mit

mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen. Diese Patienten

sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6).

Nierenfunktionsstörung

Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstörung, die

entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden Gruppen eingestuft wurden,

durchgeführt: Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

, n = 12), leicht (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m

, n = 10), mäßig

(CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m

, n = 9) und schwer (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). In die Studie war auch

eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8) eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen. Den

Patienten wurden zweimal wöchentlich Bortezomib-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m2 intravenös gegeben. Die

Exposition von Bortezomib (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe

Abschnitt 4.2).

Alter

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre alt) mit akuter

lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nach zweimal wöchentlicher

Anwendung von 1,3 mg/m

als intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend auf einer

populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit zunehmender

Körperoberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance war 7,79 (25%) l/h/m

, das

Verteilungsvolumen im Steady-State war 834 (39%) l/m

und die Eliminationshalbwertszeit war 100 (44%)

Stunden. Nach Korrektur des KOF-Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel Alter,

Körpergewicht und Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Bortezomib. Die

KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich zu der bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Chinese Hamster Ovary

(CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 μg/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein

positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen. Bortezomib war

im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal

toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosen, die für die Mutter toxisch

waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde

im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6-monatigen Rattenstudie wurden degenerative

Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass

Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und

postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten zu

den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö), sowie die

hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des

lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere

Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet)

sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der

Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.

Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke begrenzt.

Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.

Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse

Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m

sind, in Zusammenhang

mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Bei Hunden

sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie auf die Akutintervention mit positiv

inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Außerdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter

Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Rekonstituierte Lösung:

Die rekonstituierte Lösung sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Bei nicht sofortiger

Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des

Benutzers. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung während des Gebrauchs

wurde jedoch für 8 Stunden bei 25 ° C, die in der ursprünglichen Durchstechflasche gelagert wurden, und für 3

Stunden in einer Spritze nachgewiesen. Die Gesamtlagerzeit für das rekonstituierte Arzneimittel sollte 8

Stunden in der Durchstechflasche und 3 Stunden in der Spritze vor der Verabreichung nicht überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10-ml-

Durchstechflasche aus Glas

mit grauem Chlorbutylkautschukstopfen und Aluminiumdichtung mit

violetter Kappe. Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der

Handhabung und Zubereitung von Bortezomib eingehalten werden. Schwangere sollten mit diesem Arzneimittel

nicht umgehen. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu

vermeiden.

Während der gesamten Handhabung von Bortezomib müssen aseptische Bedingungen streng eingehalten

werden, da Bortezomib keine Konservierungsstoffe enthält.

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf.

Bortezomib Waverley 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös

angewendet werden, während Bortezomib Waverley 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur

intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib darf nicht intrathekal angewendet werden.

Anleitung für die Zubereitung

Bortezomib muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.

Intravenöse Injektion

Jede 10 ml Durchstechflasche Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 3,5

ml einer 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze

vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige

Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos mit

einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf

Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen

muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Subkutane Injektion

Jede 10 ml Durchstechflasche Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit 1,4

ml einer 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze

vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige

Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos

mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf

Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen

muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Entsorgung

Bortezomib Waverley Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur zur einmaligen Anwendung

bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Waverley Pharma Europe Limited

Unit 234, Alexandra House, The Sweepstakes

D04 C7H2 Ballsbridge, Dublin 4

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER

2201666.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

18 Mai 2020

10. STAND DER INFORMATION

6 April 2021

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