Benepali 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-01-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-09-2021

Wirkstoff:
etanerceptum
Verfügbar ab:
Samsung Bioepis CH GmbH
ATC-Code:
L04AB01
INN (Internationale Bezeichnung):
etanerceptum
Darreichungsform:
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Zusammensetzung:
etanerceptum 50 mg, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. natrium 3.509 mg, natrium 3.509 mg.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis, Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen, Juvenile idiopatische Arthritis
Zulassungsnummer:
66325
Berechtigungsdatum:
2018-09-10

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-01-2021

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-09-2021

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-01-2021

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Benepali™ Fertigspritzen

Was ist Benepali und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Benepali ist ein biotechnologisch hergestelltes Präparat. Benepali entfaltet seine Wirkung, indem es sich

an ein bestimmtes Eiweiss anlagert und so dessen Aktivität blockiert. Diese Blockade vermindert die

durch die rheumatoide Arthritis bedingten Schmerzen und Entzündungen.

Benepali ist ein Arzneimittel gegen Rheuma, das wirkt, indem es die Schmerzen und Schwellungen

Ihrer Gelenke vermindert. Benepali wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei

Erwachsenen eingesetzt, wenn die Behandlung mit Basistherapeutika (einschliesslich Methotrexat) nicht

ausreichend wirksam ist.

Benepali kann auch angewendet werden bei Erwachsenen mit einem schweren, aktiven und progressiven

Verlauf ihrer rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Bei diesen

Patienten wurde durch Gabe von Benepali das Fortschreiten der durch die Erkrankung hervorgerufenen

Gelenkschäden gebremst.

Benepali wird auch zur Behandlung des aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) bei

Erwachsenen eingesetzt.

Benepali wird auch zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen

eingesetzt, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.

Bei Patienten mit multiplen symmetrischen schmerzhaften oder geschwollenen Gelenken (z.B. Hände,

Handgelenke und Füsse) kann Benepali die durch die Krankheit verursachten strukturellen

Schädigungen dieser Gelenke verlangsamen.

Benepali wird auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

angewendet.

Benepali wird ebenfalls zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

verordnet:

·Bei folgenden Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis, wenn eine Behandlung mit Methotrexat

nicht ausreichend wirksam war oder nicht geeignet ist:

·Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren. Die Anwendung von

Benepali bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht.

·Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren.

·Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, wenn andere gängige

Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht geeignet sind.

·Schwere Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine

Lichttherapie oder eine andere systemische Therapie angesprochen haben oder diese nicht anwenden

können.

Wann darf Benepali nicht eingenommen / angewendet werden?

Benepali darf nicht angewendet werden

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Etanercept oder einen

anderen Bestandteil von Benepali sind. Sollten bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen

auftreten, wie z.B. ein Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atmen, Benommenheit oder Hautausschlag,

sollten Sie die Injektionsbehandlung abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Sepsis (Blutvergiftung) erkrankt sind oder bei Ihnen oder Ihrem Kind

das Risiko einer Sepsis besteht. Wenn Sie sich dessen nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit verlaufenden

oder einer lokalisierten Infektion (z.B. Unterschenkelgeschwür), beginnen Sie nicht mit der Benepali-

Behandlung. Wenn Sie sich unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Benepali Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin,

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind vor einem grösseren chirurgischen Eingriff stehen oder es zu einer neuen

Infektion kommt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte Ihre Behandlung eventuell überwachen.

·Über frühere Reisen ausserhalb Europas. Wenn Sie bzw. Ihr Kind Symptome wie Fieber, Schüttelfrost

oder Husten entwickeln, informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit unter wiederkehrenden Infektionen litten bzw. wenn Sie

oder Ihr Kind an Diabetes oder anderen Krankheiten erkrankt sind, die das Risiko einer Infektion

erhöhen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell entscheiden, Sie bzw. das Kind weiterhin bezüglich

vorhandener Infektionen zu überwachen, nachdem Sie bzw. das Kind die Anwendung von Benepali

beendet haben.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind jemals Tuberkulose hatten oder in engem Kontakt zu jemandem gestanden

haben, der Tuberkulose hatte. Sollten Symptome einer Tuberkulose (wie anhaltender Husten,

Gewichtsverlust, Teilnahmslosigkeit, leichtes Fieber) oder einer anderen Infektion während oder nach

der Behandlung auftreten, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Da

Tuberkulosefälle bei mit Benepali behandelten Patienten bekannt geworden sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin Sie auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen, bevor Sie mit der Anwendung

von Benepali beginnen. Dies kann die Aufnahme einer umfassenden medizinischen Vorgeschichte, eine

Röntgenaufnahme des Brustraums und einen Tuberkulintest einschliessen.

·Wenn Sie oder Ihr mit Benepali behandeltes Kind an Hepatitis B erkrankt sind oder vorgängig daran

erkrankt waren: Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell einen Hepatitis-B-Test durchführen, bevor Sie

bzw. das Kind mit einer Benepali-Therapie beginnen.

·Wenn Sie bzw. das Kind an Hepatitis C erkrankt sind. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte eventuell die

Benepali-Therapie überwachen, wenn sich die Infektion verschlechtert.

·Wenn Sie bzw. das Kind an Zuckerkrankheit (Diabetes) leiden oder Medikamente zur Behandlung von

Diabetes einnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann entscheiden, ob Sie oder das Kind weniger

Medikamente gegen Diabetes benötigen während der Behandlung mit Benepali.

·Unverzüglich beim Auftreten eines der folgenden Symptome: anhaltendes Fieber, Halsentzündung,

Blutergüsse, Blutungen oder Blässe. Diese Symptome können auf eine möglicherweise

lebensbedrohliche Funktionsstörung der Blutzellen hinweisen, bei der ein Absetzen von Benepali

erforderlich sein kann. Es gab Einzelfallberichte über einen deutlichen Abfall der Anzahl der roten und

weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen (möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung des

Knochenmarks) bei mit Benepali behandelten Patienten.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an Multipler Sklerose oder optischer Neuritis (einer Entzündung der Nerven

des Auges) oder Querschnittsmyelitis (Entzündung des Rückenmarks) leiden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

wird dann entscheiden, ob eine Behandlung mit Benepali für Sie geeignet ist.

·Wenn in Ihrer Krankengeschichte eine entgleiste Herzschwäche (kongestive Herzinsuffizienz) bekannt

ist, oder während der Behandlung Symptome einer solchen auftreten (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit

unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder

Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder

im Lippenbereich), da unter diesen Umständen Benepali mit besonderer Vorsicht angewendet werden

muss.

·Wenn Sie ein Lymphom (eine Art von Blutkrebs) oder irgendeine andere Krebserkrankung haben oder

hatten bevor Ihnen Benepali verschrieben wurde.

Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis haben wahrscheinlich ein höheres als durchschnittliches

Risiko ein Lymphom zu entwickeln.

Kinder und Erwachsene, welche Benepali anwenden, haben wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko ein

Lymphom oder eine andere Krebserkrankung zu entwickeln.

Manche Kinder und Jugendliche, welche Benepali oder andere Arzneimittel, die auf die gleiche Weise

wirken, erhalten haben, sind an einer Krebsart erkrankt, welche teilweise einen tödlichen Ausgang

nahm.

·Wenn sich bei Ihnen oder Ihrem mit Benepali behandelten Kind Veränderungen der Haut oder

Hautwucherungen entwickeln.

·Wenn sich bei Ihrem Kind Bauchkrämpfe und Bauchschmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut

im Stuhl entwickeln. Es gab Fälle von chronisch entzündlicher Darmerkrankung bei Patienten mit

juveniler idiopathischer Arthritis und bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Benepali

behandelt wurden.

·Wenn sich bei Ihrem Kind gerötete, schmerzhafte Augen und Lichtscheu entwickeln. Bei mit Benepali

behandelten Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis gab es Fälle von Uveitis (entzündliche

Erkrankung im Augeninnern).

·Wenn Sie bzw. Ihr mit Benepali behandeltes Kind an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder

andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Benepali bei gleichzeitiger Gabe

von anderen Arzneimitteln.

Einige Impfstoffe, wie z.B. ein oraler Polio-Impfstoff (Impfstoff gegen Kinderlähmung) sollten während

der Behandlung mit Benepali nicht verwendet werden. Bitte besprechen Sie jede Impfung zuvor mit

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Soweit möglich sollten bei Kindern vor Einleitung der Benepali-Behandlung alle nach geltenden

Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Darf Benepali während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Der Einfluss von Benepali auf schwangere Frauen ist nicht bekannt. Deshalb soll Benepali in der

Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Benepali sollten Sie nicht

schwanger werden. Suchen Sie im Falle einer eintretenden Schwangerschaft Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

auf.

Es wurde berichtet, dass Etanercept in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der

Benepali-Behandlung nicht stillen bzw. einen vorübergehenden Abbruch der Therapie mit Benepali

während der Stillzeit mit Ihrem Arzt besprechen.

Wie verwenden Sie Benepali?

Dosierung für erwachsene Patienten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie Benepali zu injizieren ist.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt zweimal wöchentlich 25 mg (im Abstand von 3 bis 4

Tagen) oder einmal wöchentlich 50 mg und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Benepali-Injektionen bestimmen.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt zweimal wöchentlich 25 mg (im Abstand von 3 bis 4

Tagen) oder 50 mg einmal wöchentlich und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Benepali-Injektionen bestimmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann zweimal wöchentlich 50 mg für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen

verschreiben. Die Dosis kann dann auf 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich

gesenkt werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet aufgrund Ihres Behandlungserfolgs (auf das

Arzneimittel), wie lange Sie Benepali anwenden sollen und ob eine erneute Behandlung erforderlich ist.

Sollte Benepali nach 12 Wochen keine Wirkung auf Ihre Erkrankung haben, kann es sein, dass Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin Sie bittet, dieses Arzneimittel abzusetzen.

Dosierung für Kinder und Jugendliche

Wenden Sie Benepali immer genau nach den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin an. Bitte fragen

Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die geeignete Dosis und Dosierhäufigkeit für das Kind oder den Jugendlichen hängen vom

Körpergewicht und der Erkrankung ab. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird Ihnen genaue

Anweisungen geben, damit Sie die geeignete Dosis für Ihr Kind geben können. Benepali ist für die

Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die 62.5 kg und mehr wiegen, verfügbar. Patienten mit

einem Gewicht von weniger als 62,5 kg sollten mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden.

Bei einer Polyarthritis oder erweiterten Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren oder bei

einer Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren

beträgt die übliche Dosis zweimal wöchentlich 0.4 mg Etanercept (Wirkstoff von Benepali) pro kg

Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg) oder einmal wöchentlich 0.8 mg Etanercept

pro kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg).

Bei der schweren Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren ist die empfohlene Dosis 0.8

mg Etanercept (Wirkstoff von Benepali) pro kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg)

und sollte einmal wöchentlich verabreicht werden. Sollte Benepali nach 12 Wochen keine Wirkung auf

die Erkrankung Ihres Kindes haben, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Sie anweisen, die Anwendung dieses

Arzneimittels zu beenden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Hinweise zur Anwendung

Benepali wird unter die Haut injiziert (subkutane Injektion). Sie können sich die Injektion selber

verabreichen oder aber von einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder seiner/ihrer

Assistentin geben lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgeführten

Hinweise zur Durchführung der Injektion sollten befolgt werden. Sie sollten Benepali so lange injizieren

wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Um sich zu erinnern kann es hilfreich sein, in einem Kalender zu notieren, an welchen Wochentagen Sie

bzw. Ihr Kind eine Injektion Benepali bekommen sollten.

Wenn Sie eine grössere Menge von Benepali injiziert haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Benepali injiziert haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat,

suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Injektion von Benepali vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Benepali-Dosis injizieren,

sobald Sie sich daran erinnern. Fahren Sie dann mit der Injektion Ihres Arzneimittels wie vom Arzt bzw.

von der Ärztin verschrieben fort. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen

nachzuholen.

Welche Nebenwirkungen kann Benepali haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Benepali auftreten (siehe auch «Wann ist bei

der Anwendung von Benepali Vorsicht geboten?»):

Allergische Reaktionen

Sollten Sie bzw. Ihr Kind während der Anwendung von Benepali einen schwerwiegenden Ausschlag,

ein geschwollenes Gesicht oder Schwierigkeiten beim Atmen bekommen, kontaktieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Schwerwiegende Nebenwirkungen:

Wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, benötigen Sie oder Ihr Kind möglicherweise

dringend ärztliche Hilfe:

·Anzeichen einer schwerwiegenden Infektion, wie hohes Fieber, das mit Husten, Kurzatmigkeit,

Schüttelfrost, Schwäche oder heissen, roten, schmerzhaften, entzündeten Bereichen an Haut oder

Gelenken einhergehen kann.

·Anzeichen von Erkrankungen des Blutes, wie Blutung, Bluterguss oder Blässe.

·Anzeichen von Erkrankungen des Nervensystems, wie Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Änderung des

Sehvermögens, Augenschmerzen oder Auftreten von Schwäche in einem Arm oder Bein.

·Anzeichen von sich verschlechternder oder neu auftretender Herzschwäche (Herzinsuffizienz), wie

Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke,

Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches

Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich.

·Anzeichen von Krebs: Krebs kann jeden Teil des Körpers betreffen, einschliesslich Haut und Blut.

Mögliche Anzeichen hängen von Art und Ort der Krebserkrankung ab. Diese Anzeichen sind u.a.

Gewichtsverlust, Fieber, Schwellung (mit oder ohne Schmerzen), andauernder Husten, Auftreten von

Knoten oder Wucherungen auf der Haut.

·Anzeichen von Autoimmunreaktionen (hierbei werden Antikörper gebildet, die normales

Körpergewebe schädigen können) wie z.B. Schmerz, Juckreiz, Schwächegefühl, unnormales Atmen,

Denken, Fühlen oder Sehen.

·Anzeichen eines Lupus- oder Lupus-ähnlichen Syndroms, wie z.B. Gewichtsveränderungen,

anhaltender Ausschlag, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder Müdigkeit.

·Anzeichen von Entzündungen der Blutgefässe wie z.B. Schmerzen, Fieber, Rötung oder Überwärmung

der Haut oder Juckreiz.

Diese Nebenwirkungen treten gelegentlich oder selten auf. Sie sind aber schwerwiegend (einige können

in seltenen Fällen tödlich verlaufen). Wenn diese Symptome auftreten, informieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ärztin oder suchen Sie das Spital auf.

Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten

Im Folgenden werden die bekannten Nebenwirkungen von Benepali nach abnehmender Häufigkeit

aufgelistet:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Infektionen (einschliesslich Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Harnwegs- und

Hautinfektionen), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Rötung,

Juckreiz, Schmerzen und Schwellung).

Reaktionen an der Injektionsstelle: Im Allgemeinen treten diese Beschwerden nach dem ersten

Behandlungsmonat nicht mehr so häufig auf. Einige Patienten haben nach einer Injektion von Etanercept

eine Reaktion an einer zuvor verwendeten Einstichstelle entwickelt.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Allergische Reaktionen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, gegen normales Gewebe gerichtete Antikörper

(Bildung von Autoantikörpern).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1'000 Anwendern)

Schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Lungenentzündung, Entzündung des Unterhautgewebes,

Gelenkinfektionen, Blutinfektion und durch Parasiten verursachte Infektionen an unterschiedlichen

Stellen), verminderte Anzahl an roten resp. weissen Blutkörperchen, verminderte Anzahl der

Blutplättchen, erhöhte Leberwerte (bei Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt werden,

sind erhöhte Leberwerte eine häufige Nebenwirkung), Verschlechterung einer Herzschwäche

(Herzinsuffizienz), Hautkrebs (ausgenommen Melanome), lokal begrenzte Hautschwellung

(Angioödem), Nesselsucht (ausgedehnte rote oder blasse, häufig juckende Hautflecken),

Augenentzündung, Psoriasis (neu oder verschlechtert), Entzündung der Blutgefässe, Bauchkrämpfe und

-schmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut im Stuhl (Anzeichen für Darmerkrankungen).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich schwerer lokal begrenzter Hautschwellung und

pfeifendem Atmen), Sarkoidose (es können verschiedene Gewebe und Organe betroffen sein, und daher

vielfältige Symptome auftreten, wie z.B. Hautveränderungen in Form von schmerzhaften Knötchen oder

bläuliche erhabene Flecken im Gesicht, Augenentzündungen oder Lymphknotenschwellungen, Fieber,

Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Reizhusten, Atemnot, schweres Krankheitsgefühl), bösartiges Melanom

(eine Form von Hautkrebs), Lymphgewebeschwellungen oder –krebs, kombinierte Verminderung der

Anzahl der Blutplättchen sowie roter und weisser Blutkörperchen, Blutkrebs (Leukämie), Erkrankungen

des Nervensystems (einschliesslich multipler Sklerose, Sehnervenentzündung oder Entzündung des

Rückenmarks), periphere Erkrankungen des Nervensystems, welche mehrere Nerven betreffen

(einschliesslich dem sog. Guillain Barré Syndrom),Tuberkulose, Infektionen durch verschiedene

Erreger, die aufgrund der geschwächten Verfassung des Körpers (v.a. des Immunsystems) ermöglicht

werden, Krampfanfälle, Lupus oder Lupus-ähnliches Syndrom (Symptome können anhaltenden

Ausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschliessen), Entzündungen der Haut oder

Schleimhaut mit fortschreitendem Ausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung

führen kann (Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme), lichenoide Reaktionen (juckender

rötlich bis violetter Hautausschlag und/oder weissgraue, fadenförmige Linien auf den Schleimhäuten),

Leberentzündung, die durch das körpereigene Immunsystem verursacht wird (Autoimmunhepatitis),

Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), Neuauftreten von Herzschwäche

(Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke,

Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches

Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), Entzündung oder Vernarbung der Lunge.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Funktionsstörung des Knochenmarks hinsichtlich der Bildung wichtiger Blutzellen, schwere

Arzneimittelreaktion mit Auftreten von schwerem Hautausschlag und Untergang von Gewebe.

Einzelfälle

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), übermässige Aktivierung von weissen Blutkörperchen

verbunden mit Entzündung (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom), Infektion mit Listerien (Bakterium),

Unterzuckerung bei Patienten unter Diabetesbehandlung, Wiederauftreten von Hepatitis B (eine

Leberinfektion), Verschlechterung einer Erkrankung, die Dermatomyositis genannt wird

(Muskelentzündung und -schwäche, die mit Hautveränderungen einhergehen).

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen denen bei

Erwachsenen ähnlich. Nebenwirkungen, die häufiger bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis als

bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen,

Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen.

In klinischen Studien entwickelten die an juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten, die mit

Etanercept behandelt wurden, Infektionen, die gewöhnlich leicht verliefen und denen bei Patienten mit

juveniler chronischer Arthritis, die kein Etanercept erhielten, ähnelten. Zwei mit Etanercept behandelte

Patienten, die an Windpocken erkrankt waren, entwickelten Anzeichen einer Windpocken-

Gehirnhautentzündung. Beide erholten sich vollständig. Wenn Sie oder Ihr Kind Windpocken ausgesetzt

sind, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, so dass geeignete Ratschläge gegeben

und, falls erforderlich, vorbeugende Massnahmen eingeleitet werden können. Des Weiteren wurde über

schwerwiegende Fälle von Gewebe- und Wundinfektionen sowie von Blutvergiftung, die zu

Schockzuständen führte, berichtet. Andere schwerwiegende Ereignisse, die bei mit Etanercept

behandelten Kindern beobachtet wurden, waren Depression/Verhaltensstörungen, Durchfall,

Hautgeschwür sowie Entzündungen des Halses und des Magen-Darm-Traktes, Entzündungen im

Augeninnern sowie Diabetes.

Fälle von Morbus Crohn (eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung) wurden auch in klinischen

Studien an Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis beobachtet.

Da über die Langzeitanwendung von Etanercept nur begrenzt Informationen vorliegen, ist es sehr

wichtig für Sie, weiterhin alle vorgesehenen Arzttermine wahrzunehmen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter und auf der Fertigspritze mit «EXP»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Benepali kann für eine einzelne Zeitperiode von bis zu 4 Wochen ausserhalb des Kühlschranks, d.h. bei

Raumtemperatur bis zu einem Maximum von 25 °C gelagert werden. Wenn Benepali bei

Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden.

Benepali, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank verwendet

wurde, muss verworfen werden.

Es wird empfohlen, dass Sie sich das Datum, an welchem Sie Benepali aus dem Kühlschrank

entnommen haben und das Datum, nach welchem Benepali nicht mehr verwendet werden darf sorgfältig

notieren (nicht länger als vier Wochen nach der Entnahme aus dem Kühlschrank). Hierzu steht auf der

Faltschachtel ein Platz zur Verfügung.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Nehmen Sie die Fertigspritze ca. 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank, damit die

Benepali-Lösung in der Fertigspritze Raumtemperatur erreichen kann. Erwärmen Sie die Fertigspritze

keinesfalls auf eine andere Weise. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Prüfen Sie die Lösung in der Fertigspritze durch das durchsichtige Sichtfenster; sie sollte klar bis

schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine weisse oder fast durchscheinende

Eiweisspartikel enthalten. Dieses Aussehen ist normal für Benepali. Verwenden Sie die Lösung nicht,

wenn sie anderweitig verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die hier beschriebenen Partikel

enthält.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Benepali enthalten?

Wirkstoffe

1 Fertigspritze enthält 25 mg/0.5 ml or 50 mg/1 ml Etanercept.

Hilfsstoffe

Natriumdihydrogenphosphat (E339), Dinatriumphosphat (E339), Natriumchlorid, Saccharose und

Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

66325 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Benepali? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Benepali, Injektionslösung in einer Fertigspritze 25 mg: Packungen zu 4 oder 8 Fertigspritzen.

Benepali, Injektionslösung in einer Fertigspritze 50 mg: Packungen zu 2 oder 4 Fertigspritzen.

Benepali®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etanerceptum.

Hilfsstoffe:

Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum,

saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Benepali Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Benepali ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die

vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

(DMARDs) unzulänglich war. Benepali kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für

Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Benepali indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der

rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch

Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Benepali bei dieser Patientenpopulation die Progression der

durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen

auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war.

Benepali verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und

verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren

Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Benepali ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der

körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew,

die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Dosierung/Anwendung

Etanercept soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit

aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew oder Plaque-Psoriasis.

Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-

Injektionslösung in Fertigspritze ist in der Dosierungsstärke 50 mg verfügbar.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Anwendung»

ersichtlich.

Um die Rückverfolgung von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept einmal wöchentlich verabreicht als subkutane

Injektion.

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika

kann während der Therapie mit Etanercept fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als

Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept verabreicht einmal wöchentlich.

Plaque Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Etanercept pro Woche bis zum Erreichen der

Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und

anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 50 mg einmal pro Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Etanercept ansprechen, aber

jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24

Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung

mit Etanercept angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt

werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Kinder und Jugendliche

Benepali ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren angezeigt. Benepali ist nur als 50-mg-

Fertigspritze oder als 50-mg-Fertigpen verfügbar. Diese Darreichungsformen sind für Kinder und

Jugendliche nicht geeignet.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer

oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Etanercept auf Infektionen hin untersucht

werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis

300 h) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und

opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose)

beobachtet (Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien,

Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen,

insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt.

Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der

Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer

Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Etanercept-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig

beobachtet werden. Die Anwendung von Etanercept sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine

schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten

mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen

werden. Etanercept sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei

Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen,

die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich

Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Etanercept müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf

eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende

Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-

Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei

allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-

Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer

Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten

Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Etanercept -Therapie nicht eingeleitet werden.

Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der

ersten Gabe von Etanercept durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis

einer Etanercept-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer

Etanercept-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten,

Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-

Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet.

Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Etanercept-Therapie auf

Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn

Etanercept bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten

sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig

sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und

Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in

Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die

kombinierte Anwendung von Etanercept und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte

Wirkungen» und «Interaktionen»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden.

Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung

der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab

es seltene Berichte (<0.1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive

kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten.

Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die

Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten,

wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten

die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei

mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α

bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den

mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an

Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische

Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen,

einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die

Etanercept-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-

Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse

ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust-

und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer

Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert

auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine

Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Patienten mit einer starken Exposition

gegenüber Varizella-Viren sollten die Etanercept-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte

eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien

wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von

Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von

Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber

hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender

rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die

Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-

Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen

Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie

Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome

beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit

Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040

Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den

kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund

11201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die

allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis,

insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem

Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von

Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine

Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen,

Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit

der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch

ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber

der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über

melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis

von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den

Studien bei Patienten mit RA 1.6 (KI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (KI: 0.67-9.43) und bei

allen Patienten zusammen 2.1 (KI: 0.95-3.9).

Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten

klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die

beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro

100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei

1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt

wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC

3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720

Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept

behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige

Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-

kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept

behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Etanercept angewendet werden. Es sind keine

Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanercept

behandelten Patienten.

Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Etanercept

vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-

Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in

seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder

bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle

von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Daher sollte Etanercept bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet

werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort

den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Etanercept-Therapie Anzeichen und

Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber,

Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden,

einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte

Etanercept abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept

behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren

demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien,

chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und

andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler

Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler

demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein

erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierender Erkrankung

besteht, sollte Etanercept daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses,

einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die

entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis

erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept behandelten

Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Etanercept nicht bei Patienten zur

Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Etanercept mit Vorsicht bei

Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wirkung auf Leberenzymerhöhung

Zur Wirkung von Etanercept mit und ohne Methotrexat auf die Leberenzyme siehe Kapitel

«Unerwünschte Wirkungen».

Wegener's Granulomatose

In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur

Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine

mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame

Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen

verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der

Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die

Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung

notwendig.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem

vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender

Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese

Anwendung nicht empfohlen.

Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich

ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht

ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept

und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder

Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Etanercept und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische

Studien untersucht worden.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Sulfasalazin

Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich

Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen

entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten

Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung

ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen

Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept

konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen

Wirkstoffen gekommen ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde eine

höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder

nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die

Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept

und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und

Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte

keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.

Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler

lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im

ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der

Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste

Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei 2.49 (95% CI

0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse

zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für

schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von

intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung

beobachtet.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des

Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen

Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine

Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Etanercept sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar

notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-

Behandlung nicht schwanger zu werden.

Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele

Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die

Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit

doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-

kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei

Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit

Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und

einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228

Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der

Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für

die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten

Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der

zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund

unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%)

und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei

doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit

Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew

erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.

Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492

Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit

Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der

schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten

im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei

Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von

Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig»

(≥1/10), «Häufig» (˂1/10, ≥1/100), «Gelegentlich» (˂1/100, ≥1/1‘000), «Selten» (˂1/1’000, ≥1/10’000),

«Sehr selten» (˂1/10’000), «Nicht bekannt» Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer

Studien abgeschätzt werden.

*Verweist auf «Zusätzliche Informationen» weiter unten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (39.6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis,

Hautinfektion)*.

Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis und

parasitäre Infektion)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-,

atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.

Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus),

Sarkoidose.

Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Multiple Sklerose oder lokale

Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere

demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche

demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische

Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.

Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme

Selten: Autoimmune Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller Subtypen),

Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus

erythematodes.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19.2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem,

Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.

Häufig: Pyrexie*.

Zusätzliche Informationen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen

Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen

an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich

innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach

durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in

der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt

topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei

einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt

verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten

Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und

traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13.6% der mit Etanercept

behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der

Injektionsstelle gegenüber 3.4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am

häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-

kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der

Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0.68 Ereignisse pro Patientenjahr

in der Placebo-Gruppe und 0.82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter

Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten

Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen

beobachtet (1.3% für Placebo, 0.9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu

48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6.3% schwerwiegende

Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis,

Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis,

Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie,

Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des

Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der

Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in

Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen

innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die

Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den

Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren

Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es

keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo

behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer

schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten

wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis,

Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der

Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger

Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer

rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang

erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht

spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine

Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-,

Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella)

und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit

Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen

Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen

Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren

Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die

opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der

Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten

mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus

(HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B.

Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt

wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit

Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis

einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger

(z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie

mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV

Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit

Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-

kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue

Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in

etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen

Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-

Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew

erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne

Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5

Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne

Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis,

Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome

gemeldet.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne

begleitendes Methotrexat erhielten, 0.06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien,

in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die

Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0.47% (Häufigkeit gelegentlich).

Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und

Lungenfibrose), einige davon mittödlichem Ausgang.

Erhöhte Leberenzyme

Weitere Studien zu Etanercept

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen

betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis

bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54% (Häufigkeit gelegentlich).

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung

mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten

Leberenzyme als unerwünschtem Ereignis 4,18% (Häufigkeit häufig).

Studien zu Benepali

In der vergleichenden Phase III-Studie SB4-G31-RA, welche an Patienten mit mittelschwerer bis

schwerer RA durchgeführt wurde, die gleichzeitig MTX erhielten, wurden erhöhte

Serumtransaminasenwerte (ALT ≥3 x oberer Normalwert [Upper Limit Normal, ULN]) bei 16 der mit

Benepali behandelten Patienten [5,4%] beobachtet, im Vergleich zu 10 der mit dem Etanercept-

Referenzpräparat behandelten Patienten [3,4%].

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes

Methotrexat erhielten, 0.02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine

gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0.24% (Häufigkeit gelegentlich).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von

Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre

Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA

(≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten

Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die

doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei Placebo) und

mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von

Antikardiolipin-Antikörpern war in der Etanercept-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten

ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing

Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch

oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem

wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Etanercept-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese

Antikörper waren zu einem geringen Prozentsatz nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen

vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem

klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

Studien zu Etanercept

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen

Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept

bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7.5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2%

bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9.7% bei Kindern und

Jugendlichen mit Psoriasis) und 4.8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3.5 Jahren)

Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die

Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden

Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen

längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit

von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen

(einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen

Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung

der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4%

der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5%

der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6%

der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu

8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war

die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der

drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und Etanercept in Kombination mit

Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag

die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten bei 1%

gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra

behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn

sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie

(absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie

entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder

zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von

1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von

Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die,

bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten

nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende

oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten

wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste

untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen

subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal

wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten

Nebenwirkungen. Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB01

Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch

rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen

Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch

Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-

Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird.

Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des

IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die

Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene

Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept

beträgt 1.7× 106 Einheiten/mg.

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden

Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques

von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit

Morbus Bechterew gefunden.

Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im

Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und

hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.

TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche

Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75)

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener

und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von

TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität

abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie

Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere

kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer

Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer

verlängerten Serum-Halbwertszeit.

Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der

Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF

hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Entwicklungsprogramm zum Nachweis der klinischen Vergleichbarkeit von Benepali und

dem Etanercept-Referenzpräparat wurde an Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt (siehe

Abschnitt «Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali» am Ende dieses Kapitels).

In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen

Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, einer

Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit

Morbus Bechterew sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-

Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis (RA) untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-

kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.

Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit

mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B.

Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin,

Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder

eine BSG ≥28 mm/h, CRP ˃2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von

10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan

verabreicht.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den

Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt

war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20

erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der

Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf

Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den

Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung

durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und

70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.

Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept

behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept

62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und

40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0.01 Etanercept gegenüber Placebo zu

jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).

Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3

Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.

Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1

bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet,

dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit

Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen

Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den

ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein

Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung,

Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener

Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ

besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und

6 Monaten.

Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines

Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24

Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne

Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen

Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein

dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.

In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung

als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von

Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver

rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt

worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene

Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-

reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von

10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich

subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche

innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten

beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die

Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und

hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im

Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die

Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-

1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung.

Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg

hielt auch im zweiten Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung

des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der

Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von

Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6,

12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger

Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg

Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant

überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit

rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

Methotrexat

Etanercept 25 mg

*p < 0.05

In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische

Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat

als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die

gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie

waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer;

Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1

Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR

20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und

des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse

siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer

Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept

oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs.

Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger

bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt

Methotrexat

(n=228)

Etanercept

(n=223)

Etanercept + Methotrexat

(n=231)

ACR-Ansprechena

ACR 20

58.8%

65.5%

74.5%†,φ

ACR 50

36.4%

43.0%

63.2%†,φ

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8%†,φ

Ausgangswertb 5.5

Woche 52b

2.3†,φ

Remissionc

37%†,φ

Ausgangswert

Woche 52

0.8†,φ

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.

b: Werte für DAS sind Mittelwerte.

c: Remission wird definiert als DAS <1.6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer

als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der

röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende

Grafik).

Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination

mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger

Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

*: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und

Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher

Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im

Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten

mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0.5)

nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen

im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50%

bzw. 36%; p<0.05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder

Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0.05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten

absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg)

wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50

mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und

Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche

bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.

Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei

einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.

Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt

verabreichten Injektionen zu je 25 mg.

Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten

Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer

stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6

schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat

6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.

In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in

der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier

Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg

einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss

den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war

der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten.

Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner

schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in

mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2)

globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung

der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die

Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung

definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und

geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.

Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in

den Studien V und VI höher.

In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von

ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den

Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im

Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3

Monaten ein.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten

Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18

bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3

druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen

Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen

einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-

ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische

Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen

Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten

die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen.

Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6

Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen

Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50

oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-

Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in

der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

Prozentsatz der

Patienten

Placebo Etanercepta

Ansprechen der Psoriasis-

Arthritis

n=104

n=101

ACR 20

Monat 3

Monat 6

ACR 50

Monat 3

Monat 6

ACR 70

Monat 3

Monat 6

PsARC

Monat 3

Monat 6

a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich

b : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

c : p<0.01, im Vergleich zu Placebo.

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische

Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte

Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der

Krankheitsaktivität (p<0.001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als

Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis

wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen

ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen

Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0.001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder

von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12

und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der

nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

Placebo

(n=104)

Etanercept

(n=101)

Monat 12 1.00 (0.29) -0.03 (0.09)a

a: p=0.0001, im Vergleich zu Placebo.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der

doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit

von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der

Psoriasis-Arthritis.

Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas

von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses

Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei

Patienten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden

Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von

25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie

aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss

Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus

Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils

durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei

mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche

VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des

Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-

steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter

Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie

aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal

wöchentlich subkutan verabreicht.

Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in

Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die

Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20,

ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

Prozentsatz der

Patienten

Ansprechrate des Morbus Bechterew

Placebo

n=139

Etanercepta

n=138

ASAS 20

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

ASAS 50

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

ASAS 70

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

a : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

b : p=0.002, im Vergleich zu Placebo.

Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der

Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte

Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung

durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives

Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit

der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).

Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen

Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-

monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon,

ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.

In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356

Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane

Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal

wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50

mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-

kontrollierten Studien ermittelt.

Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein

unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder

eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine

ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei

massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im

Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht

untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier

randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die

Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12

Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert)

erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit

einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war.

112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis

von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien

waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI)

von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer

Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal

wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden

Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten

Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebogruppe

verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der

aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung

festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2

identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg

oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht.

Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum

von weiteren 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2.

Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro

Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50

mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine

signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%)

(p<0.0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den

PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten

Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Studie 2

Studie 3

Studie 4

Placebo Etanercept

Placebo Etanercept

Placebo Etanercept

25 mg

zweimal

wöchentlich

50 mg

zweimal

wöchentlich

25 mg

zweimal

wöchentlich

50 mg

zweimal

wöchentlich

50 mg

einmal

wöchentlich

einmal

wöchentlich

n=166

n=162

n=162

n=164

n=164

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

Ansprechen

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

PASI 50

PASI 75

DSGAb,

befallsfrei

bzw. nahezu

befallsfrei

*: p≤0.0001, im Vergleich zu Placebo.

a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil

die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25

mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf

einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo

bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während

der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit

einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien

Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die

Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen

Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die

Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3

Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich

auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal

wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal

wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten,

die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-

Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil

an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%)

(p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht

erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten,

war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren

Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der

Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder

kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder

kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum

Etanercept-Referenzpräparat wurden in einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden

Äquivalenzstudie der Phase III (Studie SB4-G31-RA) beurteilt. In die Studie eingeschlossen wurden

Patienten mit aktiver RA, die vor der Randomisierung mindestens 6 Monate lang nicht hinreichend auf

MTX angesprochen hatten.

In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz

MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat

50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden einmal wöchentlich als subkutane Injektion

angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur

Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche.

Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche

einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und

Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive

Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.

Primäres Ziel war der Nachweis, dass Benepali und das Etanercept-Referenzprodukt in der Woche 24 im

Hinblick auf ACR20 – das Kriterium für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American

College of Rheumatology – gleichwertig sind. Um eine Gleichwertigkeit zwischen den

Behandlungsarmen feststellen zu können, musste das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für den

Unterschied in den ACR20-Ansprechraten zwischen den Behandlungsarmen innerhalb der

vordefinierten Äquivalenzgrenzen liegen [–15%, 15%]. Das zweite Ziel war die Beurteilung der

Wirksamkeit mithilfe Wirksamkeitsendpunkten ausser ACR20 sowie die Beurteilung der

Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Referenzpräparat.

Im Per-Protocol-Set (PPS) waren in Woche 24 die ACR20-Ansprechraten für Benepali und das

Etanercept-Referenzpräparat gleichwertig. Der Anteil der Patienten, die im PPS1 eine ACR20-Response

erreichten, betrug 78,1% (193/247) bzw. 80,5% (190/236) in den Behandlungsarmen mit Benepali und

dem Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz -2,37% [95%-CI: -9,54%, -4,80%]).

In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse nach 24Wochen, die alle in die Phase III Studie SB4-G31-RA

eingeschlossenen Patienten umfasste, wurde dieses Ergebnis mit 73,6% (220/299) Benepali versus

71,7% (213/297) Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz bei der Analyse der

Non-Responder 1,66% [95%-CI -5,50% - 8,82%]) bestätigt.

Analyse der ACR20-Ansprechrate in Woche 24 (Phase III Studie SB4-G31-RA)

Behandlungsarm

Responder

n/n’ (%)

Adjustierte

Unterschiedsrate

95 % KI für den

Therapieunterschiedc

Per-Protocol-Set 1a

Benepali 50 mg (N = 247)

193/247

(78,1)

–2,37%

–9,54%, 4,80%

Etanercept -Referenzpräparat

50 mg (N = 236)

190/236

(80,5)

Full-Analysis-Setb

Benepali 50 mg (N = 299)

220/299

(73,6)

1,66%

–5,50%, 8,82%

Etanercept- Referenzpräparat

50 mg (N = 297)

213/297

(71,7)

ACR20 = Kriterien für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of

Rheumatology

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten in der Population

n’ = Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung; n = Anzahl der Responder

a: Per-Protocol-Set 1 (PPS1) = PPS1 bestand aus allen Patienten des Full-Analysis-Set, die die Woche

24 abgeschlossen hatten und deren Therapietreue (Baseline bis Woche 24) im Bereich 80-120% lag, und

zwar sowohl in Bezug auf die erwartete Anzahl der Benepali-/Etanercept-Referenzpräparat-Injektionen

als auch in Bezug auf die erwartete Summe der MTX-Dosen ohne grössere Abweichungen vom

Prüfplan (PDs: protocol deviations), die die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigten. Der PPS1

war die primäre Analysegruppe.

b: Full-Analysis-Set (FAS) = FAS bestand aus allen Patienten, die bei der Randomisierungsvisite

randomisiert worden sind. In Übereinstimmung mit dem Intent-to-treat-Prinzip wurden die Patienten

entsprechend der Behandlung analysiert, der sie bei der Randomisierung zugewiesen worden waren.

Die Prozentsätze basierten auf der Anzahl der Studienteilnehmer im Per-Protocol-Set 1 oder dem Full-

Analysis-Set.

c: Eine therapeutische Gleichwertigkeit der beiden Behandlungsarme wurde konstatiert, wenn das

zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für den Unterschied der 2 Anteile vollständig innerhalb der

vordefinierten Äquivalenzgrenzen von [−15%, 15%] lag.

Im Anschluss an die 52-wöchige randomisierte Doppelblindphase (Studie SB4-G31-RA) wurden die

Langzeitwirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit und Immunogenität von Benepali bei Patienten mit RA

beurteilt, die zuvor mit Benepali oder mit dem Referenzpräparat behandelt worden waren. In der offenen

Verlängerungsphase (Woche 52 bis Woche 104) erhielten insgesamt 126 Patienten aus dem Benepali-

Behandlungsarm weiterhin Benepali (Benepali/Benepali) und 119 Patienten aus dem Behandlungsarm

mit dem Referenzpräparat wechselten zu Benepali (Etanercept-Referenzpräparat/Benepali).

Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg einmal wöchentlich als s.c.-

Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit.

Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den

Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im

Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden

keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine

maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute

Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-

State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer

Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden

durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter

der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht

gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance

festgestellt.

Distribution

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das

zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen

bei 10,4 l liegt.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg ×

h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept

zweimal wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei

Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50

mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC

Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich

(n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich

(n=148).

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa

70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit

ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine

Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder

Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder

Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der

Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich

ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht

ausgeschlossen werden.

Alter

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die

Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte

Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für

Patienten unter 65.

Pharmakokinetische Daten von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat

In einer randomisierten, einfachblinden, 2x2 Crossover-Studie (SB4-G11-NHV; pivotale PK-Studie)

waren Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat bei gesunden Probanden bioäquivalent.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität

festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für

nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in

Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur

Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe

von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen

von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG),

die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26

aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept

in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Vergleichbare Studien zur Toxizität von Benepali

Die Studien mit Benepali wurden durchgeführt, ohne dass zusätzliche sicherheitsrelevante Befunde

erhalten wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Benepali darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von

bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25 °C) gelagert werden. Benepali-

Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach

Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen werden

und darf nicht mehr gekühlt werden.

Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Benepali aus

dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Benepali nicht mehr verwendet

werden darf auf der Faltschachtel zu notieren. Auf der Faltschachtel steht dazu ein Platz zur Verfügung.

Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung in der Fertigspritze

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden,

weshalb sie ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt

während dieser Zeit aufgesetzt.

Die Lösung sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine

durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken

oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Verabreichung der Injektion sollte der Fertigpen auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb

er ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während

dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar bis schwach

opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel

enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel

enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66323, 66325 (Swissmedic).

Packungen

Injektionslösung in Fertigspritze:

Benepali Fertigspritze 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigspritzen. [B]

Injektionslösung im Fertigpen:

Benepali Fertigpen 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigpens.[B]

Zulassungsinhaberin

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern

Stand der Information

Januar 2019

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