Azarek 50 Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
azathioprinum
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals AG
ATC-Code:
L04AX01
INN (Internationale Bezeichnung):
azathioprinum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
azathioprinum 50 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Immunsuppressivum
Zulassungsnummer:
55578
Berechtigungsdatum:
2001-03-21

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Azarek® 25/50

Sandoz Pharmaceuticals AG

Was ist Azarek und wann wird es angewendet?

Azarek enthält den Wirkstoff Azathioprin. Dieser hemmt Zellen in Blut und Gewebe, welche der

Körperabwehr dienen. Azarek wird, auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin, in folgenden

Situationen verwendet:

·nach Organtransplantationen, u.a. der Niere, zur Verhinderung einer Abstossung

·bei chronischer Polyarthritis und verschiedenen Krankheiten des Bindegewebes, der Haut, der

Blutzellen, der Blutgefässe oder der Leber, welche durch eine gestörte Körperabwehr verursacht

werden.

Azarek wird zu diesem Zweck häufig mit anderen Arzneimitteln, z.B. mit Kortikosteroiden (dem

körpereigenen Cortisol verwandten Hormonen) kombiniert.

Wann darf Azarek nicht eingenommen werden?

Azarek darf nicht eingenommen werden bei Patientinnen und Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff Azathioprin, auf andere Inhaltsstoffe von Azarek sowie auf

6-Mercaptopurin.

Wann ist bei der Einnahme von Azarek Vorsicht geboten?

Azarek darf grundsätzlich nur unter strenger Kontrolle Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin eingenommen

werden. Er/sie wird vor allem das Blutbild regelmässig kontrollieren.

Dies gilt besonders, wenn weitere Krankheiten wie Nieren- und/oder Lebererkrankungen, ein

angeborener Mangel am Enzym Thiopurinmethyltransferase oder eine Verminderung des Enzyms

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) vorliegen, oder wenn Sie

noch andere Arzneimittel einnehmen müssen. Beispielsweise ist bei gleichzeitiger Einnahme eines

Arzneimittels, das Allopurinol enthält (zur Senkung erhöhter Harnsäure im Blut), die Dosierung von

Azarek erheblich zu verringern. Vorsicht ist auch geboten, wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung

von entzündlichen Darmerkrankungen (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin) oder Arzneimittel, die

das Blutbild schädigen, einnehmen.

Infektionen wie Windpocken oder Gürtelrose können bei der Verabreichung von Arzneimitteln wie

Azarek, welche Reaktionen des Immunsystems unterdrücken, einen ernsten Verlauf nehmen. Daher

sollten Sie den Kontakt mit Personen meiden, die an Windpocken oder Gürtelrose erkrankt sind, und

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, falls Sie selber jemals eine dieser Erkrankungen

durchgemacht haben.

Sie sollten auch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie eine Hepatitis B Infektion hatten,

da ein Risiko zur Reaktivierung der Infektion besteht.

Wenn Sie eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, könnte sich Ihr Risiko für folgende

Erkrankungen durch die Einnahme von Azarek erhöhen:

·Tumore, einschliesslich Hautkrebs. Wenn Sie Azarek einnehmen, vermeiden Sie es daher, sich

übermässigem Sonnenlicht auszusetzen, tragen Sie Schutzkleidung und verwenden Sie schützende

Sonnencreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor.

·Lymphoproliferative Erkrankungen

·Die Behandlung mit Azarek erhöht Ihr Risiko, an einer bestimmten Art von Krebs zu erkranken, die

«lymphoproliferative Erkrankung»genannt wird. Bei Behandlungsschemata, die mehrere

Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) enthalten, kann dies zum Tod führen.

·Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für

durch Virusinfektionen verursachte Erkrankungen des Lymphsystems (durch das Epstein-Barr-Virus

[EBV] bedingte lymphoproliferative Erkrankungen).

Die Einnahme von Azarek kann Ihr Risiko für Folgendes erhöhen:

Auftreten einer schweren Erkrankung, die «Makrophagenaktivierungssyndrom» genannt wird

(exzessive Aktivierung weisser Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und in der Regel

bei Menschen mit bestimmten Arten von Arthritis auftritt.

Azarek kann wegen seiner hemmenden Wirkung auf das Immunsystem dazu führen, dass Impfungen

wirkungslos bleiben oder Impfungen mit Lebendimpfstoffen eine Infektion auslösen. Während der

Therapie mit Azarek sollen deshalb keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Bei Patientinnen und Patienten, welche Azarek zur Verhinderung der Abstossungsreaktion nach

Nierentransplantation erhalten, kann durch die wiederhergestellte Nierenfunktion auch die

Fruchtbarkeit wiedererlangt werden und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft.

Betreffend Schwangerschaft beachten Sie auch die Angaben in der Rubrik «Darf Azarek während

der Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?».

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!)

einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Azarek während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Eine Behandlung mit Azarek sollte bei einer geplanten oder bestehenden Schwangerschaft nicht

begonnen werden. Ob jedoch eine Therapie mit Azarek weitergeführt werden soll, wenn eine Frau

schwanger wird, oder ob die Schwangerschaft abzubrechen ist, hängt von der zu behandelnden

Krankheit ab. Der Nutzen für die Mutter muss im Gespräch mit dem behandelnden Arzt bzw. der

behandelnden Ärztin gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden. Besprechen

Sie auf jeden Fall eine geplante Schwangerschaft mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der

Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende

Massnahmen treffen.

Ein Abbauprodukt von Azathioprin konnte in der Muttermilch nachgewiesen werden. Während der

Behandlung mit Azarek soll nicht gestillt werden.

Wie verwenden Sie Azarek?

Azarek sollte streng nach Vorschrift des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden. Er/sie wird

die Dosierung entsprechend der Krankheit und dem Körpergewicht individuell anpassen; dies gilt

auch für die Anwendung von Azarek bei Kindern und Jugendlichen. Um Übelkeit zu vermeiden,

werden die Filmtabletten mit Flüssigkeit am besten nach einer Mahlzeit eingenommen. Die

Einnahme erfolgt im Allgemeinen einmal täglich oder zweimal täglich.

Die Filmtabletten müssen ganz geschluckt werden und dürfen nicht geteilt oder zerstossen werden.

Waschen Sie unmittelbar nach dem Berühren der Filmtabletten die Hände. Achten Sie darauf, dass

Sie allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht einatmen und

dass diese nicht mit der Haut oder Schleimhaut (Augen!) in Kontakt kommen. Falls es dennoch zu

einem Hautkontakt kommt, waschen Sie die Stelle mit Wasser und Seife, bei Augenkontakt spülen

Sie gründlich mit Wasser.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Azarek haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Azarek auftreten:

allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Muskelstarre,

Muskelschmerzen, Hautausschläge, Gelenkbeschwerden, Gefässentzündungen, Nierenstörungen,

Leberstörungen, Gelbsucht, Bauchspeicheldrüsen-Entzündung, Herzrhythmusstörungen und

niedriger Blutdruck. In sehr seltenen Fällen sind schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung

und/oder Ablösen der Haut möglich. Sollten Sie insbesondere Zeichen einer Leberstörung/Gelbsucht

(wie Gelbfärbung der Haut und des weissen Bereiches der Augen, dunkler Urin, heller Stuhl,

Abgeschlagenheit) oder deutliche Hautreaktionen beobachten, so informieren Sie unverzüglich Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin!

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von verschiedene Arten von Krebs, einschliesslich

Blut-, Lymph- und Hautkrebs; Makrophagenaktivierungssyndrom (exzessive Aktivierung weisser

Blutkörperchen, die mit Entzündungen einhergeht) und für das Auftreten von Infektionen wie

Windpocken und Gürtelrose mit ernstem Verlauf (siehe auch unter «Wann ist bei der Einnahme von

Azarek Vorsicht geboten?»).

Nach einer Nierentransplantation kann es häufig zu gesteigertem Haarausfall kommen.

Ferner kann Azarek das Blutbild schädigen. Sie sollten sich sofort bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

melden, wenn eine Infektion, Fieber, blaue Flecken am Körper oder eine Blutung auftreten!

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie ebenfalls Ihren

Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bringen Sie nicht gebrauchte oder beschädigte Filmtabletten Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer

Ärztin oder Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Azarek enthalten?

Azarek 25 Filmtabletten enthalten 25 mg Azathioprin sowie Hilfsstoffe.

Azarek 50 Filmtabletten enthalten 50 mg Azathioprin sowie Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

55578 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Azarek? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Azarek 25: Packungen zu 50 Filmtabletten.

Azarek 50: Packungen zu 50 und 100 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Azarek® 25/50

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolylthio)purin].

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Substanzen und

Behandlungen zur Verhütung der Abstossungsreaktion bei Transplantat-Empfängern.

Azarek kann allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen

Behandlungen bei folgenden Krankheiten angewendet werden:

·Schwere primär chronische Polyarthritis.

·Lupus erythematodes visceralis.

·Dermatomyositis/Polymyositis.

·Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis.

·Pemphigus vulgaris.

·Periarteriitis nodosa.

·Autoimmune hämolytische Anämie.

·Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).

Dosierung/Anwendung

In speziellen Situationen ist die medizinische Literatur zu konsultieren.

Azarek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um

gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder

zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände

gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer

Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut

in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu

waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Übliche Dosierung

Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich

oral, normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1−3 mg/kg täglich

oral und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der

Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).

Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1−3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2

Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen

ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu

reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere

Therapie mit Azarek überdacht werden.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:

Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der

Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und

Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung

gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder einem der Hilfsstoffe von

Azarek.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es bestehen potentielle Gefahren beim Gebrauch von Azarek und daher sollte es nur verwendet

werden, wenn eine adäquate Kontrolle des Blutbildes möglich ist.

Das ganze Blutbild, inklusive Thrombozyten, sollte während der ersten 8 Wochen wöchentlich, bei

hohen Dosen oder schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz häufiger, kontrolliert werden. Später

sollte das Blutbild mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden.

Die Patienten sollten sich bei einer Infektion, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer

Knochenmarkssuppression sofort beim behandelnden Arzt melden.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT),

die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese

neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Azarek eine schnell voranschreitende

Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines

Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten

(siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-

Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit

einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige

Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Azarek bei Patienten mit Mangel an

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ungünstig ist.

Angesichts des abnormen Stoffwechsels ist Azarek bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist

für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches

Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer

Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die

wenigen Todesfälle. Azarek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig

abgesetzt werden.

Während einer Therapie mit Azarek durchgeführte Impfungen können aufgrund der

Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr

einer Infektion nicht empfohlen.

Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit einem Varicella

zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von

Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit

Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-

Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren

Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes

zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits

früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion

erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) in

Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete

Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender

Pflegebehandlung.

Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen

[HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit

dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko

für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im

Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer

prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit

hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die

Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die

Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen

und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität: Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation

und die Verwendung von Azarek wird begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen

und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft

(siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Mutagenität: Bei weiblichen und männlichen Transplantat-Empfängern sowie deren Kindern wurden

unabhängig von Azarek chromosomale Veränderungen gefunden, die jedoch wieder verschwanden.

Karzinogenität siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»:

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht

ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner

Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-

Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem

Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein

Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der

lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung

oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht

werden.

Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln,

insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ

Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten,

und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine

derartige Therapie mit der niedrigstren noch wirksamen Dosierungweitergeführt werden.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher

mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit

berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter

Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative

Erkrankungen.

Das bei immunsupprimierten Patienten mit Rheumatoider Arthritis festgestellte erhöhte Risiko für

die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung scheint

zumindest teilweise auf die Krankheit selbst zurückzuführen zu sein.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die

bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher

Darmerkrankung (Azarek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher

Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte

Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die

Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist

abzusetzen. Ärtze sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und

Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von

hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-

Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Allopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer

verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure

führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin- oder Azathioprin gegeben wird, sollte die

6-Mercaptopurin und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert

werden.

Neuromuskuläre Blocker: Azarek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch

depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht

depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.

Zytostatika: Azarek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel

erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden.

Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die

Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als

Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Verschiedenes: Interaktionen zwischen Azarek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen

angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe

«Präklinische Daten»).

Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet.

Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern

vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit

Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition

berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen

Blut und im Fruchtwasser gefunden.

Eine Azarek-Therapie sollte nicht bei einer geplanten oder bekannten Schwangerschaft eingeleitet

werden.

Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der

Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende

Massnahmen treffen.

Ob Azarek während einer Schwangerschaft weiter gegeben werden soll oder nicht, oder ob die

Schwangerschaft abgebrochen werden soll, hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei der

Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden muss.

Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten

muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche

die Leukozytenzahlen 8'600/mm³ oder darunter sind.

Stillzeit:

6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit

Azathioprin behandelt wurden. Während der Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Azarek wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung

schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr

häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1000, <1/100), selten (1/10'000, <1/1000), sehr

selten (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin

in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3%).

Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.

Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit

Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle

Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer

Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in

Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Neoplasmen

Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen

(Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri,

akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen

(IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten

angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Bluts und Lymphsystems

Sehr häufig: Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide

Hypoplasie.

Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose,

Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-

Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die

Dosis von Azarek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom.

Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um

Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein,

Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien,

Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase,

cholestatischer Ikterus (siehe «Hepatobiliäre Störungen»), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und

Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Azarek wurde in vielen Fällen durch eine Reexposition bestätigt.

Atmungsorgane

Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Reaktionen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender

Anfälligkeit.

Hepatobiliäre Störungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach

Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion

(siehe «Störungen des Immunsystems») assoziiert sein können.

Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen

Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich

eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre

regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer

vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (50%) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen

der Therapie reversibel.

Bei anderen Indikationen scheint dies kein Problem zu sein.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die

hauptsächlichsten Zeichen einer Überdosierung mit Azarek, bedingt durch eine

Knochenmarksuppression, die nach 9−14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten

häufiger nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Die

Einnahme von 0,5−7,5 g als einmalige Überdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich

erwähnt.

Die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch. Azathioprin ist dialysierbar, aber da

Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein. Ein spezielles

Antidot steht nicht zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AX01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive

Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche

Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten

6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-

Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine

Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von

Azarek mit Kortikosteroiden hat Azarek eine steroidsparende Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption:

Azathioprin wird rasch und fast vollständig (ca. 88%) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Innerhalb weniger Minuten erscheint die Substanz im Plasma und erreicht ein Maximum nach 2 h

(S35-Azathioprin). Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit

der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Azarek.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution:

Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-

markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben.

Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathropin und/oder seine

Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-

Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30%.

Metabolismus:

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und

Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird

intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-

Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person.

6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure

metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch

Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine

Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-

Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.

Elimination:

Ca. 12% der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20−50%, je nach

Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin

ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin

im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S35-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-

Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten

Leber- und/oder Nierenfunktion.

Ältere Patienten:

Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche:

Spezielle Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Populationen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität:

In einer Reihe von In-vitro und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

Kanzerogenität:

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin

bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten

vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

Reproduktionstoxizität:

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder

embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5−15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des

Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von

1−2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Azarek Vorsicht geboten.

Zulassungsnummer

55578 (Swissmedic).

Packungen

Azarek 25 Filmtabletten: 50. [B]

Azarek 50 Filmtabletten: 50 und 100. [B]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2017.

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