Atorvastatin Hexal 30 mg - Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2017

Fachinformation (SPC)

01-11-2017

Öffentlichen Beurteilungsberichts (PAR)

01-11-2017

Wirkstoff:: ATORVASTATIN CALCIUM
Verfügbar ab:: Hexal Pharma GmbH
ATC-Code:: C10AA05
INN (Internationale Bezeichnung):: ATORVASTATIN CALCIUM
Verschreibungstyp:: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:: 1-30708
Berechtigungsdatum:: 2011-09-16

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTEN

Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtabletten

Wirkstoff: Atorvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter.

kann

anderen

Menschen

schaden,

auch

wenn

diese

gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Atorvastatin Hexal und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Atorvastatin Hexal beachten?

Wie ist Atorvastatin Hexal einzunehmen

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Atorvastatin Hexal aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist Atorvastatin Hexal und wofür wird es angewendet?

Atorvastatin Hexal gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Statine bekannt sind

und die Blutfette (Lipide) regulieren.

Atorvastatin Hexal wird angewendet, um die Blutfette zu verringern, die als Cholesterin oder

Triglyceride bezeichnet werden, falls eine fettarme Ernährung und eine Umstellung des

Lebensstils

alleine

nicht

ausreichen.

Falls

Ihnen

erhöhtes

Risiko

für

eine

Herzkrankheit besteht, kann Atorvastatin Hexal auch zur Verringerung eines solchen Risikos

bei normalen Cholesterinwerten angewendet werden. Während der Behandlung muss die

übliche cholesterinsenkende Ernährung fortgeführt werden.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Atorvastatin Hexal beachten?

Atorvastatin Hexal darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Atorvastatin,

ähnliche Arzneimittel, die die Blutfettwerte

verringern, , oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels sind

wenn Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten

wenn bei Ihnen bei Leberfunktionstests unerklärbare Veränderungen der Leberwerte

aufgetreten sind

wenn

eine

Frau

gebärfähigen

Alter

sind

keine

ausreichende

Schwangerschaftsverhütung betreiben

wenn Sie schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden

wenn Sie stillen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Atorvastatin Hexal einnehmen.

Im Folgenden werden Gründe genannt, aus denen Atorvastatin Hexal für Sie nicht geeignet

sein könnte:

wenn Sie bereits einmal einen Schlaganfall mit einer Blutung im Gehirn hatten oder von

vorhergehenden Schlaganfällen noch Flüssigkeitseinschlüsse im Gehirn haben

wenn Sie Probleme mit den Nieren haben

wenn Sie an einer Unterfunktion der Schilddrüse leiden (Hypothyreose)

wenn sie wiederholte oder unklare Muskelbeschwerden oder -schmerzen haben oder

hatten, oder bei Ihnen oder in Ihrer Familie Muskelerkrankungen aufgetreten sind

wenn

Ihnen

Muskelerkrankungen

Zusammenhang

Anwendung

anderen lipidsenkenden Arzneimitteln (z. B. anderen Statinen oder Arzneimitteln, die

man als Fibrate bezeichnet) aufgetreten sind

wenn Sie regelmäßig größere Mengen Alkohol trinken

wenn Sie Lebererkrankungen in der eigenen Vorgeschichte haben

wenn Sie älter als 70 Jahre sind

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Atorvastatin Hexal einnehmen,

wenn Sie schwere Atemprobleme (respiratorische Insuffizienz) haben

Wenn einer dieser Gründe auf Sie zutrifft, wird Ihr Arzt vor und möglicherweise auch

während Ihrer Behandlung mit Atorvastatin Hexal Blutuntersuchungen durchführen, um Ihr

Risiko für Nebenwirkungen an der Muskulatur abschätzen zu können. Das Risiko für

Nebenwirkungen, die die Muskeln betreffen wie z. B. Rhabdomyolyse, erhöht sich, wenn

gleichzeitig

bestimmte

andere

Arzneimittel

eingenommen

werden

(siehe

Abschnitt

"Einnahme von Atorvastatin Hexal zusammen mit anderen Arzneimitteln").

Informieren

ebenfalls

Ihren

Arzt

oder

Apotheker,

wenn

Ihnen

anhaltende

Muskelschwäche

auftritt.

Diagnose

Behandlung

dieses

Zustands

sind

möglicherweise weitere Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Solange Sie dieses Arzneimittel einnehmen wird Ihr Arzt Sie sorgfältig überwachen, ob Sie

Diabetes haben (=zuckerkrank sind) oder ob bei Ihnen das Risiko besteht, dass Sie Diabetes

entwickeln. Wenn Sie hohe Zucker- und Fettwerte im Blut haben, übergewichtig sind und

einen hohen Blutdruck haben, ist es wahrscheinlich, dass bei Ihnen das Risiko besteht, dass

Sie Diabetes entwickeln.

Einnahme von Atorvastatin Hexal zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren

Ihren

Arzt

oder

Apotheker,

wenn

andere

Arzneimittel

einnehmen/

anwenden,

kürzlich

andere

Arzneimittel

eingenommen/angewendet

haben

oder

beabsichtigen,

andere

Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

gibt

einige

andere

Arzneimittel, die die Wirkung von Atorvastatin Hexal verändern können oder deren Wirkung

durch Atorvastatin Hexal verändert werden kann. Diese Form der Wechselwirkung könnte

die Wirkungen eines oder beider dieser Arzneimittel vermindern. Es könnte aber auch das

Risiko für Nebenwirkungen oder der Schweregrad von Nebenwirkungen erhöht werden, wie

etwa von Rhabdomyolyse, einem Abbau von Muskelgewebe (Beschreibung siehe Abschnitt

Arzneimittel, die Ihr Immunsystem beeinflussen, z. B. Ciclosporin

einige

Antibiotika

oder

Arzneimittel

gegen

Pilzinfektionen,

Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromycin,

Ketoconazol,

Itraconazol,

Voriconazol,

Fluconazol,

Posaconazol, Rifampin, Fusidinsäure

andere Arzneimittel zur Regulierung der Blutfettwerte, z. B. Gemfibrozil, andere Fibrate,

Colestipol;

einige Calciumblocker gegen Angina pectoris oder hohen Blutdruck z. B. Amlodipin,

Diltiazem;

Arzneimittel zur Regulierung des Herzrhythmus, z.B. Digoxin, Verapamil, Amiodaron

Arzneimittel,

Behandlung

HIV-Infektion

angewendet

werden,

z.B.

Ritonavir,

Lopinavir,

Atazanavir,

Indinavir,

Darunavir,

Kombination

Tipranavir/Ritonavir etc.

einige Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis C, z. B. Telaprevir

Zu den weiteren Arzneimitteln mit bekannten Wechselwirkungen mit Atorvastatin Hexal

zählen

Ezetimib

(zur

Cholesterinsenkung),

Warfarin

(zur

Verminderung

Blutgerinnseln), orale Kontrazeptiva (Verhütungsmittel zum Einnehmen), Stiripentol (zur

Krampfhemmung

Epilepsie),

Cimetidin

(Anwendung

Sodbrennen

Magengeschwüren), Phenazon (ein Schmerzmittel) , Colchizin (zur Behandlung von

Gicht)

Antazida

(aluminium-

oder

magnesiumhaltige

Arzneimittel

Magenverstimmung)

Boceprevir

(zur

Behandlung

Lebererkrankungen

Hepatitis C)

Arzneimittel, die ohne Verschreibung erhältlich sind: Johanniskraut

Einnahme von Atorvastatin Hexal zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und

Alkohol

Anleitungen zur Einnahme von Atorvastatin Hexal entnehmen Sie bitte Abschnitt 3. Bitte

Folgendes beachten:

Grapefruitsaft

Trinken Sie nie mehr als ein oder zwei kleine Gläser Grapefruitsaft am Tag, da große

Mengen an Grapefruitsaft die Wirkungen von Atorvastatin Hexal verändern können.

Alkohol

Vermeiden Sie übermäßigen Alkoholkonsum, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Genauere Angaben siehe Abschnitt 2: „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nehmen

Atorvastatin

Hexal

nicht

ein,

wenn

schwanger

sind

oder

wenn

schwanger werden wollen. Frauen, die schwanger werden können, dürfen Atorvastatin Hexal

nur dann einnehmen, wenn sie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Wenn Sie stillen, dürfen Sie Atorvastatin Hexal nicht einnehmen.

Die Sicherheit von Atorvastatin Hexal während der Schwangerschaft und der Stillzeit wurde

bisher noch nicht nachgewiesen.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Unter

normalen

Umständen

wird

dieses

Arzneimittel

Ihre

Verkehrstüchtigkeit

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht beinträchtigen. Sie dürfen aber kein Fahrzeug

lenken,

falls

dieses

Arzneimittel

Ihre

Verkehrstüchtigkeit

beeinflusst.

dürfen

keine

Werkzeuge oder Maschinen bedienen, falls Ihre Fähigkeit diese zu bedienen durch dieses

Arzneimittel beeinträchtigt ist.

Wie ist Atorvastatin Hexal einzunehmen?

Ihr Arzt wird Sie vor Behandlungsbeginn auf eine cholesterinarme Ernährung umstellen, die

Sie auch während der Therapie mit Atorvastatin Hexal beibehalten sollen.

Die übliche Anfangsdosierung von Atorvastatin Hexal bei Erwachsenen und Kindern ab 10

Jahren beträgt 10 mg einmal täglich. Diese kann bei Bedarf von Ihrem Arzt erhöht werden,

bis Sie die Dosis erhalten, die Sie benötigen. Ihr Arzt wird die Dosierung in Zeitabständen

von 4 Wochen oder mehr anpassen. Die Höchstdosis von Atorvastatin Hexal beträgt 80 mg

einmal täglich bei Erwachsenen und 20 mg einmal täglich bei Kindern.

Die Atorvastatin Hexal Tabletten müssen unzerkaut mit reichlich Wasser geschluckt werden.

Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollten

aber versuchen, Ihre Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen.

Nehmen

dieses

Arzneimittel

immer

genau

nach

Absprache

Ihrem

Arzt

oder

Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind.

Die Dauer der Behandlung mit Atorvastatin Hexal wird von Ihrem Arzt bestimmt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von

Atorvastatin Hexal zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Atorvastatin Hexal eingenommen haben, als Sie

sollten

Wenn

versehentlich

viele

Atorvastatin

Hexal

Tabletten

(mehr

Ihre

übliche

Tagesdosis) eingenommen haben, fragen Sie bei Ihrem Arzt oder dem nächstgelegenen

Krankenhaus um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Atorvastatin Hexal vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie einfach zum üblichen Zeitpunkt die

nächste Dosis ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Atorvastatin Hexal abbrechen

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben oder Ihre Behandlung

beenden möchten, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Falls Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei sich feststellen,

nehmen Sie die Tabletten nicht mehr ein und verständigen Sie sofort Ihren Arzt oder

suchen Sie die Notaufnahme im nächstgelegenen Krankenhaus auf.

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Schwerewiegende allergische Reaktion mit Schwellungen im Gesicht, an der Zunge und

im Rachen, die zu schweren Atemproblemen führen können

Schwerwiegende Erkrankung mit starker Hautabschälung und Schwellung der Haut,

Blasenbildung

Haut,

Mund,

Augen

Genitalien

sowie

Fieber.

Hautausschlag

rosa

roten

Flecken,

besonders

Handflächen

Fußsohlen, mit möglicher Blasenbildung

Muskelschwäche, Muskelempfindlichkeit oder -schmerzen; vor allem wenn Sie sich

gleichzeitig unwohl fühlen oder erhöhte Temperatur haben, kann dies durch einen

abnormalen Muskelschwund oder –abbau bedingt sein. Der abnormale Muskelschwund

kann unter Umständen auch nach dem Absetzen von Atorvastatin weiter bestehen, und

er kann lebensbedrohlich sein oder zu schweren Nierenproblemen führen.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Wenn

Probleme

unerwarteten

oder

ungewöhnlichen

Blutungen

oder

Blutergüssen haben, kann dies auf Leberschäden hinweisen. Sie müssen daher so

schnell wie möglich Ihren Arzt um Rat fragen.

Andere mögliche Nebenwirkungen mit Atorvastatin Hexal

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) umfassen:

Entzündung der Nasennebenhöhlen, Schmerzen im Rachen, Nasenbluten

allergische Reaktionen

Erhöhungen

Blutzuckerwerte

(wenn

Diabetes

haben,

müssen

Ihre

Blutzuckerwerte weiterhin sorgfältig überwacht werden), Erhöhung von Creatinkinase im

Blut

Kopfschmerzen

Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörung, Durchfall

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Rückenschmerzen

Ergebnisse

Blutuntersuchungen,

zeigen,

dass

Ihre

Leberfunktion

abnormal

werden könnte

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) umfassen:

Anorexie (Appetitlosigkeit), Gewichtszunahme, Verminderung der Blutzuckerwerte (wenn

Diabetes

haben,

müssen

Ihre

Blutzuckerwerte

weiterhin

sorgfältig

überwacht

werden)

Albträume, Schlaflosigkeit

Schwindel, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern und Zehen, herabgesetztes

Berührungs-

Schmerzempfinden,

Veränderung

Geschmacksinns,

Gedächtnisverlust

verschwommenes Sehen

Ohrensausen

Erbrechen, Aufstoßen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Pankreatitis (Entzündung der

Bauchspeicheldrüse, die zu Magenschmerzen führen kann)

Hepatitis (Leberentzündung)

Ausschlag, Hautausschlag und Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall

Nackenschmerzen, Muskelermüdung

Müdigkeit, Unwohlsein, Schwächegefühl, Brustschmerzen, Schwellungen, vor allem an

den Knöcheln (Ödeme), erhöhte Temperatur

positive Testergebnisse auf weiße Blutzellen im Urin

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) umfassen:

Sehstörung

unerwartete Blutung oder Bluterguss

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und des Weißen im Auge)

Sehnenverletzung

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) umfassen:

allergische Reaktion – Symptome können sein: plötzliches pfeifendes Atmen oder

Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust, Schwellung von Augenlidern, Gesicht,

Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, Atemschwierigkeiten, Kollaps

Hörverlust

Gynäkomastie (Brustvergrößerung bei Männern und Frauen)

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar.):

Anhaltende Muskelschwäche

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel der gleichen Art) berichtet

wurden:

Probleme mit der Sexualfunktion

Depression

Atemprobleme einschließlich anhaltender Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber

Diabetes. Die Wahrscheinlichkeit, dass Sie Diabetes entwickeln ist größer wenn Sie

hohe

Zucker-

Fettwerte

Blut

haben,

übergewichtig

sind

einen

hohen

Blutdruck

haben.

Solange

dieses

Arzneimittel

einnehmen,

wird

Arzt

überwachen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist Atorvastatin Hexal aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach

„Verwendbar

bis“

angegebenen

Verfalldatum

nicht

mehr

verwenden.

Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen

Arzneimittel

nicht

Abwasser

oder

Haushaltsabfall.

Fragen

Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Atorvastatin Hexal enthält

Der Wirkstoff ist: Atorvastatin

Jede Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtablette enthält 30 mg Atorvastatin (als Atorvastatin

Calcium).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Natriumdodecylsulfat,

Mikrokristalline

Cellulose,

Hochdisperses

Siliciumdioxid,

Vorverkleisterte

Stärke

(Mais),

Trometamol,

Eisenoxid

gelb

172),

Magnesiumstearat, Talkum, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Filmüberzug:

Carmellose-Natrium,

Glycerol,

Trometamol,

Natriumdodecylsulfat,

Hydroxyethylcellulose

Wie Atorvastatin Hexal aussieht und Inhalt der Packung

Hellgelbe,

gesprenkelte,

glänzende,

runde,

beidseits

gewölbte

Filmtabletten

Aufdruck „HLA 30“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 10,05 mm

Aluminium/Aluminium - Blisterpackung

Packungsgrößen: 7, 30, 90, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Hexal Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

Hersteller:

Lek Pharmaceuticals d.d., 1526 Laibach, Slovenien

Lek S.A., 95-010 Stryków, Polen

Lek S.A., 02-672 Warschau, Polen

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland

Atorvastatin HEXAL 30 mg Filmtabletten

Z.Nr.: 1-30708

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2016.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtabletten

Atorvastatin Hexal 60 mg – Filmtabletten

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Atorvastatin Calcium entsprechend 30 mg Atorvastatin.

Jede Filmtablette enthält Atorvastatin Calcium entsprechend 60 mg Atorvastatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtabletten

Hellgelbe, gesprenkelte, glänzende, runde, bikonvexe Filmtabletten mit dem Aufdruck „HLA

30“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 10,05 mm.

Atorvastatin Hexal 60 mg – Filmtabletten

Hellgelbe, gesprenkelte, glänzende, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit dem Aufdruck „HLA

60“ auf einer Seite mit 17,3 mm Länge.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholersterinämie

Die Anwendung von Atorvastatin Hexal ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung

erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein B- und Triglyzeridspiegel bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab zehn Jahren mit primärer Hypercholesterinämie,

einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder kombinierter

(gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ II a und II b nach Fredrickson), wenn Diät

und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Hexal ist auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen

homozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

angezeigt

entweder

zusätzlich

anderen

lipidsenkenden

Maßnahmen

LDL-Apherese)

oder

falls

solche

Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für

ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung

weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Atorvastatin Hexal auf eine übliche Diät zur

Senkung

Cholesterinspiegels

eingestellt

werden

diese

Diät

während

Behandlung mit Atorvastatin Hexal fortsetzen.

Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Ausgangs-LDL-Cholesterinwertes, dem

Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte

in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt

1-mal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl der Fälle sprechen die Patienten auf 1-mal täglich Atorvastatin

Hexal 10 mg ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2

Wochen, und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht.

Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis beträgt Atorvastatin Hexal 10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung

sollten individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg

durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich

erhöht werden, oder einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden

Ionenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen nur beschränkte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10 bis

80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Ergänzung

zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese) angewendet

werden oder falls diese Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosierung 10 mg pro Tag. Um einen LDL-

Cholesterinspiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere

Dosierung notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atorvastatin

Hexal

sollte

Patienten

eingeschränkter

Leberfunktion

Vorsicht

angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin Hexal ist bei Patienten mit

aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70

Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Pädiatrische Patienten

Hypercholesterinämie

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der

Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten

zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag

mit nachfolgender Auftitration auf 20 mg pro Tag. Die Auftitration sollte sich bei pädiatrischen

Patienten am individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit orientieren. Die Daten zur

Sicherheit bei pädiatrischen Patienten, die mit höheren Dosen als 20 mg (entsprechend ca.

0,5 mg/kg KG) behandelt wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern im Alter von sechs bis 10 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor

(siehe

Abschnitt

5.1).

Für

Patienten

unter

Jahre

Atorvastatintherapie

kontraindiziert.

Andere

pharmazeutische

Formen/Stärken

können

für

diese

Patientenpopulation

besser

geeignet sein.

Art der Anwendung

Atorvastatin Hexal ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die jeweilige Tagesdosis an

Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig

von den Mahlzeiten erfolgen.

4.3

Gegenanzeigen

Atorvastatin Hexal ist kontraindiziert bei Patienten

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der

Serumtransaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes

in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die

keine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen

durchgeführt

werden.

Patienten,

denen

Anzeichen

oder

Symptome

einer

Leberschädigung auftreten, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Patienten, bei

denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds

beobachtet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3fache des

oberen Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der

Therapie mit Atorvastatin Hexal (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und / oder bei denen bereits

eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Atorvastatin Hexal mit Vorsicht

angewendet werden.

Prävention von Schlaganfällen durch aggressive Cholesterinsenkung (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse für verschiedene Formen von Schlaganfall bei Patienten ohne

koronare

Herzkrankheit,

kurzem

einen

Schlaganfall

oder

eine

transitorische

ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten, zeigte sich bei Patienten mit einer Therapie mit

Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall als mit Plazebo.

Dieses erhöhte Risiko wurde vor allem bei Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem

Schlaganfall oder Lakunarinfarkt vor Eintritt in die Studie beobachtet. Bei Patienten mit

vorhergehendem hämorrhagischen Schlaganfall oder Lakunarinfarkt ist das Nutzen/Risiko-

Verhältnis

Atorvastatin

unsicher,

potenzielle

Risiko

für

einen

hämorrhagischen Schlaganfall sollte vor Einleitung der Therapie sorgfältig berücksichtigt

werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die

Skelettmuskulatur

beeinflussen

eine

Myalgie,

Myositis

sowie

eine

Myopathie

verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise

lebensbedrohlichen

Zustand,

durch

deutlich

erhöhte

Creatinkinase

(CK)-Spiegel

10fache

oberen

Normwertes),

Myoglobinämie

Myoglobinurie

möglichem

Nierenversagen charakterisiert ist.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin

sollte

Vorsicht

Patienten

verschrieben

werden,

denen

prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Messungen

Creatinkinase-Aktivität

sollten

Beginn

einer

Statintherapie

Vorliegen

folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen vorgenommen werden:

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Hypothyreose

erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder

Fibrates in der Anamnese

Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und / oder erheblicher Alkoholkonsum

ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn

weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

Situationen,

eine

Erhöhung

Plasmaspiegel

auftreten

kann,

etwas

Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Populationen, einschließlich genetischer

Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2)

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, und es sollte

eine klinische Überwachung erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des

oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Creatinkinase Bestimmung

Creatinkinase

(CK)

sollte

nicht

nach

schweren

körperlichen

Anstrengungen

oder

Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstieges gemessen werden, da dies

die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung

wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollten zur

Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Während der Behandlung

Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der

Skelettmuskeln

umgehend

berichten,

speziell,

wenn

diese

allgemeinem

Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die

CK-Aktivität

gemessen

werden.

Wenn

diese

wesentlich

5fache

oberen

Normwertes) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der

Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (£ 5fache

des oberen Normwertes).

Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte auf ein normales Niveau

gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem

anderen

Statin

niedrigsten

Dosierung

engmaschiger

Überwachung

erwogen werden.

Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-

Konzentrationen im Serum auftreten (> 10fache des oberen Normwertes) oder falls eine

Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten

anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die den Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen

könnten,

etwa

starken

Hemmern

CYP3A4

oder

Transportproteinen

Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delaviridin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol, Posaconazol und HIVProteasehemmer wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir,

Indinavir, Darunavir, etc.). Das Risiko für eine Myopathie kann auch bei gleichzeitiger

Anwendung

Gemfibrozil

anderen

Fibraten,

Boceprevir,

Erythromycin,

Niacin,

Ezetimib , Telaprevir oder die Kombination von Tipranavir/Ritonavir erhöht sein. Nach

Möglichkeit sollten anstelle dieser Arzneimittel andere Therapien (ohne Wechselwirkungen)

in Erwägung gezogen werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über

eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy;

IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche

erhöhte

Serum-Kreatinkinase-Werte,

trotz

Absetzen

Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Fällen,

denen

eine

gemeinsame

Anwendung

dieser

Arzneimittel

Atorvastatin

erforderlich

ist,

sind

Nutzen

Risiken

einer

solchen

gemeinsamen

Behandlung

sorgfältig

berücksichtigen.

Wenn

Patienten

Arzneimittel

erhalten,

Plasmakonzentration

Atorvastatin

erhöhen,

wird

eine

niedrigere

Maximaldosis

Atorvastatin

empfohlen.

Zusätzlich

sollte

Falle

einer

gemeinsamen

Anwendung

starken CYP3A4-Hemmern eine niedrigere Initialdosis in Erwägung gezogen werden, und es

wird

eine

entsprechende

klinische

Überwachung

dieser

Patienten

empfohlen.

Eine

entsprechende

klinische Kontrolle wird nach Einleitung der Therapie oder nach Dosisanpassungen eines

solchen Hemmers empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z.

Efavirenz,

Rifampin,

Johanniskraut)

kann

verschieden

stark

ausgeprägten

Verminderungen der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen

Wechselwirkungsmechanismus

Rifampin

(Cytochrom

P450

Induktion

Hemmung des hepatozytären Aufnahmetransportproteins OATP1B1) wird eine zeitgleiche

gemeinsame

Anwendung

Atorvastatin

Rifampin

empfohlen.

Lopinavir 400 mg b.i.d./

Ritonavir 100 mg b.i.d.,

14 Tage

20 mg einmal täglich

für 4 Tage

↑5,9fach

Clarithromycin 500 mg

b.i.d., 9 Tage

80 mg einmal täglich

für 8 Tage

↑4,4fach

In Fällen, in denen eine

gemeinsame

Anwendung mit

Atorvastatin

erforderlich ist, werden

niedrigere

Erhaltungsdosen von

Atorvastatin empfohlen.

Bei Atorvastatin-Dosen

über 20 mg ist klinische

Überwachung der

Patienten empfohlen.

Saquinavir 400 mg

b.i.d./

Ritonavir (300 mg b.i.d.

von Tag 5-7, Erhöhung

auf 400 mg b.i.d. am

Tag 8), Tage 5-18, 30

Minuten nach

Atorvastatin

40 mg einmal täglich

für 4 Tage

↑3,9fach

Darunavir 300 mg

b.i.d./

Ritonavir 100 mg b.i.d.,

9 Tage

10 mg einmal täglich

für 4 Tage

↑3,3fach

Itraconazol, 200 mg

einmal täglich, 4 Tage

40 mg Einzeldosis

↑3,3fach

Fosamprenavir 700 mg

b.i.d./

Ritonavir 100 mg b.i.d.,

14 Tage

10 mg einmal täglich

für 4 Tage

↑2,5fach

In Fällen, in denen eine

gemeinsame

Anwendung mit

Atorvastatin

erforderlich ist, werden

niedrigere

Erhaltungsdosen von

Atorvastatin empfohlen.

Bei Atorvastatin-Dosen

über 40 mg ist klinische

Überwachung der

Patienten empfohlen.

Fosamprenavir 1400

mg b.i.d., 14 Tage

10 mg einmal täglich

für 4 Tage

↑2,3fach

Nelfinavir 1250 mg

b.i.d., 14 Tage

10 mg einmal

täglich für 28

Tage

↑1,7fach

Keine spezifische

Empfehlung

Grapefruitsaft, 240 ml

einmal täglich*

40 mg, Einzeldosis

↑37%

Gleichzeitige Einnahme

von großen Mengen

Grapefruitsaft und

Atorvastatin wird nicht

empfohlen.

Diltiazem 240 mg

einmal täglich, 28 Tage

40 mg, Einzeldosis

↑51%

Nach Einleitung der

Therapie oder nach

Dosisanpassungen für

Diltiazem wird eine

entsprechende

klinische Überwachung

der Patienten

empfohlen.

Erythromycin 500 mg

q.i.d., 7 Tage

10 mg, Einzeldosis

↑33 %^

Niedrigere

Maximaldosis und

klinische Überwachung

der Patienten

empfohlen

Gemfibrozil 600 mg

b.i.d., 7 Tage

40 mg Einzeldosis

↑35 %

Niedrigere Initialdosis

und klinische

Überwachung der

Patienten empfohlen

Fenofibrat 160 mg

einmal täglich, 7 Tage

40 mg Einzeldosis

↑3 %

Niedrigere Initialdosis

und klinische

Überwachung der

Patienten empfohlen

Boceprevir 800 mg

t.i.d., 7 Tage

40 mg

Einzeldosis

↑ 2,3fach

Niedrigere Initialdosis

und klinische

Überwachung der

Patienten empfohlen.

Bei gemeinsamer

Anwendung mit

Boceprevir keine

Tagesdosis von

Atorvastatin über 20

& Angabe als Xfache Veränderung beschreibt das einfache Verhältnis zwischen einer gemeinsamen

Anwendung und Atorvastatin alleine (d. h. 1fach = keine Veränderung). Angabe als % Veränderung

beschreibt den % Unterschied gegenüber Atorvastatin alleine (d. h. 0% = keine Veränderung)

# Klinische Relevanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5

* Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von

Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft

führte auch zu einer Verminderung der AUC von 20,4 % für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten.

Große

Mengen

Grapefruitsaft

(mehr

Liter

täglich

für

Tage)

erhöhten

Atorvastatin um das 2,5fache und die AUC von aktivem Atorvastatin und Metaboliten.

^ Entsprechend Gesamtaktivität Atorvastatin

Erhöhung wird mit „↑“ und Verminderung mit „↓“ angegeben.

b.i.d. = zweimal täglich;

t.i.d. = dreimal täglich;

q.i.d. = viermal täglich.

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gemeinsam verabreichten

Arzneimitteln

Gemeinsam verabreichtes Arzneimittel

Atorvastatin und

Arzneimittel

Dosisschema

Arzneimittel/Dosis

(mg)

Veränderung

der AUC

Klinische Empfehlung

80 mg einmal täglich

für 10 Tage

Digoxin 0,25 mg einmal

täglich, 20 Tage

↑15 %

Patienten, die Digoxin

einnehmen, sollten

entsprechend

überwacht werden

40 mg einmal täglich

für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva,

einmal täglich, 2

Monate

- Norethindron 1 mg

- Ethinylestradiol 35 μg

↑28 %

↑19 %

Keine spezifische

Empfehlung

80 mg einmal täglich

für 15 Tage

* Phenazon, 600 mg

Einzeldosis

↑3 %

Keine spezifische

Empfehlung

10 mg, Einzeldosis

Tipranavir 500 mg

BID/Ritonavir 200 mg

BID, 7 Tage

Keine Änderung

Keine spezifische

Empfehlung

10 mg, einmal täglich

für 4 Tage

Fosamprenavir 1400

mg BID, 14 Tage

↓27 %

Keine spezifische

Empfehlung

10 mg einmal täglich

für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg

BID/Ritonavir 100 mg

BID, 14 Tage

Keine Änderung

Keine spezifische

Empfehlung

Angabe als % Veränderung beschreibt den % Unterschied gegenüber Atorvastatin alleine (d.h. 0% = keine

Veränderung)

* Eine gemeinsame Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigt nur einen geringen

oder keinen feststellbaren Einfluss auf die Clearance von Phenazon.

Erhöhung wird mit „↑“ und Verminderung mit „↓“ angegeben.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen

gebärfähigen

Alter

müssen

während

Behandlung

geeignete

Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Hexal ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die

Sicherheit von Atorvastatin bei schwangeren Frauen ist bisher nicht belegt. Es wurden keine

kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es

gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach einer intrauterinen Exposition mit

HMG-CoA-Reduktasehemmern.

Tierexperimentelle

Studien

zeigen

Reproduktionstoxizität

(siehe Abschnitt 5.3).

Eine

Behandlung

Mutter

Atorvastatin

könnte

fötalen

Konzentrationen

Mevalonat, einem Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, reduzieren. Atherosklerose ist ein

chronischer Prozess und unter normalen Umständen sollte das Absetzen von lipidsenkenden

Arzneimitteln während der Schwangerschaft nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko in

Verbindung mit primärer Hypercholesterinämie haben.

Aus diesen Gründen sollte Atorvastatin Hexal bei Frauen, die schwanger sind, schwanger

werden wollen oder vermuten, dass sie schwanger sind, nicht angewendet werden. Die

Behandlung mit Atorvastatin Hexal sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zur

eindeutigen Feststellung, dass die Frau nicht schwanger ist, abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Bei Ratten wurden in der Muttermilch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen

aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3).Aufgrund der Möglichkeit

von schwerwiegenden Nebenwirkungen sollten Frauen, die Atorvastatin Hexal anwenden,

ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentelle Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche oder

weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Atorvastatin Hexal hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

In der Datenbank für plazebokontrollierte klinische Studien mit Atorvastatin an 16.066

Patienten

(8755

Atorvastatin

7311

Plazebo),

einer

mittleren

Behandlungsdauer

Wochen,

setzten

Patienten

Atorvastatin

Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab verglichen mit 4 % der Patienten mit Plazebo.

Auf Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz

wird in der nachstehenden Tabelle das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin dargestellt.

geschätzten

Häufigkeitsangaben

für

Nebenwirkungen

entsprechen

folgenden

Kategorien: häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, <

1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen

Sehr selten: Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Albträume, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusie, Amnesie

Selten: Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen

Selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Sehr selten: Hörverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Pharolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Cholestatischer Ikterus

Sehr selten: Leberinsuffizienz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Selten:

Angioneurotisches

Ödem,

bullöses

Exanthem

(einschl.

Erythema

multiforme,

Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Gliedmaßen, Muskelspasmen, Gelenkschwellung,

Rückenschmerzen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelermüdung

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendinopathie manchmal mit Sehnenruptur als

Komplikation

Nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Müdigkeit,

Fieber

Untersuchungen

Häufig: abnormale Leberfunktionstests, Creatinkinase-Konzentration im Blut erhöht

Gelegentlich: positive Harnbefunde auf Leukozyten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin

behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen

waren

normalerweise

geringfügig

vorübergehend

führten

keinem

Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3fache des oberen

Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin auf. Diese

Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Creatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3fachen des oberen

Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung

mit Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Werte

über

10fachen

oberen

Normwertes

traten

Atorvastatin

behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Datenbank

klinischen

Sicherheit

umfasst

auch

Daten

pädiatrischen

Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren sieben Patienten jünger als sechs Jahre,

14 Patienten im Alter zwischen sechs und neun Jahren und 228 Patienten waren zwischen

10 und 17 Jahre alt.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase und der Creatinphosphokinase

Grundlage

vorhandenen

Daten

kann

davon

ausgegangen

werden,

dass

Häufigkeit, Art und Ausprägung von Nebenwirkungen bei Kindern vergleichbar mit denen bei

Erwachsenen ist. Zur Langzeitverträglichkeit liegen bislang nur begrenzte Erfahrungen bei

Kindern vor.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einigen Statinen berichtet:

Störung der Sexualfunktion

Depression

Vereinzelte Fälle interstitieller Lungenkrankheit, vor allem bei Langzeittherapie (siehe

Abschnitt 4.4)

Diabetes Mellitus: Die Häufigkeit wird davon abhängen ob Risikofaktoren vorliegen

(Nüchtern-Blutzucker ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in

der Anamnese)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung

Verdachts

Nebenwirkungen

nach

Zulassung

großer

Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin Hexal ist nicht verfügbar. Bei

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls

erforderlich,

unterstützende

Maßnahmen

ergriffen

werden.

Leberfunktionstests

sollten

durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen

Anteil

Plasmaproteine

gebunden

wird,

lässt

eine

Hämodialyse

keine

signifikante

Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein, HMG-

CoAReduktasehemmer, ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym

katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-

Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In

der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL)

eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben.

Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den

Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum

durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in

der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche,

wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt

einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit

einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin

bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter

Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende

Arzneimittel anspricht.

einer

Dosis-Wirkungsstudie

konnte

gezeigt

werden,

dass

Atorvastatin

einer

Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 - 46 %), LDL-Cholesterin

(um 41 - 61 %), Apolipoprotein B (um 34 - 50 %) und Triglyzeriden (um 14 - 33 %) führt, und

gleichzeitig

variablem

Ausmaß

Konzentrationen

HDL-Cholesterin

Apolipoprotein A1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit

heterozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie,

nicht

familiären

Formen

Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht

insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Senkung

Gesamtcholesterins,

LDL-Cholesterins

Apolipoproteins

zeigte

nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer

Todesfälle.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In eine multizentrische, 8-wöchige, offene Compassionate-Use-Studie mit einer möglichen

Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten aufgenommen, von denen

89 als Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie diagnostiziert waren. Bei

diesen 89 Patienten betrug die mittlere prozentuelle Senkung von LDL-Cholesterin ungefähr

20%. Atorvastatin wurde in Dosen von bis zu 80 mg/Tag angewendet.

Atherosklerose

REVERSAL-Studie

(„Reversing

Atherosclerosis

with

Aggressive

Lipid-Lowering

Study") wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der

Wirkung

einer

Standardlipidsenkung

durch

Pravastatin

koronare

Atherosklerose

mittels

intravaskulärem

Ultraschall

(IVUS)

während

einer

Koronarangiographie

Patienten

koronarer

Herzkrankheit

verglichen.

Ultraschalluntersuchung

wurde

dieser

randomisierten,

doppelblinden,

kontrollierten,

Multicenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten

durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose

festzustellen.

Die mediane, prozentuelle Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens

(primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4 %

(p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede

zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss

einer

starken

Lipidsenkung

kardiovaskuläre

Endpunkte

Notwendigkeit

Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser

Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem Ausgangswert von 150

mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8), in der

Pravastatin-Gruppe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26 (2,85 mmol/l ±

0,7) (p < 0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme

des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001),

der durchschnittlichen

Triglyzeridspiegel

(Pravastatin:

-6,8

0,0009)

sowie

mittleren

Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das

mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Das CRP wurde in der Atorvastatin-

Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2 %igen Verringerung in

der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht

auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in

dieser Studie nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse aus bildgebenden

Untersuchungen

hinsichtlich

Primär-

Sekundärprävention

kardiovaskulären

Ereignissen ist daher nicht bekannt.

Sicherheits-

Verträglichkeitsprofile

beiden

Behandlungsgruppen

waren

vergleichbar.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Sortis n = 1.538,

Plazebo n =1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-wave-Myokardinfarkt oder instabile

Angina

pectoris)

untersucht.

Behandlung

wurde

während

akuten

Phase

nach

Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80

mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären

Endpunktes

(Tod

jeglicher

Ursache,

nicht

tödlicher

Myokardinfarkt,

Herzstillstand

Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie

und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet.

Dies

beruhte

hauptsächlich

einer

Verringerung

Wiedereinweisungen

Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie

um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine

statistische Signifikanz (Insgesamt: Plazebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt

4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering

Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, wurde der Effekt

von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang

untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79

Jahren, ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen

Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration ≤ 251 mg/dl (6,5 mmol/l). Alle

Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren:

männliches

Geschlecht,

Alter

Jahre,

Rauchen,

Diabetes

mellitus,

koronare

Herzkrankheit

einem

Verwandten

ersten

Grades,

Quotient

Gesamtcholesterinkonzentration/HDL-C

periphere

Gefäßkrankheit,

Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-

Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte

von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Patienten

erhielten

eine

antihypertensive

Therapie

(entweder

Basis

Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Plazebo

(n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle

aufgeführt.

Ereignis

Relative

Risikoreduktion

Anzahl

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Plazebo)

Absolute

Risikoreduktion

p-Wert

Koronare Herzkrankheit mit

tödlichem Ausgang und nicht

tödlicher Herzinfarkt

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Alle kardiovaskulären Ereignisse

Revaskularisierungsmaßnahmen

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Alle Koronarereignisse

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

Berechnet anhand des Unterschiedes in den Rohdaten für die Ereignisraten über einen medianen

Beobachtungszeitraum von 3,3 Jahren)

Gesamtsterblichkeit

kardiovaskuläre

Sterblichkeit

wurden

nicht

signifikant

verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer

geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive

Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden,

jedoch

möglicherweise

niedrige

Fallzahl

Subgruppe

Frauen

zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den

weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine

statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich

jedoch

signifikante

Auswirkungen:

primäre

Endpunkt

(koronare

Herzkrankheit

tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit

Amlodipin

behandelten

Patienten

signifikant

verringert

0,47

(0,32

0,69),

0,00008), jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 (0,59 bis 1,17 ),

p = 0,287).

Weiterhin

wurde

Wirkung

Atorvastatin

kardiovaskuläre

Erkrankungen

tödlichem

nicht

tödlichem

Ausgang

einer

randomisierten,

doppelblinden,

plazebokontrollierten

Multicenterstudie,

CARDS-Studie

(„Collaborative

Atorvastatin

Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im

Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte

und mit einem LDL-C ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG ≤ 600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle

Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen,

Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten

entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Plazebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle

aufgeführt.

Ereignis

Relative

Risikoreduktion

Anzahl

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Plazebo)

Absolute

Risikoreduktion

p-Wert

Schwerwiegende kardiovaskuläre

Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit

tödlichem und nicht tödlichem

Ausgang, stummer Herzinfarkt,

Tod durch koronare

Herzkrankheit, instabile Angina

pectoris, koronare

Bypassoperation, perkutane

transluminale

Koronarangioplastie,

Revaskularisierungsmaßnahmen,

Schlaganfall)

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt

mit tödlichem und nicht tödlichem

Ausgang, stummer Herzinfarkt)

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Schlaganfall mit tödlichem und

nicht tödlichem Ausgang

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

Berechnet anhand des Unterschiedes in den Rohdaten für die Ereignisraten über einen

medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter

oder

LDL-C-Ausgangswert

Patienten.

Bezüglich

Todesfälle

einen

positiven Trend (82 Todesfälle in der Plazebogruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-

Gruppe, p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

wurde die Wirkung von Atorvastatin 80 mg täglich oder Plazebo auf das Auftreten eines

Schlaganfalls bei 4731 Patienten untersucht, die innerhalb der vorhergehenden 6 Monate

einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten und

keine Anamnese mit koronarer Herzkrankheit (KHK) hatten. Die Patienten waren zu 60 %

männlich, hatten ein Alter von 21 - 92 Jahren (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen einen

durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Der mittlere LDL-C-

Spiegel war 73 mg/dl (1,9 mmol/l) unter Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3

mmol/l) unter Behandlung mit Plazebo. Die mediane Beobachtungsdauer war 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko für den primären Endpunkt mit Schlaganfall mit

tödlichem oder nicht-tödlichem Ausgang um 15 % (HR [Hazard Ratio] 0,85; 95 % KI, 0,72 -

1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95 % KI, 0,71 - 0,99; p = 0,03 nach Angleichung für Baseline-

Faktoren)

Vergleich

Plazebo.

Mortalität

allen

Ursachen

betrug

(216/2365) für Atorvastatin gegenüber 8,9 % (211/2366) für Plazebo.

In einer Post-hoc-Analyse reduzierte Atorvastatin 80 mg die Inzidenz von ischämischem

Schlaganfall (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz von

hämorrhagischem Schlaganfall (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) im Vergleich

zu Plazebo.

Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit

einem

vorhergehenden

hämorrhagischen

Schlaganfall

Studie

aufgenommen

wurden (7/45 für Atorvastatin vs. 2/48 für Plazebo; HR 4,06; 95 % KI, 0,84 - 19,57) und

das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war für die beiden Gruppen ähnlich (3/45

für Atorvastatin vs. 2/48 für Plazebo; HR 1,64; 95 % KI, 0,27 - 9,82).

Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei Patienten erhöht, die mit

einem vorhergehenden Lakunarinfarkt in die Studie aufgenommen wurden (20/708 für

Atorvastatin vs. 4/701 für Plazebo; HR 4,99; 95 % KI, 1,71 - 14,61), aber das Risiko für

einen

ischämischen

Schlaganfall

diesen

Patienten

vermindert

(79/708

für

Atorvastatin vs. 102/701 für Plazebo; HR 0,76; 95 % KI, 0,57 - 1,02). Es ist möglich, dass

das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit vorhergehendem Lakunarinfarkt,

die Atorvastatin 80 mg pro Tag erhalten, erhöht ist.

Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 15,6 % (7/45) für Atorvastatin versus 10,4 % (5/48)

in der Subgruppe von Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischen Schlaganfall. In der

Subgruppe mit vorhergehendem Lakunarinfarkt betrug die Mortalität aus allen Ursachen für

Atorvastatin 10,9 % (77/708) versus 9,1 % (64/701) für Plazebo.

Kinder

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis

17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären

Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C ≥ 4 mmol/l wurde eine achtwöchige

offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und

Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche

im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von

6 bis 12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter

von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-Stadium ≥ 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in

der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den

LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde,

konnte die Atorvastatindosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, Gesamtcholesterin, VLDL-C und

allen

Studienteilnehmern

zurück.

Personen,

denen

Dosis

verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten

Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuelle Rückgang

der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis

beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten Woche betrug der durchschnittliche

Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und Gesamtcholesterin ca. 40 % bzw.

30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis

17 Jahren

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging,

wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1

Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder einer

schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder

Plazebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26

Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und

wurde

erhöht,

wenn

LDL-C

3,36

mmol/l

war.

26-wöchigen

Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von

Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyzeriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-

C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26

mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter

Plazebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit

Hypercholesterinämie

Alter

Jahren

zeigte,

dass

Woche

Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p < 0,05)

Abfall des LDL-C führte. In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer

Hypercholesterinämie

(einschließlich

homozygoter

Hypercholesterinämie)

behandelt.

Darunter

waren

auch

pädiatrische

Patienten,

Atorvastatin

behandelt

entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80

mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 %

gesenkt.

Langzeiterfahrungen

Wirksamkeit

einer

Atorvastatintherapie

Kindesalter

Verminderung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäischen Arzneimittelagentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu

Atorvastatin bei der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter sechs Jahren mit

heterozygoter

Hypercholesterinämie

Kindern

unter

Jahren

homozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie,

kombinierter

(gemischter)

Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer

Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax)

werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit

der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind nach oraler Dosierung im Vergleich zu

einer oralen Lösung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der

HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der

präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-

Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

mittlere

Verteilungsvolumen

Atorvastatin

beträgt

Atorvastatin

wird

zumindest zu 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten

Derivaten

verschiedenen

Beta-Oxidationsprodukten

metabolisiert.

Diese

Produkte

werden zum Teil durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der

HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin

äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase

wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich

über

Galle

eliminiert.

Jedoch

scheint

Wirkstoff

keinem

signifikanten

enterohepatischen

Kreislauf

unterliegen.

mittlere

Eliminationshalbwertszeit

Atorvastatin

Plasma

beträgt

beim

Menschen

annähernd

Stunden.

Halbwertszeit

für

HMG-CoA-Reduktasehemmaktivität

beträgt

annähernd

Stunden. Dies wird auf den Beitrag der biologisch aktiven Metaboliten zur Hemmaktivität

zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten ist bei

gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf

die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder: In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter:

sechs bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium ≥ 2 (n = 24) mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangswert für LDL-C ≥ 4

mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg

Atorvastatin

täglich

Filmtablette

behandelt.

Körpergewicht

einzige

signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach

allometrischer Skalierung nach Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von

Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei Erwachsenen. Über den

gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine

übereinstimmende Abnahme von LDL-C und Gesamtcholestrin beobachtet

Geschlecht:

Konzentrationen

Atorvastatin

seiner

aktiven

Metaboliten

unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer Cmax und ca. 10 % geringerer AUC-

Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es

resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide

zwischen Männern und Frauen.

Patienten

mit

eingeschränkter

Nierenfunktion:

Eine

Erkrankung

Nieren

keinen

Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten oder auf ihre

Wirkungen auf die Lipide.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin

und seiner aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol

bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax etwa 16fach und AUC

etwa

11fach).

SLOC1B1-Polymorphismus:

Aufnahme

aller

HMG-CoA-

Reduktasehemmer einschließlich Atorvastatin in der Leber ist der OATP1B1-Transporter

beteiligt. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine erhöhte

Exposition mit Atorvastatin, die zu einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führen kann

(siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus für das Gen, das für OATP1B1 kodiert (SLCO1B1

c.521CC)

einer

2,4fache

höheren

Exposition

Atorvastatin

(AUC)

verbunden als dies bei Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT) der Fall ist. Eine

genetisch bedingte Beeinträchtigung der Aufnahme von Atorvastatin in der Leber ist bei

diesen Patienten ebenfalls möglich. Die möglichen Folgen für die Wirksamkeit sind nicht

bekannt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Atorvastatin zeigte in 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung kein mutagenes und

klastogenes Potenzial. Atorvastatin erwies sich bei Ratten als nicht kanzerogen, allerdings

wurden bei Mäusen bei hohen Dosen (die zum 6- bis 11fachen der beim Menschen mit der

höchsten empfohlenen Dosis erreichten AUC (0 - 24 Std.) führten) hepatozelluläre Adenome

bei männlichen Tieren und hepatozelluläre Karzinome bei weiblichen Tieren festgestellt.

liegen

tierexperimentellen

Studien

Hinweise

dafür

vor,

dass

HMG-CoA-

Reduktasehemmer die Entwicklung von Embryos oder Föten beeinflussen könnten. Bei

Ratten, Kaninchen und Hunden hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität und war

nicht teratogen; allerdings wurde bei für die Muttertiere toxischen Dosen eine fötale Toxizität

Ratten

Kaninchen

festgestellt.

Entwicklung

Jungtiere

Ratten

verzögert und das postnatale Überleben reduziert war bei Exposition der Muttertiere mit

hohen Dosen von Atorvastatin. Bei Ratten liegen Hinweise für einen Plazentapassage vor.

Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin ähnlich wie die Konzentration in

Muttermilch.

nicht

bekannt,

Atorvastatin

oder

seine

Metaboliten

Muttermilch beim Menschen übergehen.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Natriumdodecylsulfat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Trometamol

Eisenoxid gelb (E 172)

Magnesiumstearat

Talkum

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Filmüberzug:

Carmellose-Natrium

Glycerol

Trometamol

Natriumdodecylsulfat

Hydroxyethylcellulose

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium - Blisterpackung

Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtabletten:

Packungsgrößen: 7, 30, 90, 100 Filmtabletten

Atorvastatin Hexal 60 mg – Filmtabletten:

Packungsgrößen: 7, 30, 50, 90, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht

verwendetes

Arzneimittel

oder

Abfallmaterial

entsprechend

nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Atorvastatin Hexal 30 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 1-30708

Atorvastatin Hexal 60 mg – Filmtabletten Z.Nr.: 1-30709

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 16.09.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 23.05.2016

10.

STAND DER INFORMATION

09/2016

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig

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Public Assessment Report

Scientific discussion

Atorvastatin Hexal 30/60mg – Filmtabletten

Atorvastatin Calcium

AT/H/0307/005-006/DC

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This module reflects the scientific discussion for the approval of Atorvastatin Hexal. The

procedure was finalised on 22.07.2011. For information on changes after this date please refer to

the module ‘Update’.

INTRODUCTION

This application concerns a generic version of atorvastatin with its 30- and 60mg strengths. The brand

leader ist Lipitor®/Sortis® (Pfizer/Parke-Davis).

Atorvastatin is indicated for the treatment of primary hyperlipidemia and prevention of cardiovascular

disease (for exact wording of indications, please see SmPC).

Based on the review of the data on quality, safety and efficacy, the RMS and Concerned Member

States considered that the application for Atorvastatin Hexal 30, 60 mg – filmcoated tablets is

approvable.

Problem statement

This application through the Decentralised Procedure concerns Atorvastatin 30 and 60 mg tablets. The

originator for the active substance atorvastatin is “Lipitor” film-coated tablets (Pfizer), which was first

approved in the United Kingdom in 1996 in its 40mg strength.

Atorvastatin in various strengths has been in use for over 10 years in the EU.

Licensed trade names are:

Sortis®, Lipitor®, Zarator®, Liprimar®, Xarator®, Cardyl® and Tahor®

(Pfizer/Parke-Davis).

Atorvastatin is a well known substance and is registered in Austria under the name Sortis (Pfizer)

since April 1997 for the 10, 20, and 40 mg dose strengths and since May 2002 for the 80 mg dose

strength using MRP procedures (DE/H/109/01-04).

This mutual recognition application concerns a hybrid version with two new additional strengths

(30mg, 60mg) of atorvastatin calcium.

We refer to the Assessment Reports of the already approved generic products for the 10, 20, 40 and

80mg

strengths

(Atorvastatin

Sandoz;

Atorcall;

Atorvastatin

Hexal;

Atorvastatin

Pharma;

Atoneret; Atosener; Erouclast; AT/H/305-311/01-04/DC) with following CMS: BE, BG, CZ, DE, DK,

EE, EL, FI, FR, HU, IE, IT, LU, LV, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK, UK.

For these applications, the applicant has performed a single dose bioequivalence study comparing the

test product Atorvastatin 80 mg tablets against the reference product Lipitor 80 mg tablets (Pfizer,

UK) in healthy, adult, male and female subjects under fasting conditions (Prot.Code: 80017).

Because of one subject considered as statistical outlier a re-dosing study was performed afterwards.

However the justification for exclusion of one statistical outlier and therefore reduction of the

pharmacokinetic data set was not endorsed by the RMS. During the clock-stop period a second

bioequivalence study (Code 80405) was submitted whereby bioequivalence could be demonstrated

unequivocally (see AT/H/0305-311/01-04/DC): a well planned study protocol was provided as a full

replicate design was chosen which is considered more appropriate for the evaluation of a highly

variable substance like atorvastatin. The results show that the 90%CI for C

and AUC of both, parent

and the ortho-hydroxy-metabolite, lies within the conventional margins of 80 and 125%.

In addition, a biowaiver-justification for the 10-, 20- and 40mg strengths had been submitted in order

to allow an extrapolation of the results obtained with the BE-study (performed with the 80mg strength)

which was accepted by all participating Member States.

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Now a further biowaiver-justification is provided to allow extrapolation from results of the previous

submitted 80mg bioequivalence-study to the 30mg and 60mg strengths as well.

We refer to Article 10(3) of Dir 2001/83/EC, as amended and therefore this application does not

include the results of pharmacological or toxicological tests or clinical trials.

II.

QUALITY ASPECTS

II.1

Introduction

Atorvastatin Hexal is a film-coated tablet which is presented in an aluminium/aluminium blister.

II.2

Drug Substance

The active substance in Atorvastatin Hexal is Atorvastatin Calcium. The specification of the active

substance meets the current scientific requirements. The adequate quality of the active substance has

been shown by submitting the appropriate control data. The stability of the active substance has been

tested under ICH conditions. The results of the stability studies support the established retest-period.

II.3

Medicinal Product

Atorvastatin Hexal contains the following excipients:

Core:

Sodium laurilsulfate, Cellulose microcrystalline, Silica, colloidal anhydrous, Pregelatinised maize

starch, Trometamol, Ferric oxide yellow (E 172), Magnesium stearate, Talc, Sodium starch glycolate

(type A).

Coating:

Carmellose sodium, Glycerol, Trometamol, Sodium laurilsulfate, Hydroxyethylcellulose.

The manufacturers responsible for batch release are Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia and Lek S.A.,

Poland.

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The usage of all

the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical form.

Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance with the

release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the shelf life

claimed in the SmPC, with a shelf life of 24 months when stored in the original package in order to

protect from moisture.

The pharmaceutical quality of Atorvastatin Hexal has been adequately shown.

II.4

Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects

Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal product has

been presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate satisfactory

consistency and uniformity of important product quality characteristics.

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III.

NON-CLINICAL ASPECTS

III.1

Toxicology

Pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of atorvastatin are well known. As

atorvastatin is a widely used, well-known active substance, further studies were not required and the

applicant provides none, except for qualification studies regarding impurities which had been accepted

by all participating Member States for the already approved 10-, 20-, 40- and 80mg strengths within

this product line.

III.2

Ecotoxicity/environmental risk assessment

This product is intended to substitute for other identical products on the market. The approval of this

product does not result in an increase of the total quantity of atorvastatin released into the

environment. It does not contain any component which results in additional hazard to the environment

during storage, distribution, use and disposal.

The justification for the ERA absence is considered acceptable and in line with the Guideline on the

Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use

(EMEA/CHMP/SWP/4447/00).

III.3

Discussion on the non-clinical aspect

For generic applications of this nature, the need for repetitive tests on animals and humans is to be

avoided. The applicant provided a Preclinical Expert Statement as well as a satisfactory review of

published literature. This is in line with regulatory and scientific recommendations and therefore

acceptable.

IV.

CLINICAL ASPECTS

IV.1

Introduction

The active substance in the products is atorvastatin calcium, a so-called statin. Statins revolutionized

treatment of hypercholesterolemia as other lipid lowering agents were either modest in respect of

efficacy or unacceptable in terms of side effects.

Atorvastatin is a synthetic lipid-lowering agent that inhibits HMG-CoA reductase, the rate-limiting

enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols,

including cholesterol. It is taken orally and is used to lower plasma cholesterol and serum lipids.

Currently approved doses include 10, 20, 30, 40, 60 and 80mg once daily, taken at any time of the day

independent from concomitant intake of meals. The initial daily dosage is 10mg and is to be adjusted

at intervals of 4 weeks and more up to a maximum daily dose of 80mg.

The ATC-Code is C10AA05.

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IV.2

Pharmacokinetics

Absorption:

Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration, maximum plasma concentrations (C

occur within 1 to 2 hours. The low absolute bioavailability of atorvastatin parent drug of

approximately 12% -14% is due to presystemic clearance in the gastrointestinal mucosa and/or first-

pass metabolism in the liver, its primary site of action. The systemic availability of HMG-CoA

reductase inhibitory activity is approximately 30%. Although food decreases rate and extent (C

AUC) of drug absorption by approximately 25% and 9% respectively, LDL-C reduction is similar

whether atorvastatin is given with or without food.

Following evening drug administration atorvastatin plasma concentrations are 30% lower for C

AUC when compared with morning drug administration. However, LDL-C reduction is the same

regardless of the time of day of administration.

Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose. Dose dependent reductions in LDL

cholesterol levels ranging from 41% to 61% have been reported for the dose range of 10 to 80 mg/dl.

Grapefruit juice in large amounts has been shown to interfere with the metabolism of atorvastatin,

causing increases in C

and AUC.

Distribution:

Mean volume of distribution is approximately 381 litres. Protein binding is very high (> 98%).

Metabolism:

Atorvastatin undergoes extensive hepatic and/or extra-hepatic metabolism. Atorvastatin is metabolized

by cytochrome P450 3A4 to ortho (= 2-OH)- and para-(= 4-OH)hydroxylated derivates and various

beta-oxidation products. Atorvastatin and its 2-OH- and 4-OH- metabolites were found to have equal

inhibitory effects on HMG-CoA reductase in vitro. The active metabolites are responsible for

approximately 70% of the inhibition of HMG-CoA reductase. However, the 4-OH-metabolite has

much lower concentrations and may not contribute significantly to the drug activity.

Therefore, in the submitted bioequivalence study, concentrations of the active metabolite ortho-

hydroxyatorvastatin (2-OH-Atorvastatin) were measured in addition to the plasma concentrations of

atorvastatin and calculated in order to demonstrate bioequivalence. Data from para-

hydroxyatorvastatin (4-OH-atorvastatin) are presented as supportive data only.

Excretion:

Following hepatic/extrahepatic metabolism, atorvastatin is primarily eliminated in bile although

atorvastatin doesn’t show significant enterohepatic recirculation.

Elimination half-life is approximately 14 hours however due to the contribution of active metabolites

the inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 – 30 hours.

No new data/PK-studies have been submitted.

As this application refers to the already approved strengths within this product line (10/20/40/80mg), a

further biowaiver-justification in order to allow an extrapolation of the results obtained with the 80mg-

strength in the BE-study now to the 30- and 60mg tablets is acceptable and inline with regulatory and

scientific recommendations.

The provided biowaiver-justification fulfils all requirements of the relevant CPMP Bioequivalence-

Guideline (see also section I/Problem Statement and section IV.6).

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at

DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW

IV.3

Pharmacodynamics

No new data/studies were submitted. For a generic product however this is considered acceptable.

IV.4

Clinical efficacy

No new data/studies were submitted. For a generic product however this is considered acceptable.

IV.5

Clinical safety

No new data/studies were submitted. For a generic product however this is considered acceptable.

IV.6

Discussion on the clinical aspects

For generic applications of this nature, the need for repetitive tests on animals and humans is to be

avoided.

This application is based on the already approved 10/20/40/80mg strengths of the same product line

(AT/H/305-309/01-04/DC). Please refer also to section I/Problem Statement.

Now the applicant referred to the dossier and Assessment Reports of the already approved strengths

and in addition provides a further so-called biowaiver justification in order to obtain approval for two

further

strengths,

i.e.

60mg

tablets.

This

submitted

biowaiver-justification

allows

extrapolation of the results obtained with the BE-study (performed with the 80mg strength) to the 30-

and 60mg strengths.

As all requirements for this biowaiver-conditions - as laid down in the Guideline on the Investigation

of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98) - are fulfilled, approval of the 30mg and 60mg

strengths can be recommended.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

The pharmaceutical quality of Atorvastatin Hexal has been adequately shown.

User consultation

A user consultation with target patient groups on the package information leaflet (PIL) has been

performed on the basis of a bridging report making reference to Atorvastatin Sandoz, Atorcall,

Atorvastatin Hexal, Atorvastatin 1A Pharma, Atoneret, Atosener, Erouclast 10/20/40/80mg

AT/H/305-311/01-04/DC. The bridging report submitted by the applicant has been found acceptable.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at

DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW

This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation of the

initial procedure.

Scope

Procedure number

Product Information affected

Date of start of the procedure

Date of end of

procedure

Approval/

non approval

Assessment report

attached

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