Zeffix

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zeffix 100 mg filmovertrukne tabletter

lamivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Zeffix

Sådan skal du tage Zeffix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive lægemiddelstof i Zeffix er lamivudin.

Zeffix bruges til behandling af langvarig (kronisk) hepatitis B-infektion hos voksne.

Zeffix er et antiviralt lægemiddel, der undertrykker hepatitis B-virus i kroppen. Det tilhører en gruppe af

lægemidler kaldet

nukleosidanalog revers transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Hepatitis B er en virus, som inficerer leveren og forårsager langvarig (kronisk) infektion, hvilket kan

medføre leverskader. Zeffix kan bruges til patienter, hvis lever er skadet, men stadig fungerer normalt

(kompenseret leversygdom), og i kombination med anden medicin, til patienter hvis lever er skadet, og som

ikke længere fungerer normalt (dekompenseret leversygdom).

Behandling med Zeffix kan nedsætte mængden af hepatitis B-virus i kroppen. Derved kan leverskaden

mindskes og leverfunktionen forbedres. Ikke alle reagerer på behandling med Zeffix på samme måde. Lægen

vil følge effekten af din behandling med regelmæssige blodprøver.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Zeffix

Tag ikke Zeffix:

hvis du er

allergisk

over for lamivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zeffix

(angivet i punkt 6)

Kontakt lægen

, hvis du mener dette gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Nogle personer, som tager Zeffix eller andre lignende lægemidler, har større risiko for at få alvorlige

bivirkninger. Du skal derfor være opmærksom på en øget risiko:

hvis du nogensinde har haft andre typer

leversygdom

, såsom hepatitis C

hvis du er svært

overvægtig

(især hvis du er en kvinde).

Kontakt lægen, hvis noget af dette gælder for dig

Du kan have behov for ekstra kontrolbesøg,

inklusive blodprøver, mens du tager medicinen.

Se punkt 4

for mere information omkring risikoen.

Stop ikke med at tage Zeffix

uden lægens anvisning, da der er en risiko for, at din hepatitis forværres. Når

du er færdig med behandlingen med Zeffix, vil lægen følge dig i mindst 4 måneder for at holde øje med

eventuelle problemer. Det betyder, at der vil blive taget blodprøver for at kontrollere, om der er forhøjet

niveau af leverenzymer, som kan tyde på leverskade. Se punkt 3 for mere information om, hvordan du skal

tage Zeffix.

Beskyt andre personer

Hepatitis B-infektion spredes ved seksuel kontakt med nogen, der har infektionen, eller ved overførsel af

inficeret blod (f.eks. ved at dele kanyler). Zeffix vil ikke forhindre, at du kan overføre hepatitis B-infektion

til andre. For at beskytte andre personer mod at blive smittet med hepatitis B:

Brug kondom

ved oralsex, analsex eller samleje

Undgå overførsel af blod

– lad f.eks. være med at dele nåle.

Brug af anden medicin sammen med Zeffix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Husk at informere lægen eller apotekspersonalet, hvis du begynder at tage et nyt lægemiddel, mens du tager

Zeffix.

Disse lægemidler må ikke tages sammen med Zeffix

lægemidler (oftest opløsninger), der indeholder sorbitol og andre sukkeralkoholer (som f.eks. xylitol,

mannitol, lactitol eller maltitol), hvis de anvendes regelmæssigt

andre lægemidler indeholdende lamivudin, der bruges til behandling af

hiv-infektion

(nogle gange

kaldet aids-virus)

emtricitabin, der bruges til behandling af

hiv-

eller

hepatitis B-infektion

cladribin, der bruges til behandling af

hårcelleleukæmi

Fortæl det til lægen,

hvis du bliver behandlet med nogen af disse.

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid:

Tal med lægen

omkring risici og fordele ved at tage Zeffix under graviditeten

.

Stop ikke med at tage Zeffix uden lægens anvisning.

Amning

Zeffix kan udskilles i mælken. Hvis du ammer, eller overvejer at amme:

Kontakt lægen

, før du tager Zeffix.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zeffix kan gøre dig træt, hvilket kan påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Før ikke motorkøretøj og betjen ikke maskiner, med mindre du er sikker på, at din evne hertil ikke er

påvirket.

3.

Sådan skal du tage Zeffix

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning

. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hold jævnligt kontakt med lægen

Zeffix hjælper med til at få kontrol over din hepatitis B-infektion. Du skal tage Zeffix hver dag for at få

kontrol over din infektion og for at forhindre, at din sygdom forværres.

Hold kontakt til lægen og afbryd ikke behandlingen med Zeffix

uden lægens anvisning.

Hvor meget skal du tage

Den sædvanlige dosis Zeffix er 1 tablet

(100 mg lamivudin)

én gang daglig

Lægen kan ordinere en lavere dosis, hvis du har problemer med nyrerne. Zeffix oral opløsning er til rådighed

for personer, der har brug for en lavere dosis end den sædvanlige, eller som ikke kan tage tabletter.

Kontakt lægen,

hvis dette gælder for dig.

Hvis du allerede tager anden medicin, der indeholder lamivudin, for hiv-infektion, vil lægen fortsætte med at

behandle dig med en højere dosis (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig), fordi dosis af lamivudin i Zeffix

(100 mg) ikke er tilstrækkelig høj til at behandle en hiv-infektion. Hvis du planlægger at ændre din hiv-

behandling, skal du tale med lægen først.

Tabletten skal synkes hel med vand. Zeffix kan tages sammen med eller uden mad.

Hvis du har taget for meget Zeffix

Der opstår sandsynligvis ikke alvorlige problemer, hvis du ved et uheld har taget for meget Zeffix. Hvis du

ved et uheld har taget for meget, skal du kontakte lægen, apoteket eller nærmeste skadestue for nærmere

rådgivning.

Hvis du har glemt at tage Zeffix

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du husker det, og derefter fortsætte din

behandling som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Zeffix

Stop aldrig med at tage Zeffix uden først at spørge lægen til råds. Der er risiko for, at din hepatitis bliver

værre

(se punkt 2)

. Når du stopper med at tage Zeffix, vil lægen følge dig i mindst 4 måneder for at holde øje

med eventuelle problemer. Det betyder, at der vil blive taget blodprøver for at kontrollere, om der er forhøjet

niveau af leverenzymer, som kan tyde på leverskade.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

I kliniske studier blev følgende bivirkninger rapporteret som almindelige: træthed, luftvejsinfektioner, ondt i

halsen, hovedpine, mavepine eller -ubehag, kvalme, opkastning og diarré, stigning i leverenzymer og

enzymer produceret i musklerne

(se nedenfor)

Allergiske reaktioner

Disse er sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer). Symptomerne inkluderer:

hævelser i ansigtet, hævede øjenlåg eller læber

besvær med at synke eller trække vejret.

Kontakt omgående lægen,

hvis du får disse symptomer.

Stop med at tage Zeffix

Bivirkninger, der kan være forårsaget af Zeffix

En meget almindelig bivirkning

(kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10

personer), som kan vise sig i

blodprøver, er:

stigning i indholdet af leverenzymer

(aminotransferaser)

. Dette kan være tegn på betændelse

eller leverskade.

En almindelig bivirkning

(kan forekomme hos

op til

1 ud af 10

personer) er:

kramper og muskelsmerter

udslæt eller nældefeber på et hvilket som helst sted på kroppen.

En almindelig bivirkning

, som kan vise sig i blodprøver, er:

stigning i indholdet af enzymer, som dannes i musklerne

(kreatinfosfokinase)

, som kan være

tegn på ødelæggelse af muskelvæv.

En meget sjælden bivirkning

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer) er:

laktacidose (for meget mælkesyre i blodet).

Andre bivirkninger

Andre bivirkninger er set hos et meget lille antal personer, og deres nøjagtige hyppighed kendes ikke.

nedbrydning af muskelvæv

forværring af leversygdom, efter behandlingen med Zeffix er stoppet eller under behandlingen,

hvis hepatitis B-virus bliver resistens over for Zeffix. Dette kan blive livstruende hos nogle

personer.

En bivirkning, som kan vise sig i blodprøver, er:

nedsat antal af de celler, der er involveret, når blod størkner

(trombocytopeni)

Hvis du får bivirkninger

Kontakt lægen eller apotekspersonalet

, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterkortet efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zeffix indeholder

Det aktive stof er lamivudin. Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg lamivudin.

De øvrige indholdsstoffer er: Mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat, magnesiumstearat,

hypromellose, titandioxid, macrogol 400, polysorbat 80, syntetisk gul og rød jernoxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Zeffix filmovertrukne tabletter leveres i forseglede blisterfolie med 28 eller 84 tabletter. Tabletterne er

karamelfarvede, filmovertrukne, kapselformede, bikonvekse og præget “GX CG5” på den ene side.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Glaxo Wellcome Operations

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Priory Street

12 Riverwalk

Ware

Citywest Business Campus

Herts SG12 0DJ

Dublin 24

Storbritannien

Irland

eller

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polen

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

Portugal

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051 999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

TEL: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

Medical.x.si@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská

republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zeffix 5 mg/ml oral opløsning

lamivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Zeffix

Sådan skal du tage Zeffix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive lægemiddelstof i Zeffix er lamivudin.

Zeffix bruges til behandling af langvarig (kronisk) hepatitis B-infektion hos voksne.

Zeffix er et antiviralt lægemiddel, der undertrykker hepatitis B-virus i kroppen. Det tilhører en gruppe af

lægemidler kaldet

nukleosidanalog revers transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Hepatitis B er en virus, som inficerer leveren og forårsager langvarig (kronisk) infektion, hvilket kan

medføre leverskader. Zeffix kan bruges til patienter, hvis lever er skadet, men stadig fungerer normalt

(kompenseret leversygdom), og i kombination med anden medicin til patienter, hvis lever er skadet, og som

ikke længere fungerer normalt (dekompenseret leversygdom).

Behandling med Zeffix kan nedsætte mængden af hepatitis B-virus i kroppen. Derved kan leverskaden

mindskes og leverfunktionen forbedres. Ikke alle reagerer på behandling med Zeffix på samme måde. Lægen

vil følge effekten af din behandling med regelmæssige blodprøver.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Zeffix

Tag ikke Zeffix:

hvis du

er

allergisk

over for lamivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Zeffix

(angivet i punkt 6)

Kontakt lægen

, hvis du mener dette gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Nogle personer, som tager Zeffix eller andre lignende lægemidler, har større risiko for at få alvorlige

bivirkninger. Du skal derfor være opmærksom på en øget risiko:

hvis du nogensinde har haft andre typer

leversygdom

, såsom hepatitis C

hvis du er svært

overvægtig

(især hvis du er en kvinde).

Kontkt lægen, hvis noget af dette gælder for dig.

Du kan have behov for ekstra kontrolbesøg, inklusive

blodprøver, mens du tager medicinen.

Se punkt 4

for mere information omkring risikoen.

Stop ikke med at tage Zeffix

uden lægens anvisning, da der er en risiko for, at din hepatitis forværres. Når

du er færdig med behandlingen med Zeffix, vil lægen følge dig i mindst 4 måneder for at holde øje med

eventuelle problemer. Det betyder, at der vil blive taget blodprøver for at kontrollere, om der er forhøjet

niveau af leverenzymer, som kan tyde på leverskade. Se punkt 3 for mere information om, hvordan du skal

tage Zeffix.

Beskyt andre personer

Hepatitis B-infektion spredes ved seksuel kontakt med nogen, der har infektionen, eller ved overførsel af

inficeret blod (f.eks. ved at dele kanyler). Zeffix vil ikke forhindre, at du kan overføre hepatitis B-infektion

til andre. For at beskytte andre personer mod at blive smittet med hepatitis B:

Brug kondom

ved oralsex, analsex eller samleje

Undgå overførsel af blod

– lad f.eks. være med at dele nåle.

Brug af anden medicin sammen med Zeffix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Husk at informere lægen eller apotekspersonalet, hvis du begynder at tage et nyt lægemiddel, mens du tager

Zeffix.

Disse lægemidler må ikke tages sammen med Zeffix

lægemidler (oftest opløsninger), der indeholder sorbitol og andre sukkeralkoholer (som f.eks. xylitol,

mannitol, lactitol eller maltitol), hvis de anvendes regelmæssigt

andre lægemidler indeholdende lamivudin, der bruges til behandling af

hiv-infektion

(nogle gange

kaldet aids-virus)

emtricitabin, der bruges til behandling af

hiv-

eller

hepatitis B-infektion

cladribin, der bruges til behandling af

hårcelleleukæmi

Fortæl det til lægen,

hvis du bliver behandlet med nogen af disse.

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid:

Tal med lægen

omkring risici og fordele ved at tage Zeffix under graviditeten.

Stop ikke med at tage Zeffix uden lægens anvisning.

Amning

Zeffix kan udskilles i mælken. Hvis du ammer, eller overvejer at amme:

Kontakt lægen

, før du tager Zeffix.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zeffix kan gøre dig træt, hvilket kan påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Før ikke motorkøretøj og betjen ikke maskiner, med mindre du er sikker på, at din evne hertil ikke er

påvirket.

Zeffix indeholder sukker og konserveringsmidler

Hvis du har sukkersyge, skal du være opmærksom på, at hver dosis Zeffix (100 mg = 20 ml) indeholder 4 g

saccharose.

Zeffix indeholder saccharose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du

ikke tåler visse sukkerarter.

Saccharose kan være skadelig for tænderne.

Zeffix indeholder også konserveringsmidler

(parahydroxybenzoater)

, som kan give allergiske reaktioner

(kan optræde efter behandlingen).

3.

Sådan skal du tage Zeffix

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning

. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hold jævnligt kontakt med lægen

Zeffix hjælper med til at få kontrol over din hepatitis B-infektion. Du skal tage Zeffix hver dag for at få

kontrol over din infektion og for at forhindre, at din sygdom forværres.

Hold kontakt til lægen og afbryd ikke behandlingen med Zeffix

uden lægens anvisning.

Hvor meget skal du tage

Den sædvanlige dosis Zeffix er 20 ml

(100 mg lamivudin)

én gang daglig

Lægen kan ordinere en lavere dosis, hvis du har problemer med nyrerne.

Kontakt lægen,

hvis dette gælder for dig.

Hvis du allerede tager anden medicin, der indeholder lamivudin, for hiv-infektion, vil lægen fortsætte med at

behandle dig med en højere dosis (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig), fordi dosis af lamivudin i Zeffix

(100 mg) ikke er tilstrækkelig høj til at behandle en hiv-infektion. Hvis du planlægger at ændre din hiv-

behandling, skal du tale med lægen først.

Zeffix kan tages sammen med eller uden mad.

Se illustrationen og vejledningen efter punkt 6 i denne indlægsseddel, der viser hvordan du skal

afmåle en dosis og tage lægemidlet.

Hvis du har taget for meget Zeffix

Der opstår sandsynligvis ikke alvorlige problemer, hvis du ved et uheld har taget for meget Zeffix. Hvis du

ved et uheld har taget for meget, skal du kontakte lægen, apoteket eller nærmeste skadestue for nærmere

rådgivning.

Hvis du har glemt at tage Zeffix

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du husker det, og derefter fortsætte din

behandling som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Hvis du holder op med at tage Zeffix

Stop aldrig med at tage Zeffix uden først at spørge lægen til råds. Der er risiko for, at din hepatitis bliver

værre

(se punkt 2)

. Når du stopper med at tage Zeffix, vil lægen følge dig i mindst 4 måneder for at holde øje

med eventuelle problemer. Det betyder, at der vil blive taget blodprøver for at kontrollere, om der er forhøjet

niveau af leverenzymer, som kan tyde på leverskade.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

I kliniske studier blev følgende bivirkninger rapporteret som almindelige: træthed, luftvejsinfektioner, ondt i

halsen, hovedpine, mavepine eller -ubehag, kvalme, opkastning og diarré, stigning i leverenzymer og

enzymer produceret i musklerne (

se nedenfor).

Allergiske reaktioner

Disse er sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer). Symptomerne inkluderer:

hævelser i ansigtet, hævede øjenlåg eller læber

besvær med at synke eller trække vejret.

Kontakt omgående lægen,

hvis du får disse symptomer.

Stop med at tage Zeffix

Bivirkninger, der kan være forårsaget af Zeffix

En meget almindelig bivirkning

(kan forekomme hos

mere end 1 ud af 10

personer), som kan vise sig i

blodprøver, er:

stigning i indholdet af leverenzymer

(aminotransferaser)

. Dette kan være tegn på betændelse

eller leverskade.

En almindelig bivirkning

(kan forekomme hos

op til

1 ud af 10

personer) er:

kramper og muskelsmerter

udslæt eller nældefeber et hvilket som helst sted på kroppen.

En almindelig bivirkning,

som kan vise sig i blodprøver, er:

stigning i indholdet af enzymer, som dannes i musklerne

(kreatinfosfokinase)

, som kan være tegn på

ødelæggelse af muskelvæv.

En meget sjælden bivirkning

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer) er:

laktacidose (for meget mælkesyre i blodet).

Andre bivirkninger

Andre bivirkninger er set hos et meget lille antal personer, og deres nøjagtige hyppighed kendes ikke.

nedbrydning af muskelvæv

forværring af leversygdom, efter behandlingen med Zeffix er stoppet eller under behandlingen,

hvis hepatitis B-virus bliver resistens over for Zeffix. Dette kan blive livstruende hos nogle

personer.

En bivirkning, som kan vise sig i blodprøver, er:

nedsat antal af de celler, der er involveret, når blod størkner

(trombocytopeni)

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apotekspersonalet

, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

Kasseres 1 måned efter første åbning af flasken.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zeffix indeholder

Det aktive stof er lamivudin. En ml oral opløsning indeholder 5 mg lamivudin.

De øvrige indholdsstoffer er: saccharose, methylparahydroxybenzoat (E218), propylparahydroxybenzoat

(E216), citronsyre, propylenglycol, natriumcitrat, syntetisk jordbær- og banansmagsstof og renset vand.

Udseende og pakningsstørrelser

Zeffix oral opløsning leveres i æsker, der indeholder en hvid polyethylenflaske med børnesikret låg.

Opløsningen er klar, farveløs til svagt gul og med jordbær/banansmag. Flasken indeholder 240 ml

lamivudinopløsning (5 mg/ml). Pakningen indeholder en applikator med angivelse af ml og et

tilpasningsstykke, som skal sættes på flasken inden brug.

Fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Glaxo Operations UK Limited(registreret som

Glaxo Wellcome Operations)

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Harmire Road

Citywest Business Campus

Barnard Castle

County Durham

DL12 8DT

Storbritannien

Dublin 24

Irland

eller

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk,

Citywest Business Campus

Dublin 24,

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

Portugal

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051 999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

TEL: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

Medical.x.si@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská

republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Sådan skal du afmåle en dosis og tage lægemidlet

Brug den orale applikator, der er vedlagt i pakningen, til nøjagtig afmåling af dosis

(se også punkt 3)

Applikatoren indeholder

10 ml opløsning

når den er fuld.

1

Fjern det børnesikre låg (A)

. Opbevar det sikkert.

2

Hold fast om flasken.

Tryk tilpasningsstykket (B) så langt ned i flaskehalsen som muligt.

3

Stik applikatoren

C

) godt ned i tilpasningsstykket.

4

Vend flasken på hovedet.

5

Træk i applikatorens stempel

D

) indtil den indeholder den første del af din totale dosis.

6

Vend flasken rigtigt.

Fjern applikatoren fra tilpasningsstykket

7

Tag applikatoren i munden

, og hold applikatorens spids mod indersiden af din kind.

Tryk

langsomt på stemplet,

så der er tid til at synke.

For kraftig sprøjten

bag til i halsen kan

medføre risiko for kvælning.

8

Gentag punkt 3-7

på samme måde indtil du har fået din fulde dosis. Hvis din dosis f.eks. er

20 ml, skal du tage to fulde applikatorer (2 x 10 ml) med medicin.

9

Fjern applikatoren fra flasken

vask

den omhyggeligt i rent vand. Lad den tørre helt før

den anvendes igen. Lad tilpasningsstykket blive siddende i flasken.

10

Luk flasken godt

med låget.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zeffix 100 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg lamivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Karamelfarvede, filmovertrukne, kapselformede, bikonvekse, omtrentlig dimension 11 mm x 5 mm og

præget “GX CG5” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske

indikationer

Zeffix er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med:

Kompenseret leversygdom med tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet niveau af serum-

alaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation af leveren og/eller fibrose.

Påbegyndelse af behandling med lamivudin bør kun overvejes, når anvendelse af et alternativt antiviralt

lægemiddel med en højere genetisk barriere over for resistens ikke er tilgængeligt eller egnet (se pkt.

5.1).

Dekompenseret leversygdom i kombination med et andet lægemiddel uden krydsresistens over for

lamivudin (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Zeffix bør initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Zeffix er 100 mg 1 gang daglig.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom bør lamivudin altid anvendes i kombination med et andet

lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin for at nedsætte risikoen for resistens og for at opnå hurtig

virussuppression.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ukendt.

Hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B (CHB) uden cirrose skal behandling altid gives i

mindst 6-12 måneder, efter HBeAg-serokonversion (bortfald af HBeAg og HBV-DNA med HBeAb-

detektion) er bekræftet, for at mindske risikoen for virologisk tilbagefald. Alternativt kan der

behandles, indtil der ses HBsAg-serokonversion eller indtil tab af effekt (se pkt. 4.4). Efter ophør med

behandling bør niveauerne for serum-ALAT og for HBV-DNA følges regelmæssigt for at opdage et

evt. sent virologisk tilbagefald.

Hos patienter med HBeAg-negativ CHB (præ-core mutant) uden cirrose skal behandling gives indtil

HBs-serokonversion, eller indtil der ses tegn på tab af effekt. Ved forlænget behandling anbefales det,

at der foretages regelmæssige revurderinger for at fastslå, at fortsættelse af behandlingen er

hensigtsmæssig for den enkelte patient.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller cirrose samt til levertransplanterede patienter

frarådes ophør af behandling (se pkt. 5.1).

Hvis lamivudin seponeres, bør patienterne undersøges regelmæssigt for tegn på recidiverende hepatitis (se

pkt. 4.4).

Klinisk resistens

Hos patienter med enten HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ CHB kan udvikling af YMDD (tyrosin-

methionin-aspartat-aspartat)-mutation-HBV resultere i et formindsket terapeutisk respons over for

lamivudin, indikeret ved en stigning i HBV-DNA- og ALAT-niveauer i forhold til tidligere målte værdier

under behandling. For at nedsætte risikoen for resistens hos patienter i lamivudin-monoterapi kan skift til

eller tilføjelse af et lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret på terapeutiske

retningslinjer, hvis serum-HBV-DNA forbliver målbart ved eller efter 24 ugers behandling (se pkt. 5.1).

Ved behandling af patienter, der er co-inficeret med hiv, som bliver eller planlægger at blive behandlet med

lamivudin eller kombinationen lamivudin-zidovudin, skal den dosis, der er udskrevet til hiv-infektionen

(sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler) beholdes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Serumkoncentrationen af lamivudin (AUC) er øget hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion

som følge af nedsat renal clearance. Dosis bør derfor nedsættes til patienter med kreatininclearance under

50 ml/min. Ved behov for doser under 100 mg daglig bør der anvendes Zeffix oral opløsning (se tabel 1

nedenfor).

Tabel 1: Dosering af Zeffix til patienter med nedsat renal clearance.

Kreatininclearance

ml/min

Initialdosis Zeffix

oral opløsning *

Vedligeholdelsesdosis

1 gang daglig

30 -

<

50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 -

<

30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 -

<

15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<

5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Zeffix oral opløsning med lamivudin 5 mg/ml.

Data fra patienter i intermitterende hæmodialyse (i op til 4 timers dialyse 2-3 gange ugentligt) indikerer, at

der ikke er behov for yderligere dosisjustering under dialysebehandlingen efter den initiale dosisreduktion af

lamivudin for at korrigere for patientens kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Data fra patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter med terminal leversygdom som afventer

transplantation, viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes signifikant ved dysfunktion af

leveren. Baseret på disse data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion,

medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Ældre

Hos ældre patienter, har normal aldring og ledsagende nedsat nyrefunktion ingen klinisk signifikant virkning

på eksponering for lamivudin, bortset fra hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Pædiatrisk population

Zeffix’ sikkerhed og virkning hos spædbørn, børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data

er beskrevet i pkt. 4.4 og 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Zeffix kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forværring af hepatitis

Forværring under behandling

Spontan forværring af kronisk hepatitis B er forholdsvist almindeligt og er karakteriseret ved kortvarige

stigninger i serum-ALAT. Efter initiering af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter,

da serum-HBV-DNA-niveauet falder. Hos patienter med kompenseret leversygdom blev disse stigninger i

serum-ALAT generelt set ikke ledsaget af stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller tegn på

dekompenseret leversygdom.

Der er identificeret virale HBV-undergrupper med nedsat følsomhed over for lamivudin

(YMDD-mutation-HBV) ved langvarig behandling. Hos nogle patienter kan udviklingen af YMDD-

mutation-HBV medføre en forværring af hepatitis, primært konstateret ved stigninger i serum-ALAT, samt

tilbagevendende forekomst af HBV-DNA (se pkt. 4.2). Hos patienter, som har YMDD-mutation-HBV, bør

skift til eller tilføjelse af et alternativt lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret

på terapeutiske retningslinjer (se pkt. 5.1).

Forværring efter seponering af behandling

Akut forværring af hepatitis er observeret hos patienter, hvor behandling af hepatitis B er seponeret, og

konstateres normalt ved stigning i serum-ALAT samt tilbagevendende forekomst af HBV-DNA. I

kontrollerede fase III-studier med ikke-aktiv behandlings-follow up var hyppigheden af stigning i ALAT

(mere end tre gange

baseline

) efter behandlingsophør højere hos patienter i behandling med lamivudin (21

%) sammenlignet med patienter i behandling med placebo (8 %). Andelen af patienter, der efter

behandlingsophør fik stigninger associeret med stigning i bilirubinniveau, var dog lille og ens i de to

behandlingsarme. Se tabel 3 under pkt. 5.1 for yderligere oplysninger vedrørende hyppigheden af stigning i

ALAT efter behandlingsophør. For patienter, der havde været i behandling med lamivudin, forekom de fleste

tilfælde af stigning i ALAT efter behandlingsophør mellem 8 og 12 uger efter behandlingen. De fleste

tilfælde var selvbegrænsende, men der er dog observeret få letale tilfælde. Hvis Zeffix seponeres, bør

patienter undersøges regelmæssigt både klinisk og ved vurdering af leverfunktionsprøver (serum-ALAT- og

bilirubinniveauer) i mindst 4 måneder og derefter som klinisk indiceret.

Der er utilstrækkelige oplysninger om fordelene ved at genoptage behandling med lamivudin hos patienter,

som efter behandlingsophør udvikler tegn på tilbagevendende hepatitis.

Forværring hos patienter med dekompenseret cirrose

Transplanterede og patienter med dekompenseret cirrose har større risiko for aktiv virusreplikation. Som

følge af den marginale leverfunktion hos disse patienter kan reaktivering af hepatitis ved seponering af

lamivudin eller ophørt effekt under behandlingen inducere alvorlig og endda fatal dekompensation. Under

behandlingen bør disse patienter undersøges for kliniske, virologiske og serologiske parametre knyttet til

hepatitis B, lever- og nyrefunktion og antiviralt respons (mindst hver måned) og i mindst 6 måneder efter

behandling, hvis behandlingen af en eller anden grund seponeres. De laboratorieparametre, som skal

undersøges, bør (som et minimum) omfatte serum-ALAT, bilirubin, albumin, blod karbamid nitrogen,

kreatinin og virologisk status: HBV-antigen/antistof og serumkoncentrationer af HBV-DNA, hvor det er

muligt. Patienter, som udvikler tegn på leverinsufficiens under eller efter behandlingsophør, bør undersøges

hyppigere, som det er hensigtsmæssigt.

Der er utilstrækkelige data om fordelene ved at genoptage behandling med lamivudin hos patienter, som

efter behandlingsophør udvikler tegn på tilbagevendende hepatitis.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist

in vitro

in vivo

, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager

skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn,

som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller efter fødslen. De hyppigst indrapporterede

bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlipasæmi). Der foreligger rapporter med senreaktioner i form af neurologiske forstyrrelser (hypertoni,

kramper, usædvanlig opførsel). Det er uvist, om disse neurologiske forstyrrelser er forbigående eller

vedvarende. Børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger, bør følges og

monitoreres klinisk og undersøges grundigt for mulige mitokondrielle forstyrrelser i tilfælde af tegn og

symptomer herpå.

Pædiatriske patienter

Lamivudin er blevet givet til børn (fra og med 2 år) og unge med kompenseret kronisk hepatitis B. På grund

af begrænsninger i data, kan administration af lamivudin ikke på nuværende tidspunkt anbefales til denne

patientgruppe (se pkt. 5.1).

Delta-hepatitis og hepatitis C

Lamivudins virkning hos patienter, som er co-inficerede med hepatitis Delta eller hepatitis C er ikke klarlagt.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Immunsupprimerende behandlinger

Der er begrænsede oplysninger om brugen af lamivudin til HBeAg-negative (præ-core mutant) patienter og

til de brugere, som samtidig er i immunsupprimerende behandling, herunder cancerkemoterapi. Lamivudin

skal anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Moniterering

Patienter i behandling med Zeffix bør undersøges regelmæssigt. Serum-ALAT-niveauer bør monitoreres

hver 3. måned, og HBV-DNA og HBeAg hver 6. måned.

Samtidig infektion med hiv

Til behandling af patienter, som samtidig er inficeret med hiv, og som er i behandling, eller hvor der er

planlagt behandling med lamivudin eller kombinationen lamivudin/zidovudin, bør dosis af lamivudin

fastholdes som foreskrevet til hiv-infektion (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig kombineret med andre

antiretrovirale midler). Til patienter med samtidig hiv-infektion, som ikke behøver antiretroviral behandling,

er der en risiko for hiv-mutation, når lamivudin bruges som monoterapi til behandling af kronisk hepatitis B.

Transmission af hepatitis B

Der er begrænset information om maternel-føtal transmission af hepatitis B-virus hos gravide kvinder i

behandling med lamivudin. Det anbefalede standard hepatitis B-vaccinationsprogram til spædbørn bør

følges.

Patienter bør orienteres om, at behandling med lamivudin ikke har vist sig at forebygge risikoen for

overførsel af hepatitis B-virus til andre, og der bør derfor fortsat tages passende forholdsregler.

Interaktion med andre lægemidler

Zeffix må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin eller emtricitabin (se

pkt. 4.5).

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme og

plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal elimination af uomdannet lægemiddelstof.

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved aktiv organisk kationisk sekretion. Muligheden for interaktioner med

andre samtidigt indgivne lægemidler bør overvejes, særligt hvis deres udskillelse primært sker ved aktiv

renal sekretion via det organiske kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks.

ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med

lamivudin.

Det er ikke sandsynligt, at stoffer som påviseligt overvejende udskilles enten via den aktive organiske

anioniske vej eller ved glomerulær filtration giver klinisk betydende interaktioner med lamivudin.

Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger lamivudin-eksponeringen med ca.

40 %. Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Dosisjustering af

lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion.

For zidovudin ses en beskeden stigning i C

(28 %), når det gives sammen med lamivudin, men den

samlede eksposition (AUC) ændres ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på farmakokinetikken

af lamivudin (se pkt. 5.2).

Lamivudin har ingen farmakokinetisk interaktion med alfa-interferon, når de to lægemidler gives samtidigt.

Der er ikke set nogen uønskede klinisk betydende interaktioner hos patienter, som tager lamivudin samtidig

med almindeligt anvendte immunsupprimerende lægemidler (f.eks. ciclosporin A). Der er dog ikke lavet

formelle interaktionsstudier.

Emtricitabin

På grund af lighedspunkter må Zeffix ikke administreres sammen med andre cytidinanaloger, såsom

emtricitabin. Derudover må Zeffix ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin (se

pkt. 4.4).

Cladribin

In vitro

hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan medføre en potentiel

risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen anvendes klinisk. Nogle kliniske fund

understøtter også en mulig interaktion mellem lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af

lamivudin og cladribin.

Sorbitol

Samtidig administration af sorbitolopløsning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) med en enkelt 300 mg dosis (daglig dosis

til voksen med hiv) lamivudin oral opløsning resulterede i dosisafhængige fald på 14 %, 32 % og 36 % i

lamivudineksponering (AUC

) og 28 % , 52 % og 55 % fald i lamivudins Cmax hos voksne. Undgå

vedvarende anvendelse af Zeffix sammen med sorbitolholdige lægemidler eller andre osmotisk virkende

polyalkoholer eller monosaccaharidalkoholer (f.eks. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol), når det er muligt.

Overvej hyppigere overvågning af HBV virusmængde, når vedvarende samtidig administration ikke kan

undgås.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier med lamivudin viste øget forekomst af tidlig død af embryoner hos kaniner, men ikke hos rotter

(se pkt. 5.3). Det er vist, at lamivudin overføres via moderkagen hos mennesker.

Tilgængelige humane data fra det Antiretrovirale Graviditetsregister rapporterer om flere end 1.000

graviditeter med eksponering i første trimester og flere end 1.000 graviditeter med eksponering i andet og

tredje trimester; date tyder ikke på misdannelser og føtal/neonatal effekt. Færre end 1 % af disse kvinder er

blevet behandlet for HBV, mens størstedelen var behandlet for hiv med højere doser og med anden samtidig

medicinering. Zeffix kan anvendes under graviditeten, hvis det er nødvendigt klinisk.

Hos patienter, som bliver gravide under behandling med lamivudin, bør det vurderes, om der er en risiko for

tilbagevenden af hepatitis ved ophør med lamivudin.

Amning

Baseret på erfaringer fra mere end 200 mor/barn par i hiv-behandling var serumkoncentationen af lamivudin

hos ammede spædbørn, hvis mødre var i hiv-behandling, meget lav (mindre end 4 % af maternal

serumkoncentration) og faldt gradvist til udetekterbare niveauer, når de ammede spædbørn nåede 24 ugers

alderen. Den totale mængde lamivudin indtaget af et ammet spædbarn er meget lav og resulterer derfor

sandsynligvis i en grad af påvirkning, der medfører en suboptimal antiviral effekt. Amning er ikke

kontraindiceret ved maternel hepatitis B, hvis barnet er blevet passende behandlet med hensyn til

forebyggelse af hepatitis B ved fødslen, og der er ingen tegn på, at lave koncentrationer af lamivudin i

modermælken fører til bivirkninger hos det ammede spædbarn. Amning kan derfor overvejes hos ammende

mødre i behandling med lamivudin mod HBV under hensyntagen til fordele ved amning for barnet samt

fordele ved behandling for moderen. I tilfælde hvor der på trods af passende forebyggende behandling sker

overførsel af HBV fra moder til barn, bør det overvejes at afbryde amningen for at nedsætte risikoen for

udvikling af resistens over for lamivudin hos spædbarnet.

Fertilitet

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist nogen virkning på mandlig eller kvindelig fertilitet (se pkt. 5.3).

Mitokondriel dysfunktion:

Det er påvist

in vitro

in vivo

, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager

skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn,

som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal informeres om, at utilpashed og træthed har været rapporteret under behandling med

lamivudin. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for lamivudin skal tages i betragtning, når

patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af bivirkningsprofilen

Forekomsten af bivirkninger og unormale laboratoriefund (bortset fra stigninger i ALAT og CPK, se

nedenfor) var ens for patienter, som blev behandlet med henholdsvis lamivudin og placebo. De hyppigst

rapporterede bivirkninger var utilpashed og træthed, luftvejsinfektioner, ubehag i hals og fra mandler,

hovedpine, mavesmerter og -ubehag, kvalme, opkastning og diarré.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningsfrekvensen er nævnt nedenfor efter systemorganklasse og frekvens. Kategorisering efter frekvens

er kun foretaget for de bivirkninger, som vurderes at have en kausal sammenhæng med lamivudin.

Frekvenserne er defineret som: meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Kategoriseringen af bivirkningsfrekvenserne er primært baseret på erfaringer fra kliniske studier, herunder i

alt 1.171 patienter med kronisk hepatitis B, der fik 100 mg lamivudin.

Blod og lymfesystem

Frekvens ikke kendt

Trombocytopeni

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Laktacidose

Immunsystemet

Sjælden

Angioødem

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Stigninger i ALAT (se pkt. 4.4)

Forværring af hepatitis, hovedsageligt set ved stigninger i serum-ALAT, er rapporteret under behandling

og efter seponering af behandling med lamivudin. De fleste tilfælde har været selvbegrænsende, men

dødelig udgang er rapporteret i meget sjældne tilfælde (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Stigninger i CPK

Almindelig

Muskellidelser, herunder myalgi og kramper*

Frekvens ikke kendt

Rabdomyolyse

* I fase III studier var hyppigheden observeret i lamivudin-behandlingsgruppen ikke større end hyppigheden

observeret i placebogruppen.

Pædiatrisk population

Baseret på begrænset data hos børn mellem 2 og 17 år, blev der ikke identificeret nye sikkerhedsanliggender

sammenlignet med voksne.

Andre særlige populationer

Hos patienter med hiv-infektion er der rapporteret om tilfælde af pancreatitis og perifer neuropati (eller

paræstesi). Hos patienter med kronisk hepatitis B blev der ikke observeret nogen forskel i forekomsten af

disse hændelser mellem patienter i placebo- og lamivudinbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette

alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I akutte dyrestudier resulterede administration af meget høje doser lamivudin ikke i organtoksicitet.

Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er begrænsede. Der var ingen dødsfald,

og patienterne kom sig. Der er ikke set særlige tegn eller symptomer i forbindelse med overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges, og symptomatisk behandling iværksættes om

nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af

overdosering, selvom dette ikke er undersøgt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation – Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transkriptase-hæmmere, ATC-kode: J05AF05.

Lamivudin er et antiviralt stof, som er yderst aktivt mod hepatitis B-virus i alle afprøvede cellelinier og i

eksperimentelt inficerede forsøgsdyr.

Lamivudin metaboliseres af både inficerede og ikke-inficerede celler til triphosphat (TP)-derivatet, som er

den aktive form af udgangsstoffet. Den intracellulære halveringstid af triphosphatet i hepatocytter er 17-19

timer

in vitro

. Lamivudin-TP fungerer som et substrat for HBV viral polymerase.

Dannelsen af yderligere viralt DNA blokeres ved inkorporering af lamivudin-TP i kæden og efterfølgende

afslutning af kæden.

Lamivudin-TP påvirker ikke den normale cellulære deoxynukleotidmetabolisme. Det er ligeledes kun en

svag hæmmer af mammale DNA alfa- og beta-polymeraser. Desuden har lamivudin-TP lille indvirkning på

DNA-indholdet i mammale celler.

I studier med henblik på at fastslå potentiel stofeffekt på mitokondriestruktur, DNA-indhold og funktion

havde lamivudin ingen væsentlige toksiske virkninger. Stoffet har et meget lavt potentiale for at nedsætte

mitokondrielt DNA-indhold. Det inkorporeres ikke permanent i mitokondrie-DNA, og virker ikke som

hæmmer af mitokondrie-DNA gamma-polymerase.

Klinisk erfaring

Erfaring med patienter med HBeAg-positiv CHB og kompenseret leversygdom

I kontrollerede studier viste 1 års behandling med lamivudin signifikant suppression af HBV-DNA-

replikation [34-57 % af patienterne var under assay detektionsgrænserne, (Abbott Genostics solution

hybridization assay, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normaliseret ALAT-niveau (40-72 % af patienterne), induceret

HBeAg-serokonversion (tab af HBeAg og HBeAb-detektion med HBV-DNA tab [ved konventionel assay],

16-18 % af patienterne), forbedret histologi (38-52 % af patienterne havde ≥ 2 points fald i Knodell

histologisk aktivitets index [HAI]), og reduceret fibroseudviklinger (hos 3-17 % af patienterne) og udvikling

til cirrose.

Fortsat lamivudin behandling i yderligere 2 år hos patienter, som ikke opnåede HBeAg-serokonversion i de

initiale 1 års kontrollerede studier, resulterede i yderligere forbedring i brofibrose. Hos patienter med

YMDD-mutation-HBV udviste 41/82 (50 %) patienter forbedring af leverinflammation og 40/56 (71 %)

patienter uden YMDD-mutation-HBV udviste forbedring. Forbedring i brofibrose viste sig hos 19/30 (63 %)

patienter uden YMDD-mutation og hos 22/44 (50 %) patienter med mutation. Fem procent (3/56) af

patienterne uden YMDD-mutation og 13 procent (11/82) af patienterne med YMDD-mutation udviste

forværring i leverinflammation sammenlignet med præ-behandling. Udvikling af cirrose opstod hos 4/68 (6

%) patienter med YMDD-mutation, hvorimod ingen patienter uden mutation udviklede cirrose.

I et udvidet behandlingsstudie med asiatiske patienter (NUCB3018) var HBeAg-serokonversionsraten og

ALAT-normaliseringsraten ved slutningen af den 5-årige behandlingsperiode henholdsvis 48 % (28/58) og

47 % (15/32). HBeAg-serokonversion var øget hos patienter med forhøjede ALAT-niveauer; 77 % (20/26)

patienter, med præ-behandling ALAT > 2 x ULN, serokonverterede. Ved afslutningen af de 5 år havde alle

patienter HBV-DNA-niveauer, der var udetekterbare eller lavere end præ-behandlingsniveauer.

Yderligere resultater fra studiet med YMDD-mutationsstatus er opsummeret i tabel 2.

Tabel 2: Resultater på effekt efter 5 år med YMDD-status (asiatisk studie) NUCB3018

Personer, % (nr.)

Status for YMDD-mutation-

HBV

YMDD

Ikke-YMDD

HBeAg-serokonversion

- Alle patienter

Baseline

ALAT ≤ 1 x ULN

Baseline

ALAT > 2 x ULN

Udetekterbar HBV-DNA

Baseline

3

- Uge 260

negativ

positiv <

baseline

positiv >

baseline

ALAT-normalisering

Baseline

normal

over normal

- Uge 260

normal

over normal <

baseline

over normal >

baseline

38 (15/40)

9 (1/11)

60 (9/15)

5 (2/40)

8 (2/25)

92 (23/25)

28 (11/40)

73 (29/40)

46 (13/28)

21 (6/28)

32 (9/28)

72 (13/18)

33 (2/6)

100 (11/11)

6 (1/18)

100 (4/4)

33 (6/18)

67 (12/18)

50 (2/4)

50 (2/4)

Patienter kategoriseret som havende YMDD-mutation var patienter med ≥ 5 % YMDD-mutation-HBV på

ethvert årligt tidspunkt under den 5-årige studieperiode. Patienter kategoriseret som uden YMDD-mutation var

patienter med > 95 % wild-type HBV på alle årlige tidspunkter under den 5-årige studieperiode.

Øvre normalgrænse.

Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)

Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)

Sammenlignende data i henhold til YMDD-status var også tilgængelige for histologisk vurdering, men kun i

op til 3 år. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV udviste 18/39 (46 %) forbedringer i

nekroinflammatorisk aktivitet og 9/39 (23 %) udviste forværring. Hos patienter uden mutation udviste 20/27

(74 %) forbedringer i nekroinflammatorisk aktivitet og 2/27 (7 %) udviste forværring.

Efter HBeAg-serokonversion er serologisk respons og klinisk bedring generelt vedvarende når behandling

med lamivudin stoppes. Der kan dog forekomme tilbagefald efter serokonversion. I et længerevarende

follow-up-studie med patienter, som tidligere havde serokonverteret og som var stoppet med lamivudin,

opstod der sent virologisk tilbagefald hos 39 % af personerne. Efter HBeAg-serokonversion bør patienterne

derfor monitoreres periodisk for at afgøre om det serologiske og kliniske respons opretholdes. Hos patienter,

som ikke opretholder et vedvarende serologisk respons, bør behandling med enten lamivudin eller et andet

antiviralt lægemiddel overvejes for at genoprette klinisk kontrol af HBV.

Hos patienter, der blev fulgt op til 16 uger efter ophør med behandlingen på 1 år, så man en hyppigere

forekomst af forhøjet ALAT efter behandling hos de patienter, som havde fået lamivudin i forhold til de

patienter, som fik placebo. En sammenligning af post-behandling ALAT-stigninger mellem uge 52 og uge 68

hos patienter, som ophørte med lamivudin behandling i uge 52, og patienter fra samme studier, som fik

placebo under hele behandlingsforløbet, er vist i tabel 3. Andelen af patienter, som havde post-behandling

ALAT-stigninger i forbindelse med en stigning i bilirubin-niveauer, var lav og ensartet hos patienter, der fik

enten lamivudin eller placebo.

Tabel 3: Post-behandling ALAT-stigninger i to placebokontrollerede studier hos voksne.

Abnorm værdi

Patienter med stigninger i ALAT /

Patienter med observationer*

Lamivudin

Placebo

ALAT

baseline

-værdien

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALAT

baseline

-værdien

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALAT

baseline

-værdien og absolut

ALAT

>

500 IU/I

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALAT

baseline

-værdien; og bilirubin

>

2 x ULN og

baseline

-værdien

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Hver patient kan være repræsenteret i en eller flere kategorier.

Sammenlignelig med 3. grads toksicitet i henhold til modificerede WHO kriterier.

ULN = Upper limit of normal (øvre normale grænse).

Erfaring med patienter med HBeAg-negativ CHB

Initiale data indikerer, at effekten af lamivudin hos patienter med HBeAg-negativ CHB er ens med effekten

hos patienter med HBeAg-positiv CHB, 71 % af patienterne har HBV-DNA suppression under

detektionsgrænsen for assayet, 67 % ALAT-normalisering og 38 % med forbedring i HAI efter et års

behandling. Når lamivudin blev seponeret, fik hovedparten af patienterne (70 %) et tilbagevenden af

virusreplikation. Data er tilgængelige fra et udvidet behandlingsstudie med HBeAg-negative patienter

(NUCAB3017), der blev behandlet med lamivudin. Efter to års behandling i dette studie, opstod der ALAT-

normalisering og udetekterbar HBV-DNA hos henholdsvis 30/69 (43 %) og 32/68 (47 %) af patienterne, og

forbedring af nekroinflammatorisk score hos 18/49 (37 %) af patienterne. Hos patienter uden YMDD-

mutation HBV udviste 14/22 (64 %) forbedring i nekroinflammatorisk score og 1/22 (5 %) patienter udviste

forværring sammenlignet med præ-behandling. Hos patienter med mutation udviste 4/26 (15 %) patienter

forbedring i nekroinflammatorisk score og 8/26 (31 %) patienter udviste forværring sammenlignet med præ-

behandling. Ingen patienter i begge grupper udviklede cirrose.

Hyppighed af YMDD-mutation-HBV og påvirkning af behandlingsrespons

Lamivudin monoterapi resulterer i selektion af YMDD-mutation-HBV hos ca. 24 % af patienterne efter 1 års

behandling, og stiger til 69 % efter 5 års behandling. Udvikling af YMDD-mutation-HBV er associeret med

reduceret behandlingsrespons hos nogle patienter, som viser sig ved øgede HBV-DNA-niveauer og

forhøjelse af ALAT fra tidligere terapiniveauer, progression af tegn og symptomer på hepatitis sygdom

og/eller forværring af hepatiske nekroinflammatoriske fund. På grund af risikoen for YMDD-mutation-HBV

er lamivudin monoterapi ikke hensigtsmæssig hos patienter med målbart serum HBV-DNA ved eller efter 24

ugers behandling (se pkt. 4.4).

I et dobbeltblindet studie med CHB-patienter med YMDD-mutation-HBV og kompenseret leversygdom

(NUC20904) og med et reduceret virologisk og biokemisk respons over for lamivudin (n=95) resulterede

tilføjelse af adefovirdipivoxil 10 mg 1 gang daglig til igangværende behandling med lamivudin 100 mg i 52

uger i et gennemsnitligt fald i HBV-DNA på 4,6 log

kopier/ml sammenlignet med en gennemsnitlig

stigning på 0,3 log

kopier/ml hos patienter, der fik lamivudin-monoterapi. Normalisering af ALAT-

niveauer opstod hos 31 % (14/45) af de patienter, der fik kombinationsbehandling,

versus

hos 6 % (3/47) af

de patienter, der fik lamivudin-monoterapi. Virussuppression blev opretholdt (follow on studie NUC20917)

med kombinationsbehandling under det andet behandlingsår frem til uge 104 hos patienter, der fortsat havde

forbedret virologiske og biokemiske respons.

I et retrospektivt studie til bestemmelse af de faktorer, der er forbundet med fremkomst af HBV-DNA, blev

159 asiatiske HBeAg-positive patienter behandlet med lamivudin og fulgt i en medianperiode på næsten 30

måneder. De patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på over 200 kopier/ml efter 6 måneders (24 ugers)

behandling med lamivudin, havde en sandsynlighed på 60 % for at udvikle YMDD-mutation sammenlignet

med 8 % hos de patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på under 200 kopier/ml efter 24 måneders

behandling med lamivudin. Risikoen for udvikling af YMDD-mutation var 63 %

versus

13 % ved cut off-

værdi på 1.000 kopier/ml (NUCB3009 og NUCB3018).

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom

Placebokontrollerede studier betragtes som upassende hos patienter med dekompenseret leversygdom og er

ikke gennemført. I ikke-kontrollerede studier, hvor lamivudin blev administreret før og under transplantation,

blev der påvist effektiv suppression af HBV-DNA og normalisering af ALAT. Hvis behandling med

lamivudin blev fortsat efter transplantationen, var der nedsat HBV-reinfektion af transplantatet, øget tab af

HBsAg og på et år en overlevelsesrate på 76-100 %.

Som forventet på grund af den samtidige immunsuppression er der en højere grad af fremkomst af YMDD-

mutation-HBV efter 52 ugers behandling (36 % - 64 %) i gruppen af levertransplanterede end blandt

immunkompetente CHB patienter (14 % - 32 %).

Fyrre patienter (HbeAg-negative eller HbeAg-positive) med enten dekompenseret leversygdom eller

recidiverende HBV efter levertransplantation og med YMDD-mutation blev inkluderet i en åben arm i

studiet NUC20904. Tilføjelse af 10 mg adefovirdipivoxil én gang daglig til den eksisterende behandling med

100 mg lamivudin i 52 uger medførte en medianreduktion i HBV-DNA på 4,6 log

kopier/ml. Der blev også

set forbedringer i leverfunktionen efter et års behandling. Denne grad af virussuppression blev opretholdt

(follow on studie NUC20917) med kombinationsbehandling i det andet behandlingsår frem til uge 104, og

størsteparten af patienterne havde forbedrede leverfunktionsmarkører og fortsat klinisk fordel af

behandlingen.

Erfaring med CHB patienter med fremskreden fibrose eller cirrose

I et placebokontrolleret studie med 651 patienter, med klinisk kompenseret kronisk hepatitis B og histologisk

bekræftet fibrose eller cirrose, reducerede lamivudin behandling (middelvarighed 32 måneder) signifikant

hyppigheden af overordnet sygdomsprogression, (34/436, 7,8 % for lamivudin

versus

38/215, 17,7 % for

placebo, p=0.001), demonstreret ved en signifikant reduktion i andelen af patienter, der havde øget Child-

Pugh scores (15/436, 3,4 %

versus

19/215, 8,8 %, p=0.023) eller udviklende hepatocellulær carcinoma

(17/436, 3,9 %

versus

16/215, 7,4 %, p=0.047). Hyppigheden af overordnet sygdomsprogression i

lamivudingruppen var højere for patienter med detekterbar YMDD-mutation-HBV-DNA (23/209, 11 %)

sammenlignet med dem uden detekterbar YMDD-mutation-HBV (11/221, 5 %). Sygdomsprogressionen hos

YMDD-patienterne i lamivudingruppen var dog lavere end sygdomsprogressionen i placebogruppen

(henholdsvis 23/209, 11 %

versus

38/214, 18 %). Bekræftet HBeAg-serokonversion opstod hos 47 %

(118/252) af de patienter, der blev behandlet med lamivudin, og 93 % (320/345) af de patienter, der fik

lamivudin, blev HBV-DNA-negative, (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0,7 MEq/ml) under

studiet.

Erfaring med børn og unge

Lamivudin er blevet givet til børn og unge med kompenseret CHB i et placebokontrolleret studie af 286

patienter i alderen fra 2 år til 17 år. Gruppen bestod primært af børn med minimal hepatitis B. En dosering på

3 mg/kg 1 gang daglig (op til maksimum 100 mg daglig) blev anvendt til børn i alderen 2-11 år, mens en

dosering på 100 mg 1 gang daglig blev givet til unge på 12 år og derover. Denne dosering skal underbygges

nærmere. Forskellen i HBeAg-serokonversions hastighed (HBeAg og HBV-DNA tab ved HbeAb-detektion)

mellem placebo og lamivudin var ikke statistisk signifikant i denne population (forekomsten efter 1 år var

13 % (12/95) for placebo

versus

22 % (42/191) for lamivudin; p=0,057). Forekomsten af YMDD-mutation-

HBV var ens med den, der blev observeret hos voksne, fra 19 % ved uge 52 op til 45 % hos patienter i

vedvarende behandling i 24 måneder.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lamivudin absorberes godt fra mave-tarmkanalen, og oral biotilgængelighed hos voksne er normalt 80-85 %.

Efter oral administration er gennemsnitstiden (t

) til maksimale serumkoncentrationer (C

) omkring en

time. Ved terapeutiske dosisniveauer, dvs. 100 mg 1 gang daglig, er C

ca. 1,1-1,5

g/ml, og C

-niveauer

er 0,015-0,020

g/ml.

Administration af lamivudin sammen med mad resulterer i en forsinket t

og en lavere C

(nedsat med op

til 47 %). Omfanget af absorptionen af lamivudin påvirkes dog ikke (baseret på AUC), derfor kan lamivudin

tages med eller uden mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse studier. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset plasmaproteinbinding til albumin.

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i cerebrospinalvæsken. 2-4

timer efter oral administration var det gennemsnitlige forhold mellem koncentrationen af lamivudin i

cerebrospinalvæsken og serum ca. 0,12.

Biotransformation

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af uomdannet stof. Sandsynligheden for metaboliske

stofinteraktioner med lamivudin er lav på grund af begrænset (5-10 %) levermetabolisme og lav

plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er ca. 0,3 l/h/kg. Den observerede

elimineringshalveringstid er 5 til 7 timer. Hovedparten af lamivudin udskilles uomdannet i urinen via

glomerulær filtration og aktiv sekretion (via det organiske kationiske transportsystem). Renal clearance er

ansvarlig for omkring 70 % af eliminationen af lamivudin.

Særlige populationer

Studier hos patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved dysfunktion

af nyrerne. Dosisreduktion er nødvendig til patienter med kreatininclearance under 50 ml/minut (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken af lamivudin er upåvirket af nedsat leverfunktion. Ifølge begrænsede data fra patienter,

som fik levertransplantation påvirker nedsat leverfunktion ikke farmakokinetikken af lamivudin

nævneværdigt, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Hos ældre patienter tyder den farmakokinetiske profil af lamivudin på, at normal ældning med ledsagende

nedsættelse af nyrefunktionen ikke har nogen klinisk signifikant effekt på ekspositionen af lamivudin

undtagen hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Administration af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsstudier var ikke forbundet med nogen særlig

organtoksicitet. Ved de højeste doser fandtes mindre påvirkning af indikatorer for lever- og nyrefunktion

samt af og til reduktioner af levervægt. Reduktion i erytrocyt- og neutrofiltal blev identificeret som de

virkninger, der mest sandsynligt var af klinisk relevans. Disse hændelser blev sjældent set i kliniske studier.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietests, men viste som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i en

in

vitro

cytogenprøve og i muse-lymfomprøven. Lamivudin var ikke genotoksisk

in vivo

ved doser, der

medførte plasmakoncentrationer omkring 60-70 gange højere end de forventede kliniske

plasmakoncentrationer. Da lamivudins mutagene aktivitet

in vitro

ikke bekræftes i

in vivo

tests, kan det

konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling med lamivudin.

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist tegn på teratogenese og viste ingen effekt på fertiliteten hos hverken

hanner eller hunner. Hos gravide kaniner inducerer lamivudin tidlig embryoletalitet ved doser

sammenlignelige med dem opnået hos mennesker, men dette ses ikke hos rotter selv ved meget høje

systemiske eksponeringer.

Resultaterne fra langtidskarcinogenicitetsstudier med lamivudin hos rotter og mus viste intet karcinogent

potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

Syntetisk gul og rød jernoxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakninger med 28 eller 84 filmovertrukne tabletter i dobbeltfolie blisterpakning belagt med PVC.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. juli 1999

Dato for seneste fornyelse: 23. juni 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zeffix 5 mg/ml oral opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml af den orale opløsning indeholder 5 mg lamivudin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Saccharose 20 % w/v (4 g/20 ml)

Methylparahydroxybenzoat (E218) 1,5 mg/ml

Propylparahydroxybenzoat (E216) 0,18 mg/ml

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Klar og farveløs til svagt gul.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske

indikationer

Zeffix er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med:

Kompenseret leversygdom med tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet niveau af serum

alaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation af leveren og/eller fibrose.

Påbegyndelse af behandling med lamivudin bør kun overvejes, når anvendelse af et alternativt antiviralt

lægemiddel med en højere genetisk barriere over for resistens ikke er tilgængeligt eller egnet (se pkt.

5.1).

Dekompenseret leversygdom i kombination med et andet lægemiddel uden krydsresistens over for

lamivudin (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Zeffix bør initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Zeffix er 100 mg én gang daglig.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom bør lamivudin altid anvendes i kombination med et andet

lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin, for at nedsætte risikoen for resistens og for at opnå

hurtig virussuppression.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingstid er ukendt.

Hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B (CHB) uden cirrose, skal behandling altid gives

i mindst 6-12 måneder efter HBeAg-serokonversion (bortfald af HBeAg og HBV-DNA med HBeAb-

detektion) er bekræftet, for at mindske risikoen for virologisk tilbagefald. Alternativt kan der

behandles indtil der ses HBsAg-serokonversion eller indtil tab af effekt (se pkt. 4.4). Efter ophør med

behandling bør niveauerne for ALAT i serum og for HBV-DNA følges regelmæssigt. Dette gøres for

at opdage et evt. sent virologisk tilbagefald.

Hos patienter med HBeAg-negativ CHB (præ-core mutant) uden cirrose, skal behandling i hvert

tilfælde gives indtil HBs-serokonversion eller indtil der ses tegn på tab af effekt. Med forlænget

behandling anbefales det, at der foretages regelmæssige revurderinger, for at fastslå at fortsættelse af

behandlingen er passende for den enkelte patient.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller cirrose samt til levertransplanterede patienter

frarådes indstilling af behandling (se pkt. 5.1).

Hvis lamivudin seponeres, bør patienterne undersøges regelmæssigt for tegn på recidiverende hepatitis (se

pkt. 4.4).

Klinisk resistens

Hos patienter med enten HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ CHB kan udvikling af YMDD (tyrosin-

methionin-aspartat-aspartat)-mutation-HBV resultere i et formindsket terapeutisk respons over for

lamivudin, indikeret ved en stigning i HBV-DNA- og ALAT-niveauer i forhold til tidligere målte værdier

under behandling. For at nedsætte risikoen for resistens hos patienter i lamivudin-monoterapi kan skift til

eller tilføjelse af et lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret på terapeutiske

retningslinjer, hvis serum-HBV-DNA forbliver målbart ved eller efter 24 ugers behandling (se pkt. 5.1).

Ved behandling af patienter, der er co-inficeret med hiv, som bliver eller planlægger at blive behandlet med

lamivudin eller kombinationen lamivudin-zidovudin, skal den dosis, der er udskrevet til hiv-infektionen

(sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler) beholdes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Serumkoncentrationen af lamivudin (AUC) er øget hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion

som følge af nedsat renal clearance. Dosis bør derfor nedsættes til patienter med kreatininclearance under

50 ml/min (se tabel 1 nedenfor).

Tabel 1: Dosering af Zeffix til patienter med nedsat renal clearance.

Kreatininclearance

ml/min

Initialdosis Zeffix

oral opløsning

Vedligeholdelsesdosis

1 gang daglig

30 -

<

50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 -

<

30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 -

<

15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<

5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

Data fra patienter i intermitterende hæmodialyse (i op til 4 timers dialyse 2-3 gange ugentligt) indikerer, at

der ikke er behov for yderligere dosisjustering under dialysebehandlingen efter den initiale dosisreduktion af

lamivudin for at korrigere for patientens kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Data fra patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter med terminal leversygdom som afventer

transplantation, viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes signifikant ved dysfunktion af

leveren. Baseret på disse data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion,

medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Ældre

Hos ældre patienter, har normal aldring og ledsagende nedsat nyrefunktion ingen klinisk signifikant virkning

på eksponering for lamivudin, bortset fra hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Pædiatrisk population

Zeffix’ sikkerhed og virkning hos spædbørn, børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data

er beskrevet i pkt. 4.4 og 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Zeffix kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forværring af hepatitis

Forværring under behandling

Spontan forværring af kronisk hepatitis B er forholdsvist almindeligt og er karakteriseret ved kortvarige

stigninger i serum-ALAT. Efter initiering af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter,

da serum-HBV-DNA-niveauet falder. Hos patienter med kompenseret leversygdom blev disse stigninger i

serum-ALAT generelt set ikke ledsaget af stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller tegn på

dekompenseret leversygdom.

Der er identificeret virale HBV-undergrupper med nedsat følsomhed over for lamivudin (YMDD-mutation

HBV) ved langvarig behandling. Hos nogle patienter kan udviklingen af YMDD-mutation-HBV medføre en

forværring af hepatitis, primært konstateret via stigninger i serum-ALAT, samt tilbagevendende forekomst af

HBV-DNA (se pkt. 4.2). Hos patienter, som har YMDD-mutation-HBV, bør skift til eller tilføjelse af et

alternativt lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret på terapeutiske

retningslinjer (se pkt. 5.1).

Forværring efter seponering af behandling

Akut forværring af hepatitis er observeret hos patienter, hvor behandling af hepatitis B er seponeret, og

konstateres normalt ved stigning i serum-ALAT samt tilbagevendende forekomst af HBV-DNA. I

kontrollerede fase III-studier med ikke-aktiv behandlings-follow up var hyppigheden af stigning i ALAT

(mere end tre gange

baseline

) efter behandlingsophør højere hos patienter i behandling med lamivudin

(21 %) sammenlignet med patienter i behandling med placebo (8 %). Andelen af patienter, der efter

behandlingsophør fik stigninger associeret med stigning i bilirubinniveau, var dog lille og ens i de to

behandlingsarme. Se tabel 3 under pkt. 5.1 for yderligere oplysninger vedrørende hyppigheden af stigning i

ALAT efter behandlingsophør. For patienter, der havde været i behandling med lamivudin, forekom de fleste

tilfælde af stigning i ALAT efter behandlingsophør mellem 8 og 12 uger efter behandlingen. De fleste

tilfælde var selvbegrænsende, men der er dog observeret få letale tilfælde. Hvis Zeffix seponeres bør

patienter undersøges regelmæssigt både klinisk og ved vurdering af leverfunktionsprøver (serum-ALAT- og

bilirubinniveauer) i mindst 4 måneder og derefter som klinisk indiceret.

Forværring hos patienter med dekompenseret cirrose

Transplanterede og patienter med dekompenseret cirrose har større risiko for aktiv virusreplikation. Som

følge af den marginale leverfunktion hos disse patienter kan reaktivering af hepatitis ved seponering af

lamivudin eller ophørt effekt under behandlingen inducere alvorlig og endda fatal dekompensation. Under

behandlingen bør disse patienter undersøges for kliniske, virologiske og serologiske parametre knyttet til

hepatitis B, lever- og nyrefunktion og antiviralt respons (mindst hver måned) og i mindst 6 måneder efter

behandlingsophør, hvis behandlingen af en eller anden grund seponeres. De laboratorieparametre, som skal

undersøges, bør (som et minimum) omfatte serum-ALAT, bilirubin, albumin, blod karbamid nitrogen,

kreatinin og virologisk status: HBV-antigen/antistof og serumkoncentrationer af HBV-DNA, hvor det er

muligt. Patienter, som udvikler tegn på leverinsufficiens under eller efter behandlingsophør, bør undersøges

hyppigere, som det er hensigtsmæssigt.

Der er utilstrækkelige data om fordelene ved at genoptage behandling med lamivudin hos patienter, som

efter behandlingsophør udvikler tegn på tilbagevendende hepatitis.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist

in vitro

in vivo

, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager

skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn,

som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller efter fødslen. De hyppigst indrapporterede

bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlipasæmi). Der foreligger rapporter med senreaktioner i form af neurologiske forstyrrelser (hypertoni,

kramper, usædvanlig opførsel). Det er uvist, om disse neurologiske forstyrrelser er forbigående eller

vedvarende. Børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger, bør følges og

monitoreres klinisk og undersøges grundigt for mulige mitokondrielle forstyrrelser i tilfælde af tegn og

symptomer herpå.

Pædiatriske patienter

Lamivudin er blevet givet til børn (fra og med 2 år) og unge med kompenseret kronisk hepatitis B. På grund

af begrænsninger i data, kan administration af lamivudin ikke på nuværende tidspunkt anbefales til denne

patientgruppe (se pkt. 5.1).

Delta-hepatitis og hepatitis C

Lamivudins virkning hos patienter som er co-inficerede med hepatitis Delta eller hepatitis C er ikke klarlagt.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Immunsupprimerende behandlinger

Der er begrænsede oplysninger om brugen af lamivudin til HBeAg-negative (præ-core mutant) patienter og

til de brugere, som samtidig er i immunsupprimerende behandling, herunder cancerkemoterapi. Lamivudin

skal anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Monitorering

Patienter i behandling med Zeffix bør undersøges regelmæssigt. Serum-ALAT-niveauer bør monitoreres

hver 3. måned, og HBV-DNA og HBeAg hver 6. måned.

Samtidig infektion med hiv

Til behandling af patienter, som samtidig er inficeret med hiv og som er i behandling eller hvor der er

planlagt behandling med lamivudin eller kombinationen lamivudin/zidovudin, bør dosis af lamivudin

fastholdes som foreskrevet til hiv-infektion (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig kombineret med andre

antiretrovirale midler). Til patienter med samtidig hiv-infektion, som ikke behøver antiretroviral behandling,

er der en risiko for hiv-mutation, når lamivudin bruges som monoterapi til behandling af kronisk hepatitis B.

Transmission af hepatitis B

Der er begrænset information om maternel-føtal transmission af hepatitis B-virus hos gravide kvinder i

behandling med lamivudin. Det anbefalede standard hepatitis B-vaccinationsprogram til spædbørn bør

følges.

Patienter bør orienteres om, at behandling med lamivudin ikke har vist sig at forebygge risikoen for

overførsel af hepatitis B-virus til andre, og der bør derfor fortsat tages passende forholdsregler.

Interaktion med andre lægemidler

Zeffix må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin eller emtricitabin (se

pkt. 4.5).

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Intolerans over for hjælpestoffer

Patienter med sjældne arvelige problemer med fructoseintolerance, glukose-galactose malabsorption eller

sucrase-isomaltaseinsufficiens bør ikke tage denne medicin.

Patienter med diabetes bør orienteres om, at hver dosis oral opløsning (100 mg = 20 ml) indeholder

4 g sukker.

Den orale opløsning indeholder propyl- og methylparahydroxybenzoat. Disse stoffer kan forårsage en

allergisk reaktion hos nogle individer. Reaktionen kan være forsinket.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme og

plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal elimination af uomdannet lægemiddelstof.

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved aktiv organisk kationisk sekretion. Muligheden for interaktioner med

andre samtidigt indgivne lægemidler bør overvejes, særligt hvis deres udskillelse primært sker ved aktiv

renal sekretion via det organiske kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks.

ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med

lamivudin.

Det er ikke sandsynligt, at stoffer som påviseligt overvejende udskilles enten via den aktive organiske

anioniske vej eller ved glomerulær filtration giver klinisk betydende interaktioner med lamivudin.

Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger lamivudinesponeringen med ca. 40 %.

Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Dosisjustering af

lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion.

For zidovudin ses en beskeden stigning i C

(28 %), når det gives sammen med lamivudin, men den

samlede eksposition (AUC) ændres ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på farmakokinetikken

af lamivudin (se pkt. 5.2).

Lamivudin har ingen farmakokinetisk interaktion med alfa-interferon, når de to lægemidler gives samtidigt.

Der er ikke set nogen uønskede klinisk betydende interaktioner hos patienter, som tager lamivudin samtidig

med almindeligt anvendte immunsupprimerende lægemidler (f.eks. ciclosporin A). Der er dog ikke lavet

formelle interaktionsstudier.

Emtricitabin

På grund af lighspunkter må Zeffix ikke administreres sammen med andre cytidinanaloger, såsom

emtricitabin. Derudover må Zeffix ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder lamivudin (se

pkt. 4.4).

Cladribin

In vitro

hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan medføre en potentiel

risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen anvendes klinisk. Nogle kliniske fund

understøtter også en mulig interaktion mellem lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af

lamivudin og cladribin.

Sorbitol

Samtidig administration af sorbitolopløsning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) med en enkelt 300 mg dosis (daglig dosis

til voksen med hiv) lamivudin oral opløsning resulterede i dosisafhængige fald på 14 %, 32 % og 36 % i

lamivudineksponering (AUC

) og 28 % , 52 % og 55 % fald i lamivudins Cmax hos voksne. Undgå

vedvarende anvendelse af Zeffix sammen med sorbitolholdige lægemidler eller andre osmotisk virkende

polyalkoholer eller monosaccaharidalkoholer (f.eks. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol), når det er muligt.

Overvej hyppigere overvågning af HBV virusmængde, når vedvarende samtidig administration ikke kan

undgås.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier med lamivudin viste øget forekomst af tidlig død af embryoner hos kaniner, men ikke hos rotter

(se pkt. 5.3). Det er vist, at lamivudin overføres via moderkagen hos mennesker.

Tilgængelige humane data fra det Antiretrovirale Graviditetsregister rapporterer om flere end 1.000

graviditeter med eksponering i første trimester og flere end 1.000 graviditeter med eksponering i andet og

tredje trimester; data tyder ikke på misdannelser og føtal/neonatal effekt. Færre end 1 % af disse kvinder er

blevet behandlet for HBV, mens størstedelen var behandlet for hiv med højere doser og med anden samtidig

medicinering. Zeffix kan anvendes under graviditeten, hvis det er nødvendigt klinisk.

Hos patienter, som bliver gravide under behandling med lamivudin, bør det vurderes, om der er en risiko for

tilbagevenden af hepatitis ved ophør med lamivudin.

Amning

Baseret på erfaringer fra mere end 200 mor/barn par i hiv-behandling var serumkoncentationen af lamivudin

hos ammede spædbørn, hvis mødre var i hiv-behandling, meget lav (mindre end 4 % af maternal

serumkoncentration) og faldt gradvist til udetekterbare niveauer, når de ammede spædbørn nåede 24 ugers

alderen. Den totale mængde lamivudin indtaget af et ammet spædbarn er meget lav og resulterer derfor

sandsynligvis i en grad af påvirkning, der medfører en suboptimal antiviral effekt. Amning er ikke

kontraindiceret ved maternel hepatitis B, hvis barnet er blevet passende behandlet med hensyn til

forebyggelse af hepatitis B ved fødslen, og der er ingen tegn på, at lave koncentrationer af lamivudin i

modermælken fører til bivirkninger hos det ammede spædbarn. Amning kan derfor overvejes hos ammende

mødre i behandling med lamivudin mod HBV under hensyntagen til fordele ved amning for barnet samt

fordele ved behandling for moderen. I tilfælde hvor der på trods af passende forebyggende behandling sker

overførsel af HBV fra moder til barn, bør det overvejes at afbryde amningen for at nedsætte risikoen for

udvikling af resistens over for lamivudin hos spædbarnet.

Fertilitet

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist nogen virkning på mandlig eller kvindelig fertilitet (se pkt. 5.3).

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist

in vitro

in vivo

, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager

skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn,

som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal informeres om, at utilpashed og træthed har været rapporteret under behandling med

lamivudin. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for lamivudin skal tages i betragtning, når

patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af bivirkningsprofilen

Forekomsten af bivirkninger og unormale laboratoriefund (bortset fra stigninger i ALAT og CPK se

nedenfor) var ens mellem de patienter, som blev behandlet med henholdsvis lamivudin og placebo. De

hyppigst rapporterede bivirkninger var utilpashed og træthed, luftvejsinfektioner, ubehag i hals og fra

mandler, hovedpine, mavesmerter og -ubehag, kvalme, opkastning og diarré.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningsfrekvensen er nævnt nedenfor efter systemorganklasse og frekvens. Kategorisering efter frekvens

er kun foretaget for de bivirkninger, som vurderes at have en kausal sammenhæng med lamivudin.

Frekvenserne er defineret som: meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Kategoriseringen af bivirkningsfrekvenserne er primært baseret på erfaringer fra kliniske studier, herunder i

alt 1.171 patienter med kronisk hepatitis B, der fik 100 mg lamivudin.

Blod og lymfesystem

Frekvens ikke kendt

Thrombocytopeni

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Laktacidose

Immunsystemet

Sjælden

Angioødem

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Stigninger i ALAT (se pkt. 4.4)

Forværring af hepatitis, hovedsagelig set ved stigninger i serum ALAT, er rapporteret under behandling og

ved stop af behandling med lamivudin. De fleste tilfælde har været selvbegrænsende, men dødelig udgang

er rapporteret i meget sjældne tilfælde (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Stigninger i CPK

Almindelig

Muskellidelser, herunder myalgi og kramper*

Frekvens ikke kendt

Rabdomyolyse

* I fase III studier var hyppigheden observeret i lamivudin-behandlingsgruppen ikke større end hyppigheden

observeret i placebogruppen.

Pædiatrisk population

Baseret på begrænset data hos børn mellem 2 og 17 år, blev der ikke identificeret nye sikkerhedsanliggender

sammenlignet med voksne.

Andre særlige populationer

Hos patienter med hiv-infektion er der rapporteret om tilfælde af pancreatitis og perifer neuropati (eller

paræstesi). Hos patienter med kronisk hepatitis B blev der ikke observeret nogen forskel i forekomsten af

disse hændelser mellem patienter i placebo- og lamivudinbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette

alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I akutte dyrestudier resulterede administration af meget høje doser lamivudin ikke i organtoksicitet.

Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er begrænsede. Der var ingen dødsfald,

og patienterne kom sig. Der er ikke set særlige tegn eller symptomer i forbindelse med overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges, og symptomatisk behandling iværksættes om

nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af

overdosering, selvom dette ikke er undersøgt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation – Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transkriptase-hæmmere, ATC-kode: J05A F05.

Lamivudin er et antiviralt stof, som er yderst aktivt mod hepatitis B-virus i alle afprøvede cellelinjer og i

eksperimentelt inficerede forsøgsdyr.

Lamivudin metaboliseres af både inficerede og ikke-inficerede celler til triphosphat-(TP) derivatet, som er

den aktive form af udgangsstoffet. Den intracellulære halveringstid af triphosphatet i hepatocytter er 17-19

timer

in vitro

. Lamivudin-TP fungerer som et substrat for HBV viral polymerase.

Dannelsen af yderligere viralt DNA blokeres ved inkorporering af lamivudin-TP i kæden og efterfølgende

afslutning af kæden.

Lamivudin-TP påvirker ikke den normale cellulære deoxynukleotidmetabolisme. Det er ligeledes kun en

svag hæmmer af mammale DNA alfa- og beta-polymeraser. Desuden har lamivudin-TP lille indvirkning på

DNA-indholdet i mammale celler.

I studier med henblik på at fastslå potentiel stofeffekt på mitokondriestruktur, DNA-indhold og funktion

havde lamivudin ingen væsentlige toksiske virkninger. Stoffet har et meget lavt potentiale for at nedsætte

mitokondrielt DNA-indhold. Det inkorporeres ikke permanent i mitokondrie-DNA, og virker ikke som

hæmmer af mitokondrie-DNA gamma-polymerase.

Klinisk erfaring

Erfaring med patienter med HBeAg-positiv CHB og kompenseret leversygdom

I kontrollerede studier viste 1 års behandling med lamivudin signifikant suppression af HBV-DNA-

replikation (34-57 % af patienterne var under assay detektionsgrænserne (Abbott Genostics solution

hybridization assay, LLOD < 1,6 pg/ml)], normaliseret ALAT-niveau (40-72 % af patienterne), induceret

HBeAg-serokonversion (bortfald af HBeAg og HBeAb-detektion med HBV-DNA bortfald [ved

konventionel assay], 16-18 % af patienterne), forbedret histologi (38-52 % af patienterne havde ≥ 2 points

fald i Knodell histologisk aktivitets index [HAI]), og reduceret fibroseudvikling (hos 3-17 % af patienterne)

og udvikling til cirrose.

Fortsat lamivudin behandling i yderligere 2 år hos patienter, som ikke opnåede HBeAg-serokonversion i de

initiale 1 års kontrollerede studier, resulterede i yderligere forbedring i brofibrose. Hos patienter med

YMDD-mutation-HBV udviste 41/82 (50 %) patienter forbedring af leverinflammation og 40/56 (71 %)

patienter uden YMDD-mutation-HBV udviste forbedring. Forbedring i brofibrose viste sig hos 19/30 (63 %)

patienter uden YMDD-mutation og hos 22/44 (50 %) patienter med mutation. Fem procent (3/56) af

patienterne uden YMDD-mutation og 13 procent (11/82) af patienterne med YMDD-mutation udviste

forværring i leverinflammation sammenlignet med præ-behandling. Udvikling af cirrose opstod hos 4/68 (6

%) patienter med YMDD-mutation, hvorimod ingen patienter uden mutation udviklede cirrose.

I et udvidet behandlingsstudie med asiatiske patienter (NUCB3018) var HBeAg-serokonversionsraten og

ALAT-normaliseringsraten ved slutningen af den 5-årige behandlingsperiode henholdsvis 48 % (28/58) og

47 % (15/32). HBeAg-serokonversion var øget hos patienter med forhøjede ALAT-niveauer; 77 % (20/26)

patienter, med præ-behandling ALAT > 2 x ULN, serokonverterede. Ved afslutningen af de 5 år havde alle

patienter HBV-DNA niveauer der var udetekterbare eller lavere end præ-behandlingsniveauer.

Yderligere resultater fra studiet med YMDD-mutationsstatus er opsummeret i tabel 2.

Tabel 2: Resultater på effekten efter 5 år med YMDD-status (asiatisk studie) NUCB3018

Personer, % (nr.)

Status for YMDD-mutation-

HBV

YMDD

Ikke-YMDD

HBeAg-serokonversion

- Alle patienter

Baseline

ALAT ≤ 1 x ULN

Baseline

ALAT > 2 x ULN

Udetekterbar HBV-DNA

Baseline

3

- Uge 260

negativ

positiv <

baseline

positiv >

baseline

ALAT-normalisering

Baseline

normal

over normal

- Uge 260

normal

over normal <

baseline

over normal >

baseline

38 (15/40)

9 (1/11)

60 (9/15)

5 (2/40)

8 (2/25)

92 (23/25)

28 (11/40)

73 (29/40)

46 (13/28)

21 (6/28)

32 (9/28)

72 (13/18)

33 (2/6)

100 (11/11)

6 (1/18)

100 (4/4)

33 (6/18)

67 (12/18)

50 (2/4)

50 (2/4)

Patienter kategoriseret som havende YMDD-mutation var patienter med ≥ 5 % YMDD-mutation-HBV på

ethvert årligt tidspunkt under den 5-årige studieperiode. Patienter kategoriseret som uden YMDD-mutation var

patienter med > 95 % wild-type HBV på alle årlige tidspunkter under den 5-årige studieperiode.

Øvre normalgrænse.

Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml)

Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml).

Sammenlignende data i henhold til YMDD-status var også tilgængelige for histologisk vurdering, men kun i

op til 3 år. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV udviste 18/39 (46 %) forbedringer i

nekroinflammatorisk aktivitet og 9/39 (23 %) udviste forværring. Hos patienter uden mutation udviste 20/27

(74 %) forbedringer i nekroinflammatorisk aktivitet og 2/27 (7 %) udviste forværring.

Efter HBeAg-serokonversion er serologisk respons og klinisk bedring generelt vedvarende når behandling

med lamivudin stoppes. Der kan dog forekomme tilbagefald efter serokonversion. I et længerevarende

follow-up-studie med patienter, som tidligere havde serokonverteret og som var stoppet med lamivudin,

opstod der sent virologisk tilbagefald hos 39 % af personerne. Efter HBeAg-serokonversion bør patienterne

derfor monitoreres periodisk for at afgøre om det serologiske og kliniske respons opretholdes. Hos patienter,

som ikke opretholder et vedvarende serologisk respons, bør behandling med enten lamivudin eller et andet

antiviralt lægemiddel overvejes for at genoprette klinisk kontrol af HBV.

Hos patienter, der blev fulgt op til 16 uger efter ophør med behandlingen på 1 år, så man en hyppigere

forekomst af forhøjet ALAT efter behandling hos de patienter, som havde fået lamivudin set i forhold til de

patienter, som modtog placebo. En sammenligning af post-behandling ALAT-stigninger mellem uge 52 og

uge 68 hos patienter, som ophørte med lamivudin behandling i uge 52 og patienter, fra samme studier, som

modtog placebo under hele behandlingsforløbet er vist i tabel 3.

Andelen af patienter som havde post-behandling ALAT-stigninger, i forbindelse med en stigning i bilirubin-

niveauer, var lav og ensartet hos patienter, der modtog enten lamivudin eller placebo.

Tabel 3: Post-behandling ALAT-stigninger i to placebokontrollerede studier hos voksne

Abnorm værdi

Patienter med stigninger i ALAT /

Patienter med observationer

*

Lamivudin

Placebo

ALAT

baseline

-værdien

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALAT

baseline

-værdien

†

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALAT

baseline

-værdien og absolut

ALAT

>

500 IU/I

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALAT

baseline

-værdien; og bilirubin

>

2 x ULN og

baseline

-værdien

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*

Hver patient kan være repræsenteret i en eller flere kategorier.

†

Sammenlignelig med 3. grads toksicitet i henhold til modificerede WHO kriterier.

ULN = Upper limit of normal (øvre normale grænse).

Erfaring med patienter med HBeAg-negativ CHB

Initiale data indikerer, at effekten af lamivudin hos patienter med HBeAg-negativ CHB er ens med effekten

hos patienter med HBeAg-positiv CHB, 71 % af patienterne har HBV-DNA suppression under

detektionsgrænsen for assayet, 67 % ALAT-normalisering og 38 % med forbedring i HAI efter et års

behandling. Når lamivudin blev seponeret, fik hovedparten af patienterne (70 %) et tilbagevenden af

virusreplikation. Data er tilgængelige fra et udvidet behandlingsstudie med HBeAg-negative patienter

(NUCAB3017), der blev behandlet med lamivudin. Efter to års behandling i dette studie, opstod der ALAT-

normalisering og udetekterbar HBV-DNA hos henholdsvis 30/69 (43 %) og 32/68 (47 %) af patienterne, og

forbedring af nekroinflammatorisk score hos 18/49 (37 %) af patienterne. Hos patienter uden YMDD-

mutation-HBV udviste 14/22 (64 %) forbedring i nekroinflammatorisk score og 1/22 (5 %) patienter udviste

forværring sammenlignet med præ-behandling. Hos patienter med mutation udviste 4/26 (15 %) patienter

forbedring i nekroinflammatorisk score og 8/26 (31 %) patienter udviste forværring sammenlignet med præ-

behandling. Ingen patienter i begge grupper udviklede cirrose.

Hyppighed af YMDD-mutation-HBV og påvirkning af behandlingsrespons

Lamivudin-monoterapi resulterer i selektion af YMDD-mutation-HBV hos ca. 24 % af patienterne efter 1 års

behandling, og stiger til 69 % efter 5 års behandling. Udvikling af YMDD-mutation-HBV er associeret med

reduceret behandlingsrespons hos nogle patienter, som viser sig ved øgede HBV-DNA-niveauer og

forhøjelse af ALAT fra tidligere terapiniveauer, progression af tegn og symptomer på hepatitis sygdom

og/eller forværring af hepatiske nekroinflammatoriske fund. På grund af risikoen for YMDD-mutation-HBV

er lamivudin monoterapi ikke hensigtsmæssig hos patienter med målbart serum HBV-DNA ved eller efter 24

ugers behandling (se pkt. 4.4).

I et dobbeltblindet studie med CHB patienter med YMDD-mutation-HBV og kompenseret leversygdom

(NUC20904) og med et reduceret virologisk og biokemisk respons over for lamivudin (n=95) resulterede

tilføjelse af adefovirdipivoxil 10 mg 1 gang daglig til igangværende behandling med lamivudin 100 mg i 52

uger i et gennemsnitligt fald i HBV-DNA på 4.6 log

kopier/ml sammenlignet med en gennemsnitlig

stigning på 0,3 log

kopier/ml hos patienter, der fik lamivudin monoterapi. Normalisering af ALAT-

niveauer opstod hos 31 % (14/45) af de patienter, der modtog kombinationsbehandling

versus

hos 6 % (3/47)

af de patienter, der fik lamivudin monoterapi. Virussuppression blev opretholdt (follow on studie

NUC20917) med kombinationsbehandling under det andet behandlingsår frem til uge 104 hos patienter, der

fortsat havde forbedret virologiske og biokemiske respons.

I et retrospektivt studie til bestemmelse af de faktorer, der er forbundet med fremkomst af HBV-DNA, blev

159 asiatiske HBeAg-positive patienter behandlet med lamivudin og fulgt i en medianperiode på næsten 30

måneder. De patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på over 200 kopier/ml efter 6 måneders (24 ugers)

behandling med lamivudin, havde en sandsynlighed på 60 % for at udvikle YMDD-mutation sammenlignet

med 8 % hos de patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på under 200 kopier/ml efter 24 måneders

behandling med lamivudin. Risikoen for udvikling af YMDD-mutation var 63 %

versus

13 % ved cut off

værdi på 1.000 kopier/ml (NUCB3009 og NUCB3018).

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom

Placebokontrollerede studier betragtes som upassende hos patienter med dekompenseret leversygdom og er

ikke gennemført. I ikke-kontrollerede studier, hvor lamivudin blev administreret før og under transplantation,

blev der påvist effektiv suppression af HBV-DNA og normalisering af ALAT. Hvis behandling med

lamivudin blev fortsat efter transplantationen, var der nedsat HBV-reinfektion af transplantatet, øget tab af

HBsAg og på et år en overlevelsesrate på 76-100 %.

Som forventet på grund af den samtidige immunosuppression er der en højere grad af fremkomst af YMDD-

mutation-HBV efter 52 ugers behandling (36 % - 64 %) i gruppen af levertransplanterede end blandt

immunkompetente CHB -patienter (14 % - 32 %).

Fyrre patienter (HbeAg-negative eller HbeAg-positive) med enten dekompenseret leversygdom eller

recidiverende HBV efter levertransplantation og med YMDD-mutation blev inkluderet i en åben arm i

studiet NUC20904. Tilføjelse af 10 mg adefovirdipivoxil én gang dagligt til den eksisterende behandling

med 100 mg lamivudin i 52 uger medførte en medianreduktion i HBV-DNA på 4,6 log

kopier/ml. Der blev

også set forbedringer i leverfunktionen efter et års behandling. Denne grad af virussuppression blev

opretholdt (follow on studie NUC20917) med kombinationsbehandling i det andet behandlingsår frem til uge

104, og størsteparten af patienterne havde forbedrede leverfunktionsmarkører og fortsat klinisk fordel af

behandlingen.

Erfaring med CHB patienter med fremskreden fibrose eller cirrose

I et placebokontrolleret studie med 651 patienter, med klinisk kompenseret kronisk hepatitis B og histologisk

bekræftet fibrose eller cirrose, reducerede lamivudin behandling (middelvarighed 32 måneder) signifikant

hyppigheden af overordnet sygdomsprogression, (34/436, 7,8 % for lamivudin

versus

38/215, 17,7 % for

placebo, p=0.001), demonstreret ved en signifikant reduktion i andelen af patienter, der havde øget Child-

Pugh scores (15/436, 3,4 %

versus

19/215, 8,8 %, p=0.023) eller udviklende hepatocellulær carcinoma

(17/436, 3,9 %

versus

16/215, 7,4 %, p=0.047). Hyppigheden af overordnet sygdomsprogression i

lamivudingruppen var højere for patienter med detekterbar YMDD-mutation-HBV-DNA (23/209, 11 %)

sammenlignet med dem uden detekterbar YMDD-mutation-HBV (11/221, 5 %). Sygdomsprogressionen hos

YMDD-patienterne i lamivudingruppen var dog lavere end sygdomsprogressionen i placebogruppen

(henholdsvis 23/209, 11 %

versus

38/214, 18 %). Bekræftet HBeAg-serokonversion opstod hos 47 %

(118/252) af de patienter, der blev behandlet med lamivudin, og 93 % (320/345) af de patienter, der fik

lamivudin, blev HBV-DNA negative, (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0,7 MEq/ml under

studiet.

Erfaring med børn og unge

Lamivudin er blevet givet til børn og unge med kompenseret CHB i et placebo-kontrolleret studie af 286

patienter i alderen fra 2 år til 17 år. Gruppen bestod primært af børn med minimal hepatitis B. En dosering på

3 mg/kg 1 gang daglig (op til maksimum 100 mg daglig) blev anvendt til børn i alderen 2-11 år, mens en

dosering på 100 mg 1 gang daglig blev givet til unge på 12 år og derover. Denne dosering skal underbygges

nærmere. Forskellen i HBeAg-serokonversions hastighed (HBeAg og HBV-DNA tab ved HbeAb-detektion)

mellem placebo og lamivudin var ikke statistisk signifikant i denne population (forekomsten efter 1 år var

13 % (12/95) for placebo

versus

22 % (42/191) for lamivudin; p=0,057). Forekomsten af YMDD-mutation-

HBV var ens med den, der blev observeret hos voksne, fra 19 % ved uge 52 op til 45 % hos patienter i

vedvarende behandling i 24 måneder.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lamivudin absorberes godt fra mave-tarmkanalen, og oral biotilgængelighed hos voksne er normalt 80-85 %.

Efter oral administration er gennemsnitstiden (t

) til maksimale serumkoncentrationer (C

) omkring en

time. Ved terapeutiske dosisniveauer, dvs. 100 mg 1 gang daglig, er C

ca. 1,1-1,5

g/ml og C

-niveauer

er 0,015-0,020

g/ml.

Administration af lamivudin sammen med mad resulterer i en forsinket t

og en lavere C

(nedsat med op

til 47 %). Omfanget af absorptionen af lamivudin påvirkes dog ikke (baseret på AUC), derfor kan lamivudin

tages med eller uden mad.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse studier. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset plasmaproteinbinding til albumin.

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i cerebrospinalvæsken. 2-4

timer efter oral indgift var det gennemsnitlige forhold mellem koncentrationen af lamivudin i

cerebrospinalvæsken og serum ca. 0,12.

Biotransformation

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af uomdannet stof. Sandsynligheden for metaboliske

stofinteraktioner med lamivudin er lav på grund af begrænset (5-10 %) levermetabolisme og lav

plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er ca. 0,3 l/h/kg. Den observerede

elimineringshalveringstid er 5 til 7 timer. Hovedparten af lamivudin udskilles uomdannet i urinen via

glomerulær filtration og aktiv sekretion (via det organiske kationiske transportsystem). Renal clearance er

ansvarlig for omkring 70 % af eliminationen af lamivudin.

Særlige populationer

Studier hos patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved dysfunktion

af nyrerne. Dosisreduktion er nødvendig til patienter med kreatininclearance under 50 ml/minut (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken af lamivudin er upåvirket af nedsat leverfunktion. Ifølge begrænsede data fra patienter,

som fik levertransplantation, påvirker nedsat leverfunktion ikke farmakokinetikken af lamivudin

nævneværdigt, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Hos ældre patienter tyder den farmakokinetiske profil af lamivudin på, at normal ældning med ledsagende

nedsættelse af nyrefunktionen ikke har nogen klinisk signifikant effekt på ekspositionen af lamivudin

undtagen hos patienter med kreatininclearance under 50 ml/min (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsstudier var ikke forbundet med nogen særlig organtoksicitet.

Ved de højeste doser fandtes mindre påvirkning af indikatorer for lever- og nyrefunktion samt af og til

reduktioner af levervægt. Reduktion i erytrocyt- og neutrofiltal blev identificeret som de virkninger, der mest

sandsynligt var af klinisk relevans. Disse hændelser blev sjældent set i kliniske studier.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietests, men viste som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i en

in

vitro

cytogenprøve og i muse-lymfomprøven. Lamivudin var ikke genotoksisk

in vivo

ved doser, der

medførte plasmakoncentrationer omkring 60-70 gange højere end de forventede kliniske

plasmakoncentrationer. Da lamivudins mutagene aktivitet

in vitro

ikke bekræftes i

in vivo

tests, kan det

konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling med lamivudin.

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist tegn på teratogenese og viste ingen effekt på fertiliteten hos hverken

hanner eller hunner. Hos gravide kaniner inducerer lamivudin tidlig fosterdød ved doser sammenlignelige

med dem opnået hos mennesker, men dette ses, selv ved meget høje systemiske eksponeringer, ikke hos

rotter.

Resultaterne fra langtidskarcinogenicitetsstudier med lamivudin hos rotter og mus viste intet karcinogent

potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose (20 % w/v)

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Propylparahydroxybenzoat (E216)

Citronsyre (vandfri)

Propylenglycol

Natriumcitrat

Syntetisk jordbærsmagsstof

Syntetisk banansmagsstof

Vand, renset

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter første åbning: 1 måned.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pakning med 240 ml lamivudin oral opløsning i en uigennemsigtig, hvid high density polyethylen (HDPE)-

flaske med børnesikret låg af polypropylen. Pakningen indeholder desuden et tilpasningsstykke af

polyethylen samt en 10 ml oral applikator bestående af et kammer af polypropylen (med angivelse af ml) og

et stempel af polyethylen.

Den orale applikator er vedlagt til nøjagtig afmåling af den foreskrevne dosis oral opløsning.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/99/114/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 29. juli 1999

Dato for seneste fornyelse: 23. juni 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/305971/2016

EMEA/H/C/000242

EPAR – sammendrag for offentligheden

Zeffix

lamivudin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Zeffix.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Zeffix skal anvendes.

Hvad er Zeffix?

Zeffix er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof lamivudin. Det fås som tabletter (100 mg) og

oral opløsning (5 mg/ml).

Hvad anvendes Zeffix til?

Zeffix anvendes til behandling af voksne (18 år og derover) med kronisk (langvarig) hepatitis B (en

leversygdom, der skyldes en infektion med hepatitis B-virus). Det anvendes til patienter med:

Kompenseret leversygdom (hvor leveren er beskadiget, men fungerer normalt), og hvor der

endvidere er tegn på, at virusset stadig formerer sig, og hvor der er tegn på leverbeskadigelse

(forhøjede niveauer af leverenzymet "alanin-aminotransferase" [ALAT] samt tegn på beskadigelse,

når levervævet undersøges under mikroskop). Da hepatitis B-virusset kan udvikle resistens over

for Zeffix, bør lægen udelukkende overveje ordinering af Zeffix, hvis det ikke er muligt at benytte

andre behandlingsformer, som medfører en lavere risiko for resistens.

Dekompenseret leversygdom (hvor leveren er beskadiget, og ikke fungerer normalt). For at

mindske risikoen for resistens skal Zeffix anvendes i kombination med andre lægemidler til

behandling af hepatitis B, som ikke medfører resistens på samme måde som Zeffix.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Zeffix

EMA/305971/2016

Side 2/3

Hvordan anvendes Zeffix?

Behandlingen med Zeffix bør iværksættes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B.

Den anbefalede dosis af Zeffix er 100 mg én gang dagligt. Dosen skal være mindre til patienter med

nedsat nyrefunktion. Doser under 100 mg skal gives ved hjælp af den orale opløsning. Behandlingens

varighed afhænger af patientens tilstand og respons på behandlingen.

Hvis der stadig findes hepatitis B-virus i blodet efter seks måneders behandling, skal lægen overveje at

skifte til en anden behandling eller tilføje et andet lægemiddel mod hepatitis B for at mindske risikoen

for resistens. Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del af denne

EPAR.

Hvordan virker Zeffix?

Det aktive stof i Zeffix, lamivudin, er et antiviralt middel, der tilhører gruppen af nukleosidanaloger.

Lamivudin påvirker virkningsmekanismen for et virus-enzym kaldet dna-polymerase, som medvirker

ved dannelsen af virus-dna. Lamivudin forhindrer virusset i at producere dna og forhindrer derved, at

det formerer sig og spredes.

Hvordan blev Zeffix undersøgt?

Zeffix er blevet undersøgt i fem hovedundersøgelser med i alt 1 083 voksne med kompenseret

leversygdom, der skyldes kronisk hepatitis B. I tre af undersøgelserne blev Zeffix sammenlignet med

placebo (en uvirksom behandling), herunder en undersøgelse, der mere specifikt undersøgte "HBeAg-

negative patienter". Det er patienter, der er smittet med hepatitis B-virus, som har muteret, dvs.

forandret sig, og som har ført til en form for kronisk hepatitis B, der er vanskeligere at behandle. De

resterende to undersøgelser så nærmere på brugen af Zeffix givet alene sammenlignet med alfa-

interferon (en anden behandling mod kronisk hepatitis B) givet alene og med kombinationen af Zeffix

og alfa-interferon.

Desuden blev der fremlagt oplysninger om anvendelsen af Zeffix hos patienter med dekompenseret

leversygdom.

Der var flere forskellige mål for virkningen i undersøgelserne. Blandt andet så man på, hvordan

leverskaden havde udviklet sig efter et års behandling ved hjælp af en leverbiopsi (hvor der udtages

en lille prøve af levervævet, som undersøges under mikroskop), og man målte andre tegn på

sygdommen såsom ALAT-værdien eller indholdet af hepatitis B-virus-dna i blodet.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Zeffix?

Hos patienter med kompenseret leversygdom var Zeffix mere effektiv end placebo til at hæmme

udviklingen af leversygdommen. Der blev ved hjælp af biopsi påvist en bedring af leverskaden hos

cirka halvdelen af de patienter, der blev behandlet med Zeffix, sammenlignet med cirka en fjerdedel af

de patienter, der blev behandlet med placebo. Zeffix var lige så effektiv som alfa-interferon.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom reducerede Zeffix også indholdet af hepatitis B-virus-

dna og ALAT.

Zeffix

EMA/305971/2016

Side 3/3

Hvilken risiko er der forbundet med Zeffix?

Den hyppigste bivirkning ved Zeffix (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er forhøjet

ALAT-værdi. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Zeffix fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Zeffix godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Zeffix opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Zeffix.

Andre oplysninger om Zeffix

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Zeffix den 29. juli 1999.

Den fuldstændige EPAR for Zeffix findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Zeffix, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2016.