Vidaza

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
azacitidin
Tilgængelig fra:
Celgene Europe B.V. 
ATC-kode:
L01BC07
INN (International Name):
azacitidine
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Myelodysplastiske syndromer
Terapeutiske indikationer:
Vidaza er indiceret til behandling af voksne patienter, der ikke er berettiget til hæmatopoietisk stamcelle transplantation (HSCT) med:intermediær-2 og højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS);kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) med 10-29% marv blaster uden myeloproliferative lidelse;akut myeloid leukæmi (AML) med 20-30% blaster og multi-slægt dysplasi, ifølge World Health Organization (WHO) klassifikation. AML med >30% marv blaster i henhold til WHO-klassifikationen.
Produkt oversigt:
Revision: 18
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000978
Autorisation dato:
2008-12-17
EMEA kode:
EMEA/H/C/000978

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Vidaza 25 mg/ml pulver til injektionsvæske, suspension

azacitidin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Vidaza

Sådan skal du bruge Vidaza

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Vidaza er et stof mod kræft, der tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes ’antimetabolitter ’. Vidaza

indeholder det aktive stof ’azacitidin ’.

Anvendelse

Vidaza anvendes til voksne, som ikke er i stand til at få en knoglemarvstransplantation, til at behandle:

højrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS)

kronisk myelomonocytleukæmi (CMML)

akut myeloid leukæmi (AML)

Det er sygdomme, der påvirker knoglemarven, og som kan forårsage problemer med den normale

produktion af blodlegemer.

Sådan bruges Vidaza

Vidaza virker ved at forhindre kræftcellernes vækst. Azacitidin indbygges i cellernes genetiske

materiale (ribonukleinsyre (RNA) og deoxyribonukleinsyre (DNA). Det menes at virke ved at ændre

den måde, cellerne tænder og slukker for generne på, samt ved at påvirke produktionen af nyt RNA og

DNA. Disse virkninger menes at korrigere problemet med modningen og væksten af nye blodlegemer

i knoglemarven, hvilket fører til myelodysplastiske sygdomme, og til at kræftcellerne dræbes ved

leukæmi.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du har spørgsmål om Vidazas virkning, og hvorfor du

har fået ordineret dette lægemiddel.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Vidaza

Brug ikke Vidaza

hvis du er allergisk over for azacitidin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Vidaza (angivet i

punkt 6).

hvis du har fremskreden leverkræft.

hvis du ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du bruger Vidaza:

Hvis du har et nedsat antal blodplader, eller nedsat antal røde eller hvide blodlegemer.

Hvis du har nyresygdom.

Hvis du har leversygdom.

Hvis du tidligere har lidt af en hjertesygdom eller haft et hjerteanfald, eller hvis du tidligere har

haft en lungesygdom

Blodprøver

Du vil få taget blodprøver, inden du påbegynder behandlingen med Vidaza og ved begyndelsen af hver

behandlingsperiode (kaldet en ”cyklus”). Dette sker for at kontrollere, at du har nok blodlegemer, og at

din lever og dine nyrer fungerer korrekt.

Børn og unge

Vidaza bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Vidaza

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Det skyldes, at Vidaza kan påvirke den måde, hvorpå anden medicin virker. Anden medicin kan

også påvirke den måde, hvorpå Vidaza virker.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Du bør ikke bruge Vidaza under graviditet, da det kan være skadeligt for fosteret.

Du skal bruge en sikker præventionsmetode under behandlingen og op til 3 måneder efter

behandlingen. Fortæl det straks til din læge, hvis du bliver gravid under behandlingen.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Amning

Du må ikke amme, mens du bruger Vidaza. Det er ukendt, om dette lægemiddel udskilles i

modermælken.

Frugtbarhed

Mænd bør ikke få børn, mens de behandles med Vidaza. Brug en sikker præventionsmetode under

behandlingen og op til 3 måneder efter behandlingen med dette lægemiddel.

Tal med din læge, hvis du ønsker, at din sæd opbevares, før du får denne behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke føre motorkøretøj eller betjene værktøj eller maskiner, hvis du oplever bivirkninger, såsom

træthed.

3.

Sådan skal du bruge Vidaza

Inden du får Vidaza vil din læge give dig anden medicin for at forebygge kvalme og opkastning ved

begyndelsen af hver behandlingscyklus.

Den anbefalede dosis er 75 mg pr. m

legemsoverfladeareal. Din læge vil bestemme din dosis af

dette lægemiddel ud fra din almene tilstand, din højde og vægt. Din læge vil kontrollere dine

fremskridt og kan ændre dosen, hvis det er nødvendigt.

Vidaza gives hver dag i en uge, efterfulgt af en hvileperiode på 3 uger. Denne

”behandlingscyklus” vil blive gentaget hver 4. uge. Du skal normalt gennemgå mindst

6 behandlingscyklusser.

Du vil få dette lægemiddel som en indsprøjtning under huden (subkutant) af en læge eller en

sygeplejerske. Indsprøjtningen kan gives under huden på låret, maven eller overarmen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Døsighed, rysten, gulsot, udspilet mave og øget tendens til at få blå mærker.

Det kan være

symptomer på leversvigt og kan være livstruende.

Hævede ben og fødder, rygsmerter, nedsat vandladning, øget tørst, hurtig puls,

svimmelhed og kvalme, opkastning eller nedsat appetit og følelse af forvirring, rastløshed

eller træthed.

Det kan være symptomer på nyresvigt og kan være livstruende.

Feber

. Det kan skyldes en infektion som et resultat af, at du har et lavt antal hvide blodlegemer,

hvilket kan være livstruende.

Brystsmerter eller kortåndethed, som kan være ledsaget af feber.

Det kan skyldes en

lungebetændelse (pneumoni) og kan være livstruende.

Blødning.

F.eks. blod i afføringen pga. blødning i maven eller tarmen eller f.eks. blødning inde

i hovedet. De kan være symptomer på, at du har et lavt antal blodplader i blodet.

Vejrtrækningsbesvær, hævede læber, kløe eller udslæt.

Det kan skyldes en allergisk reaktion

(overfølsomhedsreaktion).

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

Nedsat antal røde blodlegemer (anæmi). Du kan føle dig træt og bleg.

Nedsat antal hvide blodlegemer. Du kan samtidig have feber. Du har også større risiko for at få

infektioner.

Et lavt antal blodplader (trombocytopeni). Du har større tendens til blødning og blå mærker.

Forstoppelse, diarré, kvalme, opkastning.

Lungebetændelse.

Brystsmerter, kortåndethed.

Træthed.

En reaktion på indsprøjtningsstedet, bl.a. rødme, smerte eller en hudreaktion.

Tab af appetit.

Ledsmerter.

Blå mærker.

Udslæt.

Røde eller lilla pletter under huden.

Ondt i maven.

Kløe.

Feber.

Ondt i næse og hals.

Svimmelhed.

Hovedpine.

Søvnbesvær.

Næseblod.

Muskelsmerter.

Svaghed (asteni).

Vægttab.

Lavt indhold af kalium i blodet.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Blødning i hovedet.

En betændelse i blodet, der er forårsaget af bakterier (blodforgiftning). Det kan skyldes lave

niveauer af hvide blodlegemer i blodet.

Knoglemarvssvigt. Det kan forårsage lave niveauer af røde og hvide blodlegemer og blodplader.

En slags blodmangel (anæmi), hvor antallet af de røde og hvide blodlegemer og blodplader er

reduceret.

Urinvejsbetændelse.

En virusbetændelse, der forårsager forkølelsessår (herpes).

Blødende gummer, blødning i maven eller tarmen, blødning ved endetarmsåbningen på grund af

hæmorider (hæmorideblødning), blødning i øjet, blødning under huden eller blodansamlinger i

huden (hæmatom).

Blod i urinen.

Sår i munden eller på tungen.

Ændringer i huden ved indsprøjtningsstedet. Disse ændringer inkluderer hævelse, hårdhed, blå

mærker, blodansamlinger i huden (hæmatom), udslæt, kløe og ændringer i hudfarven.

Hudrødme.

Hudinfektion (cellulitis).

Betændelse i næse og hals, eller ondt i halsen.

Øm eller løbende næse eller bihuler (bihulebetændelse).

Højt eller lavt blodtryk (hypertension eller hypotension).

Kortåndethed ved bevægelse.

Smerter i halsen og strubehovedet.

Fordøjelsesbesvær.

Sløvhed.

Generel følelse af utilpashed.

Angst.

Forvirring.

Hårtab.

Nyresvigt.

Dehydrering (væskeunderskud).

Hvide belægninger på tungen, indersiden af kinderne og nogle gange på gane, gummer og

mandler (svampeinfektion i munden).

Besvimelse.

Et fald i blodtrykket, når du står op (ortostatisk hypotension), der fører til svimmelhed, når der

skiftes til stående eller siddende stilling.

Søvnighed, døsighed.

Blødning på grund af kateteret.

En sygdom, der påvirker tarmen, hvilket kan føre til feber, opkastning og mavesmerter

(divertikulitis).

Væske omkring lungerne (pleuraeffusion).

Kulderystelser.

Muskelspasmer.

Hævet, kløende udslæt på huden (nældefeber).

Ansamling af væske omkring hjertet (perikardieeffusion).

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Allergisk reaktion (overfølsomhed).

Rysten.

Leversvigt.

Store blommefarvede, hævede, smertefulde plamager på huden i kombination

med feber.

Smertefulde hudsår (pyoderma gangrenosum).

Inflammation i hjertesækken (perikarditis).

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Tør hoste.

Smertefri hævelse af fingerspidserne (trommestikfingre).

Tumorlysesyndrom – metaboliske komplikationer, der kan forekomme under cancerbehandling

og nogle gange endda uden behandling. Disse komplikationer skyldes produkt fra døende

cancerceller og kan omfatte følgende: ændringer i blodkemi såsom høj kalium, fosfor, urinsyre

og lav calcium førende til ændringer i nyrefunktion, hjerterytme, krampeanfald og nogle

gange død.

Ikke kendt

(hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Infektion i de dybere hudlag, som spredes hurtigt og beskadiger huden og vævet, hvilket kan

være livstruende (nekrotiserende fasciitis).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen (EXP) er

den sidste dag i den nævnte måned.

Din læge, apoteket eller sundhedspersonalet er ansvarlig for opbevaringen af Vidaza. De er også

ansvarlige for at forberede og bortskaffe al ubrugt Vidaza på korrekt vis.

For uåbnede hætteglas med dette lægemiddel – der er ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

Til umiddelbar anvendelse

Når suspensionen er blevet forberedt, bør den administreres i løbet af 45 minutter.

Til senere anvendelse

Hvis Vidaza-suspensionen forberedes med vand til injektionsvæsker, der ikke er nedkølet, skal

suspensionen sættes i køleskab (2 °C – 8 °C) umiddelbart efter forberedelsen, og opbevares i køleskab

i maksimalt 8 timer.

Hvis Vidaza-suspensionen forberedes med vand til injektionsvæsker, der har været opbevaret i

køleskab (2 °C – 8 °C), skal suspensionen sættes i køleskab (2 °C – 8 °C) straks efter forberedelsen, og

opbevares i køleskab i maksimalt 22 timer.

Lad suspensionen have op til 30 minutter til at nå til stuetemperatur før administration

(20 °C – 25 °C).

Hvis der er store partikler i suspensionen, skal den bortskaffes.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Vidaza indeholder:

Aktivt stof: azacitidin. Et hætteglas indeholder 100 mg azacitidin. Efter opblanding med 4 ml

vand til injektionsvæske indeholder den opblandede suspension 25 mg/ml azacitidin.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol (E421).

Udseende og pakningsstørrelser

Vidaza er et hvidt pulver til injektionsvæske, suspension. Det leveres i et hætteglas, der indeholder

100 mg azacitidin. Hver pakning indeholder et hætteglas med Vidaza.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Celgene Europe B.V.

Winthontlaan 6 N

3526 KV Utrecht

Holland

Fremstiller

Celgene Distribution B.V.

Winthontlaan 6 N

3526 KV Utrecht

Holland

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om Vidaza på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om,

hvordan de behandles.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Anbefalinger for sikker håndtering

Vidaza er et cytotoksisk lægemiddel, og som det er tilfældet med andre potentielt toksiske stoffer, bør

der udvises forsigtighed ved håndtering og klargøring af azacitidinsuspensioner. Der skal anvendes

procedurer for korrekt håndtering og destruktion af anticancer-lægemidler.

Skyl øjeblikkeligt og grundigt med sæbe og vand, hvis rekonstitueret azacitidin kommer i kontakt med

huden. Skyl grundigt med vand, hvis azacitidin kommer i kontakt med slimhinderne.

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført herunder (se

”Rekonstitutionsprocedure”).

Rekonstitutionsprocedure

Vidaza skal rekonstitueres med vand til injektionsvæsker. Opbevaringstiden for det rekonstituerede

lægemiddel kan forlænges ved rekonstitution med nedkølet (2 °C til 8 °C) vand til injektionsvæsker.

Detaljer om opbevaring af det rekonstituerede præparat gives nedenunder.

Følgende utensilier skal forberedes:

Hætteglas med azacitidin; hætteglas med vand til injektionsvæske; usterile

undersøgelseshandsker; alkoholservietter; 5 ml injektionssprøjte(r) med kanyle(r).

Træk 4 ml vand til injektionsvæske op i sprøjten og sørg for at tømme evt. luft ud af sprøjten.

Før kanylen på sprøjten med vand til injektionsvæske gennem gummiproppen på hætteglasset

med azacitidin, og injicér 4 ml vand til injektionsvæske i hætteglasset.

Når sprøjten og kanylen er fjernet, skal hætteglasset rystes kraftigt, indtil der opnås en ensartet,

uklar suspension. Hver ml suspension vil efter rekonstitution indeholde 25 mg azacitidin

(100 mg/4 ml). Det rekonstituerede produkt er en ensartet, uklar suspension, uden agglomerater.

Suspensionen skal bortskaffes, hvis den indeholder store partikler eller agglomerater.

Suspensionen må ikke filtreres efter rekonstitution, da filtrering kan fjerne det aktive stof.

Bemærk, at der findes filtre in nogle adaptere,

spikes

og lukkede systemer, hvorfor sådanne

systemer ikke må anvendes til administration af lægemidlet efter rekonstitution.

Gummiproppen skal renses, og der isættes en ny sprøjte med kanyle i hætteglasset. Hætteglasset

skal nu vendes om. Sørg for, at nålespidsen er under væskeniveauet. Stemplet trækkes nu

tilbage for at trække den nødvendige mængde lægemiddel til den korrekte dosis op. Sørg for at

tømme evt. luft ud af sprøjten. Sprøjten med kanylen fjernes nu fra hætteglasset, og kanylen

bortskaffes.

En ny subkutan kanyle (anbefalet 25 gauge) skal nu sættes godt fast på sprøjten. For at reducere

forekomsten af lokale reaktioner på injektionsstedet bør man undgå at presse suspension ud af

kanylen før injektionen.

Når mere end 1 hætteglas er nødvendigt, gentages alle overstående trin til klargøring af

suspensionen. Ved doser, der kræver mere end 1 hætteglas, bør dosen opdeles ligeligt (f.eks.

dosis 150 mg = 6 ml, 2 sprøjter med 3 ml i hver sprøjte). På grund af tilbageholdelse i

hætteglasset og kanylen kan det muligvis ikke lade sig gøre at trække al suspensionen ud af

hætteglasset.

Indholdet af doseringssprøjten skal resuspenderes umiddelbart inden administration.

Suspensionens temperatur på injektionstidspunktet bør være ca. 20 °C-25 °C. Sprøjten

resuspenderes ved at den rulles kraftigt mellem håndfladerne, indtil der opnås en

ensartet,

uklar

suspension. Suspensionen skal bortskaffes, hvis den indeholder store partikler eller

agglomerater.

Opbevaring af det rekonstituerede præparat

Til umiddelbar anvendelse

Suspensionen med Vidaza kan klargøres umiddelbart før brug, og den rekonstituerede suspension skal

administreres inden for 45 minutter. Hvis der er forløbet mere end 45 minutter, skal den

rekonstituerede suspension bortskaffes på korrekt vis, og en ny dosis klargøres.

Til senere anvendelse

Ved rekonstitution med vand til injektionsvæsker, som ikke er nedkølet, skal den rekonstituerede

suspension sættes i køleskab (2 °C-8 °C) straks efter rekonstitution og opbevares i køleskab i højst

8 timer. Hvis produktet har været opbevaret i køleskab i mere end 8 timer, skal suspensionen

bortskaffes på korrekt vis, og en ny dosis klargøres.

Ved rekonstitution med nedkølet (2 °C til 8 °C) vand til injektionsvæsker skal den rekonstituerede

suspension sættes i køleskab (2 °C til 8 °C) straks efter rekonstitution og opbevares i køleskab i højst

22 timer. Hvis produktet har været opbevaret i køleskab i mere end 22 timer, skal suspensionen

bortskaffes på korrekt vis, og en ny dosis klargøres.

Sprøjten, der er fyldt med rekonstitueret suspension, skal have op til 30 minutter før administration til

at nå en temperatur på ca. 20 °C-25 °C. Hvis der er forløbet mere end 30 minutter, bør suspensionen

bortskaffes på korrekt vis, og en ny dosis klargøres.

Beregning af en individuel dosis

Den samlede dosis i forhold til legemsoverfladeareal (

Body Surface Area,

BSA) kan beregnes som

følger:

Samlet dosis (mg) = Dosis (mg/m

) x BSA(m

Følgende tabel er kun et eksempel på, hvordan individuelle azacitidindoser beregnes baseret på en

gennemsnitlig BSA-værdi på 1,8 m

Dosis mg/m

(% af anbefalet

startdosis)

Samlet dosis baseret på

en BSA-værdi på

1,8 m

Antal nødvendige

hætteglas

Samlet påkrævet

volumen af

rekonstitueret

suspension

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 hætteglas

5,4 ml

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 hætteglas

2,7 ml

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 hætteglas

1,8 ml

Administration

Suspensionen må ikke filtreres efter rekonstitution.

Rekonstitueret Vidaza bør injiceres subkutant (indfør kanylen ved en vinkel på 45-90°) med en

25 gauge-kanyle i overarmen, låret eller maven.

Doser på over 4 ml bør injiceres på to separate steder.

Der bør skiftes mellem injektionsstederne. Nye injektioner bør indgives mindst 2,5 cm fra det forrige

sted og aldrig i områder, hvor stedet er ømt, blodunderløbent, rødt eller hårdt.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC

s vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for azacitidin er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Kumulativt indeholder sikkerhedsdatabasen 51 tilfælde med 56 hændelser med perikarditis,

myokarditis og/eller endokarditis rapporteret med anvendelse af Vidaza. Perikarditis er den hyppigst

rapporterede foretrukne term (PT) (n=35 tilfælde) efterfulgt af endokarditis (n=10) og myokarditis

(n=9). Selvom der er nogle forstyrrende faktorer, f.eks. underliggende cancertilfælde hos patienterne

og tilstedeværelse af andre risikofaktorer, såsom infektion og hjertesygdomme i anamnesen, er der

andre faktorer, som forstærker dette signal, herunder positiv re-challenge og ubalance i de samlede

kliniske studier mellem den aktive arm og kontrolarmen.

På baggrund af vurderingen af al tilgængelig information om perikarditis, herunder spontane

indberetninger identificeret i sikkerhedsvurderingen af emnet, den allerede nævnte bivirkning

perikardieeffusion i produktresuméet for Vidaza samt at perikarditis er nævnt som bivirkning for nogle

andre produkter i samme klasse, skal produktresuméets pkt. 4.8 derfor opdateres til at inkludere

termen perikarditis under systemorganklassen Hjerte med hyppigheden "ikke almindelig".

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for azacitidin er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder azacitidin, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Vidaza 25 mg/ml pulver til injektionsvæske, suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 100 mg azacitidin. Efter rekonstitution indeholder hver ml suspension

25 mg azacitidin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, suspension.

Hvidt, lyofiliseret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Vidaza er indiceret til behandling af voksne patienter, som ikke er egnede til hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (HSCT), og som lider af:

intermediær-2 og højrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til

International

Prognostic Scoring System

(IPSS),

kronisk myelomonocytleukæmi (CMML) med 10-29 % blaster i marv uden myeloproliferativ

sygdom,

akut myeloid leukæmi (AML) med 20-30 % blaster og multilinjedysplasi i henhold til

klassifikationen fra

World Health Organisation

(WHO).

AML med > 30 % knoglemarvsblaster i henhold til klassifikationen fra WHO.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Vidaza bør initieres og monitoreres under supervision af en læge, der har erfaring i

anvendelsen af kemoterapeutika. Patienten bør præmedicineres med antiemetika mod kvalme og

opkastning.

Dosering

For alle patienter er den anbefalede startdosis i den første behandlingscyklus 75 mg/m

legemsoverflade. Dette gælder uanset de hæmatologiske laboratorieværdier ved behandlingsstart.

Behandlingen injiceres subkutant dagligt i 7 dage, efterfulgt af en hvileperiode på 21 dage (28 dages

behandlingscyklus).

Det anbefales, at patienterne behandles i mindst 6 cyklusser. Behandling bør fortsætte, så længe

patienten drager fordel deraf, eller indtil sygdomsprogression.

Patienterne bør monitoreres for hæmatologisk respons/toksicitet og nyretoksicitet (se pkt. 4.4). Det

kan være nødvendigt at udsætte starten af næste cyklus eller reducere dosis som beskrevet herunder.

Laboratorieprøver

Leverfunktion, serumkreatinin og serumhydrogencarbonat skal kontrolleres inden behandlingsstart og

forud for hver behandlingscyklus. Komplet blodtælling skal foretages inden behandlingsstart og efter

behov for at monitorere respons og toksicitet, men som minimum forud for hver behandlingscyklus.

Dosisjustering som følge af hæmatologisk toksicitet:

Hæmatologisk toksicitet defineres som den laveste hæmatologiske parameter i en given cyklus

(nadirtal), såfremt trombocytterne ≤ 50,0 x 10

/l, og/eller det absolutte neutrofiltal (

Absolute

Neutrophil Count,

ANC) ≤ 1 x 10

Restituering defineres som en stigning i den/de hæmatologiske parameter/parametre, hvor

hæmatologisk toksicitet blev observeret på mindst halvdelen af forskellen mellem nadirtallet og

baseline-

tallet plus nadirtallet (dvs. den hæmatologiske parameter ved restituering ≥ nadirtallet +

(0,5 x [

baseline-

tallet – nadirtallet]).

Patienter uden reducerede hæmatologiske parametre ved baseline (dvs. hvide blodlegemer (White

Blood Cells, WBC) ≥ 3,0 x 10

9

/l, ANC ≥1,5 x 10

9

/l og trombocytter ≥ 75,0 x 10

9

/l) inden første

behandling

Hvis der observeres hæmatologisk toksicitet efter behandlingen med Vidaza, bør behandlingen

udsættes, indtil trombocyttallet og ANC er restitueret. Det er ikke nødvendigt at justere dosis, hvis

restituering opnås inden for 14 dage. Hvis restituering imidlertid ikke er opnået inden for 14 dage, bør

dosis reduceres i overensstemmelse med følgende tabel. Efter dosisjusteringerne bør cyklusvarigheden

atter være 28 dage.

Nadirtal

% dosis i den næste cyklus, hvis

restituering* ikke opnås inden for

14 dage

ANC (x 10

Trombocytter (x 10

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Restituering = Givne hæmatologiske parametre ≥ nadirtal + (0,5 x [

baseline-

tal – nadirtal])

Patienter med reducerede hæmatologiske parametre ved baseline (dvs. WBC < 3,0 x 10

9

/ eller

ANC < 1,5 x 10

9

/l eller trombocytter < 75,0 x 10

9

/l) inden første behandling

Hvis reduktionen i WBC, ANC eller trombocytter efter behandling med Vidaza er ≤ 50 % i forhold til

baseline

, bør den næste cyklus ikke udsættes, og der bør ikke foretages en dosisjustering. Dette gælder

også, hvis reduktionen er på mere end 50 %, hvis der samtidigt konstateres stigning i

cellelinjedifferentieringer.

Hvis reduktionen i WBC, ANC eller trombocytter er på mere end 50 % i forhold til reduktionen før

behandlingen, og uden forbedring i cellelinjedifferentieringen, bør den næste behandlingscyklus med

Vidaza udsættes, indtil trombocyttallet og ANC er restitueret. Det er ikke nødvendigt at justere dosis,

hvis restituering opnås inden for 14 dage. Hvis restituering imidlertid ikke er opnået inden for 14 dage,

bør knoglemarvscellulariteten bestemmes. Hvis knoglemarvscellulariteten er > 50 %, bør der ikke

foretages dosisjusteringer. Hvis knoglemarvscellulariteten er ≤ 50 %, bør behandlingen udsættes, og

dosis reduceres i overensstemmelse med følgende tabel:

Knoglemarvscellularitet

% dosis i næste cyklus, hvis restituering ikke opnås inden for 14 dage

Restituering* ≤ 21 dage

Restituering* > 21 dage

15-50 %

100 %

50 %

< 15 %

100 %

33 %

*Restituering = Givne hæmatologiske parametre ≥ nadirtal+ (0,5 x [

baseline-

tal –nadirtal])

Efter dosisjusteringerne bør cyklusvarigheden atter være 28 dage.

Særlige populationer

Ældre personer

Der foreligger ingen anbefalinger vedrørende dosisjusteringer til ældre patienter. Da ældre patienter

har større sandsynlighed for at have nedsat nyrefunktion, kan det være nyttigt at monitorere

nyrefunktionen hos disse patienter.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Azacitidin kan administreres til patienter med nedsat nyrefunktion uden indledende dosisjustering (se

pkt. 5.2). Hvis der forekommer uforklarlige fald i serumhydrogencarbonat til under 20 mmol/l, bør

dosis reduceres med 50 % i den næste behandlingscyklus. Hvis der forekommer uforklarlige stigninger

i serumkreatinin eller blodureanitrogen (BUN) til ≥ 2 gange over

baseline

-værdierne og over den øvre

grænse for normalværdien (

upper limit of normal

, ULN), bør den næste behandlingscyklus udsættes.

Behandlingen kan genoptages, når værdierne vender tilbage til normal eller svarende til

baseline

, og

dosis bør da reduceres med 50 % i den næste behandlingscyklus (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke foretaget nogen regelrette undersøgelser af patienter med nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4). Patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitoreres nøje for uønskede hændelser. Der

foreligger ingen anbefalinger vedrørende justering af startdosis for patienter med nedsat leverfunktion,

inden behandlingen indledes; dosisjusteringer bør efterfølgende baseres på monitorering af relevante

hæmatologiske værdier. Vidaza er kontraindiceret hos patienter med fremskredne, maligne

levertumorer (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Vidazas sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-17 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Efter rekonstitution skal Vidaza injiceres subkutant i overarmen, låret eller maven. Der bør skiftes

mellem injektionsstederne. Nye injektioner bør indgives mindst 2,5 cm fra det forrige injektionssted

og aldrig i områder, hvor vævet er ømt, blodunderløbent, rødt eller hårdt.

Efter rekonstitution må suspensionen ikke filtreres. For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet

før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Fremskredne, maligne levertumorer (se pkt. 4.4).

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hæmatologisk toksicitet

Behandling med azacitidin er associeret med anæmi, neutropeni og trombocytopeni, især under de

første 2 behandlingscyklusser (se pkt. 4.8). Komplet blodtælling bør foretages efter behov for at

monitorere respons og toksicitet og bør som minimum udføres forud for hver behandlingscyclus. Den

anbefalede dosis bør anvendes til den første behandlingscyklus. Dosis for de efterfølgende

behandlingscyklusser bør reduceres, eller administrationen udsættes, afhængig af nadirtal og det

opnåede hæmatologiske respons (se pkt. 4.2). Patienter skal opfordres til straks at indberette

feberepisoder. Både patienter og læger opfordres ligeledes til at være opmærksomme på objektive tegn

og symptomer på blødning.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke foretaget nogen regelrette undersøgelser af patienter med nedsat leverfunktion. Hos

patienter med omfattende tumorbyrde pga. metastatisk sygdom er der rapporteret progressiv

leverkoma og dødfald under behandlingen med azacitidin, især hos patienter med

baseline

-serumalbumin < 30 g/l. Azacitidin er kontraindiceret hos patienter med fremskredne, maligne

levertumorer (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Nyrepåvirkning, der rækker fra forhøjet serumkreatinin til decideret nyresvigt og død, er blevet

rapporteret hos patienter i kombinationsbehandling med intravenøs azacitidin og andre

kemoterapeutika. Derudover er der blevet konstateret renal tubulær acidose, der defineres som et fald i

serumhydrogencarbonat til < 20 mmol/l ved samtidig forekomst af alkalisk urin og hypokalæmi

(serumkalium < 3 mmol/l) hos 5 personer med kronisk myeloid leukæmi (CML) i behandling med

azacitidin og etoposid. Hvis der forekommer uforklarlige fald i serumhydrogencarbonat (< 20 mmol/l)

eller stigning i serumkreatinin eller BUN, bør dosis reduceres, eller administrationen udsættes

(se pkt. 4.2).

Patienterne skal rådes til straks at rapportere oliguri og anuri til sundhedspersonalet.

Selvom der ikke blev bemærket nogen klinisk relevante forskelle i hyppigheden af bivirkninger hos

personer med normal nyrefunktion sammenlignet med personer med nedsat nyrefunktion, bør patienter

med nedsat nyrefunktion monitoreres nøje for toksicitet, da azacitidin og/eller dets metabolitter

primært udskilles af nyrerne (se pkt. 4.2).

Laboratorieprøver

Leverfunktion, serumkreatinin og serumhydrogencarbonat skal kontrolleres inden behandlingsstart og

forud for hver behandlingscyklus. Komplet blodtælling skal foretages inden behandlingsstart og efter

behov for at monitorere respons og toksicitet, men som minimum forud for hver behandlingscyklus, se

også pkt. 4.8.

Hjerte- og lungesygdom

Patienter med svært kongestivt hjertesvigt, klinisk ustabil hjertesygdom eller lungesygdom i

anamnesen blev ekskluderet fra de pivotale registreringsstudier (AZA PH GL 2003 CL 001 og AZA-

AML-001), og azacitidins sikkerhed og virkning hos disse patienter er derfor ikke klarlagt. Nylige data

fra et klinisk studie hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller lungesygdom i anamnesen viste en

signifikant øget forekomst af kardiale hændelser med azacitidin (se pkt. 4.8). Der bør derfor udvises

forsigtighed, når azacitidin ordineres til disse patienter. Kardiopulmonal vurdering før og under

behandling bør overvejes.

Nekrotiserende fasciitis

Nekrotiserende fasciitis, herunder med dødeligt udfald, er blevet rapporteret hos patienter i behandling

med Vidaza. Behandling med Vidaza bør seponeres hos patienter, der udvikler nekrotiserende

fasciitis, og der skal omgående påbegyndes passende behandling.

Tumorlysesyndrom

Det er de patienter, der har stor tumorbyrde inden behandlingen, som har risiko for at få

tumorlysesyndrom. Disse patienter skal monitoreres nøje, og der skal tages passende forholdsregler.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På baggrund af

in vitro-

data ser azacitidinmetabolismen ikke ud til at være medieret af CYP-

isoenzymer, UDP-glucuronosyltransferaser (UGT’er), sulfotransferaser (SULT’er) eller

glutathiontransferaser (GST’er). Interaktioner i forbindelse med disse metaboliserende enzymer

in vivo

anses derfor for at være usandsynlige.

Klinisk signifikant inhibitorisk eller induktiv virkning af azacitidin på CYP-isoenzymer er usandsynlig

(se pkt. 5.2).

Der er ikke udført formelle kliniske interaktionsstudier med azacitidin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder / Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder og mænd skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i 3

måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af azacitidin til gravide kvinder. Dyreforsøg med mus har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. På

baggrund af resultater fra dyreforsøg og azacitidins virkningsmekanisme bør dette stof kun anvendes

på tvingende indikation til gravide, især i første trimester. Fordelene ved behandling bør opvejes i

forhold til den mulige risiko for fostret i hvert enkelt tilfælde.

Amning

Det er ukendt, om azacitidin/metabolitter udskilles i human mælk. På grund af de potentielt alvorlige

bivirkninger hos det ammede barn er amning kontraindiceret under behandling med azacitidin.

Fertilitet

Der er ingen data fra mennesker om azacitidins indvirkning på fertiliteten. Hos dyr er uønskede

virkninger på fertiliteten hos hanner ved anvendelse af azacitidin blevet dokumenteret (se pkt. 5.3).

Mænd skal frarådes at blive far, mens de er i behandling, og de skal bruge sikker kontraception under

behandlingen og i 3 måneder efter behandlingen. Mandlige patienter bør opfordres til at søge

rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen påbegyndes.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Azacitidin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.Træthed er blevet rapporteret med anvendelsen af azacitidin. Der skal derfor rådes til

forsigtighed, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Voksenpopulation med MDS, CMML og AML (20-30 % knoglemarvsblaster)

Bivirkninger, der muligvis eller sandsynligvis kan relateres til administrationen af Vidaza, forekom

hos 97 % af patienterne.

De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger, der blev observeret i det pivotale studie

(AZA PH GL 2003 CL 001), omfattede febril neutropeni (8,0 %) og anæmi (2,3 %), som også blev

rapporteret i de understøttende studier (CALGB 9221 og CALGB 8921). Andre alvorlige bivirkninger

fra disse 3 studier omfattede infektioner såsom neutropen sepsis (0,8 %) og pneumoni (2,5 %) (nogle

med dødeligt udfald), trombocytopeni (3,5 %), overfølsomhedsreaktioner (0,25 %) og blødninger

(f.eks. cerebral blødning [0,5 %], mave-tarm-blødning [0,8 %] og intrakraniel blødning [0,5 %]).

De hyppigst

rapporterede bivirkninger ved behandlingen med azacitidin var hæmatologiske (71,4 %),

herunder trombocytopeni, neutropeni og leukopeni (oftest grad 3-4), symptomer fra mave-tarmkanalen

(60,6 %), herunder kvalme og opkastning (oftest grad 1-2) eller reaktioner på injektionsstedet (77,1 %;

oftest grad 1-2).

Voksenpopulation i alderen 65 år eller derover med AML med > 30 % knoglemarvsblaster

De hyppigste alvorlige bivirkninger (≥ 10 %) registreret fra AZA-AML-001 i azacitidin-armen

omfattede febril neutropeni (25,0 %), pneumoni (20,3 %) og pyreksi (10,6 %). Andre mindre hyppigt

rapporterede alvorlige bivirkninger i azacitidin-armen omfattede sepsis (5,1 %), anæmi (4,2 %),

neutropen sepsis (3,0 %), urinvejsinfektion (3,0 %), trombocytopeni (2,5 %), neutropeni (2,1 %),

cellulitis (2,1 %), svimmelhed (2,1 %) og dyspnø (2,1 %).

De hyppigst rapporterede (≥ 30 %) bivirkninger ved behandlingen med azacitidin var gastrointestinale

hændelser, herunder forstoppelse (41,9 %), kvalme (39,8 %) og diarré (36,9 %) (normalt grad 1-

2), almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet, herunder pyreksi (37,7 %, normalt

grad 1-2) og hæmatologiske hændelser, herunder febril neutropeni (32,2 %) og neutropeni (30,1 %)

(normalt grad 3-4).

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel 1 indeholder bivirkninger forbundet med behandlingen med azacitidin registreret i

de primære kliniske studier af MDS og AML og overvågning efter markedsføring.

Hyppighederne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkningerne er opstillet i tabellen nedenunder i henhold til den højeste observerede hyppighed i alle

de primære kliniske studier.

Tabel 1:

Bivirkninger rapporteret hos patienter med MDS eller AML i behandling med

azacitidin (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

pneumoni*

(herunder

forårsaget af

bakterier, virus

eller svampe),

nasopharyngitis

sepsis* (herunder

forårsaget af

bakterier, virus

eller svampe),

neutropen sepsis*,

luftvejsinfektion

(herunder i øvre

luftveje og

bronkitis),

urinvejsinfektion,

cellulitis,

divertikulitis, oral

svampeinfektion,

sinusitis,

pharyngitis,

rhinitis, herpes

simplex,

hudinfektion

nekrotiserend

e fasciitis*

Blod og

lymfesystem

febril

neutropeni*,

neutropeni,

leukopeni,

trombocytopeni,

anæmi

pancytopeni*,

knoglemarvsvigt

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Immunsysteme

t

Overfølsom-

hedsreak-

tioner

Metabolisme og

ernæring

anoreksi,

appetitløshed,

hypokaliæmi

dehydrering

Tumorlyse

syndrom

Psykiske

forstyrrelser

søvnløshed

konfusionstilstand

, angst

Nervesystemet

svimmelhed,

hovedpine

intrakraniel

blødning*,

synkope,

døsighed, letargi

Øjne

øjenblødning,

konjunktival

blødning

Hjerte

perikardieeffusion

perikarditis

Vaskulære

sygdomme

hypotension*,

hypertension,

ortostatisk

hypotension,

hæmatom

Luftveje,

thorax og

mediastinum

dyspnø,

epistaxis

pleuraeffusion,

dyspnø ved

anstrengelse,

pharyngolaryngeal

smerte

interstitiel

lunge-

sygdom

Mave-tarm-

kanalen

diarré,

opkastning,

konstipation,

kvalme,

mavesmerter

(herunder

smerter i øvre

abdomen og

mavebesvær)

gastrointestinal

blødning*

(herunder

blødning i

munden),

hæmorideblødnin

g, stomatitis,

gingival blødning,

dyspepsi

Lever og

galdeveje

leversvigt*,

progressiv

leverkoma

Hud og

subkutane væv

petekkier,

pruritus

(herunder

generaliseret),

udslæt,

ekkymoser

purpura, alopeci,

urticaria, erytem,

makulært udslæt

akut febril

neutrofil

dermatose,

pyoderma

gangrenosu

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

artralgi,

muskuloskeletal

e smerter

(herunder ryg,

knogler og

ekstremiteter)

muskelspasmer,

myalgi

Nyrer og

urinveje

nyresvigt*,

hæmaturi, forhøjet

serumkreatinin

renal

tubulær

acidose

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

pyreksi*,

træthed, asteni,

brystsmerter,

erytem på

injektionsstedet,

smerte på

injektionsstedet,

reaktion på

injektionsstedet

(uspecificeret)

blå mærker,

hæmatom,

induration, udslæt,

pruritus,

inflammation,

misfarvning,

noduli og

blødning (på

injektionsstedet),

utilpashed,

kulderystelser,

blødning på

kateterstedet

nekrose

injektions-

stedet

Undersøgelser

vægttab

*= der er i sjældne tilfælde rapporteret letale tilfælde

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske bivirkninger

De hyppigst rapporterede (≥ 10 %) hæmatologiske bivirkninger, der blev relateret til behandling med

azacitidin, omfatter anæmi, trombocytopeni, neutropeni, febril neutropeni og leukopeni.

Sværhedsgraden blev sædvanligvis anført som grad 3 eller 4. Der var størst risiko for, at disse

bivirkninger opstod i løbet af de første 2 behandlingscyklusser. Herefter forekom de mindre hyppigt

hos patienter med genoprettet hæmatologisk funktion. De fleste hæmatologiske bivirkninger blev

håndteret ved hjælp af rutinemæssig komplet blodtælling kombineret med udsættelse af næste cyklus

af azacitidin, profylaktiske antibiotika og/eller understøttende behandling med vækstfaktorer (f.eks.

G-CSF) mod neutropeni samt transfusioner mod anæmi eller trombocytopeni efter behov.

Infektioner

Myelosuppression kan føre til neutropeni og øget infektionsrisiko. Alvorlige bivirkninger, såsom

sepsis, herunder neutropen sepsis og pneumoni, til tider med dødeligt udfald, blev rapporteret hos

patienter, der fik azacitidin. Infektioner kan håndteres med anvendelse af antiinfektiva samt

understøttende behandling med vækstfaktorer (f. eks. G-CSF) mod neutropeni.

Blødning

Der kan forekomme blødninger hos patienter, der får azacitidin. Alvorlige bivirkninger, så som

gastrointestinal blødningog intrakraniel blødning, er blevet rapporteret. Patienter bør monitoreres for

objektive tegn og for symptomer på blødning - især patienter, som har forudgående eller

behandlingsrelateret trombocytopeni.

Overfølsomhed

Der er rapporteret alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der får azacitidin. I tilfælde af en

anafylaktisk-lignende reaktion bør behandlingen med azacitidin øjeblikkeligt seponeres, og en

passende symptomatisk behandling indledes.

Bivirkninger i hud og subkutant væv

Størstedelen af bivirkningerne i hud og subkutant væv kunne henføres til injektionsstedet. I de pivotale

studier førte ingen af disse bivirkninger til seponering eller dosisreduktion af azacitidin. Størstedelen

af bivirkningerne opstod i løbet af de første 2 behandlingscyklusser og havde tendens til at aftage i de

efterfølgende cyklusser. Subkutane bivirkninger, som f. eks. udslæt/inflammation/pruritus på

injektionsstedet, udslæt, erytem og hudlæsion, kan kræve samtidig behandling med andre lægemidler,

som f. eks. antihistaminer, kortikosteroider og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID).

Disse kutane reaktioner skal adskilles fra infektion i bløddele, som til tider forekommer på

injektionsstedet. Infektion i bløddele, herunder cellulitis og nekrotiserende fasciitis, i sjældne tilfælde

med dødeligt udfald, er blevet rapporteret med azacitidin efter markedsføring. For klinisk behandling

af infektiøse bivirkninger, se pkt. 4.8 Infektioner.

Bivirkninger i mave-tarm-kanalen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i mave-tarm-kanalen relateret til azacitidinbehandling

inkluderede konstipation, diarré, kvalme og opkastning. Disse bivirkninger blev behandlet

symptomatisk med antiemetika mod kvalme og opkastning, anti-diarré midler mod diarré og laksantia

og/eller blødgørende afføringsmidler mod konstipation.

Renale bivirkninger

Unormal nyrefunktion, der rækker fra forhøjet serumkreatinin og hæmaturi til renal tubulær acidose,

nyresvigt og død, er blevet rapporteret hos patienter i behandling med azacitidin (se pkt. 4.4).

Leverbivirkninger

Hos patienter med omfattende tumorbyrde pga. metastatisk sygdom er leversvigt, progressiv

leverkoma og død under behandlingen med azacitidin blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

Kardiale hændelser

Data fra et klinisk studie, der tillod inklusion af patienter med kardiovaskulær sygdom eller

lungesygdom i anamnesen, viste en statistisk signifikant øget forekomst af kardiale hændelser hos

patienter med nydiagnosticeret AML i behandling med azacitidin (se pkt. 4.4).

Ældre population

Der er begrænsede sikkerhedsoplysninger for azacitidin hos patienter ≥85 år (med 14 [5,9 %] patienter

≥85 år i AZA-AML-001-studiet).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der blev rapporteret ét tilfælde af overdosering med azacitidin under de kliniske studier. En patient fik

diarré, kvalme og opkastning efter at have fået en enkelt intravenøs dosis af ca. 290 mg/m

, hvilket er

næsten 4 gange den anbefalede startdosis.

I tilfælde af overdosering bør patienten monitoreres med passende analyser af de relevante

hæmatologiske parametre og modtage understøttende behandling, såfremt det er nødvendigt. Der er

ingen kendt specifik antidot mod overdosering af azacitidin.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, pyrimidin-analoger; ATC-kode: L01BC07

Virkningsmekanisme

Det vurderes, at Azacitidin udøver sine antineoplastiske virkninger ved flere mekanismer, herunder

cytotoksicitet på abnorme hæmatopoietiske celler i knoglemarven og hypometylering af DNA.

Azacitidins cytotoksiske virkninger kan forklares ud fra flere mekanismer, herunder hæmning af

DNA-, RNA- og proteinsyntese, inkorporering i RNA og DNA og aktivering af mekanismer, der fører

til DNA-skade. Non-prolifererende celler er relativt ufølsomme over for azacitidin. Inkorporering af

azacitidin i DNA resulterer i inaktivering af DNA-metyltransferaser, hvilket fører til hypometylering

af DNA. DNA-hypometylering af afvigende metylerede gener, der er involveret i regulering af normal

cellecyklus, differentiering og celledød, kan resultere i reekspression af genet og genopretning af

cancersupprimerende funktioner til cancerceller. Det er ikke fastlagt, hvordan vægtningen af

azacitidins forskellige effekter på henholdsvis DNA-hypometylering, cytotoksicitet og andre

virkninger kan relateres til de kliniske resultater.

Klinisk virkning og sikkerhed

Voksenpopulation (MDS, CMML og AML [20-30 % knoglemarvsblaster])

Vidazas virkning og sikkerhed blev undersøgt i et international, kontrolleret, open-label, randomiseret,

komparativ, parallel-gruppe, fase 3-multicenterstudie (AZA PH GL 2003 CL 001) hos voksne

patienter med: intermediær-2 og højrisiko MDS i henhold til

International Prognostic Scoring System

(IPSS), refraktær anæmi med overskud af blaster (RAEB), refraktær anæmi med overskud af blaster i

transformation (RAEB-T) og modificeret kronisk myelomonocytleukæmi (mCMML) i henhold til

French American British

-(FAB-) klassifikationen. RAEB-T-patienter (21-30 % blaster) anses nu for at

være AML-patienter i henhold til den gældende WHO-klassifikation. Azacitidin plus "bedste

understøttende behandling" ("

best supportive care

", BSC) (n = 179) blev sammenlignet med

konventionelle behandlingsregimer ("

Conventional Care Regimens

", CCR). CCR bestod af BSC alene

(n = 105), lavdosis cytarabin plus BSC (n = 49) eller standard induktionskemoterapi plus BSC

(n = 25). Patienter blev udvalgt forud af deres læge til 1 af de 3 CCR’er inden randomiseringen.

Patienterne fik dette prædefinerede regime, hvis de ikke blev randomiseret til Vidaza. Som en del af

inklusionskriterierne var det påkrævet, at patienterne skulle have en performancestatus på 0-2 i

henhold til

Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG). Patienter med sekundær MDS blev

ekskluderet fra studiet. Studiets primære endepunkt var Overall Survival. Vidaza blev administreret

ved en subkutan dosis på 75 mg/m

dagligt i 7 dage, efterfulgt af en hvileperiode på 21 dage (28 dages

behandlingscyklus) i en median på 9 cyklusser (range = 1-39) og et gennemsnit på 10,2 cyklusser.

Medianalderen inden for "

Intent to Treat

"-populationen (ITT) var 69 år (range fra 38 til 88 år).

I ITT-analysen af 358 patienter (179 azacitidin og 179 CCR), var behandling med Vidaza associeret

med en medianoverlevelse på 24,46 måneder kontra 15,02 måneder for de patienter, der fik CCR-

behandling. Dette er en forskel på 9,4 måneder med en stratificeret log-rank p-værdi på 0,0001.

Hazard ratio

for behandlingseffekten, var 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). To-års overlevelsesraterne var

50,8 % hos patienter, der fik azacitidin kontra 26,2 % for patienter, der fik CCR (p < 0,0001).

Log-Rank p = 0,0001

HR 0,58 [95 % CI: 0,43-0,77]

Dødsfald: AZA = 82, CCR = 113

Tid (måneder) fra randomisering

Andel, der overlevede

antal med risiko

måneder

måneder

FORKORTELSER: AZA = azacitidin; CCR = konventionelle behandlingsregimer (

conventional care

regimens

); CI = konfidensinterval; HR = hazard ratio

Overlevelsesgevinsten ved Vidaza var konsekvent, uanset hvilken CCR-behandlingsoption (BSC

alene, lavdosis cytarabin plus BSC eller standard induktionskemoterapi plus BSC), der blev anvendt i

kontrolgruppen.

Ved analyse af cytogenetiske undergrupper i henhold til IPSS, blev der observeret lignende fund mht.

den mediane, samlede overlevelse i alle grupper (god, intermediær, ringe cytogenetik, herunder

monosomi 7).

Ved analyser af aldersundergrupper blev der observeret en stigning i den mediane samlede overlevelse

for alle grupper (< 65 år, ≥ 65 år og ≥ 75 år).

Behandling med Vidaza var associeret med en median tid til dødsfald eller transformation til AML på

13,0 måneder kontra 7,6 måneder for de patienter, der fik CCR-behandling, hvilket er en forbedring på

5,4 måneder med en stratificeret log-rank p-værdi på 0,0025.

Behandling med Vidaza var ligeledes associeret med en reduktion i cytopenier og deres relaterede

symptomer. Behandling med Vidaza førte til et reduceret behov for transfusioner med røde

blodlegemer (RBC) og trombocytter. Af de patienter i azacitidingruppen, som var afhængige af

transfusion af røde blodlegemer ved

baseline

, blev 45,0 % uafhængige af transfusion med røde

blodlegemer under behandlingsperioden, sammenlignet med 11,4 % af patienterne i den kombinerede

CCR-gruppe (en statistisk signifikant (p < 0,0001) forskel på 33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6)). Hos de

patienter, som var afhængige af transfusion med røde blodlegemer ved

baseline

, og som blev

uafhængige, var den mediane varighed af transfusionsuafhængigheden med røde blodlegemer

13 måneder i azacitidingruppen.

Responsen blev vurderet af investigatoren eller af den uafhængige evalueringskomité (

Independent

Review Committee

, IRC). Samlet respons (komplet remission [CR]+ partiel remission [PR], som

fastlagt af investigatoren, var 29 % i azacitidingruppen og 12 % i den kombinerede CCR-gruppe

(p = 0,0001). Samlet respons (CR + PR), som fastlagt af den uafhængige evalueringskomité (IRC) i

undersøgelsen AZA PH GL 2003 CL 001, var 7 % (12/179) i azacitidingruppen sammenlignet med

1 % (2/179) i den kombinerede CCR-gruppe (p = 0,0113). Forskellene mellem IRC’er og

investigatorens vurderinger af respons var en konsekvens af kriterierne i den internationale

arbejdsgruppe (

International Working Group

, IWG), som kræver forbedring i perifere blodtællinger

og opretholdelse af disse forbedringer i mindst 56 dage. En overlevelsesfordel blev ligeledes påvist

hos patienter, som ikke havde opnået et komplet/partielt respons efter behandling med azacitidin.

Hæmatologisk forbedring (større eller mindre), som fastlagt af den uafhængige evalueringskomité

(IRC), blev opnået hos 49 % af de patienter, som fik azacitidin, sammenlignet med 29 % af de

patienter, som blev behandlet med kombineret CCR (p < 0,0001).

Hos patienter med en eller flere cytogenetiske anomalier ved

baseline

var procentdelen af de patienter,

som opnåede større cytogenetisk respons, ens i azacitidingruppen og den kombinerede CCR-gruppe.

Mindre cytogenetisk respons var statistisk signifikant (p = 0,0015) højere i azacitidingruppen (34 %)

sammenlignet med den kombinerede CCR-gruppe (10 %).

Voksen population i alderen 65 år og derover med AML med > 30 % knoglemarvsblaster

Resultaterne vist nedenfor udgør

intent-to-treat

-populationen undersøgt i AZA-AML-001 (se pkt. 4.1

for den godkendte indikation).

Vidazas virkning og sikkerhed blev undersøgt i et international

t, kontrolleret, åbent fase III-

multicenterstudie med parallelle grupper hos patienter i alderen 65 år og derover med nydiagnosticeret

de novo

eller sekundær AML med > 30 % knoglemarvsblaster i henhold til WHO-klassifikationen,

som ikke var egnede til HSCT. Vidaza plus BSC (n=241) blev sammenlignet med CCR. CCR bestod

af BSC alene (n=45), lavdosis-cytarabin plus BSC (n=158) eller standard intensiv kemoterapi med

cytarabin og antracyklin plus BSC (n=44). Patienterne blev tildelt 1 ud af de 3 CCR'er af deres læge

før randomisering. Patienterne fik det tildelte behandlingsprogram, hvis de ikke blev randomiseret til

Vidaza. Som en del af inklusionskriterierne skulle patienterne have en ECOG-præstationsstatus på 0-2

og intermediær eller lav risiko for cytogenetiske anomalier. Det primære endepunkt i studiet var

samlet overlevelse.

Vidaza blev administreret med en dosis på 75 mg/m

/dag s.c. i 7 dage efterfulgt af en hvileperiode på

21 dage (28 dages behandlingscyklus) i mediant 6 cyklusser (interval 1 til 28), patienter, der kun fik

BSC, fik mediant 3 cyklusser (interval 1 til 20), patienter med lavdosis-cytarabin mediant 4 cyklusser

(interval 1 til 25) og patienter i behandling med standard intensiv kemoterapi mediant 2 cyklusser

(interval 1 til 3, induktionscyklus plus 1 eller 2 konsolideringscyklusser).

De individuelle

baseline

-parametre var sammenlignelige mellem grupperne med Vidaza og CCR.

Medianalderen var 75,0 år (interval 64 til 91 år), 75,2 % var kaukasiere, og 59,0 % var mænd. Ved

baseline blev 60,7 % klassificeret til at have AML uden nærmere specifikation, 32,4 % havde AML

med myelodysplasi-relaterede ændringer, 4,1 % havde behandlingsrelaterede myeloide neoplasmer, og

2,9 % havde AML med tilbagevendende genetiske anomalier i henhold til WHO-klassifikationen.

I ITT-analysen med 488 patienter (241 Vidaza og 247 CCR) blev behandling med Vidaza forbundet

med en median overlevelse på 10,4 måneder

versus

6,5 måneder for patienter i behandling med CCR,

en forskel på 3,8 måneder, med en stratificeret log-rank p-værdi på 0,1009 (to-sidet).

Hazar

d ratio for

behandlingsvirkning var 0,85 (95 % CI=0,69; 1,03). Overlevelsesrate efter et år var 46,5 % hos

patienter i behandling med Vidaza

versus

34,3 % hos patienter, der fik CCR.

Cox-PH-modellen justeret for præspecificerede prognostiske faktorer ved baseline definerede en HR

for Vidaza

versus

CCR på 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Selvom studiet ikke havde styrke til at vise en statistisk signifikant forskel ved sammenligning af

azacitidin med præselektions-CCR-behandlingsgrupperne, var overlevelsesfordelen ved Vidaza

desuden længere ved sammenligning med CCR-behandlingsmulighederne BSC alene, lavdosis-

cytarabin plus BSC, og den var sammenlignelig med standard intensiv kemoterapi plus BSC.

I alle de præspecificerede undergrupper alder [(< 75 år og ≥ 75 år), køn, race, ECOG-præstationsstatus

(0 eller 1 & 2), cytogenetisk risiko ved

baseline

(intermediær og ringe), geografisk region, WHO-

klassifikation af AML (herunder AML med myelodysplasi-relaterede ændringer), antallet af hvide

blodlegemer ved

baseline

(≤ 5x10

/l og > 5x10

/l), knoglemarvsblaster ved

baseline

(≤ 50 % og

> 50 %) samt tidligere MDS] var der en tendens til en OS-fordel for Vidaza. I enkelte

præspecificerede undergrupper nåede OS HR statistisk signifikans, herunder hos patienter med lille

Behandling

Azacitidin

Censureret

Tid (måneder) fra randomisering

Antal med risiko

Azacitidin

Overlevelsessandsynlighed

Ustratificeret log-rank=0,0829, stratificeret log-rank p=0,1009

Median overlevelse: Azacitidin=10,4 (8,0; 12,7), CCR=6,5 (5,0; 8,6)

Hændelser N (%): Azacitidin=193 (80,1), CCR=201 (81,4)

Censureret N (%): Azacitidin=48 (19,9), CCR= 46(18,6)

Ustratificeret HR=0,84 [95 % CI: 0,69 – 1,02], stratificeret HR=0,85

[95 % CI: 0,69 – 1,03]

cytogenetisk risiko, patienter med AML med myelodysplasi-relaterede ændringer, patienter < 75 år,

kvindelige patienter og hvide patienter.

Hæmatologisk og cytogenetisk respons blev vurderet af investigatoren og af IRC med

sammenlignelige resultater. Den samlede responsrate (fuldstændig remission [CR] + fuldstændig

remission med ufuldstændig genetablering af antal blodlegemer [CRi]) bedømt af IRC var 27,8 % i

gruppen med Vidaza og 25,1 % i den kombinerede CCR-gruppe (p=0,5384). Hos patienter, der

opnåede CR eller CRi, var den mediane remissionsvarighed 10,4 måneder (95 % CI=7,2; 15,2) for

Vidaza-gruppen og 12,3 måneder (95 % CI=9,0; 17,0) for CCR-gruppen. Der blev også vist

overlevelsesfordel hos patienter, der ikke havde opnået et fuldstændigt respons, for Vidaza,

sammenlignet med CCR.

Behandling med Vidaza forbedrede de perifere blodtal og førte til et nedsat behov for transfusion af

røde blodlegemer og blodplader. En patient blev anset for at være afhængig af transfusion af røde

blodlegemer eller blodplader ved

baseline

, hvis personen havde fået en eller flere transfusioner af røde

blodlegemer eller blodlegemer i løbet af de 56 dage (8 uger) hhv. under eller før randomisering. En

patient blev anset for ikke at være afhængig af transfusion af røde blodlegemer eller blodplader i løbet

af behandlingsperioden, hvis personen ikke havde fået transfusion af hhv. røde blodlegemer eller

blodplader i løbet af nogen af de fortløbende 56 dage i rapporteringsperioden.

Ud af patienterne i Vidaza-gruppen, som var afhængige af transfusion af røde blodlegemer ved

baseline

, blev 38,5 % (95 % CI=31,1; 46,2) uafhængige af transfusion af røde blodlegemer i løbet af

behandlingsperioden, sammenlignet med 27,6 % (95 % CI=20,9; 35,1) af patienterne i de

kombinerede CCR-grupper. Hos patienter, der var afhængige af transfusion af røde blodlegemer ved

baseline

, og som opnåede transfusionsuafhængighed i løbet af behandlingen, var den mediane

varighed af transfusionsuafhængigheden af røde blodlegemer 13,9 måneder i Vidaza-gruppen, og det

blev ikke opnået i CCR-gruppen.

Ud af patienterne i Vidaza-gruppen, som var afhængige af transfusion af blodplader ved

baseline

, blev

40,6% (95 % CI=30,9; 50,8) uafhængige af transfusion af blodplader i løbet af behandlingsperioden,

sammenlignet med 29,3% (95 % CI=19,7; 40,4) af patienterne i de kombinerede CCR-grupper. Hos

patienter, der var afhængige af transfusion af blodplader ved

baseline

, og som opnåede

transfusionsuafhængighed i løbet af behandlingen, var den mediane varighed af

transfusionsuafhængigheden af blodplader 10,8 måneder i Vidaza-gruppen, og 19,2 måneder i CCR-

gruppen.

Sundhedsrelateret livskvalitet (

Health- Related Quality of Life

, HRQoL) blev vurderet ved hjælp af

European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire

(EORTC QLQ-C30). HRQoL-data kunne analyseres for en undergruppe af hele studiepopulationen.

Selvom der er begrænsninger i analysen, tyder de tilgængelige data på, at patienterne ikke oplever

betydelige forringelser i livskvalitet under behandling med Vidaza.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter subkutan administration af en enkelt dosis på 75 mg/m

blev azacitidin hurtigt absorberet med

peak-plasma-koncentrationer på 750 ± 403 ng/ml ½ time efter dosering (det første

prøvetagningstidspunkt). Den absolutte biotilgængelighed af azacitidin efter subkutan administration i

forhold til intravenøs administration (enkeltdoser på 75 mg/m

) var ca. 89 % baseret på arealet under

kurven (AUC).

Efter subkutan administration af azacitidin var arealet under kurven og den maksimale

plasmakoncentration (C

) omtrent proportionale inden for dosisintervallet 25 til 100 mg/m

Fordeling

Efter intravenøs administration var det gennemsnitlige fordelingsvolumen 76 ± 26 l og systemisk

clearance var 147 ± 47 l/t.

Biotransformation

På baggrund af

in vitro-

data ser azacitidinmetabolismen ikke ud til at være medieret af CYP-

isoenzymer (CYP’er), UDP-glucuronosyltransferaser (UGT’er), sulfotransferaser (SULT’er) eller

glutathiontransferaser (GST’er).

Azacitidin undergår spontan hydrolyse og deaminering medieret af cytidindeaminase. I S9-fraktioner

fra human lever var dannelsen af metabolitter uafhængig af NADPH, hvilket antyder, at azacitidin-

metabolisme ikke er medieret af CYP-isoenzymer. En

in vitro

-undersøgelse af azacitidin med dyrkede,

humane hepatocytter indikerer, at azacitadin ikke inducerer CYP1A2, 2C19 eller 3A4 eller 3A5 ved

koncentrationer på 1,0 µM til 100 µM (dvs. op til ca. 30 gange højere end klinisk tilgængelige

koncentrationer). I undersøgelser til vurdering af hæmning af en serie CYP-isoenzymer (1A2, 2B6,

2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4) fremkaldte azacitidin op til 100 µM ikke hæmning. Derfor er det

usandsynligt, at azacitidin inducerer eller hæmmer CYP-isoenzymer ved klinisk opnåelige

plasmakoncentrationer.

Elimination

Azacitidin udskilles hurtigt fra plasma med en gennemsnitlig elimineringshalveringstid (t

) efter

subkutan administration på 41 ± 8 minutter. Der forekommer ingen akkumulering efter subkutan

indgivelse af 75 mg/m

azacitidin én gang dagligt i 7 dage. Urinudskillelse er den primære

elimineringsvej for azacitidin og/eller dets metabolitter. Efter intravenøs og subkutan administration af

C-azacitidin, blev hhv. 85 og 50 % af den administrerede radioaktivitet genfundet i urin, mens < 1 %

blev genfundet i fæces.

Særlige populationer

Virkningerne af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2), køn, alder eller race på azacitidins farmakokinetiske

egenskaber er ikke blevet formelt undersøgt.

Nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion har ingen større indvirkning på den farmakokinetiske eksponering af azacitidin

efter subkutane enkeltdoser og gentagne doser. Efter subkutan administration af en enkelt dosis på

75 mg/m

var de gennemsnitlige eksponeringsværdier (AUC og C

) forhøjet med hhv. 11

21 %,

27 % og 41

66 % hos personer med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion, sammenlignet med

personer med normal nyrefunktion. Eksponeringen var imidlertid inden for det samme generelle

eksponeringsinterval som hos personer med normal nyrefunktion. Azacitidin kan administreres til

patienter med nedsat nyrefunktion uden indledende dosisjustering, hvis disse patienter monitoreres for

toksicitet, da azacitidin og/eller dets metabolitter primært udskilles af nyrerne.

Farmakogenomik

Virkningen af kendte cytidindeaminase-polymorfismer på metabolismen af azacitidin er ikke formelt

undersøgt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Azacitidin inducerer både genmutationer og kromosomale forandringer i cellesystemer hos bakterier

og pattedyr

in vitro.

Azacitidins potentielle carcinogenicitet blev evalueret hos mus og rotter.

Azacitidin inducerede tumorer i det hæmatopoietiske system hos hunmus, når det blev administreret

intraperitonealt 3 gange om ugen i 52 uger. Der sås en øget incidens af tumorer i det lymferetikulære

system, lunge, brystvorte og hud hos mus, der blev behandlet med azacitidin, administreret

intraperitonealt i 50 uger. En tumorgenicitets-undersøgelse hos rotter afslørede en øget incidens af

testikeltumorer.

Tidlige embryotoksicitetsundersøgelser hos mus afslørede en frekvens på 44 % af intrauterin embryo-

død (øget resorption) efter en intraperitoneal enkeltinjektion af azacitidin under organogenesen. Der

blev påvist udviklingsanomalier i hjernen hos mus, der fik azacitidin ved eller før lukningen af den

hårde gane. Azacitidin forårsagede ingen uønskede virkninger hos rotter, når det blev givet før

implantation, men det var klart embryotoksisk, når det blev givet under organogenesen.

Fosteranomalier under organogenesen hos rotter omfattede: Anomalier i centralnervesystemet

(exencefali, encefalocele), ekstremitetsanomalier (mikromeli, klumpfod, syndaktyli, oligodaktyli) og

andre (mikroftalmi, mikrognati, gastroskise, ødem og ribbensanomalier).

Administration af azacitidin til hanmus inden parring med ubehandlede hunmus resulterede i nedsat

fertilitet og tab af afkom i løbet af den efterfølgende embryonale og postnatale udvikling. Behandling

af hanrotter resulterede i reduceret vægt af testes og epididymides, reduceret sædcelletal, reducerede

graviditetsrater, en stigning i anormale embryoer og øget tab af embryoer hos parrede hunrotter

(se pkt. 4.4).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas med pulver:

4 år

Efter rekonstitution:

Når Vidaza rekonstitueres med vand til injektionsvæsker, som ikke er nedkølet, er der påvist kemisk

og fysisk stabilitet under brug efter opbevaring af det rekonstituerede lægemiddel ved 25 °C i

45 minutter og ved 2 °C til 8 °C i 8 timer.

Opbevaringstiden for det rekonstituerede lægemiddel kan forlænges ved rekonstitution med nedkølet

(2 °C til 8 °C) vand til injektionsvæsker. Når Vidaza rekonstitueres med nedkølet (2 °C til 8 °C) vand

til injektionsvæsker, er der påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug efter opbevaring af det

rekonstituerede lægemiddel ved 2 °C til 8 °C i 22 timer

.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerede produkt anvendes øjeblikkeligt. Hvis det ikke

anvendes øjeblikkeligt, er opbevaringstider og opbevaringsforhold efter rekonstitution og inden

anvendelse brugerens ansvar og må ikke overstige 8 timer ved 2 °C til 8 °C, når det rekonstitueres med

vand til injektionsvæsker, som ikke er nedkølet, og ikke over 22 timer ved 2 °C til 8 °C, når det

rekonstitueres med nedkølet (2 °C til 8 °C) vand til injektionsvæsker.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Rekonstitueret suspension

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløst, hætteglas, type I, lukket med butylelastomerprop og aluminumsforsegling med

polypropylenplasticknap, som indeholder 100 mg azacitidin.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anbefalinger for sikker håndtering

Vidaza er et cytotoksisk lægemiddel, og som det er tilfældet med andre potentielt toksiske stoffer, bør

der udvises forsigtighed ved håndtering og klargøring af azacitidinsuspensioner. Der skal anvendes

procedurer for korrekt håndtering og destruktion af anticancer-lægemidler.

Skyl øjeblikkeligt og grundigt med sæbe og vand, hvis rekonstitueret azacitidin kommer i kontakt med

huden. Skyl grundigt med vand, hvis azacitidin kommer i kontakt med slimhinderne.

Rekonstitutionsprocedure

Vidaza skal rekonstitueres med vand til injektionsvæsker. Opbevaringstiden for det rekonstituerede

lægemiddel kan forlænges ved rekonstitution med nedkølet (2 °C til 8 °C) vand til injektionsvæsker.

Detaljer om opbevaring af det rekonstituerede præparat gives nedenunder.

Følgende utensilier skal forberedes:

Hætteglas med azacitidin; hætteglas med vand til injektionsvæske; usterile

undersøgelseshandsker; alkoholservietter; 5 ml injektionssprøjte(r) med kanyle(r).

Træk 4 ml vand til injektionsvæske op i sprøjten og sørg for at tømme evt. luft ud af sprøjten.

Før kanylen på sprøjten med vand til injektionsvæske gennem gummiproppen på hætteglasset

med azacitidin, og injicér 4 ml vand til injektionsvæske i hætteglasset.

Når sprøjten og kanylen er fjernet, skal hætteglasset rystes kraftigt, indtil der opnås en ensartet,

uklar suspension. Hver ml suspension vil efter rekonstitution indeholde 25 mg azacitidin

(100 mg/4 ml). Det rekonstituerede produkt er en ensartet, uklar suspension, uden agglomerater.

Suspensionen skal bortskaffes, hvis den indeholder store partikler eller agglomerater.

Suspensionen må ikke filtreres efter rekonstitution, da filtrering kan fjerne det aktive stof.

Bemærk, at der findes filtre i nogle adaptere,

spikes

og lukkede systemer, hvorfor sådanne

systemer ikke må anvendes til administration af lægemidlet efter rekonstitution.

Gummiproppen skal renses, og der isættes en ny sprøjte med kanyle i hætteglasset. Hætteglasset

skal nu vendes om. Sørg for, at nålespidsen er under væskeniveauet. Stemplet trækkes nu

tilbage for at trække den nødvendige mængde lægemiddel til den korrekte dosis op. Sørg for at

tømme evt. luft ud af sprøjten. Sprøjten med kanylen fjernes nu fra hætteglasset og kanylen

bortskaffes.

En ny subkutan kanyle (anbefalet 25 gauge) skal nu sættes godt fast på sprøjten. For at reducere

forekomsten af lokale reaktioner på injektionsstedet, bør man undgå at presse suspension ud af

kanylen før injektionen.

Når mere end 1 hætteglas er nødvendigt, gentages alle overstående trin til klargøring af

suspensionen. Ved doser, der kræver mere end 1 hætteglas, bør dosen opdeles ligeligt (f.eks.

dosis 150 mg = 6 ml, 2 sprøjter med 3 ml i hver sprøjte). På grund af tilbageholdelse i

hætteglasset og kanylen kan det muligvis ikke lade sig gøre at trække al suspensionen ud af

hætteglasset.

Indholdet af doseringssprøjten skal resuspenderes umiddelbart inden administration.

Sprøjten, der er fyldt med rekonstitueret suspension, skal have op til 30 minutter før

administration til at nå en temperatur på ca. 20 °C-25 °C. Hvis der er forløbet mere end

30 minutter, bør suspensionen bortskaffes på korrekt vis, og en ny dosis klargøres. Sprøjten

resuspenderes ved at den rulles kraftigt mellem håndfladerne, indtil der opnås en ensartet, uklar

suspension. Suspensionen skal bortskaffes, hvis den indeholder store partikler eller

agglomerater.

Opbevaring af det rekonstituerede præparat

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

Beregning af en individuel dosis

Den samlede dosis i forhold til legemsoverfladeareal (

Body Surface Area,

BSA) kan beregnes som

følger:

Samlet dosis (mg) = Dosis (mg/m

) x BSA(m

Følgende tabel er kun et eksempel på, hvordan individuelle azacitidindoser beregnes baseret på en

gennemsnitlig BSA-værdi på 1,8 m

Dosis mg/m

(% af anbefalet

startdosis)

Samlet dosis baseret på

en BSA-værdi på

1,8 m

Antal nødvendige

hætteglas

Samlet påkrævet

volumen af

rekonstitueret

suspension

75 mg/m

(100 %)

135 mg

2 hætteglas

5,4 ml

37,5 mg/m

(50 %)

67,5 mg

1 hætteglas

2,7 ml

25 mg/m

(33 %)

45 mg

1 hætteglas

1,8 ml

Administration

Rekonstitueret Vidaza bør injiceres subkutant (indfør kanylen ved en vinkel på 45-90°) med en

25 gauge-kanyle i overarmen, låret eller maven.

Doser på over 4 ml bør injiceres på to separate steder.

Der bør skiftes mellem injektionsstederne. Nye injektioner bør indgives mindst 2,5 cm fra det forrige

injektionssted og aldrig i områder, hvor vævet er ømt, blodunderløbent, rødt eller hårdt.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Celgene Europe B.V.

Winthontlaan 6 N

3526 KV Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/488/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. december 2008

Dato for seneste fornyelse: 13. november 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/450923/2016

EMEA/H/C/000978

EPAR – sammendrag for offentligheden

Vidaza

azacitidin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Vidaza.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Vidaza skal anvendes.

Hvad er Vidaza?

Vidaza er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof azacitidin. Det fås som et pulver med

injektionsvæske og gives ved indsprøjtning.

Hvad anvendes Vidaza til?

Vidaza anvendes til at behandle voksne med følgende sygdomme, hvis de ikke er egnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (hvor patienten modtager stamceller med henblik på at

gendanne knoglemarvens evne til at producere sunde blodceller):

myelodysplastiske syndromer (MDS), en gruppe af tilstande, hvor knoglemarven producerer for få

blodlegemer. I visse tilfælde kan myelodysplastiske syndromer føre til udviklingen af akut myeloid

leukæmi (AML, en cancertype, som påvirker de hvide blodlegemer, der kaldes myeloidceller).

Vidaza anvendes hos patienter med intermediær til høj risiko for at udvikle AML eller dø

- kronisk myelomonocytleukæmi (CMML, en cancertype, som påvirker de hvide blodlegemer, der

kaldes monocytter). Vidaza anvendes, når knoglemarven består af 10-29 % abnorme celler, og

knoglemarven ikke producerer et større antal af hvide blodlegemer

AML, der har udviklet sig fra et myelodysplastisk syndrom, og knoglemarven består af 20-30 %

abnorme celler

AML, når knoglemarven består af mere end 30 % abnorme celler.

Vidaza

EMA/450923/2016

Side 2/3

Da antallet af patienter med disse sygdomme er lavt, betragtes de som "sjældne", og Vidaza blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 6. februar 2002 mod myelodysplastiske

syndromer og den 29. november 2007 mod AML. På tidspunktet for godkendelsen som lægemiddel til

sjældne sygdomme var CMML klassificeret som en type myelodysplastisk syndrom.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Vidaza?

Behandling med Vidaza bør gives og overvåges af en læge med erfaring i at behandle med lægemidler

mod kræft. Patienter bør medicineres mod kvalme og opkastning, før behandling med Vidaza

påbegyndes.

Den anbefalede startdosis for Vidaza er 75 mg pr. kvadratmeter legemsflade (beregnet ud fra

patientens højde og vægt). Det gives som en injektion under huden på overarmen, låret eller maven

dagligt i en uge efterfulgt af en hvileperiode på tre uger. Denne periode på fire uger er én "cyklus".

Behandlingen fortsættes i mindst seks cyklusser, og derefter så længe patienten har gavn af den.

Lever, nyrer og blod skal undersøges inden hver cyklus. Hvis blodtallene falder for meget, eller hvis

patienten udvikler nyreproblemer, bør den næste cyklus udsættes, eller der bør anvendes en mindre

dosis.

Fuldstændige oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Vidaza?

Det aktive stof i Vidaza, azacitidin, er et middel, som tilhører gruppen "antimetabolitter". Azacitidin er

en cytidinanalog, hvilket betyder, at det optages i cellernes arvemateriale (RNA og DNA). Det menes at

virke ved at ændre den måde, cellerne tænder og slukker generne på, samt ved at påvirke

produktionen af ny RNA og DNA. Dette menes at løse de problemer med modning og vækst af unge

blodceller i knoglemarven, der medfører myelodysplastiske sygdomme, samt at dræbe cancerceller ved

leukæmi.

Hvordan blev Vidaza undersøgt?

Vidaza har været genstand for to hovedundersøgelser. Den første undersøgelse omfattede 358 voksne

med intermediære til højrisikobetingede myelodysplastiske syndromer, CMML eller AML, som

sandsynligvis ikke ville få foretaget en knoglemarvstransplantation. Patienternes knoglemarv indeholdt

op til 30 % abnorme celler. Den anden undersøgelse omfattede 488 AML-patienter, som var mindst 65

år, og som ikke kunne gennemgå en hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Deres knoglemarv

indeholdt mere end 30 % abnorme celler. I begge undersøgelser blev Vidaza sammenlignet med

konventionel behandling (behandlingen blev udvalgt for hver enkelt patient på baggrund af lokal

praksis og patientens tilstand). Det primære effektmål var, hvor længe patienterne overlevede.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Vidaza?

Vidaza var mere effektiv end den konventionelle behandling, når det gjaldt livsforlængelse. I den første

undersøgelse overlevede de patienter, der fik Vidaza, i gennemsnit i 24,5 måneder sammenlignet med

15,0 måneder for de patienter, der fik konventionel behandling. Effekten af Vidaza var omtrent den

samme ved alle tre sygdomme.

I den anden undersøgelse der omfattede AML-patienter med mere end 30 % abnorme celler,

overlevede de patienter, der fik Vidaza, i gennemsnit i 10,4 måneder, sammenlignet med 6,5 måneder

for de patienter, der fik konventionel behandling.

Vidaza

EMA/450923/2016

Side 3/3

Hvilken risiko er der forbundet med Vidaza?

De hyppigste bivirkninger ved Vidaza hos mere end 60 % af patienter med myelodysplastiske

syndromer, CMML eller AML (20-30 % abnorme celler), er bivirkninger i blodet, herunder

trombocytopeni (lavt antal blodplader), neutropeni (lavt niveau af neutrofiler, en art hvide

blodlegemer) og leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer), bivirkninger i mave- og tarmregionen,

herunder kvalme og opkastning, og reaktioner på injektionsstedet. Lignende bivirkninger forekom hos

AML-patienter med mere end 30 % abnorme celler. Den fuldstændige liste over indberettede

bivirkninger ved Vidaza fremgår af indlægssedlen.

Vidaza må ikke anvendes hos patienter med fremskreden levercancer eller hos kvinder, som ammer.

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Vidaza godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Vidaza opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Vidaza.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Vidaza?

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Vidaza.

Andre oplysninger om Vidaza

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Vidaza den 17. december 2008.

Den fuldstændige EPAR for Vidaza findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Vidaza, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Vidaza findes på

agenturets websted: her (myelodysplastiske syndromer) og her

(AML).

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information