Prialt

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Prialt 25 mikrogram/ml infusionsvæske opløsning

Ziconotid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at få dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, De vil vide.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt

her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at få Prialt

Sådan skal De bruge Prialt

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Prialt indeholder det aktive stof ziconotid, som tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes analgetika

eller ‘smertestillende midler’. Prialt anvendes til behandling af svære, længevarende smerter hos

voksne, som har behov for at få et smertestillende middel via intratekal injektion (injektion i området

omkring rygmarven og hjernen).

2.

Det skal De vide, før De begynder at få Prialt

De må ikke få Prialt:

hvis De er allergisk over for ziconotid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Prialt (angivet i

punkt 6).

hvis De får et kræftlægemiddel i området omkring rygmarven.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De får Prialt

Følgerne efter langvarig behandling med Prialt er usikre på nuværende tidspunkt, og risikoen

for skadelig virkning på rygmarven er endnu ikke udelukket. Hvis langvarig behandling er

nødvendig, kan kontrol være nødvendig (besluttes af Deres læge).

Hvis De får Prialt via en pumpe, som De bærer uden på kroppen, er det vigtigt, at De én gang

om dagen kontrollerer, om der er tegn på infektion på det sted, hvor slangen føres ind i kroppen.

Hvis De observerer tegn på infektion omkring slangen såsom rødmen af huden, hævelse, smerte

eller udflåd, skal De omgående kontakte Deres læge og få behandling for infektionen.

Hvis der opstår ømhed i området omkring slangen uden tegn på infektion, bør De rådføre Dem

med Deres læge så hurtigt som muligt, da ømhed kan være et tidligt tegn på infektion.

Hvis De får Prialt via en pumpe, som De bærer uden på kroppen, og hvis en del af

slangesystemet river sig løs, skal De omgående kontakte Deres læge eller sundhedspersonalet.

Hvis De har et eller flere af følgende symptomer: høj temperatur, hovedpine, nakkestivhed,

træthed, konfusion, kvalme, opkastning eller af og til får anfald, kan disse symptomer være tegn

på meningitis. De skal omgående kontakte Deres læge, hvis De oplever et eller flere af

ovenstående symptomer.

Hvis De bemærker nogen uønsket ændring i Deres tænkemåde, humør eller hukommelse, bør

De underrette Deres læge herom.

Hvis De får kemoterapi, skal De underrette Deres læge herom.

De kan have et forhøjet niveau af et enzym kaldet kreatinkinase i blodet, og selvom dette

normalt ikke forårsager nogen symptomer eller problemer, er det sandsynligt, at Deres læge vil

overvåge niveauet af dette. Desuden kan De også af og til få muskelproblemer. Hvis dette er

tilfældet, skal De straks fortælle det til Deres læge, da han/hun kan beslutte at stoppe Deres

behandling med Prialt.

De bør straks fortælle det til Deres læge, hvis De får nogle af de følgende symptomer efter

Deres behandling: pludselig hvæsen, åndedrætsbesvær, smerter i brystet, hævelse af øjenlåg,

ansigt eller læber, udslæt og kløe (især hvis det påvirker hele kroppen). Disse kan være tegn på

en alvorlig overfølsomhedsreaktion.

Hos patienter, der lider af svære langvarige smerter, er der en større risiko for selvmord og

selvmordsforsøg end i den generelle befolkning. Prialt kan også forårsage eller forværre

depression hos allerede disponerede personer. Hvis De oplever depression eller tidligere har

haft depression, skal De informere Deres læge eller sundhedspersonalet, før De begynder at få

Prialt. Hvis De, efter Prialt startes, oplever en forværring af Deres depression, eller De har

andre symptomer, der påvirker Deres humør, skal De informere Deres læge eller

sundhedspersonalet.

De kan opleve døsighed eller at De ikke er helt bevidst om Deres omgivelser, mens De får

behandlingen. Hvis dette sker, skal De straks fortælle det til Deres læge, da han/hun kan

beslutte at stoppe Deres behandling med Prialt.

Børn og unge

Prialt bør ikke anvendes til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Prialt

Fortæl altid lægen, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig (for eksempel baclofen til

behandling af muskelspasticitet, clonidin til behandling af højt blodtryk, bupivacain til

lokalbedøvelse, morfin mod smerter, propofol til fuld bedøvelse eller andre lægemidler, der

administreres via intratekal injektion (injektion i det hulrum, der omgiver rygmarven og hjernen). De

vil muligvis blive søvnig, hvis De får Prialt sammen med visse andre smertestillende lægemidler.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke, om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid,

skal De spørge Deres læge til råds, før De bruger dette lægemiddel.

Prialt bør ikke anvendes under graviditeten eller til frugtbare kvinder, som ikke anvender sikker

kontraception.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er rapporteret, at brugen af Prialt kan forårsage konfusion og søvnighed. Spørg Deres læge til

råds, inden De fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimalt anbefalet intratekal

dosis (21,6 μg/dag), d.v.s. den eri det væsentlige natriumfri.

3.

Sådan skal De bruge Prialt

Deres behandling med Prialt vil blive forestået af en læge, der har erfaring i at give medicin i området

omkring rygsøjlen samt i brugen af interne og eksterne infusionspumper.

Den anbefalede startdosis er ikke mere end 2,4 mikrogram pr. dag. Deres læge vil, alt efter sværheden

af Deres smerte, justere dosen af Prialt ved at tilføje ikke over 2,4 mikrogram/dag. Maksimumdosis er

21,6 mikrogram/dag. I starten af behandlingen kan Deres læge øge dosis hver dag, hver anden dag

eller oftere. Hvis bivirkningerne er for store kan dosis om nødvendigt blive sat ned eller injektionen

afbrudt.

Prialt bliver givet som en meget langsom injektion i området omkring rygmarven (intratekal

anvendelse). Medicinen vil blive administreret kontinuerligt fra en pumpe, som enten er indopereret i

bugvæggen, eller som bliver båret i en bæltepung. Deres læge vil tale med Dem om, hvilken slags

pumpe der vil være bedst egnet til Dem, og hvornår pumpen skal fyldes op.

Hvis De føler, at De stadig har for stærke smerter, mens De får Prialt, eller hvis bivirkningerne er for

voldsomme, bør De underrette Deres læge herom.

Før Deres læge giver Dem Prialt, vil han/hun muligvis beslutte langsomt at ophøre med at give Dem

opiater (andre former for medicin, som anvendes til at behandle smerter) i rygmarven og i stedet

erstatte dem med alternative smertestillende lægemidler.

Hvis De har fået for meget Prialt

Hvis De får mere Prialt, end Deres læge havde påtænkt, vil De muligvis føle Dem utilpas og f.eks.

opleve tegn på konfusion, taleproblemer, vanskelighed ved at finde ord, overdreven rystelse,

omtågethed, voldsom søvnighed, kvalme eller opkastning. Hvis dette sker, skal De omgående kontakte

Deres læge eller hospital.

Spørg lægen, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

De skal straks fortælle det til lægen, hvis De bemærker følgende alvorlige bivirkninger, da De kan

have behov for akut behandling.

Meningitis (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – er en inflammation (vævsirritation)

i hjernens og rygmarvens hinder og skyldes normalt en infektion. Symptomer på meningitis er

hovedpine, nakkestivhed, utilpashed ved udsættelse for skarpt lys, feber, opkastning, forvirring

og døsighed.

Krampeanfald (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – når kroppen ryster hurtigt og

ukontrollabelt, er der tale om et krampeanfald. Under et krampeanfald trækker musklerne sig

skiftevist sammen og afslappes, og personen kan blive bevidstløs.

Selvmordstanker eller selvmordsforsøg (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer).

Rabdomyolyse (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – er en nedbrydning af

muskelfibre, hvilket kan medføre nyreskader. Symptomerne på rabdomyolyse er unormalt farvet

urin (brunfarvet), nedsat urinproduktion, muskelsvaghed, muskelsmerter og ømme muskler.

Koma (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – et bevidstløshedsniveau, hvor det er

svært at få et respons fra personen eller få personen til at vågne op.

Anafylaktisk reaktion (det er ukendt, hvor mange personer, dette berører) – er en svær allergisk

reaktion, hvor tegnene er pludselig hvæsen, åndedrætsbesvær, smerter i brystet, hævelse af

øjenlåg, ansigt eller læber, udslæt og kløe (især hvis det påvirker hele kroppen).

Andre bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

Konfusion, svimmelhed, sløret syn, hovedpine, hurtige frem-og-tilbage bevægelser af øjnene,

hukommelsestab eller dårlig hukommelse (glemsomhed), opkastning, kvalme, generel svaghed og

søvnighed.

Almindelige (kan forekomme hos 1 til 10 ud af 100 personer)

Nedsat appetit, ængstelse eller forværret ængstelse, hallucinationer, ude af stand til at falde i søvn

eller blive ved med at sove, ophidselse, desorientering, depression eller forværret depression,

nervøsitet, humørsvingninger, ændringer i den mentale tilstand (unormal tænkemåde, forvirring),

paranoia, irritabilitet, øget forvirring, vanskelighed ved at lære, huske eller tænke, nedsatte eller

manglende reflekser, problemer med at udtrykke eller forstå ord, sløret tale, vanskelighed ved at tale

eller tab af evnen til at tale, sløvhed, nedsat balance eller koordination, brændende fornemmelse, øget

unormal følelse, nedsat bevidsthedsniveau (ingen respons eller næsten bevistløs), sedation,

vanskelighed ved at koncentrere sig, problemer med lugtesansen, mærkelig eller ingen smagssans,

rystelse, prikkende og stikkende fornemmelse, dobbeltsyn, synsforstyrrelse, overfølsomhed over for

lys, tinnitus (ringetone i ørerne), svimmelhed eller en fornemmelse af at alting kører rundt,

omtågethed eller svimmelhed når man står op, lavt blodtryk, kortåndethed, tør mund, smerte i

mellemgulvet, forværret kvalme, diaré, forstoppelse, svedafsondring, kløe, muskelsvaghed,

muskelspasmer, muskelkrampe, smerte i muskler eller led, vanskelighed ved eller smertefuld

vandladning, vanskelighed ved at starte eller kontrollere urinering, følelse af nervøsitet, tendens til at

falde, smerte eller forværret smerte, træthed, følelse af kulde, hævelse i ansigt, ben eller fødder,

smerte i bryst, ændringer i blodkemien, nedsat mental funktion og vægttab.

Ikke almindelige (kan forekomme hos 1 til 10 ud af 1.000 personer)

Infektion i blodet, delirium (følelse af mental konfusion), psykotisk sygdom (unormale tanker og

forestillinger), tankeforstyrrelser, unormale drømme, usammenhængende tale og adfærd,

bevidsthedstab, koma, stupor (reagerer ikke/svær at vække), slagtilfælde, encefalopati

(hjernesygdom), aggressivitet, unormal hjerterytme, åndedrætsbesvær, fordøjelsesbesvær, udslæt,

betændelse i muskler, rygsmerter, muskeltrækninger, smerter i nakken, akut nyresvigt, unormal

måling af hjertets aktivitet (ekg), forhøjet legemstemperatur, vanskelighed ved at gå.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Prialt efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Kemisk og fysisk stabilitet er dokumenteret i 60 dage ved 37 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet, hvis det er fortyndet, omgående overføres til

infusionspumpen. Hvis produktet ikke anvendes omgående, er opbevaringstider og tilstande inden

brug brugerens ansvar. Disse vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre

fortynding er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Brug ikke lægemidlet, hvis De bemærker misfarvning eller uklarhed eller partikler.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De du

ikke smide medicinrester i afløbet, eller toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Prialt indeholder:

Aktivt stof: ziconotid.

Én ml opløsning indeholder 25 mikrogram ziconotid (som acetat).

Hvert 20 ml hætteglas indeholder 500 mikrogram ziconotid (som acetat).

Øvrige indholdsstoffer: methionin, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker, saltsyre og

natriumhydroxid

Udseende og pakningstørrelser

Prialt er en infusionsvæske, opløsning (infusion). Opløsningen er klar og farveløs. Prialt leveres i

pakninger indeholdende et enkelt hætteglas af 20 ml.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald-Insel Riems

Tyskland

Fremstiller

RIEMSER Pharma GmbH

Bahnhofstr. 44b

17489 Greifswald

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Duitsland/Allemagne/Deutschland)

Lietuva

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Vokietija)

България

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Allemagne/Deutschland)

Česká republika

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Německo)

Magyarország

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Németország)

Danmark

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Malta

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Il-Ġermanja/Germany)

Deutschland

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

Nederland

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Duitsland)

Eesti

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Saksamaa)

Norge

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Ελλάδα

RIEMSER Pharma GmbH

Τηλ: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Γερμανία)

Österreich

AGEA Pharma GmbH

Tel: +43 (0)1 336 01 41

office@ageapharma.com

España

Riemser Iberia S.L.

Tel.: +34 (0)91 794 22 39

informacion@riemser.com

Polska

IMED POLAND Sp. z o.o

Tel: +48 (0)22 663 43 03

imed@imed.com.pl

France

KEOCYT

Tél: +33 (0)1 42 31 07 10

contact@keocyt.com

Portugal

BCN Farma

Tel: +34 (0)932 684 208

info@bcnfarma.com

(Spanien)

Hrvatska

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Njemačka)

România

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Germania)

Ireland

Intrapharm Laboratories Ltd

Tel: + 44 (0)1628 771800

medinfo@intrapharmlabs.com

(United Kingdom)

Slovenija

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Nemčija)

Ísland

RIEMSER Pharma GmbH

Sími: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Þýskaland)

Slovenská republika

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Nemecko)

Italia

Euromed S.R.L.

Tel: +39 (0)081 241 5204

moreinfo@euromed.it

Suomi/Finland

RIEMSER Pharma GmbH

Puh/Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Saksa/Tyskland)

Κύπρος

RIEMSER Pharma GmbH

Τηλ: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Γερμανία)

Sverige

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Latvija

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Vācija)

United Kingdom

Intrapharm Laboratories Ltd

Tel: + 44 (0)1628 771800

medinfo@intrapharmlabs.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}.

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og

om, hvordan de behandles.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Prialt leveres som en klar, farveløs opløsning i hætteglas, til engangsbrug. Den bør undersøges visuelt

for partikler og misfarvning inden administrationen. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den er

misfarvet eller uklar, eller hvis der observeres partikler.

Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

Hvis der kræves fortynding, skal Prialt inden brug fortyndes aseptisk med ukonserveret

natriumchlorid injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrationen af den opløsning, som anvendes i

infusionspumpen må ikke være lavere end 5 μg/ml ziconotid i en ekstern pumpe og 25 μg/ml i en

intern pumpe.

Der skal anvendes strenge aseptiske procedurer under klargøring og håndtering af infusionsvæsken og

genopfyldning af pumpen. Patienten og sundhedspersonalet skal være fortrolige med håndtering af det

eksterne eller interne infusionssystem og skal være opmærksomme på nødvendigheden af at undgå

infektion.

Specifikke anvisninger vedrørende brug af pumperne skal fremskaffes fra fremstilleren.

Prialt har vist sig at være kemisk og fysisk kompatibelt med den implanterbare Synchromed pumpe og

den eksterne CADD-Micro pumpe ved de koncentrationer, der er angivet ovenfor. Kemisk og fysisk

stabilitet er dokumenteret i 14 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, når pumpen ikke tidligere er

blevet eksponeret for lægemidlet. Den første påfyldning skal derfor udskiftes efter 14 dage.

Prialt var stabil i 60 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, som tidligere var eksponeret for

lægemidlet. Stabilitet er dokumenteret i 21 dage ved stuetemperatur i CADD-Micro pumpen.

De tekniske data gives kun til information og bør ikke begrænse sundhedsudbyderens valg. Til

indgivelse af Prialt bør der anvendes CE mærkede pumper, svarende til Synchromed og CADD-Micro

pumpen.

Pumper, der tidligere er anvendt til at indgive andre lægemidler med, skal gennemskylles tre gange

med natriumchlorid injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %) (uden konserveringsmiddel), inden

de påfyldes Prialt. Indtrængen af luft i pumpereservoiret eller –patronen bør minimeres, da ilt kan

forringe ziconotid.

Inden påbegyndelse af behandlingen skal en intern pumpe gennemskylles tre gange med 2 ml Prialt

ved 25 μg/ml. Koncentrationen af Prialt kan i en ubrugt pumpe blive reduceret på grund af

absorptionen på anordningens overflade og/eller fortynding på grund af restskyllevæske i

anordningens hulrum. På grund af dette bør reservoiret, efter den første brug af Prialt, tømmes og

genfyldes efter 14 dage. Efterfølgende bør pumpen tømmes og genfyldes hver 60. dage.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Prialt 100 mikrogram/ml infusionsvæske opløsning

Ziconotid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at få dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, De vil vide.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt

her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at få Prialt

Sådan skal De bruge Prialt

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Prialt indeholder det aktive stof ziconotid, som tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes analgetika

eller ‘smertestillende midler’. Prialt anvendes til behandling af svære længevarende smerter hos

voksne, som har behov for at få et smertestillende middel via intratekal injektion (injektion i området

omkring rygmarven og hjernen).

2.

Det skal De vide, før De begynder at få Prialt

De må ikke få Prialt:

hvis De er allergisk over for ziconotid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Prialt (angivet i

punkt 6).

hvis De får et kræftlægemiddel i området omkring rygmarven.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De får Prialt

Følgerne efter langvarig behandling med Prialt er usikre på nuværende tidspunkt, og risikoen

for skadelig virkning på rygmarven er endnu ikke udelukket. Hvis langvarig behandling er

nødvendig, kan kontrol være nødvendig (besluttes af Deres læge).

Hvis De får Prialt via en pumpe, som De bærer uden på kroppen, er det vigtigt, at De én gang

om dagen kontrollerer, om der er tegn på infektion på det sted, hvor slangen føres ind i kroppen.

Hvis De observerer tegn på infektion omkring slangen såsom rødmen af huden, hævelse, smerte

eller udflåd, skal De omgående kontakte Deres læge og få behandling for infektionen.

Hvis der opstår ømhed i området omkring slangen uden tegn på infektion, bør De rådføre Dem

med Deres læge så hurtigt som muligt, da ømhed kan være et tidligt tegn på infektion.

Hvis De får Prialt via en pumpe, som De bærer uden på kroppen, og hvis en del af

slangesystemet river sig løs, skal De omgående kontakte Deres læge eller sundhedspersonalet.

Hvis De har et eller flere af følgende symptomer: høj temperatur, hovedpine, nakkestivhed,

træthed, konfusion, kvalme, opkastning eller af og til får anfald, kan disse symptomer være tegn

på meningitis. De skal omgående kontakte Deres læge, hvis De oplever et eller flere af

ovenstående symptomer.

Hvis De bemærker nogen uønsket ændring i Deres tænkemåde, humør eller hukommelse, bør

De underrette Deres læge herom.

Hvis De får kemoterapi, skal De underrette Deres læge herom.

De kan have et forhøjet niveau af et enzym kaldet kreatinkinase i blodet, og selvom dette

normalt ikke forårsager nogen symptomer eller problemer, er det sandsynligt, at Deres læge vil

overvåge niveauet af dette. Desuden kan De også af og til få muskelproblemer. Hvis dette er

tilfældet, skal De straks fortælle det til Deres læge, da han/hun kan beslutte at stoppe Deres

behandling med Prialt.

De bør straks fortælle det til Deres læge, hvis De får nogle af de følgende symptomer efter

Deres behandling: pludselig hvæsen, åndedrætsbesvær, smerter i brystet, hævelse af øjenlåg,

ansigt eller læber, udslæt og kløe (især hvis det påvirker hele kroppen). Disse kan være tegn på

en alvorlig overfølsomhedsreaktion.

Hos patienter, der lider af svære, langvarige smerter, er der en større risiko for selvmord og

selvmordsforsøg end i den generelle befolkning. Prialt kan også forårsage eller forværre

depression hos allerede disponerede personer. Hvis De oplever depression eller tidligere har

haft depression, skal De informere Deres læge eller sundhedspersonalet, før De begynder at få

Prialt. Hvis De, efter Prialt startes, oplever en forværring af Deres depression, eller De har

andre symptomer, der påvirker Deres humør, skal De informere Deres læge eller

sundhedspersonalet.

De kan opleve døsighed, eller at De ikke er helt bevidst om Deres omgivelser, mens De får

behandlingen. Hvis dette sker, skal De straks fortælle det til Deres læge, da han/hun kan

beslutte at stoppe Deres behandling med Prialt.

Børn og unge

Prialt bør ikke anvendes til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Prialt

Fortæl altid lægen, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig (for eksempel baclofen til

behandling af muskelspasticitet, clonidin til behandling af højt blodtryk, bupivacain til

lokalbedøvelse, morfin mod smerter, propofol til fuld bedøvelse eller andre lægemidler, der

administreres via intratekal injektion (injektion i det hulrum, der omgiver rygmarven og hjernen). De

vil muligvis blive søvnig, hvis De får Prialt sammen med visse andre smertestillende lægemidler.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke, om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid,

skal De spørge Deres læge til råds, før De bruger dette lægemiddel.

Prialt bør ikke anvendes under graviditeten eller til frugtbare kvinder, som ikke anvender sikker

kontraception.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er rapporteret, at brugen af Prialt kan forårsage konfusion og søvnighed. Spørg Deres læge til

råds, inden De fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. maksimalt anbefalet intratekal

dosis (21,6 μg/dag), d.v.s. den eri det væsentlige natriumfri.

3.

Sådan skal De bruge Prialt

Deres behandling med Prialt vil blive forestået af en læge, der har erfaring i at give medicin i området

omkring rygsøjlen samt i brugen af interne og eksterne infusionspumper.

Den anbefalede startdosis er ikke mere end 2,4 mikrogram pr. dag. Deres læge vil, alt efter sværheden

af Deres smerte, justere dosen af Prialt ved at tilføje ikke over 2,4 mikrogram/dag. Maksimumdosis er

21,6 mikrogram/dag. I starten af behandlingen kan Deres læge øge dosis hver dag, hver anden dag

eller oftere. Hvis bivirkningerne er for store kan dosis om nødvendigt blive sat ned eller injektionen

afbrudt.

Prialt bliver givet som en meget langsom injektion i området omkring rygmarven (intratekal

anvendelse). Medicinen vil blive administreret kontinuerligt fra en pumpe, som enten er indopereret i

bugvæggen, eller som bliver båret i en bæltepung. Deres læge vil tale med Dem om, hvilken slags

pumpe der vil være bedst egnet til Dem, og hvornår pumpen skal fyldes op.

Hvis De føler, at De stadig har for stærke smerter, mens De får Prialt, eller hvis bivirkningerne er for

voldsomme, bør De underrette Deres læge herom.

Før Deres læge giver Dem Prialt, vil han/hun muligvis beslutte langsomt at ophøre med at give Dem

opiater (andre former for medicin, som anvendes til at behandle smerter) i rygmarven og i stedet

erstatte dem med alternative smertestillende lægemidler.

Hvis De har fået for meget Prialt

Hvis De får mere Prialt, end Deres læge havde påtænkt, vil De muligvis føle Dem utilpas og f.eks.

opleve tegn på konfusion, taleproblemer, vanskelighed ved at finde ord, overdreven rystelse,

omtågethed, voldsom søvnighed, kvalme eller opkastning. Hvis dette sker, skal De omgående kontakte

Deres læge eller hospital.

Spørg lægen, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

De skal straks fortælle det til lægen, hvis De bemærker følgende alvorlige bivirkninger, da De kan

have behov for akut behandling.

Meningitis (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – er en inflammation (vævsirritation)

i hjernens og rygmarvens hinder og skyldes normalt en infektion. Symptomer på meningitis er

hovedpine, nakkestivhed, utilpashed ved udsættelse for skarpt lys, feber, opkastning, forvirring

og døsighed.

Krampeanfald (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – når kroppen ryster hurtigt og

ukontrollabelt, er der tale om et krampeanfald. Under et krampeanfald trækker musklerne sig

skiftevist sammen og afslappes, og personen kan blive bevidstløs.

Selvmordstanker eller selvmordsforsøg (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer).

Rabdomyolyse (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – er en nedbrydning af

muskelfibre, hvilket kan medføre nyreskader. Symptomerne på rabdomyolyse er unormalt farvet

urin (brunfarvet), nedsat urinproduktion, muskelsvaghed, muskelsmerter og ømme muskler.

Koma (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) – et bevidstløshedsniveau, hvor det er

svært at få et respons fra personen eller få personen til at vågne op.

Anafylaktisk reaktion (det er ukendt, hvor mange personer, dette berører) – er en svær allergisk

reaktion, hvor tegnene er pludselig hvæsen, åndedrætsbesvær, smerter i brystet, hævelse af

øjenlåg, ansigt eller læber, udslæt og kløe (især hvis det påvirker hele kroppen).

Andre bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

Konfusion, svimmelhed, sløret syn, hovedpine, hurtige frem-og-tilbage bevægelser af øjnene,

hukommelsestab eller dårlig hukommelse (glemsomhed), opkastning, kvalme, generel svaghed og

søvnighed.

Almindelige (kan forekomme hos 1 til 10 ud af 100 personer)

Nedsat appetit, ængstelse eller forværret ængstelse, hallucinationer, ude af stand til at falde i søvn

eller blive ved med at sove, ophidselse, desorientering, depression eller forværret depression,

nervøsitet, humørsvingninger, ændringer i den mentale tilstand (unormal tænkemåde, forvirring),

paranoia, irritabilitet, øget forvirring, vanskelighed ved at lære, huske eller tænke, nedsatte eller

manglende reflekser, problemer med at udtrykke eller forstå ord, sløret tale, vanskelighed ved at tale

eller tab af evnen til at tale, sløvhed, nedsat balance eller koordination, brændende fornemmelse, øget

unormal følelse, nedsat bevidsthedsniveau (ingen respons eller næsten bevistløs), sedation,

vanskelighed ved at koncentrere sig, problemer med lugtesansen, mærkelig eller ingen smagssans,

rystelse, prikkende og stikkende fornemmelse, dobbeltsyn, synsforstyrrelse, overfølsomhed over for

lys, tinnitus (ringetone i ørerne), svimmelhed eller en fornemmelse af at alting kører rundt,

omtågethed eller svimmelhed når man står op, lavt blodtryk, kortåndethed, tør mund, smerte i

mellemgulvet, forværret kvalme, diaré, forstoppelse, svedafsondring, kløe, muskelsvaghed,

muskelspasmer, muskelkrampe, smerte i muskler eller led, vanskelighed ved eller smertefuld

vandladning, vanskelighed ved at starte eller kontrollere urinering, følelse af nervøsitet, tendens til at

falde, smerte eller forværret smerte, træthed, følelse af kulde, hævelse i ansigt, ben eller fødder,

smerte i bryst, ændringer i blodkemien, nedsat mental funktion og vægttab.

Ikke almindelige (kan forekomme hos 1 til 10 ud af 1.000 personer)

Infektion i blodet, delirium (følelse af mental konfusion), psykotisk sygdom (unormale tanker og

forestillinger), tankeforstyrrelser, unormale drømme, usammenhængende tale og adfærd,

bevidsthedstab, koma, stupor (reagerer ikke/svær at vække), slagtilfælde, encefalopati

(hjernesygdom), aggressivitet, unormal hjerterytme, åndedrætsbesvær, fordøjelsesbesvær, udslæt,

betændelse i muskler, rygsmerter, muskeltrækninger, smerter i nakken, akut nyresvigt, unormal

måling af hjertets aktivitet (ekg), forhøjet legemstemperatur, vanskelighed ved at gå.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Prialt efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Kemisk og fysisk stabilitet er dokumenteret i 60 dage ved 37 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet, hvis det er fortyndet, omgående overføres til

infusionspumpen. Hvis produktet ikke anvendes omgående, er opbevaringstider og tilstande inden

brug brugerens ansvar. Disse vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre

fortynding er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Brug ikke lægemidlet, hvis De bemærker misfarvning eller uklarhed eller partikler.

Spørg apotekspersonalet, hvordan De du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De du

ikke smide medicinrester i afløbet, eller toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Prialt indeholder:

Aktivt stof: ziconotid.

Én ml opløsning indeholder 100 mikrogram ziconotid (som acetat).

Hvert 1 ml hætteglas indeholder 100 mikrogram; hvert 2 ml hætteglas indeholder

200 mikrogram; hvert 5 ml hætteglas indeholder 500 mikrogram.

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer): methionin, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker,

saltsyre og natriumhydroxid

Udseende og pakningstørrelser

Prialt er en infusionsvæske, opløsning (infusion). Opløsningen er klar og farveløs. Prialt leveres i

pakninger indeholdende et enkelt hætteglas af enten 1 ml, 2 ml eller 5 ml. Alle pakningstørrelser er

muligvis ikke markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald-Insel Riems

Tyskland

Fremstiller:

RIEMSER Pharma GmbH

Bahnhofstr. 44b

17489 Greifswald

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Duitsland/Allemagne/Deutschland)

Lietuva

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Vokietija)

България

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Allemagne/Deutschland)

Česká republika

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Německo)

Magyarország

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Németország)

Danmark

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Malta

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Il-Ġermanja/Germany)

Deutschland

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

Nederland

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Duitsland)

Eesti

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Saksamaa)

Norge

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Ελλάδα

RIEMSER Pharma GmbH

Τηλ: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Γερμανία)

Österreich

AGEA Pharma GmbH

Tel: +43 (0)1 336 01 41

office@ageapharma.com

España

Riemser Iberia S.L.

Tel.: +34 (0)91 794 22 39

informacion@riemser.com

Polska

IMED POLAND Sp. z o.o.

Tel: +48 (0)22 663 43 03

imed@imed.com.pl

France

KEOCYT

Tél: +33 (0)1 42 31 07 10

contact@keocyt.com

Portugal

BCN Farma

Tel: +34 (0)932 684 208

info@bcnfarma.com

(Spanien)

Hrvatska

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Njemačka)

România

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Germania)

Ireland

Intrapharm Laboratories Ltd

Tel: + 44 (0)1628 771800

medinfo@intrapharmlabs.com

(United Kingdom)

Slovenija

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Nemčija)

Ísland

RIEMSER Pharma GmbH

Sími: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Þýskaland)

Slovenská republika

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Nemecko)

Italia

Euromed S.R.L.

Tel: +39 (0)081 241 5204

moreinfo@euromed.it

Suomi/Finland

RIEMSER Pharma GmbH

Puh/Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Saksa/Tyskland)

Κύπρος

RIEMSER Pharma GmbH

Τηλ: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Γερμανία)

Sverige

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Tyskland)

Latvija

RIEMSER Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 338427-0

info@RIEMSER.com

(Vācija)

United Kingdom

Intrapharm Laboratories Ltd

Tel: + 44 (0)1628 771800

medinfo@intrapharmlabs.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}.

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og

om, hvordan de behandles.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Prialt leveres som en klar, farveløs opløsning i hætteglas, til engangsbrug. Den bør undersøges visuelt

for partikler og misfarvning inden administrationen. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den er

misfarvet eller uklar, eller hvis der observeres partikler.

Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

Hvis der kræves fortynding, skal Prialt inden brug fortyndes aseptisk med ukonserveret

natriumchlorid injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrationen af den opløsning, som anvendes i

infusionspumpen må ikke være lavere end 5 μg/ml ziconotid i en ekstern pumpe og 25 μg/ml i en

intern pumpe.

Der skal anvendes strenge aseptiske procedurer under klargøring og håndtering af infusionsvæsken og

genopfyldning af pumpen. Patienten og sundhedspersonalet skal være fortrolige med håndtering af det

eksterne eller interne infusionssystem og skal være opmærksomme på nødvendigheden af at undgå

infektion.

Specifikke anvisninger vedrørende brug af pumperne skal fremskaffes fra fremstilleren.

Prialt har vist sig at være kemisk og fysisk kompatibelt med den implanterbare Synchromed pumpe og

den eksterne CADD-Micro pumpe ved de koncentrationer, der er angivet ovenfor. Kemisk og fysisk

stabilitet er dokumenteret i 14 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, når pumpen ikke tidligere er

blevet eksponeret for lægemidlet. Den første påfyldning skal derfor udskiftes efter 14 dage.

Prialt var stabil i 60 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, som tidligere var eksponeret for

lægemidlet. Stabilitet er dokumenteret i 21 dage ved stuetemperatur i CADD-Micro pumpen.

De tekniske data gives kun til information og bør ikke begrænse sundhedsudbyderens valg. Til

indgivelse af Prialt bør der anvendes CE mærkede pumper, svarende til Synchromed og CADD-Micro

pumpen.

Pumper, der tidligere er anvendt til at indgive andre lægemidler med, skal gennemskylles tre gange

med natriumchlorid injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %) (uden konserveringsmiddel), inden

de påfyldes Prialt. Indtrængen af luft i pumpereservoiret eller –patronen bør minimeres, da ilt kan

forringe ziconotid.

Inden påbegyndelse af behandlingen skal en intern pumpe gennemskylles tre gange med 2 ml Prialt

ved 25 μg/ml. Koncentrationen af Prialt kan i en ubrugt pumpe blive reduceret på grund af

absorptionen på anordningens overflade og/eller fortynding på grund af restskyllevæske i

anordningens hulrum. På grund af dette bør reservoiret, efter den første brug af Prialt, tømmes og

genfyldes efter 14 dage. Efterfølgende bør pumpen tømmes og genfyldes hver 60. dage.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Prialt 25 mikrogram/ml infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én ml opløsning indeholder 25 μg ziconotid (som acetat).

Hvert 20 ml hætteglas indeholder 500 μg ziconotid (som acetat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning (infusion).

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ziconotid er indiceret til behandling af svær, kronisk smerte hos voksne, som kræver intratekal (IT)

analgesi.

4.2

Dosering og administration

Behandling med ziconotid bør kun foretages af læger med erfaring i intratekal (IT)-administration af

lægemidler.

Dosering

Voksne (inklusive ældre ≥ 65 år gamle)

Dosering med ziconotid bør initieres ved 2,4 μg/dag og titreres til den enkelte patient alt efter

patientens respons på den analgetiske behandling samt eventuelle bivirkningers sværhed. Patienten

bør titreres i dosisforøgelser på

2,4 μg/dag op til en maksimumdosis på 21,6 μg/dag. Det minimale

interval mellem dosisforøgelserne er 24 timer; det anbefalede interval er af sikkerhedsgrunde 48 timer

eller mere. Om nødvendigt kan dosen formindskes ved en hvilken som helst mængde (inklusive ophør

med infusionen) til håndtering af bivirkninger. Cirka 75 % af de patienter, som reagerer

tilfredsstillende på behandlingen, kræver en dosis på ≤ 9,6 μg/dag.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat leverfunktion. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Ziconotids sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Intratekal anvendelse.

Ziconotid skal indgives som en kontinuerlig infusion via et intratekalt kateter ved brug af en ekstern

eller en internt implanteret mekanisk infusionspumpe, som er i stand til at indgive et præcist

infusionsvolumen. Da risikoen for meningitis sekundært til langvarig kateterisation af det intratekale

rum er større i forbindelse med et eksternt kateterinfusionssystem, anbefales det at anvende interne

systemer til indgivelse af ziconotid i længere perioder (se pkt. 4.4). Der bør kun anvendes et eksternt

katetersystem i situationer, hvor et internt system ikke kan implanteres.

Når der kræves lave doser ziconotid, som for eksempel når titreringen initieres, skal ziconotid

fortyndes inden brug med ukonserveret natriumchlorid-injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %).

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kombination med IT-kemoterapi (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Langvarig brug

Selv om ziconotid er blevet undersøgt i langvarige, open-label kliniske forsøg vedrørende effektivitet

og sikkerhed, er der ikke udført kontrollerede studier af mere end 3 ugers varighed (se pkt. 5.1).

Mulige langvarige lokale toksiske virkninger på rygmarven er ikke blevet udelukket, og prækliniske

data vedrørende dette er begrænsede (se pkt. 5.3). Der skal derfor udvises forsigtighed i forbindelse

med langtidsbehandling.

Infektionsrisiko

I forbindelse med intratekal (IT) indgift af lægemidler er der risiko for potentielt alvorlige infektioner,

såsom meningitis, som kan være livstruende. Meningitis forårsaget af indtrængen af organismer langs

kateteret mellem kateter og væv eller utilsigtet kontamination af infusionssystemet er en kendt

komplikation i forbindelse med intratekal indgivelse af lægemidler – især i forbindelse med eksterne

systemer.

Patienter og læger skal være årvågne over for typiske symptomer og tegn på meningitis.

Den optimale intratekale placering af kateterspidsen er ikke blevet etableret. Lavere placering af

kateterspidsen, f.eks. ved lumbalt niveau, kan reducere forekomsten af ziconotid-relaterede

neurologiske bivirkninger. Placering af kateterspidsen bør overvejes nøje for at give tilstrækkelig

adgang til spinale nociceptive segmenter, mens lægemiddelkoncentrationerne minimeres ved de

cerebrale niveauer.

Kun et lille antal patienter har fået systemisk kemoterapi og IT ziconotid. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter, som har fået systemisk kemoterapi (se pkt. 4.5).

Stigning i kreatinkinase

Forøgelser i kreatinkinase, som sædvanligvis er asymptomatiske, er almindelig hos patienter på

intratekal ziconotid. Progressiv forhøjelse af kreatinkinase er usædvanlig. Monitorering af

kreatinkinase anbefales imidlertid. I tilfælde af progressiv forhøjelse, eller klinisk signifikant

forhøjelse i forbindelse med kliniske symptomer på myopati eller rabdomyolyse, bør afbrydelse af

ziconotid behandlingen overvejes.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylakse er ikke blevet observeret i kliniske forsøg, og

immunogeniciteten af ziconotid indgivet via IT synes at være lav. Dog kan muligheden for alvorlige

allergiske reaktioner ikke udelukkes, og der er modtaget spontane rapporter om anafylaktiske

reaktioner.

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger, især konfusion, er almindelige hos patienter behandlet

med ziconotid. Nedsat kognitiv funktion viser sig typisk efter flere ugers behandling. Episoder med

akutte psykiatriske forstyrrelser, såsom hallucinationer, paranoide reaktioner, fjendtlighed,

aggressivitet, delirium, psykose og maniske reaktioner, er blevet indberettet hos patienter behandlet

med ziconotid. Ziconotid dosen bør reduceres eller afbrydes, hvis der udvikles tegn eller symptomer

på nedsat kognitiv funktion eller neuropsykiatriske bivirkninger, men andre medvirkende årsager bør

ligeledes tages i betragtning. De kognitive virkninger af ziconotid er typisk reversible inden for 1 - 4

uger efter afbrydelse af lægemidlet, men kan i nogle tilfælde persistere. Det anbefales, at patienterne

evalueres neuropsykiatrisk før og efter intratekalt ziconotid påbegyndes.

Hos patienter med alvorlig kronisk smerte er der en hyppigere forekomst af selvmord og

selvmordsforsøg end i den generelle population. Ziconotid kan hos modtagelige patienter forårsage

eller forværre depression med risiko for selvmord.

Depression af centralnervesystemet (CNS)

Patienter har oplevet nedsat bevidsthedsniveau, mens de fik ziconotid. Patienten forbliver

sædvanligvis ved bevidsthed, og åndedrættet bliver ikke nedsat. Hændelsen kan være

selvbegrænsende, men ziconotid bør afbrydes, indtil patienten er restitueret. Genoptagelse af

ziconotidbehandling anbefales ikke til disse patienter. Nedtrapning af samtidigt administrerede CNS-

deprimerende lægemidler bør ligeledes overvejes, da de kan være medvirkende til at nedsætte graden

af vågenhed.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført specifikke kliniske lægemiddelinteraktionsstudier med ziconotid. Lave plasma

ziconotid koncentrationer, metabolisme af ubikvitære peptidaser og relativt lav plasma protein binding

(se pkt. 5.2) gør imidlertid metabolisme-baserede interaktioner eller interaktioner af plasma protein

forskydningstypen mellem ziconotid og andre lægemidler usandsynlig.

Der er ingen tilgængelige kliniske data vedrørende interaktion mellem IT kemoterapi og IT ziconotid.

Ziconotid er kontraindiceret i kombination med IT kemoterapi (se pkt. 4.3).

Kun et lille antal patienter har fået systemisk kemoterapi og IT ziconotid. Der skal udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter, som får systemisk kemoterapi (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirker specifikke peptidaser/proteaser forventes ikke at have indflydelse på

ziconotid plasma eksponering. Baseret på meget begrænsede kliniske undersøgelser har hverken

angiotensin konverterende enzym hæmmere (f.eks. benazepril, lisinopril og moexipril) eller HIV

protease hæmmere (f.eks. ritonavir, saquinavir, indinavir) nogen klar tilsyneladende virkning på

plasma ziconotid eksponering.

Ziconotid interagerer ikke med opiat-receptorer. Hvis behandling med opiater skal ophøre, når

ziconotid behandlingen påbegyndes, skal behandlingen med opiater nedtrappes gradvist. Hos

patienter, der bliver nedtrappet fra IT opiater, bør IT infusionsdosen med opiater nedsættes gradvist

over en periode på nogle få uger og erstattes med en farmakologisk ækvivalent dosis af orale opiater.

Tilføjelse af IT ziconotid til stabile doser af IT morfin (se pkt. 5.1) er mulig, men kræver speciel

overvågning, da der i forsøg 202 blev observeret en høj forekomst af neuropsykiatriske bivirkninger

(konfusion/abnorm tankemåde, paranoide reaktioner og hallucinationer samt abnorm gangart), hvoraf

nogle var alvorlige på trods af en lav dosis ziconotid. Opkastning og anorexi samt perifere ødemer

blev ligeledes observeret, når IT ziconotid blev tilføjet til IT morfin. Tilføjelse af IT morfin til stabile

doser af IT ziconotid tolereres bedre (pruritus er blevet indberettet) (se pkt. 5.1).

Der er observeret en øget forekomst af døsighed, når ziconotid indgives samtidig med systemisk

baclofen, clonidin, bupivacain eller propofol. Derfor anbefales samtidig anvendelse ikke på

nuværende tidspunkt.

Der er ingen tilgængelige data vedrørende samtidig brug af partielle opioide agonister (f.eks.

buprenorphin) og ziconotid.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ziconotid til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ziconotid bør ikke anvendes under graviditeten, eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

sikker kontraception.

Amning

Det er ukendt, om ziconotid/metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med ziconotid skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke studier med ziconotid hos mennesker for at evaluere virkningen på

fertilitet. I et fertilitetsstudie med han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen virkning hos

hanner, mens der blev set reduktioner i corpora lutea-implantationssteder og antallet af levende

embryoer hos hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ziconotid påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ziconotid kan forårsage konfusion, døsighed og andre neurologiske bivirkninger, og derfor skal

patienter rådgives til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse

symptomer.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af ziconotid, indgivet som en kontinuerlig intratekal infusion, er blevet evalueret hos

mere end 1.400 patienter, der har deltaget i kliniske forsøg vedrørende akut og kronisk smerte.

Varigheden af behandlingen har ligget i området fra én times bolusinfusion til kontinuerlig brug i

mere end 6 år. Den mediane eksponeringstid var 43 dage. Infusionsdosens hastighed varierede fra

0,03 - 912 μg/dag med en median endelig dosishastighed på 7,2 μg/dag.

I kliniske forsøg oplevede 88 % af patienterne bivirkninger. De hyppigste bivirkninger rapporteret i

langvarige kliniske forsøg var svimmelhed (42 %), kvalme (30 %), nystagmus (23 %),

konfusionstilstand (25 %), abnorm gangart (16 %), svigtende hukommelse (13 %), sløret syn (14 %),

hovedpine (12 %), asteni (13 %), opkastning (11 %) og døsighed (10 %). De fleste bivirkninger var

lette til moderate i sværhedsgrad og forsvandt efterhånden.

Liste over bivirkninger i tabelform

Medmindre det ellers er angivet, viser tabellen hyppigheden af forekomsten af bivirkninger

indberettet i de intratekale kliniske forsøg med ziconotid (kort og længevarende eksponering). Inden

for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter faldende hyppighed.

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære sygdomme

sepsis, meningitis

Immunsystemet

Anafylaktisk

reaktion

Metabolisme og

ernæring

nedsat appetit,

anoreksi

Psykiske forstyrrelser

konfusionstilstand

ængstelse,

hørehallucinationer

, insomni, agitation,

desorientering,

hallucinationer,

visuelle

hallucinationer,

depression,

paranoia,

irritabilitet,

forværret

depression,

nervøsitet,

affektlabilitet,

ændringer i mental

status, forværret

ængstelse,

forværret konfusion

delirium,

psykotiske

forstyrrelser,

selvmordstanker,

selvmordsforsøg,

tankeblokering,

abnorme drømme,

aggressivitet

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Nervesystemet

svimmelhed,

nystagmus,

svigtende

hukommelse,

hovedpine,

døsighed

dysartri, amnesi,

dysgeusi, tremor,

nedsat balanceevne,

ataksi, afasi,

brændende

fornemmelse,

sedation, paræstesi,

hypæstesi,

opmærksomhedsfor

styrrelse,

taleforstyrrelse,

arefleksi, abnorm

koordination,

postural

svimmelhed, nedsat

kognitiv funktion,

hyperæstesi,

hyporefleksi,

ageusi, nedsat

bevidsthedsniveau,

dysæstesi, parosmi,

nedsat mental

funktion

inkohærens,

bevidsthedstab,

koma, stupor,

krampeanfald,

cerebrovaskulær

sygdom,

encefalopati

Øjne

sløret syn

diplopi,

synsforstyrrelse,

fotofobi

Øre og labyrint

vertigo, tinnitus

Hjerte

atriefibrillation

Vaskulære sygdomme

ortostatisk

hypotension,

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

dyspnø

åndedrætsforstyrr

else

Mave-tarm-kanalen

kvalme, opkastning

diaré, tør mund,

forstoppelse,

forværret kvalme,

øvre abdominal

smerte

dyspepsi

Hud og subkutane

væv

pruritus, øget

svedafsondring

udslæt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

smerte i lemmer,

myalgi,

muskelspasmer,

muskelkrampe,

muskelsvaghed,

arthralgi, perifer

hævelse

rabdomyolyse,

myositis,

rygsmerte,

muskelkrampe,

nakkesmerte

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

urinretention, tøven

ved urinering

(startbesvær),

dysuria,

urininkontinens

akut nyresvigt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Abnorm gangart,

asteni

træthed, pyrexia,

sløvhed, perifert

ødem,

kulderystelser, fald,

brystsmerte,

kuldefornemmelse,

smerte, følelse af

nervøsitet, smerte

forværret

gangbesvær

Undersøgelser

øget blod

kreatinkinase,

vægttab

abnormt

elektrokardiogram

, øget aspartat

aminotransferase,

øget blod

kreatinkinase

MM, øget

legemstemperatur

a. Fra spontane rapporter

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Meningitis

Administration af lægemidler via intratekal administration indebærer en risiko for alvorlige, potentielt

livstruende infektioner, såsom meningitis. Patienter og læger skal være på vagt over for typiske

symptomer og tegn på meningitis (se pkt. 4.4).

Forhøjede niveauer af kreatinkinase

Forhøjede niveauer af kreatinkinase var normalt asymptomatiske. Monitorering af kreatinkinase

anbefales. Det bør overvejes at seponere ziconotid i tilfælde af stigende eller signifikant forhøjede

niveauer af kreatinkinase i forbindelse med kliniske symptomer som myopati eller rabdomyolyse (se

pkt. 4.4).

CNS-bivirkninger

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger er almindelige hos patienter, der behandles med

ziconotid. Kognitiv hæmning fremkommer normalt efter flere ugers behandling. Episoder med akutte

psykiske forstyrrelser, såsom hallucinationer, paranoide reaktioner, fjendtlighed, aggressivitet,

delirium, psykose og maniske reaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med

ziconotid. Dosis bør nedsættes eller ziconotid seponeres, hvis der udvikles tegn og symptomer på

kognitiv hæmning eller neuropsykiatriske bivirkninger, men co-faktorer bør også overvejes. De

kognitive virkninger af ziconotid er normalt reversible i løbet af 1-4 uger efter seponering af

lægemidlet, men kan vare ved i nogle tilfælde. Det anbefales, at patienterne evalueres

neuropsykiatrisk før og efter intratekalt ziconotid påbegyndes (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I intravenøse infusionsstudier fik raske mandlige frivillige ziconotid ved doser på op til 70.000 μg/dag

eller 3.200 gange den maksimalt anbefalede daglige intratekale infusionsdosis. Postural hypotension

blev observeret hos næsten alle forsøgspersoner, som fik høje intravenøse doser af ziconotid.

Den maksimalt anbefalede intratekale dosis er 21,6 μg/dag. Den maksimalt tilsigtede intratekale dosis

ziconotid i kliniske forsøg var 912 μg/dag efter stigende titrering over 7 dage.

Symptomer

I ét klinisk studie fik en mandlig cancerpatient en utilsigtet IT ziconotid overdosis på 744 μg over en

24 timers periode (31 μg/time) og genoptog behandling ved den tilsigtede dosis efter at have oplevet

en reduktion fra 82 til 2,5 mm i Visuel Analog Skala (VAS-skala) til måling af smerteintensitet. Hos

nogle patienter, som fik intratekale doser større end den maksimalt anbefalede dosis, blev der

observeret unormalt store farmakologiske virkninger, f.eks. ataxi, nystagmus, svimmelhed, stupor,

nedsat bevidsthedsniveau, muskelspasmer, konfusionstilstand, sedation, hypotension, afasi,

taleforstyrrelse, kvalme og opkastning. Der var ingen indikation på nedsat åndedrætsfunktion. De

fleste patienter under observation kom sig inden for 24 timer efter afbrydelse af lægemidlet.

Behandling

Generelle medicinske, støttende forholdsregler skal tages over for patienter, som får en overdosis,

indtil de unormalt store farmakologiske virkninger af lægemidlet er opklaret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Analgetika: Andre analgetika og antipyretika ATC-kode:

N02BG08

Virkningsmekanisme

Ziconotid er en syntetisk analog af en ω-conopeptid, MVIIA, som findes i giften i havsneglen

Conus

magus

. Det er en N-type calciumkanal-blokker (NCCB). NCCer regulerer neurotransmitter frigørelse i

specifikke neuronale populationer, som behandler smerte i rygmarven. Ved at binde sig til disse

neuronale NCCer hæmmer ziconotid den spændingsafhængige calcium-strøm i at gå ind i de primære

nociceptive afferenter, som terminerer i de superficielle lag af rygmarvens dorsale horn. Dette

resulterer i hæmning af deres frigørelse af neurotransmitterne (inklusive substans P) og herigennem

det spinale smertesignal.

Farmakodynamisk virkning

Selv om der er observeret statistisk signifikant sammenhæng og rimelig korrelation mellem

cerebrospinal væske (CSF) eksponering (AUC, C

) og målinger af klinisk respons efter 1 times IT

administration, er der stadig ikke identificeret veldefinerede sammenhænge mellem

dosis/koncentration og respons. Mange responderende patienter opnår tæt ved maksimal analgesi

inden for nogle få timer efter indgift af en passende dosis. Dog kan de maksimale virkninger hos

nogle patienter være forsinket i cirka 24 timer. Fordi analgesi opnås og bivirkninger forekommer ved

samme eller lignende doser, er det anbefalede interval mellem dosisforøgelser 48 timer eller mere. Til

håndtering af bivirkninger kan dosen om nødvendigt sættes ned ved en hvilken som helst mængde

(inklusiv ophør med infusionen).

Bivirkninger i nervesystemet, i særdeleshed svimmelhed, kvalme og abnorm gangart, synes at være

korreleret til CSF eksponering, selv om en definitiv sammenhæng ikke er blevet fastslået.

Lav plasma eksponering optræder under IT infusion på grund af de anbefalede lave IT

infusionshastigheder og den relativt hurtige plasma clearance (se pkt. 5.2). Derfor bør de

farmakologiske virkninger relateret til systemisk eksponering være minimal.

Den gennemsnitlige responsdosis er cirka 6,0 μg/dag, og cirka 75 % af de responderende patienter

kræver ≤ 9,6 μg/dag. For at begrænse forekomsten af alvorlige bivirkninger anbefales en maksimal

dosis på 21,6 μg/dag. Imidlertid er det i kliniske forsøg opserveret, at patienter, som tolererer doser på

21,6 μg/dag efter langsom titrering over en 3 til 4 ugers periode, generelt tolererer højere doser op til

48,0 μg/dag.

Der er hos patienter ingen evidens på udvikling af farmakologisk tolerans over for ziconotid. I

betragtning af de begrænsede data kan udvikling af tolerans dog ikke udelukkes. Undersøgelse af det

intratekale kateters åbenhed bør overvejes, hvis den krævede ziconotid dosis bliver ved med at blive

sat op, og der ikke observeres fordele af behandlingen eller forværring af bivirkningerne.

Alternative doseringsregimer, herunder en påbegyndt dosering med lavere doser ziconotid og

bolusadministration, er blevet undersøgt i et begrænset antal studier, som er tilgængelige i litteraturen.

Anvendelsen af lavere doser via kontinuerlig administration viste, at der blev opnået en virkning med

færre bivirkninger.

Studier med bolusadministration tyder på, at en bolusdosering kan være nyttig til at identificere

patienter, som kan drage fordel af en langvarig anvendelse af ziconotid, men det kan imidlertid føre til

flere bivirkninger end administration med kontinuerlig infusion.

Disse studier tyder på, at disse alternative administrationsmetoder af ziconotid kan være en mulighed,

men grundet det begrænsede antal patienter er disse resultater imidlertid inkonklusive, og der er

aktuelt ikke tilstrækkelige beviser tilgængelige til at give afgørende anbefalinger for sådanne

alternative doseringsregimer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Der blev udført tre placebo-kontrollerede kliniske forsøg med IT ziconotid.

To korttidsstudier, 95-001 (malign smerte), 96-002 (non-malign smerte), der involverede

366 patienter, har vist effekten af intratekal ziconotid hos patienter med svær kronisk smerte. Til

måling af primær effekt blev der anvendt en Visuel Analog Skala (VAS-skala) til måling af

smerteintensitet. Disse studier var af kort varighed, henholdsvis 5 og 6 dage, og anvendte en hurtigere

dosisøgning og højere doser end anbefalet i pkt. 4.2.

Effektresultater fra studie 95-001

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 71)

Placebo (n = 40)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

74,1 (± 13,82)

77,9 (± 13,60)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

% forbedring i VAS-score

ved slutningen af den initiale

titrering (SD)

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

Responder

n (%)

34 (47,9 %)

7 (17,5 %)

0,001

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

0,91

0,60

0,074 - 9,36

Respondere blev defineret som patienter, der 1) oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet

med basislinien; 2) fik stabile eller nedsatte samtidige opioide analgetika; og 3) hvis de fik opiater før

infusionen, blev de ved med at få samme type opiater.

SD –Standard Deviation (Standardafvigelse).

Effektresultater fra studie 96-002

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 169)

b

Placebo (n = 86)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

% forbedring i VAS-score

ved slutningen af den initiale

titrering (SD)

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

Responder

n (%)

57 (33,7 %)

11 (12,8 %)

< 0,001

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

1,02

0,50

0,019 - 9,60

Respondere blev defineret som patienter, der 1) oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet

med basislinien; 2) fik stabile eller nedsatte samtidige opioide analgetika; og 3) hvis de fik opiater før

infusionen, blev de ved med at få samme type opiater.

164 patienter afgav VAS-score for ziconotid ved slutningen af titreringen.

SD –Standard Deviation (Standardafvigelse).

Ætiologien af smerte i studie 95-001 (malign smerte) og 96-002 (non-malign smerte) varierede og

omfattede knoglesmerte (n = 38) mest forårsaget af knoglemetastaser (n = 34), myelopati (n = 38)

hvoraf halvdelen omfattede beskadigelse af rygmarven med paralyse (n = 19), neuropati (n = 79),

radikulopati (n = 24), smerte i rygsøjle (n = 91) mest forårsaget af fejlslagen rygkirurgi (n = 82), og

andre ætiologier (n = 82). Nogle patienters smerte havde mere end én årsag. Effektiviteten af

intratekal ziconotid var tydelig i alle grupper.

Studie 301 (n = 220) var af længere varighed (21 dage), involverede flere forsigtige optitreringer og

lavere doser intratekal ziconotid; og studiet rekrutterede den mest refraktære patientpopulation i de tre

studier. Hos alle patienter i studie 301 havde IT behandling med kombinationsanalgetika slået fejl, og

deres læger vurderede, at 97 % af patienterne var refraktære over for aktuelt tilgængelige

behandlinger. Flertallet havde smerte i rygsøjlen (n = 134), især fejlslagen rygkirurgi (n = 110); en

mindre del havde neuropati (n = 36). Kun fem havde malign smerte. Det primære endepunkt var den

procentmæssige ændring i VAS-score. Effekten af intratekal ziconotid var i studie 301 mindre end i

de forrige to kortvarige studier. Hyppigheden og sværheden af bivirkninger var ligeledes lavere.

Effektresultater fra studie 301

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 112)

Placebo (n = 108)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

80,7 (± 14,98)

80,7 (± 14,91)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

% forbedring i VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering (SD)

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

Responder

n (%)

18 (16,1 %)

13 (12,0 %)

0,390

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

0,29

0,25

0,0 - 0,80

Respondere blev defineret som patienter, der oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet med

basislinien.

SD – Standard Deviation (Standardafvigelse).

Kombinationsstudier med IT morfin

De kliniske forsøg 201 og 202 indikerer, at kombinationen af IT ziconotid og IT morfin effektivt kan

reducere smerte og nedsætte brugen af systemiske opioider over en forlænget tidsperiode hos

patienter, hvis smerte blev utilstrækkeligt kontrolleret med deres maksimalt tolererede IT ziconotid

dosis (middel 8,7 μg/dag, gennemsnitlig 25,7 μg/dag, forsøg 201) eller med IT morfin alene (forsøg

202). Når IT ziconotid tilføjes til stabile doser af IT morfin, som ved initiering af IT ziconotid

monoterapi, kan der optræde psykotiske bivirkninger (f.eks. hallucinationer, paranoide reaktioner)

eller afbrydelse på grund af forøget forekomst af bivirkninger (se pkt. 4.5).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

CSF farmakokinetikken af ziconotid er blevet studeret efter én times IT infusioner på 1 - 10 μg

ziconotid hos patienter med kronisk smerte. Plasma farmakokinetikken efter intravenøse doser (0,3 –

10 μg/kg/24 t) blev ligeledes undersøgt. Nedenfor er opstillet et sammendrag af IT og intravenøse

farmakokinetiske data.

CSF og plasma farmakokinetikken af ziconotid [middel ± SD (median)]

Indgivelsesvej

Væske

matrix

Antal

patienter

CL (ml/min)

Vd (ml)

t

½

(t)

Intratekal

0,38 ± 0,56

(0,26)

155 ± 263

(99)

4,6 ± 0,9

(4,5)

Intravenøs

Plasma

270 ± 44

(260)

30,460 ± 6,366

(29,320)

1,3 ± 0,3

(1,3)

CL = clearance; Vd = distributionsvolumen; t½ = halveringstid

Absorption:

Efter én times IT administration (1 – 10 μg) var værdierne for både kumulativ eksponering (AUC;

område: 83,6 – 608 ng/t/ml) og peak eksponering (C

; område: 16,4 – 132 ng/ml) variable og

dosisafhængige, men syntes kun omtrentligt dosis-proportionale. Plasma koncentrationerne efter

kontinuerlig (≥ 48 t) IT infusion (≤ 21,6 μg/dag) viste sig at være relativt lave og typisk ikke-målbare

(dvs. cirka 80 % af plasma prøverne indsamlet fra smertepatienter indeholder intet kvantificerbart

lægemiddel; < 0,04 ng/ml). Der er ikke observeret akkumulation af ziconotid i plasma efter

længevarende IT administration (op til 9 måneder).

Fordeling:

Median ziconotid CSF fordelingsvolumen (Vd: 99 ml) ligger mellem rygmarvens CSF volumen (cirka

75 ml) og totalt CSF volumen (cirka 130 ml). Ziconotid synes hovedsageligt at fordeles inde i CSF,

indtil det overføres til det systemiske kredsløb. Når ziconotid når det systemiske kredsløb, synes det at

blive fordelt mere ekstensivt, baseret på et plasma fordelingsvolumen på cirka 30 l, og er kun cirka 53

% bundet (non-specifikt) til humane plasma proteiner.

Biotransformation:

Ziconotid er et peptid, der består af 25 naturligt forekommende aminosyrer af L-konfiguration, og

synes ikke at blive synderligt metaboliseret i CSF. Efter passage ind i det systemiske kredsløb

forventes ziconotid at være primært disponeret til proteolytisk spaltning af diverse ubikvitære

peptidaser/proteaser, der er tilstede i de fleste organer (f.eks. nyre, lever, lunge, muskel etc.), og det

bliver derved degraderet til peptidfragmenter og dets individuelle frie aminosyrebestanddele. De

genererede frie aminosyrer forventes at blive optaget af cellulære transportsystemer og enten udsat for

normal intermediær metabolisme eller anvendt som substrater til konstitutive biosyntetiske processer.

På grund af den brede distribution af disse peptidaser forventes det ikke, at nedsat lever- eller

nyrefunktion vil have indflydelse på den systemiske clearance af ziconotid. Den biologiske aktivitet af

de forskellige forventede proteolytiske nedbrydningsprodukter er ikke blevet vurderet. Det er

usandsynligt, at ziconotids nedbrydningsprodukter vil have signifikant biologisk aktivitet, da peptider

bestående af individuelle peptid løkke-strukturer har vist sig at have bindingsaffiniteter for N-type

spændingsafhængige calciumkanaler, der er flere størrelsesordener lavere end moderstoffets

(ziconotid).

Elimination:

Middel ziconotid CL (0,38 ml/min) nærmer sig voksen human CSF omsætningshastighed (0,3 –

0,4 ml/min). Derfor viser ziconotid sig hovedsagelig at blive elimineret fra CSF (middel t

= 4,6 t)

ved totalflow af CSF ud af CNS gennem granulationes arachnoidales med efterfølgende overførsel ind

i det systemiske kredsløb. Meget lave cirkulerende plasma koncentrationer af ziconotid kan

observeres efter IT administration på grund af både den lave IT infusionshastighed og relativt hurtige

plasmaclearance. Middel-plasma-eliminationshalveringstiden (t

) er 1,3 timer. Ziconotid er en peptid

med relativ lav molekylærvægt (MW = 2,639) og bliver filtreret af nyrens glomerulus, men kun

minimale mængder ziconotid (< 1 %) genindvindes i human urin efter intravenøs infusion. Dette

skyldes, at næsten alt det filtrerede aktive stof hurtigt gennemgår endocytose og ultimativt

transporteres tilbage til det systemiske kredsløb.

Nedsat nyre- og leverfunktion:

Der er ikke udført formelle studier af effekten af nedsat nyre- eller leverfunktion. Dog forventes det

ikke, at nedsat nyre- eller leverfunktion vil påvirke den systemiske eksponering af ziconotid

signifikant, da peptidaser er til stede i forskellige organer i kroppen.

Andre specielle populationer:

Selv om der kun er begrænsede data tilgængelige, er der ingen udtalt virkning af race, højde, vægt,

køn eller alder på CSF ziconotid eksponering efter IT administration.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved doser, der anses for at overstige den

maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe

klinisk relevans.

I studier med subkronisk kontinuerlig intratekal infusion hos rotter og hunde blev der observeret

adfærdsvirkninger ved doser ≥ 8 gange den maksimalt anbefalede kliniske intratekale infusionsdosis

på 21,6 μg/dag (på en mg/kg basis). Disse virkninger blev defineret som unormalt store

farmakologiske virkninger af ziconotid og ikke ved neurotoksiske læsioner eller toksicitet i

målorganet. Observationerne omfattede transiente og reversible neurologiske virkninger, som

inkluderede tremor, ukoordinerede bevægelser samt hyper- og hypoaktivitet.

Langtidskonsekvenserne på neuronal funktion af kontinuerlig N-type calciumkanalblokker er ikke

blevet påvist hos forsøgsdyr. Ændringer i neurologisk signalering er ikke blevet undersøgt hos

forsøgsdyr. Ziconotid inducerede ikke bakteriel genmutation og var ikke genotoksisk. Der er ikke

udført kroniske dyreforsøg til at vurdere ziconotids karcinogene potentiale. Imidlertid inducerede

ziconotid ikke celletransformation i

in vitro

forsøg med syriske hamsterfostre (SHE) og forøgede ikke

celleproliferation (præneoplastisk dannelse af læsioner) eller apoptose efter subkronisk intratekal

eksponering hos hunde.

I fertilitetsstudier med rotter var der ingen virkning hos hanner, mens der hos hunner blev observeret

reduktion i corpora lutea, implantationssteder og antallet af levende fostre. Der blev ikke set

bivirkninger på hunkønsreproduktion og postnatal udvikling hos rotter ved systemisk eksponering op

til 2.300 gange de humane eksponeringer ved den maksimalt anbefalede intratekale dosis.

Ziconotid var ikke teratogen hos rotter og kaniner ved eksponeringer < 100 gange de humane plasma

niveauer.

Disse resultater indikerer ikke en signifikant risiko for mennesker på grund af de relativt høje

systemiske eksponeringer, der var nødvendige til at frembringe disse virkninger hos rotter og kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Methionin

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre (pH-justering)

Natriumhydroxid (pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt 6.6.

6.3

Opbevaringstid

4 år

Opbevaringstid efter anbrud (fortyndet præparat)

Kemisk og fysisk stabilitet er dokumenteret i 60 dage ved 37

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet, hvis det er fortyndet, omgående overføres til

infusionspumpen. Hvis produktet ikke anvendes omgående, er opbevaringstider og tilstande inden

brug brugerens ansvar. Disse vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre

fortynding er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den originale

yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I glas hætteglas med butylgummiprop belagt med fluorineret polymer.

Hvert hætteglas indeholder 20 ml infusionsvæske, opløsning.

Ét hætteglas per karton.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Hvis der kræves fortynding, skal Prialt inden brug fortyndes aseptisk med ukonserveret

natriumchlorid-injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrationen af den opløsning, som anvendes i

infusionspumpen, må ikke være lavere end 5 μg/ml ziconotid i en ekstern pumpe og 25 μg/ml i en

intern pumpe.

Der skal anvendes strenge aseptiske procedurer under klargøring og håndtering af infusionsvæsken og

genopfyldning af pumpen. Patienten og sundhedspersonalet skal være fortrolige med håndtering af det

eksterne eller interne infusionssystem og skal være opmærksomme på nødvendigheden af at undgå

infektion.

Specifikke anvisninger vedrørende brug af pumperne skal fremskaffes fra fremstilleren.

Prialt har vist sig at være kemisk og fysisk kompatibelt med den implanterbare Synchromed pumpe og

den eksterne CADD-Micro pumpe ved de koncentrationer, der er angivet ovenfor. Kemisk og fysisk

stabilitet er dokumenteret i 14 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, når pumpen ikke tidligere er

blevet eksponeret for lægemidlet. Den første påfyldning skal derfor udskiftes efter 14 dage.

Prialt var stabil i 60 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, som tidligere var eksponeret for

lægemidlet. Stabilitet er dokumenteret i 21 dage ved stuetemperatur i CADD-Micro pumpen.

De tekniske data gives kun til information og bør ikke begrænse sundhedsudbyderens valg. Til

indgivelse af Prialt bør der anvendes CE mærkede pumper, svarende til Synchromed og CADD-Micro

pumpen.

Pumper, der tidligere er anvendt til at indgive andre lægemidler med, skal gennemskylles tre gange

med natriumchlorid injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %) (uden konserveringsmiddel), inden

de påfyldes Prialt. Indtrængen af luft i pumpereservoiret eller –patronen bør minimeres, da ilt kan

forringe ziconotid.

Inden påbegyndelse af behandlingen skal en intern pumpe gennemskylles tre gange med 2 ml Prialt

ved 25 μg/ml. Koncentrationen af Prialt kan i en ubrugt pumpe blive reduceret på grund af

absorptionen på anordningens overflade og/eller fortynding på grund af restskyllevæske i

anordningens hulrum. På grund af dette bør reservoiret, efter den første brug af Prialt, tømmes og

genfyldes efter 14 dage. Efterfølgende bør pumpen tømmes og genfyldes hver 60. dage.

Prialt bør undersøges visuelt for partikler og misfarvning inden administrationen. Opløsningen bør

ikke anvendes, hvis den er misfarvet eller uklar, eller hvis der observeres partikler.

Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald-Insel Riems

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/302/004 – 20 ml infusionsvæske, opløsning.

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. februar 2005

Dato for seneste fornyelse: 18. september 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Prialt findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Prialt 100 mikrogram/ml infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én ml opløsning indeholder 100 μg ziconotid (som acetat).

Hvert 1 ml hætteglas indeholder 100 μg ziconotid (som acetat).

Hvert 2 ml hætteglas indeholder 200 μg ziconotid (som acetat).

Hvert 5 ml hætteglas indeholder 500 μg ziconotid (som acetat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning (infusion).

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ziconotid er indiceret til behandling af svær, kronisk smerte hos voksne, som kræver intratekal (IT)

analgesi.

4.2

Dosering og administration

Behandling med ziconotid bør kun foretages af læger med erfaring i intratekal (IT)-administration af

lægemidler.

Dosering

Voksne (inklusive ældre ≥ 65 år gamle)

Dosering med ziconotid bør initieres ved 2,4 μg/dag og titreres til den enkelte patient alt efter

patientens respons på den analgetiske behandling samt eventuelle bivirkningers sværhed. Patienten

bør titreres i dosisforøgelser på

2,4 μg/dag op til en maksimumdosis på 21,6 μg/dag. Det minimale

interval mellem dosisforøgelserne er 24 timer; det anbefalede interval er af sikkerhedsgrunde 48 timer

eller mere. Om nødvendigt kan dosen formindskes ved en hvilken som helst mængde (inklusive ophør

med infusionen) til håndtering af bivirkninger. Cirka 75 % af de patienter, som reagerer

tilfredsstillende på behandlingen, kræver en dosis på ≤ 9,6 μg/dag.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat leverfunktion. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Ziconotids sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Intratekal anvendelse.

Ziconotid skal indgives som en kontinuerlig infusion via et intratekalt kateter ved brug af en ekstern

eller en internt implanteret mekanisk infusionspumpe, som er i stand til at indgive et præcist

infusionsvolumen. Da risikoen for meningitis sekundært til langvarig kateterisation af det intratekale

rum er større i forbindelse med et eksternt kateterinfusionssystem, anbefales det at anvende interne

systemer til indgivelse af ziconotid i længere perioder (se pkt. 4.4). Der bør kun anvendes et eksternt

katetersystem i situationer, hvor et internt system ikke kan implanteres.

Når der kræves lave doser ziconotid, som for eksempel når titreringen initieres, skal ziconotid

fortyndes inden brug med ukonserveret natriumchlorid-injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %).

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt

6.1.

Kombination med IT kemoterapi (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Langvarig brug

Selv om ziconotid er blevet undersøgt i langvarige, open-label kliniske forsøg vedrørende effektivitet

og sikkerhed, er der ikke udført kontrollerede studier af mere end 3 ugers varighed (se pkt. 5.1).

Mulige langvarige lokale toksiske virkninger på rygmarven er ikke blevet udelukket, og prækliniske

data vedrørende dette er begrænsede (se pkt. 5.3). Der skal derfor udvises forsigtighed i forbindelse

med langtidsbehandling.

Infektionsrisiko

I forbindelse med intratekal (IT) indgift af lægemidler er der risiko for potentielt alvorlige infektioner,

såsom meningitis, som kan være livstruende. Meningitis forårsaget af indtrængen af organismer langs

kateteret mellem kateter og væv eller utilsigtet kontamination af infusionssystemet er en kendt

komplikation i forbindelse med intratekal indgivelse af lægemidler – især i forbindelse med eksterne

systemer.

Patienter og læger skal være årvågne over for typiske symptomer og tegn på meningitis.

Den optimale intratekale placering af kateterspidsen er ikke blevet etableret. Lavere placering af

kateterspidsen, f.eks. ved lumbalt niveau, kan reducere forekomsten af ziconotid-relaterede

neurologiske bivirkninger. Placering af kateterspidsen bør overvejes nøje for at give tilstrækkelig

adgang til spinale nociceptive segmenter, mens lægemiddelkoncentrationerne minimeres ved de

cerebrale niveauer.

Kun et lille antal patienter har fået systemisk kemoterapi og IT ziconotid. Der skal derfor udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter, som har fået systemisk kemoterapi (se pkt. 4.5).

Stigning i kreatinkinase

Forøgelser i kreatinkinase, som sædvanligvis er asymptomatiske, er almindelig hos patienter på

intratekal ziconotid. Progressiv forhøjelse af kreatinkinase er usædvanlig. Monitorering af

kreatinkinase anbefales imidlertid. I tilfælde af progressiv forhøjelse, eller klinisk signifikant

forhøjelse i forbindelse med kliniske symptomer på myopati eller rabdomyolyse, bør afbrydelse af

ziconotid behandlingen overvejes.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylakse er ikke blevet opserveret i kliniske forsøg, og

immunogeniciteten af ziconotid indgivet via IT synes at være lav. Dog kan muligheden for alvorlige

allergiske reaktioner ikke udelukkes, og der er modtaget spontane rapporter om anafylaktiske

reaktioner.

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger, især konfusion, er almindelige hos patienter behandlet

med ziconotid. Nedsat kognitiv funktion viser sig typisk efter flere ugers behandling. Episoder med

akutte psykiatriske forstyrrelser, såsom hallucinationer, paranoide reaktioner, fjendtlighed,

aggressivitet, delirium, psykose og maniske reaktioner, er blevet indberettet hos patienter behandlet

med ziconotid. Ziconotid dosen bør reduceres eller afbrydes, hvis der udvikles tegn eller symptomer

på nedsat kognitiv funktion eller neuropsykiatriske bivirkninger, men andre medvirkende årsager bør

ligeledes tages i betragtning. De kognitive virkninger af ziconotid er typisk reversible inden for 1 - 4

uger efter afbrydelse af lægemidlet, men kan i nogle tilfælde persistere. Det anbefales, at patienterne

evalueres neuropsykiatrisk før og efter intratekalt ziconotid påbegyndes.

Hos patienter med alvorlig kronisk smerte er der en hyppigere forekomst af selvmord og

selvmordsforsøg end i den generelle population. Ziconotid kan hos modtagelige patienter forårsage

eller forværre depression med risiko for selvmord.

Depression af centralnervesystemet (CNS)

Patienter har oplevet nedsat bevidsthedsniveau, mens de fik ziconotid. Patienten forbliver

sædvanligvis ved bevidsthed, og åndedrættet bliver ikke nedsat. Hændelsen kan være

selvbegrænsende, men ziconotid bør afbrydes, indtil patienten er restitueret. Genoptagelse af

ziconotidbehandling anbefales ikke til disse patienter. Nedtrapning af samtidigt administrerede CNS-

deprimerende lægemidler bør ligeledes overvejes, da de kan være medvirkende til at nedsætte graden

af vågenhed.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført specifikke kliniske lægemiddelinteraktionsstudier med ziconotid. Lave plasma

ziconotid koncentrationer, metabolisme af ubikvitære peptidaser og relativt lav plasma protein binding

(se pkt. 5.2) gør imidlertid metabolisme-baserede interaktioner eller interaktioner af plasma protein

forskydningstypen mellem ziconotid og andre lægemidler usandsynlig.

Der er ingen tilgængelige kliniske data vedrørende interaktion mellem IT kemoterapi og IT ziconotid.

Ziconotid er kontraindiceret i kombination med IT kemoterapi (se pkt. 4.3).

Kun et lille antal patienter har fået systemisk kemoterapi og IT ziconotid. Der skal udvises

forsigtighed, når ziconotid indgives til patienter, som får systemisk kemoterapi (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirker specifikke peptidaser/proteaser forventes ikke at have indflydelse på

ziconotid plasma eksponering. Baseret på meget begrænsede kliniske undersøgelser har hverken

angiotensin konverterende enzym hæmmere (f.eks. benazepril, lisinopril og moexipril) eller HIV

protease hæmmere (f.eks. ritonavir, saquinavir, indinavir) nogen klar tilsyneladende virkning på

plasma ziconotid eksponering.

Ziconotid interagerer ikke med opiat-receptorer. Hvis behandling med opiater skal ophøre, når

ziconotid behandlingen påbegyndes, skal behandlingen med opiater nedtrappes gradvist. Hos

patienter, der bliver nedtrappet fra IT opiater, bør IT infusionsdosen med opiater nedsættes gradvist

over en periode på nogle få uger og erstattes med en farmakologisk ækvivalent dosis af orale opiater.

Tilføjelse af IT ziconotid til stabile doser af IT morfin (se pkt. 5.1) er mulig, men kræver speciel

overvågning, da der i forsøg 202 blev observeret en høj forekomst af neuropsykiatriske bivirkninger

(konfusion/abnorm tankemåde, paranoide reaktioner og hallucinationer samt abnorm gangart), hvoraf

nogle var alvorlige på trods af en lav dosis ziconotid. Opkastning og anorexi samt perifere ødemer

blev ligeledes observeret, når IT ziconotid blev tilføjet til IT morfin. Tilføjelse af IT morfin til stabile

doser af IT ziconotid tolereres bedre (pruritus er blevet indberettet) (se pkt. 5.1).

Der er observeret en øget forekomst af døsighed, når ziconotid indgives samtidig med systemisk

baclofen, clonidin, bupivacain eller propofol. Derfor anbefales samtidig anvendelse ikke på

nuværende tidspunkt.

Der er ingen tilgængelige data vedrørende samtidig brug af partielle opioide agonister (f.eks.

buprenorphin) og ziconotid.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ziconotid til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ziconotid bør ikke anvendes under graviditeten, eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

sikker kontraception.

Amning

Det er ukendt, om ziconotid/metabolitter udskilles i human mælk.

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med ziconotid skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke studier med ziconotid hos mennesker for at evaluere virkningen på

fertilitet. I et fertilitetsstudie med han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen virkning hos

hanner, mens der blev set reduktioner i corpora lutea-implantationssteder og antallet af levende

embryoer hos hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ziconotid påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ziconotid kan forårsage konfusion, døsighed og andre neurologiske bivirkninger, og derfor skal

patienter rådgives til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse

symptomer.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af ziconotid, indgivet som en kontinuerlig intratekal infusion, er blevet evalueret hos

mere end 1.400 patienter, der har deltaget i kliniske forsøg vedrørende akut og kronisk smerte.

Varigheden af behandlingen har ligget i området fra én times bolusinfusion til kontinuerlig brug i

mere end 6 år. Den mediane eksponeringstid var 43 dage. Infusionsdosens hastighed varierede fra

0,03 - 912 μg/dag med en median endelig dosishastighed på 7,2 μg/dag.

I kliniske forsøg oplevede 88 % af patienterne bivirkninger. De hyppigste bivirkninger rapporteret i

langvarige kliniske forsøg var svimmelhed (42 %), kvalme (30 %), nystagmus (23 %),

konfusionstilstand (25 %), abnorm gangart (16 %), svigtende hukommelse (13 %), sløret syn (14 %),

hovedpine (12 %), asteni (13 %), opkastning (11 %) og døsighed (10 %). De fleste bivirkninger var

lette til moderate i sværhedsgrad og forsvandt efterhånden.

Liste over bivirkninger i tabelform

Medmindre det ellers er angivet, viser tabellen hyppigheden af forekomsten af bivirkninger

indberettet i de intratekale kliniske forsøg med ziconotid (kort og længevarende eksponering). Inden

for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter faldende hyppighed.

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære sygdomme

sepsis, meningitis

Immunsystemet

Anafylaktisk

reaktion

Metabolisme og

ernæring

nedsat appetit,

anoreksi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

konfusionstilstand

ængstelse,

hørehallucinationer

, insomni, agitation,

desorientering,

hallucinationer,

visuelle

hallucinationer,

depression,

paranoia,

irritabilitet,

forværret

depression,

nervøsitet,

affektlabilitet,

ændringer i mental

status, forværret

ængstelse,

forværret konfusion

delirium,

psykotiske

forstyrrelser,

selvmordstanker,

selvmordsforsøg,

tankeblokering,

abnorme drømme,

aggressivitet

Nervesystemet

svimmelhed,

nystagmus,

svigtende

hukommelse,

hovedpine,

døsighed

dysartri, amnesi,

dysgeusi, tremor,

nedsat balanceevne,

ataksi, afasi,

brændende

fornemmelse,

sedation, paræstesi,

hypæstesi,

opmærksomhedsfor

styrrelse,

taleforstyrrelse,

arefleksi, abnorm

koordination,

postural

svimmelhed, nedsat

kognitiv funktion,

hyperæstesi,

hyporefleksi,

ageusi, nedsat

bevidsthedsniveau,

dysæstesi, parosmi,

nedsat mental

funktion

inkohærens,

bevidsthedstab,

koma, stupor,

krampeanfald,

cerebrovaskulær

sygdom,

encefalopati

Øjne

sløret syn

diplopi,

synsforstyrrelse,

fotofobi

Øre og labyrint

vertigo, tinnitus

Hjerte

atriefibrillation

Vaskulære sygdomme

ortostatisk

hypotension,

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

dyspnø

åndedrætsforstyrr

else

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

kvalme, opkastning

diaré, tør mund,

forstoppelse,

forværret kvalme,

øvre abdominal

smerte

dyspepsi

Hud og subkutane

væv

pruritus, øget

svedafsondring

udslæt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

smerte i lemmer,

myalgi,

muskelspasmer,

muskelkrampe,

muskelsvaghed,

arthralgi, perifer

hævelse

rabdomyolyse,

myositis,

rygsmerte,

muskelkrampe,

nakkesmerte

Nyrer og urinveje

urinretention, tøven

ved urinering

(startbesvær),

dysuria,

urininkontinens

akut nyresvigt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Abnorm gangart,

asteni

træthed, pyrexia,

sløvhed, perifert

ødem,

kulderystelser, fald,

brystsmerte,

kuldefornemmelse,

smerte, følelse af

nervøsitet, smerte

forværret

gangbesvær

Undersøgelser

øget blod

kreatinkinase,

vægttab

abnormt

elektrokardiogram

, øget aspartat

aminotransferase,

øget blod

kreatinkinase

MM, øget

legemstemperatur

a. Fra spontane rapporter

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Meningitis

Administration af lægemidler via intratekal administration indebærer en risiko for alvorlige, potentielt

livstruende infektioner, såsom meningitis. Patienter og læger skal være på vagt over for typiske

symptomer og tegn på meningitis (se pkt. 4.4).

Forhøjede niveauer af kreatinkinase

Forhøjede niveauer af kreatinkinase var normalt asymptomatiske. Monitorering af kreatinkinase

anbefales. Det bør overvejes at seponere ziconotid i tilfælde af stigende eller signifikant forhøjede

niveauer af kreatinkinase i forbindelse med kliniske symptomer som myopati eller rabdomyolyse (se

pkt. 4.4).

CNS-bivirkninger

Kognitive og neuropsykiatriske bivirkninger er almindelige hos patienter, der behandles med

ziconotid. Kognitiv hæmning fremkommer normalt efter flere ugers behandling. Episoder med akutte

psykiske forstyrrelser, såsom hallucinationer, paranoide reaktioner, fjendtlighed, aggressivitet,

delirium, psykose og maniske reaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med

ziconotid. Dosis bør nedsættes eller ziconotid seponeres, hvis der udvikles tegn og symptomer på

kognitiv hæmning eller neuropsykiatriske bivirkninger, men co-faktorer bør også overvejes. De

kognitive virkninger af ziconotid er normalt reversible i løbet af 1 - 4 uger efter seponering af

lægemidlet, men kan vare ved i nogle tilfælde. Det anbefales, at patienterne evalueres

neuropsykiatrisk før og efter intratekalt ziconotid påbegyndes (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I intravenøse infusionsstudier fik raske mandlige frivillige ziconotid ved doser på op til 70.000 μg/dag

eller 3.200 gange den maksimalt anbefalede daglige intratekale infusionsdosis. Postural hypotension

blev observeret hos næsten alle forsøgspersoner, som fik høje intravenøse doser af ziconotid.

Den maksimalt anbefalede intratekale dosis er 21,6 μg/dag. Den maksimalt tilsigtede intratekale dosis

ziconotid i kliniske forsøg var 912 μg/dag efter stigende titrering over 7 dage.

Symptomer

I ét klinisk studie fik en mandlig cancerpatient en utilsigtet IT ziconotid overdosis på 744 μg over en

24 timers periode (31 μg/time) og genoptog behandling ved den tilsigtede dosis efter at have oplevet

en reduktion fra 82 til 2,5 mm i Visuel Analog Skala (VAS-skala) til måling af smerteintensitet. Hos

nogle patienter, som fik intratekale doser større end den maksimalt anbefalede dosis, blev der

observeret unormalt store farmakologiske virkninger, f.eks. ataxi, nystagmus, svimmelhed, stupor,

nedsat bevidsthedsniveau, muskelspasmer, konfusionstilstand, sedation, hypotension, afasi,

taleforstyrrelse, kvalme og opkastning. Der var ingen indikation på nedsat åndedrætsfunktion. De

fleste patienter under observation kom sig inden for 24 timer efter afbrydelse af lægemidlet.

Behandling

Generelle medicinske, støttende forholdsregler skal tages over for patienter, som får en overdosis,

indtil de unormalt store farmakologiske virkninger af lægemidlet er opklaret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Analgetika: Andre analgetika og antipyretika ATC-kode:

N02BG08

Virkningsmekanisme

Ziconotid er en syntetisk analog af en ω-conopeptid, MVIIA, som findes i giften i havsneglen

Conus

magus

. Det er en N-type calciumkanal-blokker (NCCB). NCCer regulerer neurotransmitter frigørelse i

specifikke neuronale populationer, som behandler smerte i rygmarven. Ved at binde sig til disse

neuronale NCCer hæmmer ziconotid den spændingsafhængige calcium-strøm i at gå ind i de primære

nociceptive afferenter, som terminerer i de superficielle lag af rygmarvens dorsale horn. Dette

resulterer i hæmning af deres frigørelse af neurotransmitterne (inklusive substans P) og herigennem

det spinale smertesignal.

Farmakodynamisk virkning

Selv om der er observeret statistisk signifikant sammenhæng og rimelig korrelation mellem

cerebrospinal væske (CSF) eksponering (AUC, C

) og målinger af klinisk respons efter 1 times IT

administration, er der stadig ikke identificeret veldefinerede sammenhænge mellem

dosis/koncentration og respons. Mange responderende patienter opnår tæt ved maksimal analgesi

inden for nogle få timer efter indgift af en passende dosis. Dog kan de maksimale virkninger hos

nogle patienter være forsinket i cirka 24 timer. Fordi analgesi opnås og bivirkninger forekommer ved

samme eller lignende doser, er det anbefalede interval mellem dosisforøgelser 48 timer eller mere. Til

håndtering af bivirkninger kan dosen om nødvendigt sættes ned ved en hvilken som helst mængde

(inklusiv ophør med infusionen).

Bivirkninger i nervesystemet, i særdeleshed svimmelhed, kvalme og abnorm gangart, synes at være

korreleret til CSF eksponering, selv om en definitiv sammenhæng ikke er blevet fastslået.

Lav plasma eksponering optræder under IT infusion på grund af de anbefalede lave IT

infusionshastigheder og den relativt hurtige plasma clearance (se pkt. 5.2). Derfor bør de

farmakologiske virkninger relateret til systemisk eksponering være minimal.

Den gennemsnitlige responsdosis er cirka 6,0 μg/dag, og cirka 75 % af de responderende patienter

kræver ≤ 9,6 μg/dag. For at begrænse forekomsten af alvorlige bivirkninger anbefales en maksimal

dosis på 21,6 μg/dag. Imidlertid er det i kliniske forsøg opserveret, at patienter, som tolererer doser på

21,6 μg/dag efter langsom titrering over en 3 til 4 ugers periode, generelt tolererer højere doser op til

48,0 μg/dag.

Der er hos patienter ingen evidens på udvikling af farmakologisk tolerans over for ziconotid. I

betragtning af de begrænsede data kan udvikling af tolerans dog ikke udelukkes. Undersøgelse af det

intratekale kateters åbenhed bør overvejes, hvis den krævede ziconotid dosis bliver ved med at blive

sat op, og der ikke observeres fordele af behandlingen eller forværring af bivirkningerne.

Alternative doseringsregimer, herunder en påbegyndt dosering med lavere doser ziconotid og

bolusadministration, er blevet undersøgt i et begrænset antal studier, som er tilgængelige i litteraturen.

Anvendelsen af lavere doser via kontinuerlig administration viste, at der blev opnået en virkning med

færre bivirkninger.

Studier med bolusadministration tyder på, at en bolusdosering kan være nyttig til at identificere

patienter, som kan drage fordel af en langvarig anvendelse af ziconotid, men det kan imidlertid føre til

flere bivirkninger end administration med kontinuerlig infusion.

Disse studier tyder på, at disse alternative administrationsmetoder af ziconotid kan være en mulighed,

men grundet det begrænsede antal patienter er disse resultater imidlertid inkonklusive, og der er

aktuelt ikke tilstrækkelige beviser tilgængelige til at give afgørende anbefalinger for sådanne

alternative doseringsregimer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Der blev udført tre placebo-kontrollerede kliniske forsøg med IT ziconotid.

To korttidsstudier, 95-001 (malign smerte), 96-002 (non-malign smerte), der involverede

366 patienter, har vist effekten af intratekal ziconotid hos patienter med svær kronisk smerte. Til

måling af primær effekt blev der anvendt en Visuel Analog Skala (VAS-skala) til måling af

smerteintensitet. Disse studier var af kort varighed, henholdsvis 5 og 6 dage, og anvendte en hurtigere

dosisøgning og højere doser end anbefalet i pkt. 4.2.

Effektresultater fra studie 95-001

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 71)

Placebo (n = 40)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

74,1 (± 13,82)

77,9 (± 13,60)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

% forbedring i VAS-score

ved slutningen af den initiale

titrering (SD)

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

Responder

n (%)

34 (47,9 %)

7 (17,5 %)

0,001

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

0,91

0,60

0,074 - 9,36

Respondere blev defineret som patienter, der 1) oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet

med basislinien; 2) fik stabile eller nedsatte samtidige opioide analgetika; og 3) hvis de fik opiater før

infusionen, blev de ved med at få samme type opiater.

SD –Standard Deviation (Standardafvigelse).

Effektresultater fra studie 96-002

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 169)

b

Placebo (n = 86)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

% forbedring i VAS-score

ved slutningen af den initiale

titrering (SD)

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

Responder

n (%)

57 (33,7 %)

11 (12,8 %)

< 0,001

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

1,02

0,50

0,019 - 9,60

Respondere blev defineret som patienter, der 1) oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet

med basislinien; 2) fik stabile eller nedsatte samtidige opioide analgetika; og 3) hvis de fik opiater før

infusionen, blev de ved med at få samme type opiater.

164 patienter afgav VAS-score for ziconotid ved slutningen af titreringen.

SD –Standard Deviation (Standardafvigelse).

Ætiologien af smerte i studie 95-001 (malign smerte) og 96-002 (non-malign smerte) varierede og

omfattede knoglesmerte (n = 38) mest forårsaget af knoglemetastaser (n = 34), myelopati (n = 38)

hvoraf halvdelen omfattede beskadigelse af rygmarven med paralyse (n = 19), neuropati (n = 79),

radikulopati (n = 24), smerte i rygsøjle (n = 91) mest forårsaget af fejlslagen rygkirurgi (n = 82), og

andre ætiologier (n = 82). Nogle patienters smerte havde mere end én årsag. Effektiviteten af

intratekal ziconotid var tydelig i alle grupper.

Studie 301 (n = 220) var af længere varighed (21 dage), involverede flere forsigtige optitreringer og

lavere doser intratekal ziconotid; og studiet rekrutterede den mest refraktære patientpopulation i de tre

studier. Hos alle patienter i studie 301 havde IT behandling med kombinationsanalgetika slået fejl, og

deres læger vurderede, at 97 % af patienterne var refraktære over for aktuelt tilgængelige

behandlinger. Flertallet havde smerte i rygsøjlen (n = 134), især fejlslagen rygkirurgi (n = 110); en

mindre del havde neuropati (n = 36). Kun fem havde malign smerte. Det primære endepunkt var den

procentmæssige ændring i VAS-score. Effekten af intratekal ziconotid var i studie 301 mindre end i

de forrige to kortvarige studier. Hyppigheden og sværheden af bivirkninger var ligeledes lavere.

Effektresultater fra studie 301

Initial tilskrivning af behandling

Parameter

Ziconotid (n = 112)

Placebo (n = 108)

p-værdi

Middel VAS-score ved

basislinien i mm (SD)

80,7 (± 14,98)

80,7 (± 14,91)

Middel VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering i mm (SD)

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

% forbedring i VAS-score ved

slutningen af den initiale

titrering (SD)

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

Responder

n (%)

18 (16,1 %)

13 (12,0 %)

0,390

Dosis ved slutningen af

titreringen (μg/t)

Middel

Median

Område

0,29

0,25

0,0 - 0,80

Respondere blev defineret som patienter, der oplevede et ≥ 30 % fald i VAS-score sammenlignet med

basislinien.

SD – Standard Deviation (Standardafvigelse).

Kombinationsstudier med IT morfin

De kliniske forsøg 201 og 202 indikerer, at kombinationen af IT ziconotid og IT morfin effektivt kan

reducere smerte og nedsætte brugen af systemiske opioider over en forlænget tidsperiode hos

patienter, hvis smerte blev utilstrækkeligt kontrolleret med deres maksimalt tolererede IT ziconotid

dosis (middel 8,7 μg/dag, gennemsnitlig 25,7 μg/dag, forsøg 201) eller med IT morfin alene (forsøg

202). Når IT ziconotid tilføjes til stabile doser af IT morfin, som ved initiering af IT ziconotid

monoterapi, kan der optræde psykotiske bivirkninger (f.eks. hallucinationer, paranoide reaktioner)

eller afbrydelse på grund af forøget forekomst af bivirkninger (se pkt. 4.5).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

CSF farmakokinetikken af ziconotid er blevet studeret efter én times IT infusioner på 1 - 10 μg

ziconotid hos patienter med kronisk smerte. Plasma farmakokinetikken efter intravenøse doser (0,3 –

10 μg/kg/24 t) blev ligeledes undersøgt. Nedenfor er opstillet et sammendrag af IT og intravenøse

farmakokinetiske data.

CSF og plasma farmakokinetikken af ziconotid [middel ± SD (median)]

Indgivelsesvej

Væske

matrix

Antal

patienter

CL (ml/min)

Vd (ml)

t

½

(t)

Intratekal

0,38 ± 0,56

(0,26)

155 ± 263

(99)

4,6 ± 0,9

(4,5)

Intravenøs

Plasma

270 ± 44

(260)

30,460 ± 6,366

(29,320)

1,3 ± 0,3

(1,3)

CL = clearance; Vd = distributionsvolumen; t½ = halveringstid

Absorption:

Efter én times IT administration (1 – 10 μg) var værdierne for både kumulativ eksponering (AUC;

område: 83,6 – 608 ng/t/ml) og peak eksponering (C

; område: 16,4 – 132 ng/ml) variable og

dosisafhængige, men syntes kun omtrentligt dosis-proportionale. Plasma koncentrationerne efter

kontinuerlig (≥ 48 t) IT infusion (≤ 21,6 μg/dag) viste sig at være relativt lave og typisk ikke-målbare

(dvs. cirka 80 % af plasma prøverne indsamlet fra smertepatienter indeholder intet kvantificerbart

lægemiddel; < 0,04 ng/ml). Der er ikke observeret akkumulation af ziconotid i plasma efter

længevarende IT administration (op til 9 måneder).

Fordeling:

Median ziconotid CSF fordelingsvolumen (Vd: 99 ml) ligger mellem rygmarvens CSF volumen (cirka

75 ml) og totalt CSF volumen (cirka 130 ml). Ziconotid synes hovedsageligt at fordeles inde i CSF,

indtil det overføres til det systemiske kredsløb. Når ziconotid når det systemiske kredsløb, synes det at

blive fordelt mere ekstensivt, baseret på et plasma fordelingsvolumen på cirka 30 l, og er kun cirka 53

% bundet (non-specifikt) til humane plasma proteiner.

Biotransformation:

Ziconotid er et peptid, der består af 25 naturligt forekommende aminosyrer af L-konfiguration, og

synes ikke at blive synderligt metaboliseret i CSF. Efter passage ind i det systemiske kredsløb

forventes ziconotid at være primært disponeret til proteolytisk spaltning af diverse ubikvitære

peptidaser/proteaser, der er tilstede i de fleste organer (f.eks. nyre, lever, lunge, muskel etc.), og det

bliver derved degraderet til peptidfragmenter og dets individuelle frie aminosyrebestanddele. De

genererede frie aminosyrer forventes at blive optaget af cellulære transportsystemer og enten udsat for

normal intermediær metabolisme eller anvendt som substrater til konstitutive biosyntetiske processer.

På grund af den brede distribution af disse peptidaser forventes det ikke, at nedsat lever- eller

nyrefunktion vil have indflydelse på den systemiske clearance af ziconotid. Den biologiske aktivitet af

de forskellige forventede proteolytiske nedbrydningsprodukter er ikke blevet vurderet. Det er

usandsynligt, at ziconotids nedbrydningsprodukter vil have signifikant biologisk aktivitet, da peptider

bestående af individuelle peptid løkke-strukturer har vist sig at have bindingsaffiniteter for N-type

spændingsafhængige calciumkanaler, der er flere størrelsesordener lavere end moderstoffets

(ziconotid).

Elimination:

Middel ziconotid CL (0,38 ml/min) nærmer sig voksen human CSF omsætningshastighed (0,3 –

0,4 ml/min). Derfor viser ziconotid sig hovedsagelig at blive elimineret fra CSF (middel t

= 4,6 t)

ved totalflow af CSF ud af CNS gennem granulationes arachnoidales med efterfølgende overførsel ind

i det systemiske kredsløb. Meget lave cirkulerende plasma koncentrationer af ziconotid kan

observeres efter IT administration på grund af både den lave IT infusionshastighed og relativt hurtige

plasma clearance. Middel plasma eliminationshalveringstiden (t

) er 1,3 timer. Ziconotid er en peptid

med relativ lav molekylærvægt (MW = 2,639) og bliver filtreret af nyrens glomerulus, men kun

minimale mængder ziconotid (< 1 %) genindvindes i human urin efter intravenøs infusion. Dette

skyldes, at næsten alt det filtrerede aktive stof hurtigt gennemgår endocytose og ultimativt

transporteres tilbage til det systemiske kredsløb.

Nedsat nyre- og leverfunktion:

Der er ikke udført formelle studier af effekten af nedsat nyre- eller leverfunktion. Dog forventes det

ikke, at nedsat nyre- eller leverfunktion vil påvirke den systemiske eksponering af ziconotid

signifikant, da peptidaser er til stede i forskellige organer i kroppen.

Andre specielle populationer:

Selv om der kun er begrænsede data tilgængelige, er der ingen udtalt virkning af race, højde, vægt,

køn eller alder på CSF ziconotid eksponering efter IT administration.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved doser, der anses for at overstige den

maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe

klinisk relevans.

I studier med subkronisk kontinuerlig intratekal infusion hos rotter og hunde blev der observeret

adfærdsvirkninger ved doser ≥ 8 gange den maksimalt anbefalede kliniske intratekale infusionsdosis

på 21,6 μg/dag (på en mg/kg basis). Disse virkninger blev defineret som unormalt store

farmakologiske virkninger af ziconotid og ikke ved neurotoksiske læsioner eller toksicitet i

målorganet. Observationerne omfattede transiente og reversible neurologiske virkninger, som

inkluderede tremor, ukoordinerede bevægelser samt hyper- og hypoaktivitet.

Langtidskonsekvenserne på neuronal funktion af kontinuerlig N-type calciumkanalblokker er ikke

blevet påvist hos forsøgsdyr. Ændringer i neurologisk signalering er ikke blevet undersøgt hos

forsøgsdyr. Ziconotid inducerede ikke bakteriel genmutation og var ikke genotoksisk. Der er ikke

udført kroniske dyreforsøg til at vurdere ziconotids carcinogene potentiale. Imidlertid inducerede

ziconotid ikke celletransformation i

in vitro

forsøg med syriske hamsterfostre (SHE) og forøgede ikke

celleproliferation (præneoplastisk dannelse af læsioner) eller apoptose efter subkronisk intratekal

eksponering hos hunde.

I fertilitetsstudier med rotter var der ingen virkning hos hanner, mens der hos hunner blev observeret

reduktion i corpora lutea, implantationssteder og antallet af levende fostre. Der blev ikke set

bivirkninger på hunkønsreproduktion og postnatal udvikling hos rotter ved systemisk eksponering op

til 2.300 gange de humane eksponeringer ved den maksimalt anbefalede intratekale dosis.

Ziconotid var ikke teratogen hos rotter og kaniner ved eksponeringer < 100 gange de humane plasma

niveauer.

Disse resultater indikerer ikke en signifikant risiko for mennesker på grund af de relativt høje

systemiske eksponeringer, der var nødvendige til at frembringe disse virkninger hos rotter og kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Methionin

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre (pH-justering)

Natriumhydroxid (pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

4 år

Opbevaringstid efter anbrud (fortyndet præparat)

Kemisk og fysisk stabilitet er dokumenteret i 60 dage ved 37

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet, hvis det er fortyndet, omgående overføres til

infusionspumpen. Hvis produktet ikke anvendes omgående, er opbevaringstider og tilstande inden

brug brugerens ansvar. Disse vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre

fortynding er foregået under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den originale

yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I glas hætteglas med butylgummiprop belagt med fluorineret polymer.

Hvert hætteglas indeholder 1, 2 eller 5 ml infusionsvæske, opløsning.

Ét hætteglas per karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Hvis der kræves fortynding, skal Prialt inden brug fortyndes aseptisk med ukonserveret

natriumchlorid injektionsvæske 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrationen af den opløsning, som anvendes i

infusionspumpen må ikke være lavere end 5 μg/ml ziconotid i en ekstern pumpe og 25 μg/ml i en

intern pumpe.

Der skal anvendes strenge aseptiske procedurer under klargøring og håndtering af infusionsvæsken og

genopfyldning af pumpen. Patienten og sundhedspersonalet skal være fortrolige med håndtering af det

eksterne eller interne infusionssystem og skal være opmærksomme på nødvendigheden af at undgå

infektion.

Specifikke anvisninger vedrørende brug af pumperne skal fremskaffes fra fremstilleren.

Prialt har vist sig at være kemisk og fysisk kompatibelt med den implanterbare Synchromed pumpe og

den eksterne CADD-Micro pumpe ved de koncentrationer, der er angivet ovenfor. Kemisk og fysisk

stabilitet er dokumenteret i 14 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, når pumpen ikke tidligere er

blevet eksponeret for lægemidlet. Den første påfyldning skal derfor udskiftes efter 14 dage.

Prialt var stabil i 60 dage ved 37 °C i Synchromed pumpen, som tidligere var eksponeret for

lægemidlet. Stabilitet er dokumenteret i 21 dage ved stuetemperatur i CADD-Micro pumpen.

De tekniske data gives kun til information og bør ikke begrænse sundhedsudbyderens valg. Til

indgivelse af Prialt bør der anvendes CE mærkede pumper, svarende til Synchromed og CADD-Micro

pumpen.

Pumper, der tidligere er anvendt til at indgive andre lægemidler med, skal gennemskylles tre gange

med natriumchlorid injektionsvæske, opløsning, 9 mg/ml (0,9 %) (uden konserveringsmiddel), inden

de påfyldes Prialt. Indtrængen af luft i pumpereservoiret eller –patronen bør minimeres, da ilt kan

forringe ziconotid.

Inden påbegyndelse af behandlingen skal en intern pumpe gennemskylles tre gange med 2 ml Prialt

ved 25 μg/ml. Koncentrationen af Prialt kan i en ubrugt pumpe blive reduceret på grund af

absorptionen på anordningens overflade og/eller fortynding på grund af restskyllevæske i

anordningens hulrum. På grund af dette bør reservoiret, efter den første brug af Prialt, tømmes og

genfyldes efter 14 dage. Efterfølgende bør pumpen tømmes og genfyldes hver 60. dage.

Prialt bør undersøges visuelt for partikler og misfarvning inden administrationen. Opløsningen bør

ikke anvendes, hvis den er misfarvet eller uklar, eller hvis der observeres partikler.

Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald-Insel Riems

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/302/001 – 1 ml infusionsvæske, opløsning.

EU/1/04/302/002 – 2 ml infusionsvæske, opløsning.

EU/1/04/302/003 – 5 ml infusionsvæske, opløsning.

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. februar 2005

Dato for seneste fornyelse: 18. september 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Prialt findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/80652/2014

EMEA/H/C/00551

EPAR - sammendrag for offentligheden

Prialt

ziconotid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Prialt.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Prialt skal anvendes.

Hvad er Prialt?

Prialt er en opløsning til infusion, der indeholder det aktive stof ziconotid.

Hvad anvendes Prialt til?

Prialt anvendes til behandling af svære, langvarige smerter hos voksne, der har behov for

smertestillende medicin ved intratekal injektion (indsprøjtning i det hulrum, der omgiver rygmarven og

hjernen).

Da antallet af patienter med langvarige smerter, der kræver smertestillende medicin ved direkte

indsprøjtning i rygmarven, er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Prialt blev udpeget som

"lægemiddel til sjældne sygdomme" den 9. juli 2001.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Prialt?

Behandling med Prialt bør kun gives af en læge med erfaring i intratekal indgivelse af lægemidler.

Prialt gives ved meget langsom, uafbrudt infusion gennem et intratekalt kateter (en slange, der er ført

ind i rygmarvskanalen) ved hjælp af en infusionspumpe, der er i stand til at afgive en nøjagtig

mængde af lægemidlet. Det kan være nødvendigt at fortynde Prialt, før det bruges, især ved de lavere

doser, der er behov for ved behandlingens start. Startdosis af Prialt er 2,4 mikrogram dagligt. Dosis

bør gradvis øges med intervaller på to dage eller mere for at opnå den bedst mulige balance mellem

Prialt

Side 2/3

smertelindring og eventuelle bivirkninger. Dosis må ikke øges mere end én gang for hver 24 timer. De

fleste patienter har ikke behov for større dosis end 9,6 mikrogram dagligt. Den maksimale dosis er

21,6 mikrogram dagligt.

Hvordan virker Prialt?

Det aktive stof i Prialt, ziconotid, er en kopi af et naturligt stof kaldet omega-conopeptid, der findes i

giften fra en særlig havsnegleart. Ziconotid virker ved, at det blokerer de særlige porer

(calciumkanaler) på overfladen af de nerveceller, som overfører smertesignalerne. Ved at blokere

calciumstrømmen ind i nervecellerne griber ziconotid ind i overførslen af smertesignaler i rygmarven,

og dermed lindres smerterne.

Hvordan blev Prialt undersøgt?

Prialt blev sammenlignet med virkningen af placebo (virkningsløs behandling) hos 589 patienter med

svære langvarige smerter i tre hovedundersøgelser. To af dem var korttidsundersøgelser af fem eller

seks dages varighed: Den ene vedrørte smerter, som er forårsaget af kræft eller aids, og den anden

vedrørte smerter, der er forårsaget af andre forhold som f.eks. nervebeskadigelser. Den tredje

undersøgelse vedrørte brugen af lægemidlet i en periode på over tre uger. I alle undersøgelserne blev

behandlingens virkning hovedsagelig bedømt på ændringen i den visuelle analoge smerteskala (VAS).

På skalaen tildeler patienterne deres smerter en scoreværdi fra 0 mm (ingen smerte) til 100 mm

(stærkeste smerter).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Prialt?

Prialt var mere effektivt end placebo i de to første undersøgelser. Før behandlingen havde patienterne

med smerter som følge af kræft eller aids en gennemsnitlig VAS-score på 74 mm, og patienterne med

smerter af andre årsager havde en score på 80 mm. Efter behandlingen havde de patienter, der fik

Prialt, en score på henholdsvis 35 og 54 mm, mens den hos de patienter, der fik placebo, var på 61 og

72 mm.

I den tredje undersøgelse var der en tendens til, at Prialt var mere effektivt end placebo. Således aftog

VAS-scoren fra 81 mm før behandlingen til 68 mm ved behandling med Prialt og til 74 mm ved

behandling med placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Prialt?

De hyppigste bivirkninger ved Prialt (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er omtågethed,

svimmelhed, øjensitren, glemsomhed, hovedpine, søvnighed, sløret syn, kvalme, opkastning, besvær

med at gå normalt og kraftesløshed.

Prialt må ikke anvendes hos patienter samtidig med intratekal kemoterapi (kræftmedicin, der gives

ved indsprøjtning i rygmarvskanalen). Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved

Prialt fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Prialt godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at Prialt er et alternativ til andre

intratekale smertestillende midler såsom opioider. Det besluttede, at fordelene ved Prialt opvejer

risiciene, og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse for Prialt.

Prialt

Side 3/3

Prialt blev oprindeligt godkendt under "særlige omstændigheder", da der på godkendelsestidspunktet

kun forelå sparsomme oplysninger som følge af sygdommens sjældenhed. Efter at virksomheden

havde forelagt de supplerende oplysninger, det var blevet anmodet om, blev de "særlige

omstændigheder" ophævet den 17. januar 2014.

Hvilke oplysninger afventes der stadig for Prialt?

Virksomheden, der fremstiller Prialt, er i færd med at undersøge langtidsanvendelsen af lægemidlet,

specielt muligheden for at udvikle tolerance over for behandlingen (dvs. at virkningen af en bestemt

lægemiddeldosis efterhånden aftager).

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Prialt?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Prialt anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for Prialt,

herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Prialt

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Prialt den 21. februar 2005.

Den fuldstændige EPAR for Prialt findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Prialt, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Prialt findes på

agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2014.