Lartruvo

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Lartruvo 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

olaratumab

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se

afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Lartruvo

Sådan bliver du behandlet med Lartruvo

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Lartruvo indeholder det aktive stof olaratumab, som tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

monoklonale antistoffer.

Olaratumab genkender og binder til et specifikt protein, der kaldes trombocytafledt

vækstfaktorreceptor-α (PDGFR-α). PDGFR-α findes i store mængder på visse kræftceller, hvor det

stimulerer cellerne til at vokse og dele sig. Når olaratumab binder til PDGFR-α, kan det forhindre, at

kræftcellen vokser og overlever.

Lartruvo anvendes i kombination med et andet lægemiddel mod kræft, kaldet doxorubicin, til

behandling af voksne med fremskredent bløddelskarcinom, som ikke tidligere er blevet behandlet med

doxorubicin. Bløddelskarcinom er en kræftsygdom, der starter i bløddelene, f.eks. musklerne,

fedtvævet, brusk eller blodkar.

2.

Det skal du vide, før du får Lartruvo

Du må ikke få Lartruvo

hvis du er allergisk over for olaratumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Lartruvo (angivet i

afsnit 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Du skal fortælle lægen om følgende:

Hvis du er i behandling for hjerte- eller leversygdom

Kontakt

omgående

lægen eller sundhedspersonalet, hvis følgende gælder for dig (eller hvis du er i

tvivl):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Infusionsrelateret reaktion

Der kan opstå reaktioner i forbindelse med infusionen af Lartruvo. Sådanne reaktioner kan være

allergiske. Symptomerne kan omfatte rygsmerter, brystsmerter og/eller en snørende fornemmelse

omkring brystkassen, kulderystelser, feber, blussen, åndedrætsbesvær og hiven efter vejret. I alvorlige

tilfælde kan du få meget lavt blodtryk, føle, du vil besvime, og få svært ved at trække vejret pga.

sammensnøring af luftvejene, hvilket kan være livstruende.

Inden du får Lartruvo, vil lægen give dig andre lægemidler for at nedsætte risikoen for reaktioner i

forbindelse med infusionen. Lægen eller sygeplejersken vil holde øje med bivirkninger under og efter

infusionen. Hvis du får en alvorlig infusionsrelateret reaktion, kan lægen anbefale, at du får en nedsat

dosis af Lartruvo eller stoppe din behandling med Lartruvo. Se afsnit 4 for yderligere oplysninger om

de infusionsrelaterede reaktioner, der kan opstå under eller efter infusionen.

Blødning

Lartruvo og doxorubicin kan nedsætte antallet af blodplader. Blodplader hjælper blodet med at

størkne, og et lavt antal blodplader kan øge risikoen for blødning. Symptomerne på en væsentlig

blødning kan omfatte ekstrem træthed, svaghed, svimmelhed og ændringer i farven på afføringen.

Lægen vil kontrollere dit blodpladetal, før du starter behandling med Lartruvo.

Nedsat antal hvide blodlegemer

Lartruvo og doxorubicin kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer (herunder neutrofile

granulocytter). Hvide blodlegemer er vigtige for bekæmpelse af infektioner. Et lavt antal hvide

blodlegemer kan øge risikoen for af få en infektion. Lægen vil kontrollere dit antal af hvide

blodlegemer, før du starter behandling med Lartruvo.

Børn og unge

Patienter under 18 år må ikke få Lartruvo, da der ikke findes information om, hvordan lægemidlet

virker hos denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Lartruvo

Fortæl lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal

du fortælle det til lægen, før behandlingen påbegyndes.

Du skal undgå at blive gravid, mens du er i behandling med dette lægemiddel og i mindst 3 måneder

efter den sidste dosis af Lartruvo, da dette lægemiddel kan skade det ufødte barn. Tal med din læge

om, hvad der er den bedste svangerskabsforebyggende metode for dig.

Det vides ikke, om olaratumab går over i mælken hos mennesker, og om det ammede spædbarn

udsættes for en risiko.

Spørg lægen

, om du kan amme under eller efter behandling med Lartruvo.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om Lartruvo vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj. Hvis du får bivirkninger, der

påvirker din evne til at koncentrere dig og reagere, såsom træthed, må du ikke køre motorkøretøj eller

betjene maskiner, før virkningen er forsvundet.

Lartruvo indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 22 mg natrium i hvert 19 ml hætteglas og 57 mg natrium i hvert

50 ml hætteglas. Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn til dette.

3.

Sådan bliver du behandlet med Lartruvo

Din behandling med Lartruvo vil foregå under tilsyn af en læge med erfaring i brug af kræftmedicin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Medicinering inden infusionen gives (præmedicinering)

Inden du får Lartruvo, vil du få medicin, der nedsætter din risiko for at få en infusionsrelateret

reaktion.

Dosis og indgivelsesmåde

Den anbefalede dosis af Lartruvo er 15 mg pr. kilo kropsvægt på dag 1 og dag 8 i hver

behandlingsserie, som varer 3 uger. Lartruvo gives i kombination med lægemidlet doxorubicin i op til

8 serier og gives herefter alene. Antallet af infusioner, som du får, vil afhænge af, hvor godt og hvor

længe behandlingen med Lartruvo virker, og hvor godt du har det. Lægen vil tale med dig om dette.

Dette lægemiddel gives som en infusion i en blodåre via et drop. Infusionen varer ca. 60 minutter.

Sidst i denne indlægsseddel er der detaljerede instruktioner i, hvordan læger og sundhedspersonale

skal klargøre Lartruvo til infusion (se 'Instruktioner i håndtering').

Dosisjustering

Under hver infusion vil lægen eller sygeplejersken holde øje med bivirkninger. Lægen vil måske også

give dig en lavere dosis eller udsætte din dosis af Lartruvo, hvis du får alvorlige bivirkninger, herunder

nedsat antal hvide blodlegemer. Hvis du får en infusionsrelateret reaktion under behandlingen, vil

lægen eller sygeplejersken give infusionen langsommere eller stoppe infusionen af Lartruvo.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Lægen

vil tale med dig om disse bivirkninger og vil forklare risiciene og fordelene ved behandlingen.

Der er rapporteret følgende bivirkninger:

Infusionsreaktioner

Lartruvo er forbundet med infusionsreaktioner (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Fortæl

straks lægen eller sygeplejersken, hvis du føler dig utilpas under infusionen

. Nedenfor er en liste

over typiske symptomer på en infusionsreaktion:

Følelse af at skulle besvime

Feber

Kulderystelser

Blussen

Stakåndethed

Der kan også forekomme andre symptomer (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”). Lægen

kan muligvis give Lartruvo-infusionen langsommere eller afbryde den for at behandle disse

symptomer.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

kvalme

smerter i muskler, led eller knogler (muskuloskeletale smerter)

lavt antal hvide blodlegemer (herunder neutrofile granulocytter og lymfocytter, hvilket kan

øge risikoen for infektion)

smerter eller sår i munden eller svælget (mucositis)

opkastning

diarré

hovedpine

infusionsrelaterede reaktioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på den ydre karton og etiketten på hætteglasset

efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).

Hætteglasset må ikke nedfryses eller omrystes.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Infusionsvæske: Efter fortynding og klargøring skal lægemidlet anvendes med det samme. Hvis det

ikke anvendes med det samme, er opbevaringstider og -betingelser brugerens eget ansvar og må

normalt ikke overstige 24 timer ved 2°C til 8°C og yderligere op til 8 timer ved stuetemperatur (under

25°C). Infusionsvæsken må ikke nedfryses eller omrystes. Infusionsvæsken må ikke bruges, hvis der

bemærkes partikler eller misfarvning.

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt infusionsvæske må ikke opbevares til genbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald

heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Lartruvo indeholder:

Aktivt stof: olaratumab. Hver ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg

olaratumab.

Hvert 19 ml hætteglas indeholder 190 mg olaratumab

Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg olaratumab.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, glycin, L-histidinmonohydrochloridmonohydrat, L-histidin,

natriumchlorid

(se afsnit 2 "Lartruvo indeholder natrium")

, polysorbat 20 og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Lartruvo koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat) er en klar til let opaliserende og

farveløs til svagt gul væske i et hætteglas af glas med elastomerprop.

Det fås i pakninger med:

1 hætteglas med 19 ml

2 hætteglas med 19 ml

1 hætteglas med 50 ml

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

3528 BJ Utrecht

Holland

Fremstiller

Lilly S.A.

Avda de la Industria, 30

28108 Alcobendas

Madrid

Spanien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva

Eli Lilly Holdings Limited atstovybė

Tel. +370 (5) 2649600

България

ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България

тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Magyarország

Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S

Tlf: +45 45 26 60 00

Malta

Charles de Giorgio Ltd.

Tel: + 356 25600 500

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH

Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V.

Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti

Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal

Tel: +372 6 817 280

Norge

Eli Lilly Norge A.S.

Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.

Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich

Eli Lilly Ges.m.b.H.

Tel: + 43-(0) 1 711 780

España

Lilly S.A.

Tel: + 34-91 663 50 00

Polska

Eli Lilly Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 440 33 00

France

Lilly France SAS

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska

Eli Lilly Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 2350 999

România

Eli Lilly România S.R.L.

Tel: + 40 21 4023000

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.

Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland

Slovenská republika

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Icepharma hf.

Sími + 354 540 8000

Eli Lilly Slovakia, s.r.o.

Tel: + 421 220 663 111

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab

Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος

Phadisco Ltd

Τηλ: +357 22 715000

Sverige

Eli Lilly Sweden AB

Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija

Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā

Tel:

+

371 67364000

United Kingdom

Eli Lilly and Company Limited

Tel: + 44-(0) 1256 315000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

<{

måned ÅÅÅÅ

.

>

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes

yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om

lægemidlet, og denne indlægsseddel vil om nødvendigt blive ajourført.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Instruktioner i håndtering

Lartruvo 10 mg/ml

koncentrat til infusionsvæske, opløsning

olaratumab

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Anvend aseptisk teknik ved klargøring af infusionsvæsken for at sikre sterilitet.

Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Kontroller indholdet af hætteglassene for partikler og

misfarvning. Koncentratet skal være klart til let opaliserende og farveløst til svagt gult inden

fortynding. Hvis der observeres partikler eller misfarvning, skal hætteglasset kasseres.

Hætteglassene indeholder 190 mg eller 500 mg som en olaratumab-opløsning på 10 mg/ml; beregn

den dosis og det volumen af olaratumab, der skal bruges til at klargøre infusionsvæsken. Der må kun

bruges 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske til fortynding.

Administration ved brug af fyldte i.v.-infusionsbeholdere

Et volumen svarende til det beregnede volumen olaratumabkoncentrat udtages fra den fyldte 250 ml

i.v.-beholder med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, og overfør olaratumab-koncentrat

til beholderen, så det endelige volumen i beholderen igen bliver 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op

og ned for at blande indholdet. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES. MÅ

IKKE fortyndes med andre opløsninger eller infunderes samtidig med andre elektrolytter eller

lægemidler.

Administration ved brug af tomme i.v.-infusionsbeholdere

Det beregnede volumen olaratumabkoncentrat overføres aseptisk til en tom i.v.-infusionsbeholder.

Tilsæt det volumen 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, der er nødvendigt for at bringe

det samlede volumen op på 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at blande indholdet.

Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES. MÅ IKKE fortyndes med andre

opløsninger eller infunderes samtidig med andre elektrolytter eller lægemidler.

Administrer infusionsopløsningen via en infusionspumpe. Der skal anvendes en særskilt

infusionsslange, og slangen skal skylles med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske ved

afslutningen af infusionen.

Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler før administration. Hvis der observeres

partikler, skal infusionsopløsningen kasseres.

Ikke anvendt olaratumab i et hætteglas skal kasseres, da præparatet ikke indeholder antimikrobielle

konserveringsmidler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC

s vurderingsrapport om PSUR'en for olaratumab er CHMP nået frem til

følgende videnskabelige konklusioner:

På baggrund af rapporterede tilfælde af anafylaktisk reaktion og anafylaktisk chok efter markesføring,

skal disse bivirkninger nævnes specifikt under kategorien infusionsrelaterede reaktioner i punkt 4.8 i

produktresuméet. Hyppigheden af anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok er allerede beregnet som

en del af grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner i tabellen for bivirkninger under samme punkt i

produktresuméet. Den nuværende ordlyd i indlægssedlen er vurderet tilstrækkelig for kommunikation

af denne risiko.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for olaratumab er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder olaratumab, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lartruvo 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg olaratumab.

Hvert 19 ml hætteglas indeholder 190 mg olaratumab.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg olaratumab.

Olaratumab er et humant monoklonalt IgG1-antistof og fremstilles i murine (NS0) celler ved

rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert 19 ml hætteglas indeholder ca. 22 mg (1 mmol) natrium.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder ca. 57 mg (2,5 mmol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Koncentratet er en klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul opløsning uden synlige partikler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Lartruvo i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af voksne patienter med avanceret

bløddelssarkom, som ikke er egnede til kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling, og som

ikke tidligere er blevet behandlet med doxorubicin (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandling med olaratumab skal indledes og superviseres af læger med onkologisk erfaring. Under

infusionen skal patienterne monitoreres for tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner

(IRR'er), og der skal være adgang til genoplivningsudstyr (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalede dosis af olaratumab er 15 mg/kg som intravenøs infusion på dag 1 og dag 8 i hver

3-ugers-serie indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Lartruvo administreres i

kombination med doxorubicin i op til 8 behandlingsserier og derefter som Lartruvo-monoterapi til

patienter, hvis sygdom ikke er progredieret. Doxorubicin gives på dag 1 i hver serie efter Lartruvo-

infusionen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Præmedicinering

Alle patienter bør præmedicineres med en H

-antagonist (f.eks. diphenhydramin) og dexamethason

(eller tilsvarende lægemidler) intravenøst 30-60 minutter forud for olaratumab-doserne på dag 1 og

dag 8 i serie 1. I de efterfølgende serier bør en H

-antagonist (f.eks. diphenhydramin) gives intravenøst

30-60 minutter forud for hver dosis af olaratumab.

Infusionen bør afbrydes hos patienter, der får en IRR af grad 1 eller 2, og paracetamol, en

-antagonist og dexamethason (eller tilsvarende lægemidler) bør administreres efter behov. Ved alle

efterfølgende infusioner bør der præmedicineres med følgende (eller tilsvarende lægemidler)

diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst), paracetamol og dexamethason.

Hvis intravenøs administration af en H

-antagonist ikke er mulig, bør der præmedicineres med et

tilsvarende andet lægemiddel (f.eks. oralt diphenhydraminhydrochlorid mindst 90 minutter før

infusionen).

Justering af olaratumabdosis

Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om dosisjustering af

doxorubicin.

Infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)

I tabel 1 er der givet anbefalinger til håndtering af IRR’er ved olaratumab.

Tabel 1 – Anbefalinger til håndtering af infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)

Toksicitetsgrad

a

Anbefalinger til håndtering

(enhver forekomst)

Grad 1-2

Stop infusionen.

Administrer paracetamol, H

-antagonist og dexamethason

efter behov (se afsnittet om præmedicinering).

Når reaktionen er gået over, genoptages infusionen med en

50% lavere infusionshastighed.

Monitorer patienten for forværring af tilstanden.

Se afsnittet om præmedicinering i forbindelse med håndtering

af efterfølgende infusioner.

Grad 3-4

Seponer olaratumab omgående og permanent (se pkt. 4.4).

Grad i henhold til

National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

(NCI-CTCAE), version 4.03.

Når infusionshastigheden er blevet nedsat på grund af en infusionsrelateret reaktion af

grad 1 eller 2, anbefales det at benytte den lavere infusionshastighed ved alle efterfølgende

infusioner. Infusionens varighed bør ikke overstige 2 timer.

Anden ikke-hæmatologisk toksicitet

Ved alvorlig ikke-hæmatologisk toksicitet af grad > 3, der vurderes at være relateret til olaratumab,

bør dosering af olaratumab udskydes, indtil toksiciteten er ≤ grad 1 eller tilbage til

baseline-

niveau før

behandlingen. Ved efterfølgende infusioner skal dosis reduceres til 12 mg/kg ved alvorlig grad 3

toksicitet og til 10 mg/kg ved grad 4 toksicitet. Hvis en grad 3 toksicitet vender tilbage på trods af

dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg. Hvis en grad 4 toksicitet vender tilbage,

skal olaratumab seponeres permanent.

Neutropeni

Hvis der opstår neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, bør

administration af olaratumab midlertidigt afbrydes, indtil det absolutte neutrofiltal er 1.000/µl eller

højere, og herefter bør olaratumab-behandlingen genoptages med en reduceret dosis på 12 mg/kg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, vender tilbage

på trods af dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg.

Særlige populationer

Ældre (> 65 år)

Der er kun meget begrænsede data for ældre patienter > 75 år (se pkt. 4.8 og 5.1). Dosisreduktion ud

over de dosisreduktioner, der anbefales til den generelle population, er ikke nødvendig.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med

let eller moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data om administration af olaratumab til

patienter med svært nedsat nyrefunktion (beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med

let nedsat leverfunktion. Der er meget begrænsede data om administration af olaratumab til patienter

med moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Olaratumabs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Efter fortynding med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske administreres olaratumab som

en intravenøs infusion over ca. 60 minutter. For at tilpasse behandlingen til større infusionsvolumener,

der kan være nødvendige for patienter, som behøver højere doser, bør varigheden af infusionen øges,

så den maksimale infusionshastighed på 25 mg/minut ikke overskrides.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Infusionsrelaterede reaktioner

Der er blevet rapporteret infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er), herunder anafylaktiske reaktioner, i

kliniske studier med olaratumab. Størstedelen af disse reaktioner opstod under eller efter den første

infusion af olaratumab. Symptomer på IRR'er omfattede blussen, åndenød, bronkospasme og

feber/kulderystelser og i visse tilfælde manifesteret med svær hypotension, anafylaktisk shock eller

hjertestop med dødelig udgang. Svære IRR’er som anafylaktiske reaktioner kan forekomme til trods af

præmedicinering. Patienterne skal monitoreres for tegn og symptomer på IRR'er under infusionen, og

der skal være adgang til genoplivningsudstyr. Se pkt. 4.2 for håndtering af IRR'er og dosisjustering

hos patienter, der får en grad 1 eller 2 IRR under infusionen. Det anbefales at præmedicinere patienter,

der tidligere har haft en grad 1 eller 2 IRR, med diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst),

paracetamol og dexamethason. Olaratumab skal seponeres omgående og permanent hos patienter, der

får en IRR af grad 3 eller 4 (se pkt. 4.2 og 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Neutropeni

Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at udvikle neutropeni (se pkt.

4.8). Neutrofiltallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie.

Neutrofiltallet skal monitoreres under behandlingen med olaratumab og doxorubicin, og

understøttende behandling som antibiotika eller G-CSF skal administreres i henhold til lokale

retningslinjer. Se pkt. 4.2 for dosisjustering i forbindelse med neutropeni.

Blødninger

Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at få blødninger (se pkt. 4.8).

Trombocyttallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie.

Koagulationsparametre skal monitoreres hos patienter med tilstande, der disponerer til blødning,

såsom behandling med antikoagulantia. I et studie med olaratumab i kombination med liposomal

doxorubicin var der ét tilfælde af dødelig intrakraniel blødning hos en patient, som havde haft et fald i

løbet af behandlingen.

Patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner

Risikoen for kardial toksicitet øges med stigende kumulative doser af antracykliner, herunder

doxorubicin. Der foreligger ingen data for kombinationen af olaratumab og doxorubicin hos patienter,

der tidligere er blevet behandlet med antracykliner, herunder doxorubicin (se pkt. 4.1).

Natriumfattig diæt

Dette lægemiddel indeholder 22 mg natrium pr. 19 ml hætteglas og 57 mg natrium pr. 50 ml hætteglas.

Dette bør tages i betragtning ved administration til patienter på en natriumkontrolleret diæt.

Kardial toksicitet

Doxorubicin kan forårsage kardiotoksicitet. Risikoen for toksicitet øges med stigende kumulative

doser og er højere hos personer med kardiomyopati, mediastinal bestråling eller hjertesygdom i

anamnesen. For at minimere doxorubicin-relateret kardiotoksicitet bør relevante kardiobeskyttende

foranstaltninger (måling af LVEF såsom ECHO eller MUGA-scanning, EKG-monitorering og/eller

brug af kardiobeskyttende midler) overvejes og planlægges hos alle patienter før og under

behandlingen.

Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om kardial monitorering.

I fase 2-studiet fik patienter i begge behandlingsgrupper, der fik 5 eller flere serier med doxorubicin,

dexrazoxan forud for hver doxorubicindosis fra serie 5 og fremefter for at minimere risikoen for

doxorubicin-relateret kardiotoksicitet (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsat leverfunktion

Da doxorubicin metaboliseres hurtigt og primært elimineres via galdesystemet, øges toksiciteten af

doxorubicin hos patienter med nedsat leverfunktion. Der henvises til produktresuméet for doxorubicin

vedrørende relevant monitorering af leverfunktionen samt dosisjustering af doxorubicin hos patienter

med nedsat leverfunktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Olaratumab er et humant monoklonalt antistof. I et målrettet DDI- (

drug-drug interaction

) studie blev

der ikke observeret farmakokinetisk interaktion mellem olaratumab og doxorubicin hos patienterne.

Der er ikke udført formelle DDI-studier med olaratumab og andre lægemidler, der almindeligvis

bruges hos cancerpatienter, herunder patienter med bløddelssarkom (f.eks. antiemetika, analgetika,

lægemidler mod diarré, orale kontraceptiva osv.).

Da monoklonale antistoffer ikke metaboliseres af CYP-enzymer eller andre

lægemiddelmetaboliserende enzymer, forventes det ikke, at hæmning eller induktion af disse enzymer

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

af samtidigt administrerede lægemidler vil påvirke olaratumabs farmakokinetik. Tilsvarende forventes

olaratumab ikke at påvirke farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler.

Administration af levende eller levende svækkede vacciner til patienter, der er

immunkompromitterede af kemoterapeutika, herunder doxorubicin, kan medføre alvorlige og dødelige

infektioner. Vaccination med levende vacciner bør undgås hos patienter i behandling med olaratumab i

kombination med doxorubicin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/kontraception hos kvinder

Fertile kvinder skal rådes til at undgå graviditet under behandlingen med olaratumab og skal

informeres om den mulige risiko for graviditeten og fosteret. Fertile kvinder skal rådes til at anvende

sikker kontraception under behandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste olaratumabdosis.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af olaratumab til gravide kvinder. Et studie af

reproduktions- og udviklingstoksicitet hos mus udført med et anti-murint PDGFRα-antistof viste føtale

misdannelser og skeletforandringer (se pkt. 5.3).

Ud fra dets virkningsmekanisme (se pkt. 5.1) har olaratumab potentiale til at forårsage fosterskader.

Olaratumab bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

sikker kontraception, medmindre den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om olaratumab udskilles i human mælk. Humant IgG udskilles i human mælk, og

derfor anbefales amning ikke under behandling med olaratumab og i mindst 3 måneder efter den sidste

dosis.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om olaratumabs indvirkning på fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Olaratumab påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne skal

rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, pga. hyppig

forekomst af træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Patienter behandlet med olaratumab i fase 2-studiet

I olaratumab plus doxorubicin-armen var de alvorligste (grad ≥ 3) bivirkninger neutropeni (54,7 %) og

muskuloskeletale smerter (7,8 %).

De hyppigst forekommende bivirkninger var kvalme, muskuloskeletale smerter, neutropeni og

mucositis.

De hyppigste bivirkninger forbundet med permanent seponering forekom hos 3 (4,7 %) patienter, hvor

de hyppigste var infusionsrelaterede reaktioner (3,1 %) og mucositis (1,6 %).

Kendte bivirkninger for doxorubicin og observeret ved kombinationen af olaratumab og doxorubicin

inkluderer træthed, anæmi, trombocytopeni og alopeci. Der henvises til produktresuméet for

doxorubicin for den fulde beskrivelse af alle bivirkninger forbundet med doxorubicin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der blev rapporteret i fase 2-studiet hos patienter med bløddelssarkom i behandling med

olaratumab plus doxorubicin, er anført nedenfor i tabel 2 i henhold til MedDRA-systemorganklasse,

hyppighed og sværhedsgrad. Følgende konvention er brugt til klassificering af hyppigheden:

Meget almindelig (

≥

1/10)

Almindelig (

≥

1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (

≥

1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (

≥

1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (

<

1/10.000)

Bivirkningerne i hver hyppighedsgruppe er listet således, at de alvorligste er anført først.

Tabel 2: Bivirkninger hos patienter, som fik olaratumab plus doxorubicin mod bløddelssarkom i

fase 2-delen af fase 1b/2-studiet

Systemorgan-klasse

Bivirkning

a

Samlet

hyppighed

Grad 3/4

hyppighed

Blod og lymfesystem

Neutropeni

Meget

almindelig

Meget

almindelig

Lymfopeni

Meget

almindelig

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Meget

almindelig

Ingen

rapporteret

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget

almindelig

Almindelig

Mucositis

Meget

almindelig

Almindelig

Kvalme

Meget

almindelig

Almindelig

Opkastning

Meget

almindelig

Ingen

rapporteret

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskuloskeletale

smerter

Meget

almindelig

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Infusionsrelaterede

reaktioner

Meget

almindelig

Almindelig

Se NCI-CTCAE (version 4.03) for hver toksicitetsgrad

Muskuloskeletale smerter omfatter artralgi, rygsmerter, knoglesmerter, flankesmerter,

lyskesmerter, muskuloskeletale smerter i thorax, muskuloskeletale smerter, myalgi,

muskelspasmer, nakkesmerter og ekstremitetssmerter.

Infusionsrelaterede reaktioner inkluderer anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner(IRR’er)

IRR’er blev rapporteret hos 12,5 % af patienterne og var overvejende kulderystelser, feber eller

dyspnø. Alvorlige IRR’er, herunder ét dødeligt tilfælde (se pkt. 4.4), blev rapporteret hos 3,1 % af

patienterne og var overvejende åndenød, bevidstløshed og hypotension. Alle svære IRR'er opstod

under eller umiddelbart efter den første administration af olaratumab.

Neutropeni

I fase 2-studiet var forekomsten af neutropeni 59,4 % (alle grader) og 54,7 % (grad 3) i olaratumab

plus doxorubicin-armen og 38,5 % (alle grader) og 33,8 % (grad 3) i doxorubicin-armen (doxorubicin

alene). Hyppigheden af febril neutropeni var 12,5 % i olaratumab plus doxorubicin-armen og 13,8 % i

doxorubicin-armen. Se pkt. 4.2 vedrørende dosisjustering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Muskuloskeletale smerter

I fase 2-studiet var forekomsten af muskuloskeletale smerter 64,1 % (alle grader) og 7,8 % (grad 3) i

olaratumab plus doxorubicin-armen og 24,6 % (alle grader) og 1,5 % (grad 3) i doxorubicin-armen.

Hos de fleste patienter var smerten forbundet med patientens underliggende cancer, metastaser,

tidligere sygdomme eller samtidige sygdomme. Hovedparten af disse bivirkninger indtrådte i løbet af

de første 4 serier. Smerten kan have en varighed fra få dage og op til 200 dage. Hos nogle patienter var

smerten tilbagevendende. Smerten forværredes ikke over tid eller ved tilbagefald.

Kardial toksicitet

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i doxorubicin-relateret kardiotoksicitet mellem

de to behandlingsarme i studiet. Forekomsten af hjertearytmier var af samme størrelsesorden i de to

arme (15,6 % i den eksperimentelle arm og 15,4 % i kontrolarmen). Forekomsten af kardial

dysfunktion opstået under behandlingen var sammenlignelig i de to arme (7,8 % i den eksperimentelle

arm og 6,2 % i kontrolarmen).

Blødninger

I fase 2-studiet var hyppigheden af blødningstilfælde, der blev anset for relateret til

studielægemidlerne, 3,1 % i de to behandlingsarme. Alle disse hændelser var af grad 1/2 og havde

mange konfunderende faktorer. I hele det kliniske udviklingsprogram for olaratumab er der rapporteret

om tre grad ≥ 3 hændelser, herunder en dødelig (se pkt. 4.4).

Toksicitet hos ældre

Der var en højere forekomst af grad ≥ 3 bivirkninger, bivirkninger, som medførte seponering, og af

hæmatologisk toksicitet hos den ældre population sammenlignet med den samlede studiepopulation

(se pkt. 4.2). Seponeringshyppigheden var sammenlignelig mellem behandlingsarmene på tværs af alle

aldersgrupper.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af Lartruvo fra kliniske studier hos mennesker. I et

fase 1-studie er Lartruvo blevet administreret i doser på op til 20 mg/kg på dag 1 og dag 8 i en

21-dages-serie, uden at en maksimalt tolereret dosis blev nået. I tilfælde af overdosering skal der gives

understøttende behandling. Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering med Lartruvo.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode:

L01XC27

Virkningsmekanisme

Olaratumab er en antagonist af trombocytafledt vækstfaktorreceptor-α (PDGFR-α), udtrykt på tumor-

og stromaceller. Olaratumab er et målrettet, rekombinant, fuldt humant immunglobulin G1 (IgG1)

monoklonalt antistof, der specifikt binder til PDGFR-α og dermed blokerer for binding af

PDGF-AA, -BB og -CC og receptoraktivering. Som et resultat hæmmer olaratumab

in vitro

PDGFR-α-signalvejen i tumor- og stromaceller. Derudover er det vist, at olaratumab

in vivo

afbryder

PDGFR-α-kaskaden i tumorceller og hæmmer tumorvækst.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Immunogenicitet

I lighed med alle andre terapeutiske proteiner er der mulighed for immunogenicitet.

Samlet set var der en lav incidens af både behandlingsrelaterede anti-drug-antistoffer og

neutraliserende antistoffer i prøver fra kliniske studier.

Klinisk virkning og sikkerhed

Olaratumabs virkning og sikkerhed blev vurderet i et fase 1b/2-multicenterstudie hos patienter med

histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom, som ikke var egnede til kurativ

behandling med operation eller strålebehandling, og som ikke tidligere var blevet behandlet med

antracykliner. Patienter med gastrointestinale stromale tumorer (GIST) eller Kaposis sarkom blev ikke

indrulleret. Fase 2-delen af studiet var et randomiseret, åbent studie med olaratumab plus doxorubicin

versus

doxorubicin alene. I alt 133 patienter blev randomiseret, og af disse fik 129 mindst én dosis af

studiebehandlingen (64 i olaratumab plus doxorubicin-armen og 65 i doxorubicin-armen). Det var et

krav, at patienterne havde histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom og en

ECOG-performancestatus på 0-2. Randomiseringen blev stratificeret efter PDGFR-α-ekspression

(positiv

versus

negativ), antal tidligere behandlingslinjer (0

versus

1 eller flere linjer), histologisk

tumortype (leiomyosarkom, synovialt sarkom og andre) og ECOG-performancestatus (0 eller 1

versus

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten olaratumab (15 mg/kg) på dag 1 og dag 8 plus

doxorubicin (75 mg/m²) på dag 1 i hver 21-dages-serie i op til 8 serier eller doxorubicin (75 mg/m

alene på dag 1 i hver 21-dages-serie, også i op til 8 serier. Olaratumab og doxorubicin blev

administreret som intravenøs infusion. I serie 5 til 8 kunne dexrazoxan (med et dosisforhold mellem

dexrazoxan og doxorubicin på 10:1) blive administreret på dag 1 i hver serie i henhold til investigators

vurdering for at reducere potentiel doxorubicin-relateret kardiotoksicitet. Alle patienter, der fik flere

end 4 serier med doxorubicin, fik dexrazoxan. Patienterne i olaratumab plus doxorubicin-armen kunne

fortsætte med olaratumab-monoterapi indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller andre

årsager til seponering.

Demografiske data og

baseline

-karakteristika var ret sammenlignelige mellem de to behandlingsarme i

fase 2-delen af det kliniske studie. Medianalderen var 58 år med 42 patienter ≥ 65 år. 86,4 % af

patienterne var kaukasiere. Flere end 25 forskellige undertyper af bløddelssarkom var repræsenteret i

dette studie, hvor de hyppigste var leiomyosarkom (38,4 %), udifferentieret pleomorft sarkom (18,1

%) og liposarkom (17,3 %). Andre undertyper var uregelmæssigt repræsenteret. Patienterne havde fået

0-4 tidligere behandlingslinjer for fremskreden sygdom, men var ikke tidligere blevet behandlet med

antracykliner. Antallet af patienter, der fik systemisk behandling efter studiets afslutning, var af

samme størrelsesorden i de to arme. Ti patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og 5 patienter i

doxorubicin-armen fik udelukkende strålebehandling efter studieafslutning. 3 patienter i olaratumab

plus doxorubicin-armen og 1 patient i doxorubicin-armen fik udelukkende kirurgisk behandling efter

studieafslutning. 2 patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og ingen i doxorubicin-armen fik

både strålebehandling og kirurgisk behandling efter studieafslutning.

Den akkumulerede mediandosis af doxorubicin var 487,6 mg/m

i olaratumab plus doxorubicin-armen

og 299,6 mg/m

i armen med doxorubicin alene. Det primære virkningsmål var progressionsfri

overlevelse (PFS) baseret på investigators vurdering. De vigtigste sekundære virkningsmål var samlet

overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR) (se tabel 3). I studiet blev det primære

endepunkt (PFS) nået. Ifølge en

post-hoc

blindet, uafhængig bestemmelse var PFS 8,2 måneder

vs

4,4 måneder; HR = 0,670; p = 0,1208. Der blev set en statistisk signifikant forbedring i OS i

olaratumab plus doxorubicin-armen sammenlignet med doxorubicin alene i den samlede population.

Den primære analyse blev foretaget i følgende to subgrupper: Leiomyosarkom (LMS) og ikke-LMS

(andre). Subgruppeanalysen af OS er vist i figur 2. Forskellen i objektiv responsrate (komplet

respons [CR] + partielt respons [PR]), baseret på investigators vurdering, var ikke statistisk signifikant

(18,2 %

vs.

11,9 % henholdsvis hos patienter, der var randomiseret til olaratumab plus doxorubicin, og

patienter, der var randomiseret til doxorubicin).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Effektresultaterne er vist i tabel 3 og figur 1 og figur 2.

Tabel 3. Resumé af overlevelsesdata – ITT-population

Lartruvo plus doxorubicin

(n = 66)

Doxorubicin alene

(n = 67)

Progressionsfri overlevelse, måneder*

Median (95 % CI)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Hazard

ratio (95 % CI)

0,672 (0,442; 1,021)

p-værdi

0,0615**

Samlet overlevelse, måneder

Median (95 % CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Hazard

ratio (95 % CI)

0,463 (0,301; 0,710)

p-værdi

0,0003

Forkortelser: CI = konfidensinterval.

* I henhold til investigators vurdering.

** Mødte det fase 2-protokoldefinerede signifikansniveau på 0,19.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse for Lartruvo plus doxorubicin versus

doxorubicin alene

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Figur 2. Forest-plot af subgruppeanalyse af samlet overlevelse (ITT-population)

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med olaratumab i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med bløddelssarkom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”.

Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om

lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olaratumab administreres kun som intravenøs infusion.

Fordeling

På basis af en populationsfarmakokinetik (PopPK) model var det gennemsnitlige (CV %)

fordelingsvolumen af olaratumab ved

steady state

(Vss) 7,7 l (16 %).

Elimination

På basis af en PopPK-model var den gennemsnitlige (CV %) clearance af olaratumab 0,56 l/dag

(33 %). Dette svarer til en gennemsnitlig terminal halveringstid på ca. 11 dage.

Særlige populationer

På basis af en PopPK-analyse havde alder, køn og race ingen klinisk relevant effekt på olaratumabs

farmakokinetik. Clearance og fordelingsvolumen havde en positiv korrelation med kropsvægt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat nyrefunktion på

olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i

olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (beregnet kreatininclearance [CLcr] 60-89 ml/min,

n = 43) eller moderat nedsat (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) nyrefunktion sammenlignet med patienter

med normal nyrefunktion (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Der var ingen data for patienter med svært

nedsat nyrefunktion (CLcr 15-29 ml/min).

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat leverfunktion på

olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i

olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (total-bilirubin ≤ øvre normalgrænse [ULN] og

ASAT > ULN eller total-bilirubin > 1,0-1,5 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau, n = 16) eller

moderat nedsat (total-bilirubin > 1,5-3,0 x ULN, n = 1) leverfunktion sammenlignet med patienter

med normal leverfunktion (total-bilirubin og ASAT ≤ ULN, n = 126). Der var ingen data for patienter

med svært nedsat leverfunktion (total-bilirubin > 3,0 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra studier af toksicitet efter

gentagne doser hos aber.

Der er ikke udført dyrestudier med henblik på at undersøge olaratumabs karcinogene potentiale,

genotoksiske potentiale eller potentiale til at nedsætte fertiliteten. Administration af et anti-murint

PDGFR-α-surrogat-antistof i doser på 50 mg/kg og 150 mg/kg til drægtige mus under organogenesen

resulterede i en øget forekomst af misdannelser (anormal udvikling af øjenlåg) og skeletale

forandringer (yderligere ossifikationssted frontalt/parietalt). Fosterpåvirkningen hos mus, som fik

administreret surrogat-antistoffet, forekom efter eksponeringer, der var lavere end eksponeringen

(AUC) ved den maksimale anbefalede terapeutiske dosis på 15 mg/kg olaratumab hos mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Glycin (E 640)

Natriumchlorid

L-histidinmonohydrochloridmonohydrat

L-histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke administreres eller blandes med glucoseinfusionsvæsker.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

2 år.

Efter fortynding

Dette præparat indeholder ingen konserveringsmidler. Af mikrobiologisk hensyn bør den klargjorte

dosis administreres med det samme. Administreres den klargjorte infusionsvæske ikke med det

samme, kan den opbevares i op til 24 timer ved 2°C - 8°C i køleskab og yderligere i op til 8 timer ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

stuetemperatur (op til 25°C) under den forudsætning, at fortynding er udført under kontrollerede og

validerede aseptiske forhold. Opbevaringstiderne omfatter også varigheden af infusionen.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

19 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en

chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.

50 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en

chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.

Pakning med 1 hætteglas a 19 ml.

Pakning med 2 hætteglas a 19 ml.

Pakning med 1 hætteglas a 50 ml.

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved klargøring af infusionsvæsken for at sikre sterilitet.

Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Hætteglasset må ikke omrystes. Indholdet af

hætteglassene skal kontrolleres for partikler og misfarvning (koncentratet skal være klart til let

opaliserende og farveløst til svagt gult uden synlige partikler) inden administration. Hvis der

observeres partikler eller misfarvning, skal hætteglasset kasseres. Den dosis og det volumen af

olaratumab, der skal bruges til at klargøre infusionsvæsken, skal beregnes. Hætteglassene indeholder

190 mg eller 500 mg som en opløsning på 10 mg olaratumab/ml. Der må kun bruges 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchloridinjektionsvæske til fortynding.

Ved brug af fyldte i.v.-infusionsbeholdere

Et volumen svarende til det beregnede volumen olaratumabkoncentrat udtages fra den fyldte 250 ml

i.v.-beholder med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske. Det beregnede volumen af

olaratumab overføres aseptisk til i.v.-beholderen. Det endelige samlede volumen i beholderen skal

være 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet blandes tilstrækkeligt.

Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.

Ved brug af tomme i.v.-infusionsbeholdere

Det beregnede volumen olaratumabkoncentrat overføres aseptisk til en tom i.v.-infusionsbeholder.

Tilsæt det volumen 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, der er nødvendigt for at bringe

det samlede volumen op på 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet

blandes tilstrækkeligt. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.

Administeres via en infusionspumpe. En særskilt infusionsslange skal anvendes og slangen skal

skylles med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionvæske efter afslutning af infusionen.

Ikke anvendt olaratumab i et hætteglas skal kasseres, da præparatet ikke indeholder antimikrobielle

konserveringsmidler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1143/001-003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 9. november 2016

Dato for seneste fornyelse: 21. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret