02-09-2019
02-09-2019
02-09-2019
B. INDLÆGSSEDDEL
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indlægsseddel: Information til brugeren
Lartruvo 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
olaratumab
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye
oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i
afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.
Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se
afsnit 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du får Lartruvo
Sådan bliver du behandlet med Lartruvo
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Lartruvo indeholder det aktive stof olaratumab, som tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes
monoklonale antistoffer.
Olaratumab genkender og binder til et specifikt protein, der kaldes trombocytafledt
vækstfaktorreceptor-α (PDGFR-α). PDGFR-α findes i store mængder på visse kræftceller, hvor det
stimulerer cellerne til at vokse og dele sig. Når olaratumab binder til PDGFR-α, kan det forhindre, at
kræftcellen vokser og overlever.
Lartruvo anvendes i kombination med et andet lægemiddel mod kræft, kaldet doxorubicin, til
behandling af voksne med fremskredent bløddelskarcinom, som ikke tidligere er blevet behandlet med
doxorubicin. Bløddelskarcinom er en kræftsygdom, der starter i bløddelene, f.eks. musklerne,
fedtvævet, brusk eller blodkar.
2.
Det skal du vide, før du får Lartruvo
Du må ikke få Lartruvo
hvis du er allergisk over for olaratumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Lartruvo (angivet i
afsnit 6).
Advarsler og forsigtighedsregler
Du skal fortælle lægen om følgende:
Hvis du er i behandling for hjerte- eller leversygdom
Kontakt
omgående
lægen eller sundhedspersonalet, hvis følgende gælder for dig (eller hvis du er i
tvivl):
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Infusionsrelateret reaktion
Der kan opstå reaktioner i forbindelse med infusionen af Lartruvo. Sådanne reaktioner kan være
allergiske. Symptomerne kan omfatte rygsmerter, brystsmerter og/eller en snørende fornemmelse
omkring brystkassen, kulderystelser, feber, blussen, åndedrætsbesvær og hiven efter vejret. I alvorlige
tilfælde kan du få meget lavt blodtryk, føle, du vil besvime, og få svært ved at trække vejret pga.
sammensnøring af luftvejene, hvilket kan være livstruende.
Inden du får Lartruvo, vil lægen give dig andre lægemidler for at nedsætte risikoen for reaktioner i
forbindelse med infusionen. Lægen eller sygeplejersken vil holde øje med bivirkninger under og efter
infusionen. Hvis du får en alvorlig infusionsrelateret reaktion, kan lægen anbefale, at du får en nedsat
dosis af Lartruvo eller stoppe din behandling med Lartruvo. Se afsnit 4 for yderligere oplysninger om
de infusionsrelaterede reaktioner, der kan opstå under eller efter infusionen.
Blødning
Lartruvo og doxorubicin kan nedsætte antallet af blodplader. Blodplader hjælper blodet med at
størkne, og et lavt antal blodplader kan øge risikoen for blødning. Symptomerne på en væsentlig
blødning kan omfatte ekstrem træthed, svaghed, svimmelhed og ændringer i farven på afføringen.
Lægen vil kontrollere dit blodpladetal, før du starter behandling med Lartruvo.
Nedsat antal hvide blodlegemer
Lartruvo og doxorubicin kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer (herunder neutrofile
granulocytter). Hvide blodlegemer er vigtige for bekæmpelse af infektioner. Et lavt antal hvide
blodlegemer kan øge risikoen for af få en infektion. Lægen vil kontrollere dit antal af hvide
blodlegemer, før du starter behandling med Lartruvo.
Børn og unge
Patienter under 18 år må ikke få Lartruvo, da der ikke findes information om, hvordan lægemidlet
virker hos denne aldersgruppe.
Brug af anden medicin sammen med Lartruvo
Fortæl lægen, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal
du fortælle det til lægen, før behandlingen påbegyndes.
Du skal undgå at blive gravid, mens du er i behandling med dette lægemiddel og i mindst 3 måneder
efter den sidste dosis af Lartruvo, da dette lægemiddel kan skade det ufødte barn. Tal med din læge
om, hvad der er den bedste svangerskabsforebyggende metode for dig.
Det vides ikke, om olaratumab går over i mælken hos mennesker, og om det ammede spædbarn
udsættes for en risiko.
Spørg lægen
, om du kan amme under eller efter behandling med Lartruvo.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Det vides ikke, om Lartruvo vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj. Hvis du får bivirkninger, der
påvirker din evne til at koncentrere dig og reagere, såsom træthed, må du ikke køre motorkøretøj eller
betjene maskiner, før virkningen er forsvundet.
Lartruvo indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder 22 mg natrium i hvert 19 ml hætteglas og 57 mg natrium i hvert
50 ml hætteglas. Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn til dette.
3.
Sådan bliver du behandlet med Lartruvo
Din behandling med Lartruvo vil foregå under tilsyn af en læge med erfaring i brug af kræftmedicin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Medicinering inden infusionen gives (præmedicinering)
Inden du får Lartruvo, vil du få medicin, der nedsætter din risiko for at få en infusionsrelateret
reaktion.
Dosis og indgivelsesmåde
Den anbefalede dosis af Lartruvo er 15 mg pr. kilo kropsvægt på dag 1 og dag 8 i hver
behandlingsserie, som varer 3 uger. Lartruvo gives i kombination med lægemidlet doxorubicin i op til
8 serier og gives herefter alene. Antallet af infusioner, som du får, vil afhænge af, hvor godt og hvor
længe behandlingen med Lartruvo virker, og hvor godt du har det. Lægen vil tale med dig om dette.
Dette lægemiddel gives som en infusion i en blodåre via et drop. Infusionen varer ca. 60 minutter.
Sidst i denne indlægsseddel er der detaljerede instruktioner i, hvordan læger og sundhedspersonale
skal klargøre Lartruvo til infusion (se 'Instruktioner i håndtering').
Dosisjustering
Under hver infusion vil lægen eller sygeplejersken holde øje med bivirkninger. Lægen vil måske også
give dig en lavere dosis eller udsætte din dosis af Lartruvo, hvis du får alvorlige bivirkninger, herunder
nedsat antal hvide blodlegemer. Hvis du får en infusionsrelateret reaktion under behandlingen, vil
lægen eller sygeplejersken give infusionen langsommere eller stoppe infusionen af Lartruvo.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Lægen
vil tale med dig om disse bivirkninger og vil forklare risiciene og fordelene ved behandlingen.
Der er rapporteret følgende bivirkninger:
Infusionsreaktioner
Lartruvo er forbundet med infusionsreaktioner (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).
Fortæl
straks lægen eller sygeplejersken, hvis du føler dig utilpas under infusionen
. Nedenfor er en liste
over typiske symptomer på en infusionsreaktion:
Følelse af at skulle besvime
Feber
Kulderystelser
Blussen
Stakåndethed
Der kan også forekomme andre symptomer (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”). Lægen
kan muligvis give Lartruvo-infusionen langsommere eller afbryde den for at behandle disse
symptomer.
Meget almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):
kvalme
smerter i muskler, led eller knogler (muskuloskeletale smerter)
lavt antal hvide blodlegemer (herunder neutrofile granulocytter og lymfocytter, hvilket kan
øge risikoen for infektion)
smerter eller sår i munden eller svælget (mucositis)
opkastning
diarré
hovedpine
infusionsrelaterede reaktioner.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som
ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger
direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at
indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette
lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på den ydre karton og etiketten på hætteglasset
efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).
Hætteglasset må ikke nedfryses eller omrystes.
Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.
Infusionsvæske: Efter fortynding og klargøring skal lægemidlet anvendes med det samme. Hvis det
ikke anvendes med det samme, er opbevaringstider og -betingelser brugerens eget ansvar og må
normalt ikke overstige 24 timer ved 2°C til 8°C og yderligere op til 8 timer ved stuetemperatur (under
25°C). Infusionsvæsken må ikke nedfryses eller omrystes. Infusionsvæsken må ikke bruges, hvis der
bemærkes partikler eller misfarvning.
Dette lægemiddel er kun til engangsbrug.
Ikke anvendt infusionsvæske må ikke opbevares til genbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald
heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Lartruvo indeholder:
Aktivt stof: olaratumab. Hver ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg
olaratumab.
Hvert 19 ml hætteglas indeholder 190 mg olaratumab
Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg olaratumab.
Øvrige indholdsstoffer: mannitol, glycin, L-histidinmonohydrochloridmonohydrat, L-histidin,
natriumchlorid
(se afsnit 2 "Lartruvo indeholder natrium")
, polysorbat 20 og vand til
injektionsvæsker.
Udseende og pakningsstørrelser
Lartruvo koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat) er en klar til let opaliserende og
farveløs til svagt gul væske i et hætteglas af glas med elastomerprop.
Det fås i pakninger med:
1 hætteglas med 19 ml
2 hætteglas med 19 ml
1 hætteglas med 50 ml
Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
3528 BJ Utrecht
Holland
Fremstiller
Lilly S.A.
Avda de la Industria, 30
28108 Alcobendas
Madrid
Spanien
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България
тел. + 359 2 491 41 40
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Česká republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60 00
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Eesti
Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal
Tel: +372 6 817 280
Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 440 33 00
France
Lilly France SAS
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Slovenská republika
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000
Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā
Tel:
+
371 67364000
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: + 44-(0) 1256 315000
Denne indlægsseddel blev senest ændret
<{
måned ÅÅÅÅ
.
>
Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes
yderligere dokumentation for lægemidlet.
Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om
lægemidlet, og denne indlægsseddel vil om nødvendigt blive ajourført.
Andre informationskilder
Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instruktioner i håndtering
Lartruvo 10 mg/ml
koncentrat til infusionsvæske, opløsning
olaratumab
Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:
Anvend aseptisk teknik ved klargøring af infusionsvæsken for at sikre sterilitet.
Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Kontroller indholdet af hætteglassene for partikler og
misfarvning. Koncentratet skal være klart til let opaliserende og farveløst til svagt gult inden
fortynding. Hvis der observeres partikler eller misfarvning, skal hætteglasset kasseres.
Hætteglassene indeholder 190 mg eller 500 mg som en olaratumab-opløsning på 10 mg/ml; beregn
den dosis og det volumen af olaratumab, der skal bruges til at klargøre infusionsvæsken. Der må kun
bruges 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske til fortynding.
Administration ved brug af fyldte i.v.-infusionsbeholdere
Et volumen svarende til det beregnede volumen olaratumabkoncentrat udtages fra den fyldte 250 ml
i.v.-beholder med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, og overfør olaratumab-koncentrat
til beholderen, så det endelige volumen i beholderen igen bliver 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op
og ned for at blande indholdet. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES. MÅ
IKKE fortyndes med andre opløsninger eller infunderes samtidig med andre elektrolytter eller
lægemidler.
Administration ved brug af tomme i.v.-infusionsbeholdere
Det beregnede volumen olaratumabkoncentrat overføres aseptisk til en tom i.v.-infusionsbeholder.
Tilsæt det volumen 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, der er nødvendigt for at bringe
det samlede volumen op på 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at blande indholdet.
Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES. MÅ IKKE fortyndes med andre
opløsninger eller infunderes samtidig med andre elektrolytter eller lægemidler.
Administrer infusionsopløsningen via en infusionspumpe. Der skal anvendes en særskilt
infusionsslange, og slangen skal skylles med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske ved
afslutningen af infusionen.
Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler før administration. Hvis der observeres
partikler, skal infusionsopløsningen kasseres.
Ikke anvendt olaratumab i et hætteglas skal kasseres, da præparatet ikke indeholder antimikrobielle
konserveringsmidler.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG IV
VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF
BETINGELSERNE
FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Videnskabelige konklusioner
Under hensyntagen til PRAC
s vurderingsrapport om PSUR'en for olaratumab er CHMP nået frem til
følgende videnskabelige konklusioner:
På baggrund af rapporterede tilfælde af anafylaktisk reaktion og anafylaktisk chok efter markesføring,
skal disse bivirkninger nævnes specifikt under kategorien infusionsrelaterede reaktioner i punkt 4.8 i
produktresuméet. Hyppigheden af anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok er allerede beregnet som
en del af grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner i tabellen for bivirkninger under samme punkt i
produktresuméet. Den nuværende ordlyd i indlægssedlen er vurderet tilstrækkelig for kommunikation
af denne risiko.
CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.
Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne
På baggrund af de videnskabelige konklusioner for olaratumab er CHMP af den opfattelse, at
benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder olaratumab, forbliver uændret
under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.
CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG I
PRODUKTRESUMÉ
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger
hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede
bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Lartruvo 10 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 10 mg olaratumab.
Hvert 19 ml hætteglas indeholder 190 mg olaratumab.
Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg olaratumab.
Olaratumab er et humant monoklonalt IgG1-antistof og fremstilles i murine (NS0) celler ved
rekombinant DNA-teknologi.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hvert 19 ml hætteglas indeholder ca. 22 mg (1 mmol) natrium.
Hvert 50 ml hætteglas indeholder ca. 57 mg (2,5 mmol) natrium.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).
Koncentratet er en klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul opløsning uden synlige partikler.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Lartruvo i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af voksne patienter med avanceret
bløddelssarkom, som ikke er egnede til kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling, og som
ikke tidligere er blevet behandlet med doxorubicin (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og administration
Behandling med olaratumab skal indledes og superviseres af læger med onkologisk erfaring. Under
infusionen skal patienterne monitoreres for tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner
(IRR'er), og der skal være adgang til genoplivningsudstyr (se pkt. 4.4).
Dosering
Den anbefalede dosis af olaratumab er 15 mg/kg som intravenøs infusion på dag 1 og dag 8 i hver
3-ugers-serie indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Lartruvo administreres i
kombination med doxorubicin i op til 8 behandlingsserier og derefter som Lartruvo-monoterapi til
patienter, hvis sygdom ikke er progredieret. Doxorubicin gives på dag 1 i hver serie efter Lartruvo-
infusionen.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Præmedicinering
Alle patienter bør præmedicineres med en H
-antagonist (f.eks. diphenhydramin) og dexamethason
(eller tilsvarende lægemidler) intravenøst 30-60 minutter forud for olaratumab-doserne på dag 1 og
dag 8 i serie 1. I de efterfølgende serier bør en H
-antagonist (f.eks. diphenhydramin) gives intravenøst
30-60 minutter forud for hver dosis af olaratumab.
Infusionen bør afbrydes hos patienter, der får en IRR af grad 1 eller 2, og paracetamol, en
-antagonist og dexamethason (eller tilsvarende lægemidler) bør administreres efter behov. Ved alle
efterfølgende infusioner bør der præmedicineres med følgende (eller tilsvarende lægemidler)
diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst), paracetamol og dexamethason.
Hvis intravenøs administration af en H
-antagonist ikke er mulig, bør der præmedicineres med et
tilsvarende andet lægemiddel (f.eks. oralt diphenhydraminhydrochlorid mindst 90 minutter før
infusionen).
Justering af olaratumabdosis
Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om dosisjustering af
doxorubicin.
Infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)
I tabel 1 er der givet anbefalinger til håndtering af IRR’er ved olaratumab.
Tabel 1 – Anbefalinger til håndtering af infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)
Toksicitetsgrad
a
Anbefalinger til håndtering
(enhver forekomst)
Grad 1-2
Stop infusionen.
Administrer paracetamol, H
-antagonist og dexamethason
efter behov (se afsnittet om præmedicinering).
Når reaktionen er gået over, genoptages infusionen med en
50% lavere infusionshastighed.
Monitorer patienten for forværring af tilstanden.
Se afsnittet om præmedicinering i forbindelse med håndtering
af efterfølgende infusioner.
Grad 3-4
Seponer olaratumab omgående og permanent (se pkt. 4.4).
Grad i henhold til
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(NCI-CTCAE), version 4.03.
Når infusionshastigheden er blevet nedsat på grund af en infusionsrelateret reaktion af
grad 1 eller 2, anbefales det at benytte den lavere infusionshastighed ved alle efterfølgende
infusioner. Infusionens varighed bør ikke overstige 2 timer.
Anden ikke-hæmatologisk toksicitet
Ved alvorlig ikke-hæmatologisk toksicitet af grad > 3, der vurderes at være relateret til olaratumab,
bør dosering af olaratumab udskydes, indtil toksiciteten er ≤ grad 1 eller tilbage til
baseline-
niveau før
behandlingen. Ved efterfølgende infusioner skal dosis reduceres til 12 mg/kg ved alvorlig grad 3
toksicitet og til 10 mg/kg ved grad 4 toksicitet. Hvis en grad 3 toksicitet vender tilbage på trods af
dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg. Hvis en grad 4 toksicitet vender tilbage,
skal olaratumab seponeres permanent.
Neutropeni
Hvis der opstår neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, bør
administration af olaratumab midlertidigt afbrydes, indtil det absolutte neutrofiltal er 1.000/µl eller
højere, og herefter bør olaratumab-behandlingen genoptages med en reduceret dosis på 12 mg/kg.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis neutropenisk feber/infektion eller grad 4 neutropeni, som varer længere end 1 uge, vender tilbage
på trods af dosisreduktion, skal dosis reduceres yderligere til 10 mg/kg.
Særlige populationer
Ældre (> 65 år)
Der er kun meget begrænsede data for ældre patienter > 75 år (se pkt. 4.8 og 5.1). Dosisreduktion ud
over de dosisreduktioner, der anbefales til den generelle population, er ikke nødvendig.
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med
let eller moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data om administration af olaratumab til
patienter med svært nedsat nyrefunktion (beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Der er ikke udført formelle studier med olaratumab hos patienter med nedsat leverfunktion.
Populationsfarmakokinetiske data tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos patienter med
let nedsat leverfunktion. Der er meget begrænsede data om administration af olaratumab til patienter
med moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat
leverfunktion (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Olaratumabs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger
ingen data.
Administration
Efter fortynding med 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske administreres olaratumab som
en intravenøs infusion over ca. 60 minutter. For at tilpasse behandlingen til større infusionsvolumener,
der kan være nødvendige for patienter, som behøver højere doser, bør varigheden af infusionen øges,
så den maksimale infusionshastighed på 25 mg/minut ikke overskrides.
For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Infusionsrelaterede reaktioner
Der er blevet rapporteret infusionsrelaterede reaktioner (IRR'er), herunder anafylaktiske reaktioner, i
kliniske studier med olaratumab. Størstedelen af disse reaktioner opstod under eller efter den første
infusion af olaratumab. Symptomer på IRR'er omfattede blussen, åndenød, bronkospasme og
feber/kulderystelser og i visse tilfælde manifesteret med svær hypotension, anafylaktisk shock eller
hjertestop med dødelig udgang. Svære IRR’er som anafylaktiske reaktioner kan forekomme til trods af
præmedicinering. Patienterne skal monitoreres for tegn og symptomer på IRR'er under infusionen, og
der skal være adgang til genoplivningsudstyr. Se pkt. 4.2 for håndtering af IRR'er og dosisjustering
hos patienter, der får en grad 1 eller 2 IRR under infusionen. Det anbefales at præmedicinere patienter,
der tidligere har haft en grad 1 eller 2 IRR, med diphenhydraminhydrochlorid (intravenøst),
paracetamol og dexamethason. Olaratumab skal seponeres omgående og permanent hos patienter, der
får en IRR af grad 3 eller 4 (se pkt. 4.2 og 4.8).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Neutropeni
Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at udvikle neutropeni (se pkt.
4.8). Neutrofiltallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie.
Neutrofiltallet skal monitoreres under behandlingen med olaratumab og doxorubicin, og
understøttende behandling som antibiotika eller G-CSF skal administreres i henhold til lokale
retningslinjer. Se pkt. 4.2 for dosisjustering i forbindelse med neutropeni.
Blødninger
Patienter i behandling med olaratumab og doxorubicin er i risiko for at få blødninger (se pkt. 4.8).
Trombocyttallet skal kontrolleres inden administration af olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver serie.
Koagulationsparametre skal monitoreres hos patienter med tilstande, der disponerer til blødning,
såsom behandling med antikoagulantia. I et studie med olaratumab i kombination med liposomal
doxorubicin var der ét tilfælde af dødelig intrakraniel blødning hos en patient, som havde haft et fald i
løbet af behandlingen.
Patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner
Risikoen for kardial toksicitet øges med stigende kumulative doser af antracykliner, herunder
doxorubicin. Der foreligger ingen data for kombinationen af olaratumab og doxorubicin hos patienter,
der tidligere er blevet behandlet med antracykliner, herunder doxorubicin (se pkt. 4.1).
Natriumfattig diæt
Dette lægemiddel indeholder 22 mg natrium pr. 19 ml hætteglas og 57 mg natrium pr. 50 ml hætteglas.
Dette bør tages i betragtning ved administration til patienter på en natriumkontrolleret diæt.
Kardial toksicitet
Doxorubicin kan forårsage kardiotoksicitet. Risikoen for toksicitet øges med stigende kumulative
doser og er højere hos personer med kardiomyopati, mediastinal bestråling eller hjertesygdom i
anamnesen. For at minimere doxorubicin-relateret kardiotoksicitet bør relevante kardiobeskyttende
foranstaltninger (måling af LVEF såsom ECHO eller MUGA-scanning, EKG-monitorering og/eller
brug af kardiobeskyttende midler) overvejes og planlægges hos alle patienter før og under
behandlingen.
Der henvises til produktresuméet for doxorubicin vedrørende anbefalinger om kardial monitorering.
I fase 2-studiet fik patienter i begge behandlingsgrupper, der fik 5 eller flere serier med doxorubicin,
dexrazoxan forud for hver doxorubicindosis fra serie 5 og fremefter for at minimere risikoen for
doxorubicin-relateret kardiotoksicitet (se pkt. 4.8 og 5.1).
Nedsat leverfunktion
Da doxorubicin metaboliseres hurtigt og primært elimineres via galdesystemet, øges toksiciteten af
doxorubicin hos patienter med nedsat leverfunktion. Der henvises til produktresuméet for doxorubicin
vedrørende relevant monitorering af leverfunktionen samt dosisjustering af doxorubicin hos patienter
med nedsat leverfunktion.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Olaratumab er et humant monoklonalt antistof. I et målrettet DDI- (
drug-drug interaction
) studie blev
der ikke observeret farmakokinetisk interaktion mellem olaratumab og doxorubicin hos patienterne.
Der er ikke udført formelle DDI-studier med olaratumab og andre lægemidler, der almindeligvis
bruges hos cancerpatienter, herunder patienter med bløddelssarkom (f.eks. antiemetika, analgetika,
lægemidler mod diarré, orale kontraceptiva osv.).
Da monoklonale antistoffer ikke metaboliseres af CYP-enzymer eller andre
lægemiddelmetaboliserende enzymer, forventes det ikke, at hæmning eller induktion af disse enzymer
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
af samtidigt administrerede lægemidler vil påvirke olaratumabs farmakokinetik. Tilsvarende forventes
olaratumab ikke at påvirke farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler.
Administration af levende eller levende svækkede vacciner til patienter, der er
immunkompromitterede af kemoterapeutika, herunder doxorubicin, kan medføre alvorlige og dødelige
infektioner. Vaccination med levende vacciner bør undgås hos patienter i behandling med olaratumab i
kombination med doxorubicin.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Fertile kvinder/kontraception hos kvinder
Fertile kvinder skal rådes til at undgå graviditet under behandlingen med olaratumab og skal
informeres om den mulige risiko for graviditeten og fosteret. Fertile kvinder skal rådes til at anvende
sikker kontraception under behandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste olaratumabdosis.
Graviditet
Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af olaratumab til gravide kvinder. Et studie af
reproduktions- og udviklingstoksicitet hos mus udført med et anti-murint PDGFRα-antistof viste føtale
misdannelser og skeletforandringer (se pkt. 5.3).
Ud fra dets virkningsmekanisme (se pkt. 5.1) har olaratumab potentiale til at forårsage fosterskader.
Olaratumab bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender
sikker kontraception, medmindre den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.
Amning
Det er ukendt, om olaratumab udskilles i human mælk. Humant IgG udskilles i human mælk, og
derfor anbefales amning ikke under behandling med olaratumab og i mindst 3 måneder efter den sidste
dosis.
Fertilitet
Der foreligger ingen data om olaratumabs indvirkning på fertiliteten hos mennesker.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Olaratumab påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne skal
rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner, pga. hyppig
forekomst af træthed.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Patienter behandlet med olaratumab i fase 2-studiet
I olaratumab plus doxorubicin-armen var de alvorligste (grad ≥ 3) bivirkninger neutropeni (54,7 %) og
muskuloskeletale smerter (7,8 %).
De hyppigst forekommende bivirkninger var kvalme, muskuloskeletale smerter, neutropeni og
mucositis.
De hyppigste bivirkninger forbundet med permanent seponering forekom hos 3 (4,7 %) patienter, hvor
de hyppigste var infusionsrelaterede reaktioner (3,1 %) og mucositis (1,6 %).
Kendte bivirkninger for doxorubicin og observeret ved kombinationen af olaratumab og doxorubicin
inkluderer træthed, anæmi, trombocytopeni og alopeci. Der henvises til produktresuméet for
doxorubicin for den fulde beskrivelse af alle bivirkninger forbundet med doxorubicin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Bivirkninger i tabelform
Bivirkninger, der blev rapporteret i fase 2-studiet hos patienter med bløddelssarkom i behandling med
olaratumab plus doxorubicin, er anført nedenfor i tabel 2 i henhold til MedDRA-systemorganklasse,
hyppighed og sværhedsgrad. Følgende konvention er brugt til klassificering af hyppigheden:
Meget almindelig (
≥
1/10)
Almindelig (
≥
1/100 til < 1/10)
Ikke almindelig (
≥
1/1.000 til < 1/100)
Sjælden (
≥
1/10.000 til < 1/1.000)
Meget sjælden (
<
1/10.000)
Bivirkningerne i hver hyppighedsgruppe er listet således, at de alvorligste er anført først.
Tabel 2: Bivirkninger hos patienter, som fik olaratumab plus doxorubicin mod bløddelssarkom i
fase 2-delen af fase 1b/2-studiet
Systemorgan-klasse
Bivirkning
a
Samlet
hyppighed
Grad 3/4
hyppighed
Blod og lymfesystem
Neutropeni
Meget
almindelig
Meget
almindelig
Lymfopeni
Meget
almindelig
Almindelig
Nervesystemet
Hovedpine
Meget
almindelig
Ingen
rapporteret
Mave-tarm-kanalen
Diarré
Meget
almindelig
Almindelig
Mucositis
Meget
almindelig
Almindelig
Kvalme
Meget
almindelig
Almindelig
Opkastning
Meget
almindelig
Ingen
rapporteret
Knogler, led, muskler og bindevæv
Muskuloskeletale
smerter
Meget
almindelig
Almindelig
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Infusionsrelaterede
reaktioner
Meget
almindelig
Almindelig
Se NCI-CTCAE (version 4.03) for hver toksicitetsgrad
Muskuloskeletale smerter omfatter artralgi, rygsmerter, knoglesmerter, flankesmerter,
lyskesmerter, muskuloskeletale smerter i thorax, muskuloskeletale smerter, myalgi,
muskelspasmer, nakkesmerter og ekstremitetssmerter.
Infusionsrelaterede reaktioner inkluderer anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Infusionsrelaterede reaktioner(IRR’er)
IRR’er blev rapporteret hos 12,5 % af patienterne og var overvejende kulderystelser, feber eller
dyspnø. Alvorlige IRR’er, herunder ét dødeligt tilfælde (se pkt. 4.4), blev rapporteret hos 3,1 % af
patienterne og var overvejende åndenød, bevidstløshed og hypotension. Alle svære IRR'er opstod
under eller umiddelbart efter den første administration af olaratumab.
Neutropeni
I fase 2-studiet var forekomsten af neutropeni 59,4 % (alle grader) og 54,7 % (grad 3) i olaratumab
plus doxorubicin-armen og 38,5 % (alle grader) og 33,8 % (grad 3) i doxorubicin-armen (doxorubicin
alene). Hyppigheden af febril neutropeni var 12,5 % i olaratumab plus doxorubicin-armen og 13,8 % i
doxorubicin-armen. Se pkt. 4.2 vedrørende dosisjustering.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Muskuloskeletale smerter
I fase 2-studiet var forekomsten af muskuloskeletale smerter 64,1 % (alle grader) og 7,8 % (grad 3) i
olaratumab plus doxorubicin-armen og 24,6 % (alle grader) og 1,5 % (grad 3) i doxorubicin-armen.
Hos de fleste patienter var smerten forbundet med patientens underliggende cancer, metastaser,
tidligere sygdomme eller samtidige sygdomme. Hovedparten af disse bivirkninger indtrådte i løbet af
de første 4 serier. Smerten kan have en varighed fra få dage og op til 200 dage. Hos nogle patienter var
smerten tilbagevendende. Smerten forværredes ikke over tid eller ved tilbagefald.
Kardial toksicitet
Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant forskel i doxorubicin-relateret kardiotoksicitet mellem
de to behandlingsarme i studiet. Forekomsten af hjertearytmier var af samme størrelsesorden i de to
arme (15,6 % i den eksperimentelle arm og 15,4 % i kontrolarmen). Forekomsten af kardial
dysfunktion opstået under behandlingen var sammenlignelig i de to arme (7,8 % i den eksperimentelle
arm og 6,2 % i kontrolarmen).
Blødninger
I fase 2-studiet var hyppigheden af blødningstilfælde, der blev anset for relateret til
studielægemidlerne, 3,1 % i de to behandlingsarme. Alle disse hændelser var af grad 1/2 og havde
mange konfunderende faktorer. I hele det kliniske udviklingsprogram for olaratumab er der rapporteret
om tre grad ≥ 3 hændelser, herunder en dødelig (se pkt. 4.4).
Toksicitet hos ældre
Der var en højere forekomst af grad ≥ 3 bivirkninger, bivirkninger, som medførte seponering, og af
hæmatologisk toksicitet hos den ældre population sammenlignet med den samlede studiepopulation
(se pkt. 4.2). Seponeringshyppigheden var sammenlignelig mellem behandlingsarmene på tværs af alle
aldersgrupper.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Der er ingen erfaring med overdosering af Lartruvo fra kliniske studier hos mennesker. I et
fase 1-studie er Lartruvo blevet administreret i doser på op til 20 mg/kg på dag 1 og dag 8 i en
21-dages-serie, uden at en maksimalt tolereret dosis blev nået. I tilfælde af overdosering skal der gives
understøttende behandling. Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering med Lartruvo.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode:
L01XC27
Virkningsmekanisme
Olaratumab er en antagonist af trombocytafledt vækstfaktorreceptor-α (PDGFR-α), udtrykt på tumor-
og stromaceller. Olaratumab er et målrettet, rekombinant, fuldt humant immunglobulin G1 (IgG1)
monoklonalt antistof, der specifikt binder til PDGFR-α og dermed blokerer for binding af
PDGF-AA, -BB og -CC og receptoraktivering. Som et resultat hæmmer olaratumab
in vitro
PDGFR-α-signalvejen i tumor- og stromaceller. Derudover er det vist, at olaratumab
in vivo
afbryder
PDGFR-α-kaskaden i tumorceller og hæmmer tumorvækst.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Immunogenicitet
I lighed med alle andre terapeutiske proteiner er der mulighed for immunogenicitet.
Samlet set var der en lav incidens af både behandlingsrelaterede anti-drug-antistoffer og
neutraliserende antistoffer i prøver fra kliniske studier.
Klinisk virkning og sikkerhed
Olaratumabs virkning og sikkerhed blev vurderet i et fase 1b/2-multicenterstudie hos patienter med
histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom, som ikke var egnede til kurativ
behandling med operation eller strålebehandling, og som ikke tidligere var blevet behandlet med
antracykliner. Patienter med gastrointestinale stromale tumorer (GIST) eller Kaposis sarkom blev ikke
indrulleret. Fase 2-delen af studiet var et randomiseret, åbent studie med olaratumab plus doxorubicin
versus
doxorubicin alene. I alt 133 patienter blev randomiseret, og af disse fik 129 mindst én dosis af
studiebehandlingen (64 i olaratumab plus doxorubicin-armen og 65 i doxorubicin-armen). Det var et
krav, at patienterne havde histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret bløddelssarkom og en
ECOG-performancestatus på 0-2. Randomiseringen blev stratificeret efter PDGFR-α-ekspression
(positiv
versus
negativ), antal tidligere behandlingslinjer (0
versus
1 eller flere linjer), histologisk
tumortype (leiomyosarkom, synovialt sarkom og andre) og ECOG-performancestatus (0 eller 1
versus
Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten olaratumab (15 mg/kg) på dag 1 og dag 8 plus
doxorubicin (75 mg/m²) på dag 1 i hver 21-dages-serie i op til 8 serier eller doxorubicin (75 mg/m
alene på dag 1 i hver 21-dages-serie, også i op til 8 serier. Olaratumab og doxorubicin blev
administreret som intravenøs infusion. I serie 5 til 8 kunne dexrazoxan (med et dosisforhold mellem
dexrazoxan og doxorubicin på 10:1) blive administreret på dag 1 i hver serie i henhold til investigators
vurdering for at reducere potentiel doxorubicin-relateret kardiotoksicitet. Alle patienter, der fik flere
end 4 serier med doxorubicin, fik dexrazoxan. Patienterne i olaratumab plus doxorubicin-armen kunne
fortsætte med olaratumab-monoterapi indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller andre
årsager til seponering.
Demografiske data og
baseline
-karakteristika var ret sammenlignelige mellem de to behandlingsarme i
fase 2-delen af det kliniske studie. Medianalderen var 58 år med 42 patienter ≥ 65 år. 86,4 % af
patienterne var kaukasiere. Flere end 25 forskellige undertyper af bløddelssarkom var repræsenteret i
dette studie, hvor de hyppigste var leiomyosarkom (38,4 %), udifferentieret pleomorft sarkom (18,1
%) og liposarkom (17,3 %). Andre undertyper var uregelmæssigt repræsenteret. Patienterne havde fået
0-4 tidligere behandlingslinjer for fremskreden sygdom, men var ikke tidligere blevet behandlet med
antracykliner. Antallet af patienter, der fik systemisk behandling efter studiets afslutning, var af
samme størrelsesorden i de to arme. Ti patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og 5 patienter i
doxorubicin-armen fik udelukkende strålebehandling efter studieafslutning. 3 patienter i olaratumab
plus doxorubicin-armen og 1 patient i doxorubicin-armen fik udelukkende kirurgisk behandling efter
studieafslutning. 2 patienter i olaratumab plus doxorubicin-armen og ingen i doxorubicin-armen fik
både strålebehandling og kirurgisk behandling efter studieafslutning.
Den akkumulerede mediandosis af doxorubicin var 487,6 mg/m
i olaratumab plus doxorubicin-armen
og 299,6 mg/m
i armen med doxorubicin alene. Det primære virkningsmål var progressionsfri
overlevelse (PFS) baseret på investigators vurdering. De vigtigste sekundære virkningsmål var samlet
overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR) (se tabel 3). I studiet blev det primære
endepunkt (PFS) nået. Ifølge en
post-hoc
blindet, uafhængig bestemmelse var PFS 8,2 måneder
vs
4,4 måneder; HR = 0,670; p = 0,1208. Der blev set en statistisk signifikant forbedring i OS i
olaratumab plus doxorubicin-armen sammenlignet med doxorubicin alene i den samlede population.
Den primære analyse blev foretaget i følgende to subgrupper: Leiomyosarkom (LMS) og ikke-LMS
(andre). Subgruppeanalysen af OS er vist i figur 2. Forskellen i objektiv responsrate (komplet
respons [CR] + partielt respons [PR]), baseret på investigators vurdering, var ikke statistisk signifikant
(18,2 %
vs.
11,9 % henholdsvis hos patienter, der var randomiseret til olaratumab plus doxorubicin, og
patienter, der var randomiseret til doxorubicin).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Effektresultaterne er vist i tabel 3 og figur 1 og figur 2.
Tabel 3. Resumé af overlevelsesdata – ITT-population
Lartruvo plus doxorubicin
(n = 66)
Doxorubicin alene
(n = 67)
Progressionsfri overlevelse, måneder*
Median (95 % CI)
6,6 (4,1; 8,3)
4,1 (2,8; 5,4)
Hazard
ratio (95 % CI)
0,672 (0,442; 1,021)
p-værdi
0,0615**
Samlet overlevelse, måneder
Median (95 % CI)
26,5 (20,9; 31,7)
14,7 (9,2; 17,1)
Hazard
ratio (95 % CI)
0,463 (0,301; 0,710)
p-værdi
0,0003
Forkortelser: CI = konfidensinterval.
* I henhold til investigators vurdering.
** Mødte det fase 2-protokoldefinerede signifikansniveau på 0,19.
Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse for Lartruvo plus doxorubicin versus
doxorubicin alene
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Figur 2. Forest-plot af subgruppeanalyse af samlet overlevelse (ITT-population)
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier
med olaratumab i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med bløddelssarkom (se
pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”.
Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.
Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om
lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Olaratumab administreres kun som intravenøs infusion.
Fordeling
På basis af en populationsfarmakokinetik (PopPK) model var det gennemsnitlige (CV %)
fordelingsvolumen af olaratumab ved
steady state
(Vss) 7,7 l (16 %).
Elimination
På basis af en PopPK-model var den gennemsnitlige (CV %) clearance af olaratumab 0,56 l/dag
(33 %). Dette svarer til en gennemsnitlig terminal halveringstid på ca. 11 dage.
Særlige populationer
På basis af en PopPK-analyse havde alder, køn og race ingen klinisk relevant effekt på olaratumabs
farmakokinetik. Clearance og fordelingsvolumen havde en positiv korrelation med kropsvægt.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat nyrefunktion på
olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i
olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (beregnet kreatininclearance [CLcr] 60-89 ml/min,
n = 43) eller moderat nedsat (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) nyrefunktion sammenlignet med patienter
med normal nyrefunktion (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Der var ingen data for patienter med svært
nedsat nyrefunktion (CLcr 15-29 ml/min).
Nedsat leverfunktion
Der er ikke udført formelle studier med henblik på at vurdere effekten af nedsat leverfunktion på
olaratumabs farmakokinetik. På basis af en PopPK-analyse var der ingen klinisk relevante forskelle i
olaratumabs clearance hos patienter med let nedsat (total-bilirubin ≤ øvre normalgrænse [ULN] og
ASAT > ULN eller total-bilirubin > 1,0-1,5 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau, n = 16) eller
moderat nedsat (total-bilirubin > 1,5-3,0 x ULN, n = 1) leverfunktion sammenlignet med patienter
med normal leverfunktion (total-bilirubin og ASAT ≤ ULN, n = 126). Der var ingen data for patienter
med svært nedsat leverfunktion (total-bilirubin > 3,0 x ULN og et hvilket som helst ASAT-niveau).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra studier af toksicitet efter
gentagne doser hos aber.
Der er ikke udført dyrestudier med henblik på at undersøge olaratumabs karcinogene potentiale,
genotoksiske potentiale eller potentiale til at nedsætte fertiliteten. Administration af et anti-murint
PDGFR-α-surrogat-antistof i doser på 50 mg/kg og 150 mg/kg til drægtige mus under organogenesen
resulterede i en øget forekomst af misdannelser (anormal udvikling af øjenlåg) og skeletale
forandringer (yderligere ossifikationssted frontalt/parietalt). Fosterpåvirkningen hos mus, som fik
administreret surrogat-antistoffet, forekom efter eksponeringer, der var lavere end eksponeringen
(AUC) ved den maksimale anbefalede terapeutiske dosis på 15 mg/kg olaratumab hos mennesker.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Mannitol (E 421)
Glycin (E 640)
Natriumchlorid
L-histidinmonohydrochloridmonohydrat
L-histidin
Polysorbat 20 (E 432)
Vand til injektionsvæsker
6.2
Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke administreres eller blandes med glucoseinfusionsvæsker.
6.3
Opbevaringstid
Uåbnet hætteglas
2 år.
Efter fortynding
Dette præparat indeholder ingen konserveringsmidler. Af mikrobiologisk hensyn bør den klargjorte
dosis administreres med det samme. Administreres den klargjorte infusionsvæske ikke med det
samme, kan den opbevares i op til 24 timer ved 2°C - 8°C i køleskab og yderligere i op til 8 timer ved
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
stuetemperatur (op til 25°C) under den forudsætning, at fortynding er udført under kontrollerede og
validerede aseptiske forhold. Opbevaringstiderne omfatter også varigheden af infusionen.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).
Må ikke nedfryses.
Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.
Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
19 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en
chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.
50 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas (type I-glas) med en
chlorbutylelastomerprop, en aluminiumsforsegling og en polypropylenhætte.
Pakning med 1 hætteglas a 19 ml.
Pakning med 2 hætteglas a 19 ml.
Pakning med 1 hætteglas a 50 ml.
Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
Anvend aseptisk teknik ved klargøring af infusionsvæsken for at sikre sterilitet.
Hvert hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Hætteglasset må ikke omrystes. Indholdet af
hætteglassene skal kontrolleres for partikler og misfarvning (koncentratet skal være klart til let
opaliserende og farveløst til svagt gult uden synlige partikler) inden administration. Hvis der
observeres partikler eller misfarvning, skal hætteglasset kasseres. Den dosis og det volumen af
olaratumab, der skal bruges til at klargøre infusionsvæsken, skal beregnes. Hætteglassene indeholder
190 mg eller 500 mg som en opløsning på 10 mg olaratumab/ml. Der må kun bruges 9 mg/ml (0,9 %)
natriumchloridinjektionsvæske til fortynding.
Ved brug af fyldte i.v.-infusionsbeholdere
Et volumen svarende til det beregnede volumen olaratumabkoncentrat udtages fra den fyldte 250 ml
i.v.-beholder med 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske. Det beregnede volumen af
olaratumab overføres aseptisk til i.v.-beholderen. Det endelige samlede volumen i beholderen skal
være 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet blandes tilstrækkeligt.
Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.
Ved brug af tomme i.v.-infusionsbeholdere
Det beregnede volumen olaratumabkoncentrat overføres aseptisk til en tom i.v.-infusionsbeholder.
Tilsæt det volumen 0,9 % (9 mg/ml) natriumchloridinjektionsvæske, der er nødvendigt for at bringe
det samlede volumen op på 250 ml. Vend forsigtigt beholderen op og ned for at sikre, at indholdet
blandes tilstrækkeligt. Infusionsvæsken MÅ IKKE NEDFRYSES ELLER OMRYSTES.
Administeres via en infusionspumpe. En særskilt infusionsslange skal anvendes og slangen skal
skylles med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionvæske efter afslutning af infusionen.
Ikke anvendt olaratumab i et hætteglas skal kasseres, da præparatet ikke indeholder antimikrobielle
konserveringsmidler.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Holland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/16/1143/001-003
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 9. november 2016
Dato for seneste fornyelse: 21. september 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
30 Churchill Place
Canary Wharf
London E14 5EU
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 3660 6000
Facsimile
+44 (0)20 3660 5555
Send a question via our website
www.ema.europa.eu/contact
© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/633872/2016
EMEA/H/C/004216
EPAR – sammendrag for offentligheden
Lartruvo
olaratumab
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for
Lartruvo. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af
en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk
vejledning i, hvordan Lartruvo bør anvendes.
Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Lartruvo, kan du læse indlægssedlen eller
kontakte din læge eller dit apotek.
Hvad er Lartruvo, og hvad anvendes det til?
Lartruvo er et kræftlægemiddel til behandling af voksne med fremskredent bløddelskarcinom, der er en
type kræft, som starter i bløddelene, f.eks. musklerne, blodkarrene og fedtvævet. Lartruvo anvendes
sammen med doxorubicin (et andet kræftlægemiddel) hos patienter, der ikke kan gennemgå operation
eller strålebehandling, og som ikke tidligere er blevet behandlet med doxorubicin.
Da antallet af patienter med bløddelskarcinom er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og
Lartruvo blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 12. februar 2015.
Hvordan anvendes Lartruvo?
Lartruvo udleveres kun efter recept, og behandlingen skal påbegyndes og overvåges af en læge med
erfaring i kræftbehandling.
Lartruvo fås som en væske til infusion (drop) i en vene. Under infusionen skal patienterne overvåges
for tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner, og der skal være uddannet personale og
udstyr til nødbehandling i umiddelbar nærhed.
Den anbefalede dosis Lartruvo er 15 mg pr. kg legemsvægt, som gives to gange over en periode på tre
uger, på dag 1 og dag 8. Denne tre-ugers serie gentages, indtil sygdommen forværres, eller
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Lartruvo
EMA/633872/2016
Side 2/3
bivirkningerne bliver uacceptable. Lartruvo gives i kombination med doxorubicin i op til 8
behandlingscyklusser, hvorefter det gives alene hos patienter, hvis sygdom ikke er blevet forværret.
Doxorubicin gives på dag 1 i hver serie efter infusionen af Lartruvo.
De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.
Hvordan virker Lartruvo?
Det aktive stof i Lartruvo, olaratumab, er et protein af typen monoklonalt antistof. Det er fremstillet,
så det genkender og binder til et specifikt protein, der kaldes trombocytafledt vækstfaktorreceptor-alfa
(PDGFR-α). Dette protein findes ofte på overfladen af celler, hvor det spiller en rolle i reguleringen af
cellernes deling. Ved kræft som f.eks. bløddelskarcinom findes proteinet i store mængder eller er
overaktivt, hvilket får cellerne til at blive cancerøse. Ved at binde til PDGFRα på karcinomceller
forventes Lartruvo at blokere dette proteins aktivitet og dermed få kræften til at vokse langsommere.
Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Lartruvo?
Lartruvo er undersøgt i én hovedundersøgelse med 133 voksne med fremskredent bløddelskarcinom,
som ikke kunne gennemgå operation eller strålebehandling, og som ikke tidligere var blevet behandlet
med antracykliner (en gruppe lægemidler, der omfatter doxorubicin). Undersøgelsen viste, at Lartruvo
+ doxorubicin havde større virkning end doxorubicin alene i forhold til at forlænge den tid, som
patienterne levede i, uden at deres sygdom blev værre (progressionsfri overlevelse). De patienter, som
fik Lartruvo + doxorubicin, levede gennemsnitligt i 6,6 måneder uden sygdomsforværring
sammenlignet med 4,1 måneder for dem, der kun fik doxorubicin. Derudover levede de patienter, der
blev behandlet med Lartruvo + doxorubicin, overordnet set næsten dobbelt så længe som de
patienter, der blev behandlet med doxorubicin alene (hhv. 26,5 og 14,7 måneder).
Hvilke risici er der forbundet med Lartruvo?
De hyppigste bivirkninger ved Lartruvo (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)
omfatter kvalme, smerter i bevægeapparatet (knogle- og muskelsmerter), neutropeni (lavt antal
neutrofiler, der er en type hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner) og betændelse i kroppens
slimhinder, især i munden og svælget (mucositis). De hyppigste bivirkninger, der medførte ophør af
behandlingen, var infusionsrelaterede reaktioner (allergiske reaktioner, der kan være alvorlige, med
symptomer som f.eks. kulderystelser, feber og vejrtrækningsbesvær) og mucositis. De alvorligste
bivirkninger var neutropeni og smerter i bevægeapparatet.
Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved og begrænsninger for Lartruvo fremgår af
indlægssedlen.
Hvorfor blev Lartruvo godkendt?
Data fra hovedundersøgelsen viser, at Lartruvo + doxorubicin forbedrer den progressionsfrie
overlevelse og samlede overlevelse hos patienter med fremskredent bløddelskarcinom. Eftersom der
kun indgik et lille antal patienter i hovedundersøgelsen, er det dog nødvendigt med yderligere data fra
den virksomhed, der markedsfører lægemidlet. For så vidt angår lægemidlets sikkerhedsprofil, blev det
observeret, at de patienter, der blev behandlet med Lartruvo + doxorubicin, oplevede en stigning i
hyppigheden af bivirkninger. Under hensyntagen til fordelene ved behandlingen blev bivirkningerne
dog fundet tålelige og håndterbare.
Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede derfor, at fordelene ved
Lartruvo opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Lartruvo
EMA/633872/2016
Side 3/3
Lartruvo har fået en "betinget godkendelse". Det betyder, at virksomheden er blevet pålagt at
fremskaffe mere viden om lægemidlet. Hvert år gennemgår Det Europæiske Lægemiddelagentur alle
nye oplysninger, der måtte foreligge, og ajourfører om nødvendigt dette sammendrag.
Hvilke oplysninger afventes der stadig for Lartruvo?
Da Lartruvo har fået en betinget godkendelse, skal virksomheden, der markedsfører Lartruvo,
fremlægge yderligere data fra en igangværende undersøgelse med henblik på yderligere bekræftelse af
virkningen af og sikkerheden ved lægemidlet.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Lartruvo?
Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og
sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Lartruvo.
Andre oplysninger om Lartruvo
Den fuldstændige EPAR for Lartruvo findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find
medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere
oplysninger om behandling med Lartruvo, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)
eller kontakte din læge eller dit apotek.
Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Lartruvo findes på
agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret