Lambrinex 10 mg filmovertrukne tabletter

24. juli 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Lambrinex, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26927

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lambrinex

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 10, 20, 40 eller 80 mg atorvastatin (som calcium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 41,42-43,64 mg lactosemonohydrat.

En 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 82,83-87,27 mg lactosemonohydrat.

En 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 165,66-174,54 mg lactosemonohydrat.

En 80 mg filmovertrukket tablet indeholder 331,32-349,08 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

10 mg

Hvide, ovale, bikonvekse tabletter med mål 10,1 ± 0,1 mm×5,6 ± 0,1 mm og 3,7 ± 0,2 mm

i tykkelse.

20 mg

Hvide, ovale, bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side og dimensioner 12,7 ±

0,1 mm×6,7 ± 0,1 mm og 4,6 ± 0,2 mm i tykkelse.

40 mg

Hvide, aflange, bikonvekse tabletter med dimensioner 19,4 ± 0,1 mm×7,8 ± 0,1 mm og 4,7

± 0,2 mm i tykkelse.

80 mg

Hvide, aflange, bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side og dimensioner 22,8 ±

0,1 mm, 10,9 ± 0,1 mm og 5,7 ± 0,2 mm i tykkelse.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 1 af 24

Delekærven i styrkerne 20 mg og 80 mg er for at tabletten kan deles, så den er nemmere at

sluge. Det er ikke for at kunne dosere to halve tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Lambrinex er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol, LDL-

kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge samt børn over 10

år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi (heterozygot

variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i Fredricksons

klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er utilstrækkelige.

Lambrinex er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol hos voksne

med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden lipidsænkende

behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Lambrinex.

Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Lambrinex.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for

behandlingen og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang daglig. Dosis skal justeres med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Lambrinex 1 gang daglig.

Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt inden for 4

uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Lambrinex daglig. Dosis skal individualiseres og justeres

hver 4. uge til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg daglig,

eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang daglig.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80

mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 2 af 24

Forebyggelse

kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg daglig. Højere doser kan være

nødvendige for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Samtidig administration med andre lægemidler

Hos patienter, der tager de antivirale midler elbasvir/grazoprevir mod hepatitis C samtidig

med atorvastatin, må dosis af atorvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Lambrinex skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.4 og 5.2). Lambrinex er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom (se pkt.

4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det,

som ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi over 10 år

er 10 mg daglig (se pkt. 5.1). Dosis kan øges til 80 mg daglig, afhængigt af respons og

tolerabilitet. Doserne bør ordineres individuelt i henhold til det anbefalede mål for

behandlingen. Justeringer skal foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Dosistitrering til 80 mg daglig understøttes af studiedata hos voksne og af begrænsede

kliniske data fra studier hos børn med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.8

og 5.1).

Der er begrænsede data angående sikkerhed og effekt med behandling af børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i alderen 6-10 år, som stammer fra open-label

studier. Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år. Aktuelt

tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke udledes nogen

anbefaling om dosering.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Administration

Lambrinex er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 3 af 24

4.3

Kontraindikationer

Lambrinex er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-transaminaserne

svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke benytter

sikker kontraception (se pkt. 4.6).

behandlet med de antivirale midler glecaprevir/pibrentasvir mod hepatitis C.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver.

Patienter, som får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er

normaliserede. Ved vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den øvre

referenceværdi (ULN) anbefales dosisreduktion eller seponering af Lambrinex (se pkt.

4.8).

Lambrinex bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder alkohol

og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggresiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi-subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg,

sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter

med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke

skeletmuskulaturen og forårsage myalgi, myositis og myopati, som kan udvikle sig til

rabdomyolyse en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 4 af 24

Før behandling

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinase (CK)værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (>70 år) skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelsen af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko for

interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel,

og klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline,

bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK)-måling

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at

CK kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller -

svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi), bør

behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomerne er svære og foranlediger daglig ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til <5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives laveste

dosis og monitores tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange

den øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis

rabdomyolyse diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risiko for rhabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir, tipranavir/ritonavir mv.). Risikoen

for myopati kan også øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater,

dk_hum_45934_spc.doc

Side 5 af 24

antivirale midler til behandling af hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir,

elbasvir/grazoprevir), erythromycin, niacin eller ezetimib. Alternative behandlinger (uden

interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

Hvis samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, skal fordele og risici ved

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin

hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Derudover bør

det overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles samtidig med en

potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se

pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer med

fusidinsyre eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinbehandlingen. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination

(se pkt. 4.5). Patienten skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis han/hun oplever

symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Lambrinex og fusidinsyre i hvert enkelt tilfælde og under tæt

lægeligt opsyn.

Pædiatrisk population

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant effekt på vækst og seksuel modning i et

3-årigt studie baseret på vurdering af total modning og udvikling, vurderet på Tanners

skala og måling af højde og vægt (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den almindelige helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Hjælpestoffer

Lambrinex indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 6 af 24

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytocrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for

levertransportørerne, det organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3

(OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin er substrater for OATP1B1.

Atorvastatin er også identificeret som et substrat for MDR1 (multi-drug resistance protien 1)

og BCRP (breast cancer resistance protein 1), der kan begrænse den intestinale absorption og

den biliære clearance af atorvastatin (se pkt. 5.2).

Samtidig indgift af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan

medføre forhøjede plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne

risiko er også øget ved samtidig behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan

forårsage myopati, f.eks. fibrater og ezetimib (se pkt. 4.3 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, visse antivirale midler, der

anvendes i behandlingen af HCV (f.eks. elbasvir/grazoprevir) samt HIV-proteasehæmmere,

herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så vidt muligt

undgås. I tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og atorvastatin ikke kan

undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin overvejes. Det anbefales

desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)

kan øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for

myopati ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktions-

studier, der vurderes virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt,

at både amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af atorvastatin kan

resultere i forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med

moderate CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes,

og passende klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering

anbefales efter initiering af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til

administration af rifampicin været forbundet med en signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatinkoncentrationen i

hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan undgås, bør

patienterne monitoreres nøje for effekt.

Transporthæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske atorvastatin-

eksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren

dk_hum_45934_spc.doc

Side 7 af 24

påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimib og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ratio af

atorvastatinkoncentrationen: 0,74), når colestipol blev indgivet sammen med atorvastatin.

Effekten på lipiderne var imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev indgivet

samtidig, end hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (farmakodynamisk

eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med atorvastatin

seponeres under behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).

Colchicin

Selv om der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der blevet

rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin,

og der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af atorvastatin og et oralt kontraceptivum medførte forhøjede

plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin daglig en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne

tilfælde af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid

dk_hum_45934_spc.doc

Side 8 af 24

bestemmes inden atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-

antikoagulantia, samt tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke

forekommer signifikant ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid,

kan protrombintiden måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på

coumarin-antikoagulantia. Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres,

bør samme procedure gentages. Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med

blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Interaktion med andre lægemidler

Tabel 1: Effekt af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

Ratio af

AUC

&

Klinisk rekommandation

#

Telaprevir 750 mg hver 8. time,

10 dage

20 mg

enkeltdosis

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Tipranavir 500 mg×2/

Ritonavir 200 mg×2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag

1, 10 mg på

dag 20

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg×1 i 28

dage

Lopinavir 400 mg×2/ Ritonavir

100 mg×2, 14 dage

20 mg×1 i 4

dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 20 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500 mg×2, 9

dage

80 mg×1 i 8

dage

Saquinavir 400 mg×2/

Ritonavir (300 mg×2 fra dag 5-

7, øget til 400 mg×2 på dag 8),

dag 4-18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg×1 i 4

dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk monitorering

Darunavir 300 mg×2/ Ritonavir

100 mg×2, 9 dage

10 mg×1 i 4

dage

Itraconazol 200 mg×1, 4 dage

40 mg

enkeltdosis

Fosamprenavir 700 mg×2/

Ritonavir 100 mg×2, 14 dage

10 mg×1 i 4

dage

dk_hum_45934_spc.doc

Side 9 af 24

Fosamprenavir 1.400 mg×2, 14

dage

10 mg×1 i 4

dage

Nelfinavir 1.250 mg×2, 14 dage

10 mg×1 i 28

dage

1,74

Ingen særlig

rekommandation.

Glecaprevir 400 mg 1 gang

dagligt/Pibrentasvir 120 mg 1

gang dagligt, 7 dage

10 mg 1

gang dagligt i

7 dage

Samtidig

administration med

produkter, der

indeholder

glecaprevir eller

pibrentasvir, er

kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Grapefrugtjuice, 240 ml×1*

40 mg

enkeltdosis

1,37

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefrugtjuice og

atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg×1, 28 dage

40 mg

enkeltdosis

1,51

Efter initiering af behandling

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

Erythromycin 500 mg×4, 7

dage

10 mg

enkeltdosis

1,33

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

1,18

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg×4, 2 uger

10 mg×1 i 2

uger

1,00

Ingen særlig rekommandation.

Colestipol 10 g×2, 24 uger

40 mg OD i 8

uger

0,74**

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid), 30 ml×4, 17 dage

10 mg×1 i 15

dage

0,66

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg×1, 14 dage

10 mg i 3

dage

0,59

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg×1, 7 dage

(samtidig indgift)

40 mg

enkeltdosis

1,12

Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales

samtidig indgift af atorvastatin

og rifampicin samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg×1, 5 dage

(adskilt indgift)

40 mg

enkeltdosis

0,20

Gemfibrozil 600 mg×2, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,35

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering anbefales

Fenofibrat 160 mg×1, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,03

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 10 af 24

Boceprevir 800 mg×3, 7 dage

40 mg som

enkeltdosis

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales. Daglig atorvastatin-

dosis bør ikke overstige

20 mg, når det administreres

sammen med boceprevir.

Elbasvir 50 mg 1 gang dagligt/

Grazoprevir 200 mg 1 gang

dagligt, 13 dage

10 mg

enkeltdosis

1,95

Daglig atorvastatindosis må ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

produkter, der indeholder

elbasvir eller grazoprevir.

&

Repræsenterer forholdet mellem behandlinger (samtidig administreret lægemiddel plus

atorvastatin versus atorvastatin alene).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et glas (240

ml) grapefrugtjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4% for den aktive

orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefrugtjuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede AUC

for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter) HMG-CoA-

reduktaseinhibitorer 1,3 gange.

Forhold baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter dosering.

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede

lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/Dosisregime

(mg)

Ratio af

AUC

&

Klinisk

rekommandation

80 mg×1 i 10 dage

Digoxin 0,25 mg×1, 20

dage

1,15

Patienter, der

tager digoxin, skal

monitoreres

passende

40 mg×1 i 22 dage

Orale kontraceptiva×1, 2

måneder

norethisteron 1 mg

ethinylestradiol 35 ug

1,28

1,19

Ingen særlig

rekommandation

80 mg×1 i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

1,03

Ingen særlig

rekommandation

10 mg som enkeltdosis

Tipranavir 500

mg×2/ritonavir 200 mg×2,

7 dage

1,08

Ingen særlig

rekommandation

10 mg×1 i 4 dage

Fosamprenavir 1400

mg×2, 14 dage

0,73

Ingen særlig

rekommandation

10 mg×1 i 4 dage

Fosamprenavir 700 mg×2/

ritonavir 100 mg×2,

14 dage

0,99

Ingen særlig

rekommandation

&

Repræsenterer forholdet mellem behandlinger (samtidig administreret lægemiddel plus

atorvastatin versus atorvastatin alene).

Samtidig indgift af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen målbar

virkning på phenazons clearance.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 11 af 24

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser med andre lægemidler er kun udført hos voksne. Omfanget af

interaktioner i den pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge

skal der tages højde for de oven for nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i

pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt.5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Lambrinex er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved anvendelse af

atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede kliniske

forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om medfødte anomalier

efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en

lille indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Lambrinex ikke anvendes til kvinder, der er gravide, prøver at blive

det eller formoder, at de er det. Behandling med Lambrinex skal seponeres under

graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til

koncentrationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risiko for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Lambrinex, ikke amme deres børn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Lambrinex har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik atorvastatin og 7.311 placebo), der blev behandlet i gennemsnitligt 53

uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatin, behandlingen pga. bivirkninger

sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatins sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring

efter markedsføring, fremgår af nedennævnte tabel.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 12 af 24

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (≥1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, vægttab.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus.

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter epistaxis.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnson's

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

dk_hum_45934_spc.doc

Side 13 af 24

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, muskelruptur, senelidelser herunder

seneruptur.

Meget sjælden: Lupus-lignende syndrom

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifært ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede

serum-transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er

sædvanligvis milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos

0,8 % af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var

dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

referenceværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger er rapporteret med nogle statiner

seksuel dysfunktion

depression

sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).

diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter i alderen 10-17 år, der blev behandlet med atorvastatin, havde en

bivirkningsprofil, som generelt ligner den hos patienter behandlet med placebo. De mest

almindelige bivirkninger, der blev observeret i begge grupper, var - uanset årsagssammen-

hæng - infektioner. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikant effekt på vækst og

seksuel modning i et 3-årigt studie baseret på vurdering af total modning og udvikling,

vurderet på Tanners skala, samt måling af højde og vægt. Sikkerheds- og tolerabilitets-

profilen hos pædiatriske patienter lignede den kendte sikkerhedsprofil for atorvastatin hos

voksne patienter.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 14 af 24

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 520 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 121 patienter var mellem 6 og 9 år, og 392

patienter var mellem 10 og 17 år.

Ud fra de tilgængelige data er frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos børn de

samme som hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Lambrinex.

I tilfælde af overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige

understøttende forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet

bør monitoreres. På grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes

hæmodialyse ikke at forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det hastigheds-

begrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-

coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol. Triglycerider og

kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL) og frigøres til

plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes

fra VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet til LDL

(LDL-receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at

hæmme HMG-CoA-reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger

antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og

katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver

en væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en

fordelagtig ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer

dk_hum_45934_spc.doc

Side 15 af 24

effektivt LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en

patientgruppe, som sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-46

%), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %) og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære

former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri

forlængelsesfase af variable længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-kolesterol ca. 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser op

til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I "Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study" (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard-lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression

af aterosklerose.

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i pravastatin-

gruppen (n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved

sammenligning med pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære

endepunkter (dvs. behov for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronar

død) blev ikke undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l ±0,8

(78,9 mg/dl ±30) fra baseline 3,98 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ±28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) fra baseline 3,89 mmol/l ± 0,7 (150

mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige total-

kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglycerid (TG)-niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det

gennemsnitlige apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %; p<0,0001).

Atorvastatin øgede det gennemsnitlige HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %,

p=NS). Der var 36,4 % gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i

atorvastatingruppen sammenlignet med 5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 16 af 24

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn

til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1.538; placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).

Behandling blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16

uger. Behandling med 80 mg atorvastatin daglig forlængede tiden til forekomst af det

kombinerede primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI,

genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes

primært en risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der

er beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal

og ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-

79 år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol

på ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder ≥55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol:HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom,

venstre ventrikel-hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke EKG-

forandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have

en høj risiko for debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime)

og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal

hændelser

(Atorvastatin

vs. placebo)

Absolut risiko-

reduktion

1

(%)

p-værdi

Letal koronar

hjertesygdom og

ikke-letalt

myokardieinfarkt

36 %

100 vs.154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs.483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

29 %

178 vs.247

1,4 %

0,0006

dk_hum_45934_spc.doc

Side 17 af 24

hændelser

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,3 år

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185

vs. 212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn

(81 % mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men

ikke blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder

i subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos

kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en

signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære

endepunkt (letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant

nedsat af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-

0,69); p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol ≤4,14 mmol/l (160 mg/

dl) og triglycerid ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af følgende

risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal

hændelser

(Atorvastatin

vs. placebo)

Absolut risiko-

reduktion

1

(%)

p-værdi

Større kardiovaskulære

hændelser (letalt og ikke-

letalt AMI, tavst MI, akut,

dødelig CHD, ustabil

angina, CABG, PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs.127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-letalt

AMI, tavst MI)

42 %

38 vs.64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og ikke-

letal)

48 %

21 vs.39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en middelopfølgnings-

periode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar

angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baselineværdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

dk_hum_45934_spc.doc

Side 18 af 24

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60% af patienterne var

mænd, aldersintervaller 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI: 0,72-1,00; p=0,05 eller HR 0,84; 95% CI: 0,71-

0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død uanset

årsag var 9,1 (216/2.365) i atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%: p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start havde

haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen versus 2/48 i placebogruppen;

HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var sammenlignelig

mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 1,64; 95% CI:

0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start havde

haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR 4,99; 95%

CI: 1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse patienter

(79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-1,02). Det

er muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med tidligere

lakunært infarkt, som får 80 mg atorvastatin daglig.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

totalt var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen

af patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-cholesterol ≥ 4

mmol/l. Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i

alderen 6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i

Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg daglig i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

dk_hum_45934_spc.doc

Side 19 af 24

patienten ikke havde nået target-LDL-cholesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis

atorvastatin var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-cholesterol, total-cholesterol, VLDL-cholesterol og

apolipoprotein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev

fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.

Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-cholesterol og total-cholesterol

hhv. ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.

I et andet open-label, enkeltarmet studie blev 271 HeFH-drenge og -piger i alderen 6-15 år

inkluderet og behandlet med atorvastatin i op til tre år. Inklusion i studiet krævede

bekræftet HeFH og et LDL-C-baseline-niveau på ≥ 4 mmol/l (ca. 152 mg/dl). Studiet

omfattede 139 børn i Tanner 1-udviklingsstadiet (generelt i alderen 6-10 år). Dosis af

atorvastatin (en gang dagligt) blev initieret ved 5 mg (tyggetablet) hos børn under 10 år.

Børn i alderen 10 og derover blev initieret med 10 mg atorvastatin (en gang dagligt). Alle

børn kunne titreres til højere doser for at opnå et mål på <3,35 mmol/l LDL-C. Den

gennemsnitlige vægtede dosis for børn i alderen 6 til 9 år var 19,6 mg, og den

gennemsnitlige vægtede dosis for børn i alderen 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitlige (+/- SD) baseline LDL-C-værdi var 6,12 (1,26) mmol/l, hvilket var ca.

233 (48) mg/dl. Se tabel 3 nedenfor for de endelige resultater.

Data var i overensstemmelse med ingen lægemiddelvirkning på nogen af parametrene for

vækst og udvikling (dvs. højde, vægt, BMI, Tanner-stadie, investigators vurdering af

samlet modning og udvikling) hos pædiatriske og unge patienter med HeFH, der modtog

atorvastatinbehandling i det 3-årige studie. Ingen investigator vurderede at der var nogen

lægemiddelpåvirkning af højde, vægt, BMI efter alder eller køn ved noget besøg.

Tabel 3 Lipidsænkende effekt af atorvastatin hos unge drenge og piger med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (mmol/l)

Tidspunkt

TC (S.D.)

LDL-C

(S.D.)

HDL-C

(S.D.)

TG (S.D.)

Apo B (S.D.)

Baseline

7,86 (1,30)

6,12

(1,26)

1,314

(0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Måned 30

4,95

(0,77)*

3,25

(0,67)

1,327

(0,2796)

0,79

(0,38)*

0,90 (0,17)*

Måned 36/ET

5,12 (0,86)

3,45

(0,81)

1,308

(0,2739)

0,78 (0,41)

0,93

(0,20)***

TC= total kolesterol; LDL-C = low density lipoprotein kolesterol-C; HDL-C = high density lipoprotein

kolesterol-C; TG = triglycerider; Apo B = apolipoprotein B; "Måned 36/ET" inkluderede sidste besøgsdata

for patienter, der afsluttede deltagelse forud for det planlagte 36-måneders tidspunkt samt fulde 36

måneders data for patienter, der fuldførte den 36 måneders deltagelse; "*"= Måned 30 N for denne

parameter var 207; "**"= Baseline N for denne parameter var 270; "***" = Måned 36/ET N for denne

parameter var 243; "

"=g/l for Apo B.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-

label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år

(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær

hyperkolesterolæmi randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26

uger, hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatin-dosis var 10 mg 1 gang daglig i

dk_hum_45934_spc.doc

Side 20 af 24

de første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-cholesterol var > 3,36 mmol/l.

Atorvastatin sænkede signifikant totalcholesterol, LDL-cholesterol, triglycerider og

apolipoprotein B i de første 26 uger (dobbeltblindede fase). Gennemsnitlig LDL-

cholesterol på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger

(dobbelt-blindede fase).

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (n=25) gav en

signifikant reduktion af LDL-cholesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med

colestipol (n=31).

Et særligt klinisk program ("compassionate use") med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-cholesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med referencelægemidlet indeholdende atorvastatin hos børn i

alderen 0-6 år til behandling af heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18

år til behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, kombineret

hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plamakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %.

Den lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i gastrointestinal-

slimhinden og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet ≥98 %

til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje

metaboliseres disse produkter yderligere via glukuronidering. In vitro hæmmer ortho- og

parahydroxylerede metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca.

70 % af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 21 af 24

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Atorvastatin undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

den hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af

aktive metabolitter.

Atorvastatin er substrat for levertransportørerne, det organiske aniontransporterende

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af

atorvastatin er substrater for OATP1B1. Atorvastatin er også identificeret som substrat for

effluxtransportører, MDR1 (multidrug resistance protein 1) og BCRP (breast cancer

resistance protein), der kan begrænse den intestinale absorption og den biliære clearance af

atorvastatin.

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, som ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev børn i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1

(n=15) eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og

baseline LDL-cholesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10 mg tyggetabletter

eller 10 mg eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig. Legemsvægt var den eneste

signifikante covariant i den farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den

tilsyneladende clearance efter oral administration var sammenlignelig med voksnes efter

korrektion for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-

cholesterol og total-cholesterol i forhold til atorvastatin- og ohydroxyatorvastatin- niveauer

Køn

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20

% højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde

ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Nedsat nyrefunktion

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Nedsat leverfunktion

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Child-Pugh B).

SLCOlBl-polymorfisme

Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin,

involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er

der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre en øget risiko

for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for OATP1B1

dk_hum_45934_spc.doc

Side 22 af 24

(SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatineksponering

(AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk forårsaget

nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige

konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og

1 in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos

mus (resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved

maksimale doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære

karcinomer hos hunner. Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke

udviklingen af embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin

ingen effekt på fertiliteten og var ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter

og kaniner ved doser, der var toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket

udvikling, og den post-natal overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat

for høje doser atorvastatin. Hos rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos

rotter svarer koncentrationerne i plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om

atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Aktiveret attapulgit

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Pregelatineret majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Macrogol/PEG 4000

Hypromellose

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

dk_hum_45934_spc.doc

Side 23 af 24

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister af PA/ALL/PVC-Aluminium folie.

Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion street

153 51 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

45934

20 mg:

45935

40 mg:

45936

80 mg:

45937

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. februar 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. juli 2019

dk_hum_45934_spc.doc

Side 24 af 24