Imatinib medac

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
imatinib
Tilgængelig fra:
Medac
ATC-kode:
L01XE01
INN (International Name):
imatinib
Terapeutisk gruppe:
Protein kinase hæmmere
Terapeutisk område:
Forløber Celle Lymfoblastær Leukæmi-Lymfom, Dermatofibrosarcoma, Leukæmi Myeloid, Kronisk, BCR-ABL Positive, Myelodysplastisk-Myeloproliferative Sygdomme, Hypereosinophilic Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Imatinib medac er indiceret til behandling af:pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvem bone marrow transplantation er ikke betragtes som den første linje behandling;pædiatriske patienter med Ph+CML i kronisk fase efter svigt af interferon-alfa terapi, eller i accelereret fase;voksne og pædiatriske patienter med Ph+CML i blast krise;voksne og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph+ALL) integreret med kemoterapi;voksne patienter med recidiverende eller refraktær Ph+ALLE som monoterapi;voksne patienter med myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD), der er forbundet med platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen re-ordninger;voksne patienter med avanceret hypereosinophilic syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa omlægning;voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) og voksne
Produkt oversigt:
Revision: 5
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002692
Autorisation dato:
2013-09-25
EMEA kode:
EMEA/H/C/002692

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

Imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib medac

Sådan skal du tage Imatinib medac

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib medac er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel

virker ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse

omfatter nogle former for kræft.

Imatinib medac er en behandling til voksne, børn og unge mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML) i blastkrise. Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide celler)

vokser ukontrolleret. Imatinib medac hæmmer væksten af disse celler. Blastkrise er den mest

fremskredne fase af denne sygdom,

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph-positiv ALL). Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblastær leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib medac hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib medac er også en behandling til børn og unge med:

Nydiagnosticeret CML, hvor knoglemarvstransplantation ikke overvejes som første

behandlingsvalg.

CML i kronisk fase efter fejlslagen interferonalpha-behandling eller i accelereret fase. Den

accelererede fase er en mellemfase mellem den kroniske fase og indtræden af blastkrisen og anses

som det første tegn på resistens over for behandlingen.

Imatinib medac er også en behandling til voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP). Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib medac

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL). Disse er sygdomme

i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse ukontrolleret.

Imatinib medac hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib medac hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib medac virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib medac

Imatinib medac vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib medac:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Imatinib medac

(angivet i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib medac.

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib medac:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib medac kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

medac.

Du skal straks fortælle din læge, hvis du meget hurtigt tager på i vægt, mens du er i behandling

med Imatinib medac. Imatinib medac kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær

væskeretention).

Mens du tager Imatinib medac, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib medac bruges også til behandling af børn og unge med CML. Der er ingen erfaring med

behandling af CML hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL.

Nogle børn og unge, der får Imatinib medac, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib medac

Fortæl altid lægen, på apoteket eller sygeplejersken, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib medac, når de

bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib medac, hvilket kan resultere

i enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib medac mindre virksomt. Imatinib medac kan gøre

det samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib medac anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib medac under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib medac, da der kun er begrænsede

oplysninger om fordelingen af imatinib i human mælk.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib medac, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

Imatinib medac indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Imatinib medac

Din læge har udskrevet Imatinib medac, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib medac kan

hjælpe dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken fortæller dig, at du skal. Er du i

tvivl, så spørg lægen, på apoteket eller sygeplejersken.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib medac, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er

i stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib medac er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib medac-kapsler, du skal tage.

Den almindelige startdosis i behandlingen af CML i blastkrise er 600 mg, der tages som 6 kapsler med

100 mg (eller 1 kapsel med 400 mg plus 2 kapsler med 100 mg) én gang dagligt.

Din læge kan foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på behandlingen.

Hvis din daglige dosis er 800 mg skal du tage 1 kapsel med 400 mg om morgenen og 1 kapsel med

400 mg om aftenen. .

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 kapsler med 100 mg (eller 1 kapsel med 400 mg

plus 2 kapsler med 100 mg) én gang dagligt.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 1 kapsel med 400 mg én gang dagligt.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 1 kapsel med 100 mg én gang dagligt. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som 1 kapsel med 400 mg én gang dagligt,

afhængigt af hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag, der skal tages som 1 kapsel med 400 mg om morgenen og 1 kapsel

med 400 mg om aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib medac-kapsler, du skal give dit barn. Antallet af Imatinib

medac-kapsler afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn og

unge må ikke overstige 800 mg ved CML og 600 mg ved Ph+ ALL. Behandlingen kan enten gives til

dit barn som én daglig dosis, eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange (halvdelen

om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib medac

Tag Imatinib medac sammen med et måltid. Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib medac.

Synk kapslerne hele med et stort glas vand. Du må ikke åbne eller knuse kapslerne med

mindre du ikke er i stand til at synke (for eksempel hos børn).

Hvis du ikke er i stand til at synke kapslerne, kan du åbne dem og opløse pulveret i et glas

almindeligt vand eller æblejuice.

Hvis du er kvinde og er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du være forsigtig, når du

åbner kapslerne for dit barn eller en anden patient, som ikke kan sluge kapslen, og håndterer

indholdet for at undgå hud- og øjenkontakt eller indånding af pulveret. Du skal vaske dine

hænder straks efter, du har åbnet kapslerne.

Hvor længe skal du tage Imatinib medac

Bliv ved med at tage Imatinib medac hver dag, så længe som din læge har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib medac

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge med det samme.

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib medac

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Hurtig vægtøgning. Imatinib medac kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske

(svære ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib medac kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) eller sjældne (kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 personer):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet

såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjet.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt kalium-, urinsyre- og

calciumniveau og lavt fosforniveau i blodet).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse

hvide blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed,

brystsmerter/ubehag, svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret

allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige (kan forekomme flere end 1 ud af 10 personer):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

medac, eller efter du er stopped med at tage Imatinib medac.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtynding af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisteret efter Exp.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har været

åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib medac indeholder:

Aktivt stof: imatinib (som mesilat).

Hver 100 mg hård kapsel Imatinib medac indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Hver 400 mg hård kapsel Imatinib medac indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: Crospovidon (type A), lactosemonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselskallen (til 100 mg kapslen) består af gelatine, gul jernoxid (E172), titanidioxid (E171)

rød jernoxid (E172). Kapselskallen (til 400 mg kapslen) består af gelatine, gul jernoxid (E172),

titanidioxid (E171) rød jernoxid (E172) og sort jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler er gelatinekapsler i størrelse ”3” med orange over- og underdel.

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler er gelatinekapsler i størrelse ”00” med orange over- og

underdel.

Imatinib medac 100 mg kapsler leveres i pakninger med 60 kapsler i blister.

Imatinib medac 400 mg kapsler leveres i pakninger med 30 kapsler i blister.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Fremstiller

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.

Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 Str.

95-200 Pabianice

Polen

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Hver hårde kapsel indeholder 12,518 mg lactosemonohydrat.

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

Hver hårde kapsel indeholder 50,072 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Hårde kapsler str. ”3” med orange under- og overdel.

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

Hårde kapsler str. ”00” med karamelfarvet under- og overdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Imatinib medac er indiceret til behandling af

børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk myeloid

leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for førstevalgsbehandling.

børn med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-interferonbehandling, eller i

accelereret fase.

voksne og børn med Ph+ CML i blastkrise.

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær

leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFR

-omlejring.

voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og voksne patienter

med recidiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for kirurgi.

Imatinibs virkning på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke fastlagt.

Imatinibs effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater

og progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater ved Ph+

ALL, MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL, på objektive responsrater hos

voksne med inoperabel og/eller metastaserende DFSP. Der er kun begrænset erfaring med imatinib

hos patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt

diagnosticerede patienter med CML i kronisk fase, er der ikke gennemført kontrollerede

undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og/eller maligne sarkomer eller som passende.

Der findes en 400 mg kapsel (uden delekærv) til doser på 400 mg og derover (se dosisanbefalingen

herunder).

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres

1 gang dagligt, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange dagligt, én dosis

om morgenen og én dosis om aftenen.

Patienter, der ikke er i stand til at synke kapslerne, (f.eks. børn), kan dispergere kapslerne i et glas

med almindeligt vand eller æblejuice.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af imatinib er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise defineres

30 % blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med imatinib indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange dagligt) til patienter i

blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos pædiatriske patienter

Dosering til pædiatriske patienter bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m²). Der anbefales en

dosering på 340 mg/m² dagligt til børn med CML i kronisk fase og i accelereret fase (må ikke

overskride en total dosering på 800 mg). Den accelererede fase er en mellemfase mellem den kroniske

fase og indtræden af blastkrisen og anses som det første tegn på behandlingsresistens. Behandlingen

kan gives én gang dagligt eller alternativt deles i to – én dosis om morgenen og én om aftenen. De

aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal pædiatriske patienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Der er

ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m² dagligt til 570 mg/m² dagligt (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert tidspunkt); hvis der

ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling; hvis der

ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab af tidligere opnået

hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under dosiseskaleringen,

da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af imatinib er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL.Gennem alle faser

af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for denne

sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at imatinib er effektiv og sikker ved administration af

600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med imatinib kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for imatinib givet de bedste resultater.

Imatinib monoterapi med 600 mg/dag kan gives til voksne patienter med recidiverende eller refraktiv

Ph+ALL, indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ ALL hos børn

Dosering hos børn bør baseres på legemsoverflade (mg/m²). Der anbefales en dosis på 340 mg/m²

dagligt til børn med Ph+ ALL (totaldosis på 600 mg må ikke overskrides).

Dosering ved MDS/MPD hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af imatinib er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

imatinib indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af imatinib er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgninger fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og

respons på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved DFSP hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af imatinib er 800 mg/dag til patienter med DSFP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger ved alle indikationer hos voksne og pædiatriske

patienter

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med imatinib, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal imatinib seponeres, indtil bilirubinniveauerne er faldet til

<1,5 x IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med imatinib kan da genoptages

ved reduceret daglig dosis.

Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 mg til 300 mg eller fra 600 mg til 400 mg, eller fra 800 mg til

600 mg, og hos pædiatriske patienter fra 340 mg til 260 mg/m²/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni

Terapeutisk

indikation

Neutropeni og

trombocytopeni-toksicitet

Ændring af dosering

HES/CEL (start

dosering 100 mg)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer imatinib indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag imatinib-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

CML i kronisk

fase, MDS/MPD

(startdosis 400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer imatinib indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag imatinib-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med imatinib i en reduceret

dosis på 300 mg.

Børn med CML i

kronisk fase

(ved en dosis på

340 mg/m²)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer imatinib indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag imatinib-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med imatinib i en reduceret

dosis på 260 mg/m².

CML i accelereret

fase og blastkrise

og Ph+ ALL

(startdosis 600 mg)

ANC<0,5 x 10

og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér imatinib-dosis til 400 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér

imatinib-behandling indtil ANC

1,0 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

og genoptag herefter behandlingen med

300 mg.

Børn med CML i

accelereret fase og

blastkrise

(startdosis

340 mg/m²)

ANC<0,5 x 10

/l og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér imatinib-dosis til 260 mg/m².

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 200 mg/m².

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér

imatinib-behandlingen indtil ANC

1,0 x 10

l og trombocytter

20 x 10

l og

genoptag behandling med 200 mg/m².

DFSP

ANC <1,0 x 10

Stop imatinib indtil ANC

1,5 x 10

/l og

(ved 800 mg dosis)

og/eller

trombocytter <50 x 10

trombocytter

75 x 10

Genoptag behandling med imatinib

600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden af ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentages trin 1 og imatinib

reintroduceres med nedsat dosering på

400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Anvendelse til børn:

Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML, og børn

under 1 år med Ph+ ALL (se pkt. 5.1). Der er meget begrænset erfaring med børn med MSD/MPD og

DFSP. Der er ingen erfaring med børn eller unge med HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn med MDS/MPD, DFSP og HES/CEL under 18 år er ikke

klarlagt i kliniske forsøg. Aktuelt tilgængelige offentliggjorte data er sammenfattet i pkt. 5.1, men der

kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering.

Nedsat leverfunktion:

Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med let, moderat eller svært

nedsat leverfunktion bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg dagligt. Dosis kan reduceres,

hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Leverfunktionsprøver

Total bilirubin = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan være normal eller < ULN,

hvis total bilirubin er > ULN)

Moderat

Total bilirubin > 1,5-3,0 ULN

ASAT: alt

Svær

Total bilirubin > 3-10 ULN

ASAT: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

ASAT = aspartataminotransferase

Nyreinsufficiens:

Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste anbefalede

dosis på 400 mg dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter. Dosis kan

reduceres, hvis den ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglende effekt (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre patienter:

Imatinibs farmakokinetik er ikke undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante

aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere end 20 %

patienter af de inkluderede patienter var i alderen 65 år og derover. Specifik dosisjustering er ikke

nødvendig til ældre patienter.

Administration

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres 1

gang dagligt, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange dagligt, én dosis

om morgenen og én dosis om aftenen.

Til patienter, der ikke er i stand til at synke de filmovertrukne tabletter, kan tabletterne opløses i et

glas almindeligt vand eller æblejuice.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når imatinib administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner.

Der bør udvises forsigtighed, når imatinib tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

visse makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller

Hypericum perforatum

, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for imatinib, og dermed potentielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi,

og som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med imatinib-behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

Imatinib metaboliseres primært i leveren, og kun 13 % udskilles via nyrerne. Hos patienter med

nedsat leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres

omhyggeligt (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser,

hvilket kan medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitorering af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med imatinib. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes

HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med imatinib er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5 % af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med imatinib er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraekssudat, ødem, pulmonalt ødem, ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør

undersøges nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages.

Der er i kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos

patienter med hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med

kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES-celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af kardiogent shock/dysfunktion af venstre ventrikel i forbindelse med

HES-celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover erfaringer der efter markedsføring er rapporteret

gastric antral vascular ecstasia

(GAVE),

en sjælden form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se

pkt. 4.8). Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med imatinib-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med imatinib (se pkt. 4.8).

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med imatinib. Behandling af

CML-patienter med imatinib har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med imatinib kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i

pkt. 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos

patienter i imatinib-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid

glucoprotein (AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste

startdosis til patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med svært nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke

tolereres (se pkt. 4.2 og 5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været

case

-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12

og 24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn, der er i

behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

Lactose

Imatinib medac indeholder lactose. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for lactasemangel (Lapp-lactasemangel) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer, der kan øge plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktiviteten (f.eks. proteasehæmmere som

f.eks. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-

antimykotika inklusive ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; visse makrolider som

f.eks. erythromycin, clarithromycin og telithromycin), kan nedsætte metaboliseringen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26 % og 40 %) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Der skal udvises forsigtighed, når

imatinib gives samtidig med CYP3A4-familien.

Aktive stoffer, der kan reducere plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (

Hypericum perforatum

), kan signifikant

reducere følsomheden for imatinib og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt.

Præbehandling med gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis imatinib 400 mg

resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54 % og 74 % af værdierne uden rifampicinbehandling.

Lignende resultater blev observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med imatinib

samtidig med indtagelse af enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som

carbamazepin, oxcarbazepin og phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73 %

sammenlignet med patienter som ikke blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af

rifampicin eller andre stærke CYP3A4-induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer, hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når imatinib

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. cyclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel og quinidin). Imatinib kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede

lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-calciumantagonister, visse HMG-

CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af kendte øgede risici for blødning i forbindelse med brug af imatinib (f.eks. hæmoragi) bør

patienter med behov for antikoagulantia, have lavmolekylært heparin eller standardheparin i stedet for

coumarinderivater som warfarin.

In vitro

hæmmer imatinib aktiviteten fra cytochrom-P450-isoenzymet CYP2D6 ved koncentrationer

svarende til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange dagligt havde en

inhibitorisk effekt på CYP2D6-medieret metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC

for metoprolol på cirka 23 % (90 %CI [1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt,

når imatinib administreres samtidig med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved

CYP2D6-substrater med et snævert terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Klinisk monitorering

skal overvejes ved administration af imatinib til patienter, der behandles med metoprolol.

In vitro

hæmmer imatinib O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret

in vivo

efter administrationen af 400 mg imatinib og 1 g

paracetamol. Højere doser af imatinib og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser imatinib og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når imatinib gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Mekanismen for den observerede interaktion er dog endnu

ukendt. Forsigtighed anbefales hos thyreoidektomerede patienter, som får levothyroxin og imatinib.

Der er klinisk erfaring med administration af imatinib sammen med kemoterapi til patienter med Ph+

ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke tilstrækkeligt

karakteriseret. Bivirkninger af imatinib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller andre kan øges.

Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget hepatotoksicitet

(se pkt. 4.8). Brug af imatinib i kombination med andre kemoterapeutika kræver derfor særlig

forsigtighed.

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget Imatinib medac. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for fostret er ukendt. Imatinib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det

er klart nødvendigt. Hvis imatinib anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den

potentielle risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om udskillelsen af imatinib i human mælk. Studier med to ammende

kvinder viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan udskilles i human mælk. Mælk/plasma-

ratio undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten,

hvilket tyder på en større udskillelse af metabolitten i mælk. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning forventes det, at

den totale eksponering er lav (~10 % af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering af

imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik imatinib, og dets virkning på fertilitet og gametogenese. Patienter,

som behandles med imatinib og bekymrer sig om deres fertilitet under imatinib-behandling, bør

konsultere deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj og betjenes

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2,4 % af nydiagnosticerede patienter, hos 4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4 % af patienterne i

accelereret fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5 % af patienterne i blastkrise efter

svigtende interferonbehandling observeret efter seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

behandlingsrelaterede bivirkninger. Hos 4 % af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det samme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5 %) af patienterne CTC grad 3–4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-

tumorale blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have

været blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral

blødning kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (≥ 10 %)

behandlingsrelaterede bivirkninger var: let kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, træthed,

myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et hyppigt fund i alle undersøgelser

og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i nedre ekstremiteter. Disse ødemer

var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre understøttende tiltag eller ved at

reducere dosis af imatinib.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Under hensyntagen til den

begrænsede sikkerhedsdatabase er de bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn, i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med Ph+ ALL.

Sikkerhedsdatabasen for børn med Ph+ ALL er meget begrænset. Der er dog ikke identificeret nye

forhold vedrørende sikkerheden.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraekssudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning

med eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde

blev sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med imatinib, og behandle

med diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraekssudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt.

Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige fund i kliniske undersøgelser med børn.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først.

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis,

cellulitis, infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion,

gastroenteritis, sepsis

Sjælden:

Svampeinfektion

Ikke kendt:

Reaktivering af hepatitis B*

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden:

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt:

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig:

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig:

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden:

Hæmolytisk anæmi

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Anoreksi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering, gigt,

hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Insomni

Ikke almindelig:

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig:

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden:

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt:

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig:

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig:

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden:

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt:

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig:

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden:

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt:

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Flushing

, blødning

Ikke almindelig:

Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt:

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig:

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden:

Pleuralgi, lungefibrose, pulmonal hypertension, pulmonal blødning

Ikke kendt:

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig:

Flatulens, abdominal udspiling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig:

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden:

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt:

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia

(GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden:

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig:

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig:

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden:

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt:

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen

planus*, toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer (DRESS)*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig:

Hævelse af led

Ikke almindelig:

Stivhed i led og muskler

Sjælden:

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt:

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt:

Kronisk nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt ødem

Sjælden:

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig:

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig:

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinkinase og

forhøjetserumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden:

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af Imatinib

medac. Det inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende

studier, expanded access programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier

med ikke godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population

af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge

en kausal sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.Transformeret CML er sygdommens fase efter progression fra den kroniske fase til den

accelererede fase (AP) eller blastkrise (BC)

Hovedpine var hyppigst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere hos

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL

tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis,

førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser

750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller

4. grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64 % og 44–63 % for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML (16,7 %

neutropeni og 8,9 % trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og trombopeni

(trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6 % og

<

1 % af patienterne med nydiagnosticeret CML i

kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og trombocytopeniepisoderne varierede

sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med

enten dosisreduktion eller seponering af imatinib, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent

seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger hos børn med CML var

grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Disse opstår almindeligvis inden

for de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4 % og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5 % og 2,7 % af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7 % af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5 %) eller bilirubin (<1 %) blev observeret hos CML-patienterne

og blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1 % af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALAT (alaninaminotransferase) hos 6,8 % og stigning i grad

3 eller 4 ASAT (aspartataminotransferase) hos 4,8 %. Stigning af bilirubin var under 3 %.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med imatinib er blevet spontant rapporteret i litteraturen.

I tilfælde af overdosis bør patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres.

Generelt var de rapporterede udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er

blevet rapporteret i forskellige dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 mg til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 mg til 3200 mg (så høj som 3200 mg dagligt i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget

kreatininfosfokinase, øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 g til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og

en anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-kinasehæmmer, ATC-kode: L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-kinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten af Bcr-

Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for stamcellefaktoren

(SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og DDR2),

receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-kinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen

in vitro

in vivo

på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-Abl-

positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra patienter, der er Philadelphia-kromosom-

positive (Ph

) og har CML og ALL.

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof

in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-

R, og stamcellefaktorer (SCF), c-Kit, og hæmmer PDGF- og SCF-medierede cellulære signaler.

Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller Abl-protein-tyrosinkinase, der opstår på grund af en

fusion med andre proteiner eller konstitutiv produktion af PDGF er blevet impliceret i patogenesen af

MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hæmmer signaleringen og vækst af celler, der drives af

dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Imatinibs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af

sygdomsrelaterede symptomer eller øget overlevelse.

Der er udført en stor, international, åben, ikke-kontrollerede fase II undersøgelse med patienter med

Philadelphia-kromosom-positiv (Ph

) CML i blastkrise-fasen af sygdommen. I den kliniske

undersøgelse var 38 % af patienterne

60 år, og 12 % af patienterne var

70 år.

Derudover er der behandlet børn i 2 fase I-undersøgelser og en fase II-undersøgelse.

Myeloid blastkrise:

Der blev inkluderet 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37 %) havde

tidligere modtaget kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere

behandlede patienter”), hvorimod 165 (63 %) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første

37 patienter startede med 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser,

hvorefter de resterende 223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariabel var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv

og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller

remission til CML i kronisk fase. I denne undersøgelse opnåede 31 % af patienterne et hæmatologisk

respons (36 % af de tidligere ”ubehandlede patienter” og 22 % af de ”tidligere behandlede patienter”).

Hovedresponsniveauet var også større hos patienter behandlet med 600 mg (33 %) sammenlignet med

patienter behandlet med 400 mg (16 %, p = 0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige

overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og ”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og

4,7 måneder.

Tabel 2

Respons i et studie med voksne CML-patienter

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n = 260)

% patienter (CI

95 %

Hæmatologisk respons

31 % (25,2–36,8)

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi (NEL)

Remission til kronisk fase (RTC)

18 %

Cytogenetisk hovedrespons

15 % (11,2–20,4)

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95 % CI]

(2 %) [0,6-4,4]

Delvist

8 %

Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥ 4 uger):

CHR: I undersøgelse 0102 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocytter

100 x 10

/l, ingen blaster i blodet, BM-

blaster <5 % og ingen ekstramedullær sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

RTC: < 15 % blaster I BM og PB, <30 % blaster + promyelocytter in BM og PB, <20 % basofilocytter

i PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever.

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod.

Cytogenetiske responskriterier:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0 % Ph

metafaser),

delvis (1–35 %).

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse.

Lymfoid blastkrise

: der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n = 10).

Incidensen af hæmatologisk respons var 70 % med en varighed på 23 måneder.

Pædiatriske patienter

: I alt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase

(n=11) eller CML i blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse

med dosis-eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget

anden behandling, eftersom 46 % tidligere havde modtaget BMT og 73 % tidligere havde modtaget

multi-stof kemoterapi. Patienterne blev behandlet med imatinib-doser på 260 mg/m²/dag (n=5),

340 mg/m²/dag (n=9), 440 mg/m²/dag (n = 7) og 570 mg/m²/dag (n = 5). Af 9 patienter med kronisk

fase CML og tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44 %) og 3 (33 %) fuldstændigt

og delvist cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77 %.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarmet fase II-undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m²/dag uden afbrydelse. Imatinib-behandling inducerer et hurtigt

respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78 % efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65 %, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogenetisk respons (PCyR) hos 16 %, dermed MCyR hos 81 %. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med imatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphia-kromosom (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL

: I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med

kemoterapi-induktion hos 55 nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib

brugt som monoterapi anledning til en signifikant højere ratio af hæmatologisk respons end

kemoterapi (96,3 %

vs.

50 %, p = 0,0001). Da imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter,

som ikke responderede eller som responderede dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet

hæmatologisk respons hos 9 (81,8 %) ud af 11 patienter. Denne kliniske effekt var efter 2 ugers

behandling forbundet med en højere reduktion i bcr-abl transskriptionen hos de imatinibbehandlede

patienter end i kemoterapiarmen (p = 0,02). Alle patienter blev efter induktion behandlet med

imatinib og standard kemoterapi (se Tabel 3), og bcr-abl transskriptionerne var identiske i de to arme

efter 8 ugers behandling. Som det var forventet på basis af studiedesignet, sås ingen forskel i varighed

af remission, sygdomsfri overlevelse eller generel overlevelse, skønt patienter med komplet

molekylær respons og forblivende i minimal residual sygdom havde større udbytte af behandlingen i

form af både varighed af remission (p = 0,01) og sygdomsfri overlevelse (p = 0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 3) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93 % (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en

væsentlig cytogenetisk responsrate på 90 % (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede

molekylære responsrate var 48 % (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse

(disease-free survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end

1 år og var superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og

AUS01).

Tabel 3

Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m² oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m² i.v., dag 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathecal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m² oral, dag 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 time), dag 7, 8, 14,

CP 500 mg/m² i.v.(1 time) dag 1;

Ara-C 60 mg/m² i.v., dag 22-25, 29-32

Konsoliderende behandling I, III, V

MTX 500 mg/m² i.v. (24 timer), dag 1, 15;

6-MP 25 mg/m² oral, dag 1-20

Konsoliderende behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 time), dag 1-5;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 time), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling (

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dag 1-3, 15-

VCR 2 mg total dose i.v., dag 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m² i.v., dag 1, 8;

Prednison 60 mg/m² oral, dag 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m² oral, dag 1-28;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal,

dag 1, 8, 15, 22

Konsoliderende behandling (

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1.000 mg/m²/12 timer i.v.(3 timer),

dag 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m² i.v. dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal,

dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m² oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m² i.v., dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m² oral, dag 1-5;

VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m² i.v., dag 6-7, 13-

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m² i.v. (1 time), dag 26, 46;

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 time), dag 28-31,

35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m² oral, dag 26-46

Konsoliderende behandling

DEX 10 mg/m² oral, dag 1-5;

Vindesin 3 mg/m² i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m² i.v. (24 timer), dag 1;

Etoposid 250 mg/m² i.v. (1 time) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 timer, q 12 timer),

dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m² i.v. (3 timer), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 time),

dag 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dag 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m²/dag oral

Konsoliderende behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-

dosis kemoterapi med MTX 1 g/m² i.v.

(24 timer), dag 1, og Ara-C 2 g/m² i.v.

(q 12 timer), dag 2-3, i 4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m² i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m² oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-konsoliderende behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m² i.v.

(3 timer, q 12 timer), dag 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m² i.v. (24 timer),

dag 4;

DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og 11-14,

supplerende med MTX 1 g/m² i.v.

(24 timer), dag 1, Ara-C 1 g/m² i.v.

(2 timer, q 12 timer), dag 2-3 (total af

8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dag per måned

i 13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Børn

: I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med

Ph+ALL i et åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev

behandlet med imatinib (340 mg/m²/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. imatinib blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og

tidligere start med imatinib fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive

imatinibbehandling og kohorte 5 den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig

imatinibdosering i de første kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for imatinib

tidligt i behandlingsforløbet i kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede

den 4-årige hændelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120),

der fik standard-kemoterapi uden imatinib (hhv. 69,6 %

vs.

31,6 %). Den estimerede 4-års OS hos

kohorte 5-patienter var 83,6 % sammenlignet med 44,8 % i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50

(40 %) patienter i kohorte 5 fik hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 4 Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m²/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m²/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m²/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger)

Methotrexat (5 g/m²

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m²

i time 36, i.v.; 15 mg/m²

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m²/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m²/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m²/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m²/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m², i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m²/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m²

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m²

i time 36, i.v.; 15 mg/m²

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m², q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m², i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m²/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m²/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m²/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m², i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m²/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m²

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m²

i time 36, i.v.; 15 mg/m²

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m²/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m², q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m²,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m²

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m²

i time 36, i.v.; 15 mg/m²

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m², i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m²/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m²/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m²/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m², i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m², i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m²/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m²/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m²/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første dag

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m²/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m²/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m²/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m²/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m²/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =

6-mercaptopurin,

E.Coli

L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-

mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 μM, Gy= Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALLpatienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL:

Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved

recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en

hæmatologisk responsrate på 30 % (9 % komplet) og en væsentlig cytogenetisk responsrate på 23 %.

(Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353 behandlet i et program med udvidet adgang til

behandling uden indsamling af primære responsdata). Mediantid før progression varierede i den

samlede population af 411 patienter med recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og

median for samlet overlevelse hos de 401 evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der

blev opnået samme data ved reanalyse med inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med imatinib ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af imatinib i en blandet patientpopulation med livstruende

sygdomme forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik

7 patienter med MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg imatinib dagligt. Tre patienter viste

komplet hæmatologisk respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På

tidspunktet for den oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring

opnået hæmatologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med Imatinib medac. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik

Imatinib medac med en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median

varighed på 7,2 år (behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var

data for hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17

af de 23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er

ikke-respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg imatinib dagligt, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set PDGFR-

omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter varierede

fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for nylig, viste, at

alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission (32-38 måneder). Der var i samme publikation

oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-omlejring

(5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik imatinib i en periode varierende mellem 24 dage og

60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4 år. Elleve patienter

opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet fuldstændig og der

sås mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR. Hæmatologisk og

cytogenetisk respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60 måneder (median

49 måneder) og 16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er 65 måneder, når

diagnosen er stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen bedring ved indgift af

imatinib til patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m²

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

imatinib hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit- eller

PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med 100 mg -

1.000 mg imatinib dagligt. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år omtalt i

35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med imatinib i doser fra 75 mg

til 800 mg dagligt. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele populationen på

176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα fusionkinase.

Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede kasuistikker.

Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i måneder

(varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidspunktet). Som beskrevet i en nylig

publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorerne symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapporteret for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastrointestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m²

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med imatinib 800 mg dagligt. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på objektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med imatinib, er blevet

beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne patienter,

som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller 800 mg

(et tilfælde) imatinib dagligt. (Barnet fik 400 mg/m²/dagligt, der senere blev øget til

520 mg/m²/dagligt). Fem (5) patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den mediane

behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

imatinib-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m² dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Imatinibs farmakokinetik

Imatinibs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske

profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde

nået steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for imatinib er 98 %. Der var stor variabilitet

patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse

med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11 %’s fald i C

forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4 %) sammenlignet med fastende.

Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af imatinibabsorptionen er ikke undersøgt.

Fordeling

Baseret på

in vitro

undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95 %

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens

in vitro

som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16 % af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignelig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65 % af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro

resultater viste, at CYP3A4 var det primære P450-enzym i katalyseringen af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielle samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, acicolvir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) viste kun erythromycin (IC

50 µm) og fluconazol (IC

118 µm) hæmning af imatinib-metabolismen i et omfang der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev

in vitro

vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9

mol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4

mol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 µm). Denne K

værdi er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes

derfor ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller

paclitaxel og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81 % af dosis

inden for 7 dage i fæces (68 % af dosis) og urin (13 % af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25 % af dosis (5 % urin og 20 % fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

dagligt er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang dagligt.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12 % stigning hos patienter

>

65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer

100 kg, vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre

dosisjusteringer på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinibs kinetik.

Farmakokinetik hos børn

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m²/dag til børn gav samme optagelse

som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

på dag 8 og

dag 1 ved 340 mg/m²/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering efter

gentagen dosering, én gang dagligt.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib) stiger

imatinibclearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten

havde andre demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (

body mass index

) ikke

klinisk signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen

hos børn, som fik 260 mg/m²

en gang dagligt (højst 400 mg en gang dagligt) eller 340 mg/m²

en gang

dagligt (højst 600 mg en gang dagligt), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400

mg eller 600 mg en gang dagligt.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5 til 2 gange, svarende til en stigning på 1,5 gangs stigning af

plasma AGP, som imatinib binder stærkt til. Udskillelse af fri imatinib er sandsynligvis

sammenlignelig for patienter med nedsat nyrefunktion og dem med normal nyrefunktion, eftersom

udskillelse via nyren kun udgør en mindre elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske

epithel i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget

incidens af opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i

in vitro

bakteriecelleundersøgelse (Ames-test), i

in

vitro

pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i

in vivo

rottemikronukleusundersøgelse. Der sås

positiv genotoksisk effekt med imatinib i en

in vitro

pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering ved en

koncentration på 125 μg/ml.

To intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames-testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved

doser ≤ 20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale

doser ≥ 30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6,

sås ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås

ikke ved doser ≤ 20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥ 100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal.

Teratogene virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale

knogler og manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤ 30 mg/kg.

Der blev ikke identificeret nye målorganer i i tokxikologistudiet af udviklingen hos unge rotter (dag

10-70 postpartum) vedrørende de kendte målorganer hos voksne rotter. I toksikologistudiet af unge

rotter sås der virkninger på vækst, forsinkelse i vaginal åbning og praeputial separation hos ca.

0,3-2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højest anbefalede dosis på

340 mg/m². Derudover sås mortalitet hos unge dyr (omkring afvænningsfasen) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højest anbefalede dosis på 340 mg/m².

I et 2-års carcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og

60 mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner

ved ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati

(begge køn), kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til

død eller begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren,

urinrøret, fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrerne og den

ikke-kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn på 340 mg/m²/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Renale

adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i

biskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-kirtellignende

ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 1,7 eller

1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos pædiatriske patienter (baseret på AUC) på

340 mg/m²/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bag og betydningen for mennesker af disse resultater af carcinogenicitetsstudiet med

rotter er endnu ikke afklaret.

Non-neoplastiske læsioner, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. De vigtigste ændringer er bl.a.

hjertehypertrofi og dilation, som hos nogle dyr førte til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib viser en miljørisiko for sedimentlevende organismer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Crospovidon (type A)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Rød jernoxid (E 172)

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

Kapselindhold

Crospovidon (type A)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Rød jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

PA-aluminium/PVC/aluminium blister.

Pakninger indeholdende 60 hårde kapsler.

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

PA-aluminium/PVC/aluminium blister.

Pakninger indeholdende 30 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8.

MARKEDFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Imatinib medac 100 mg hårde kapsler

EU/1/13/876/001

Imatinib medac 400 mg hårde kapsler

EU/1/13/876/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25 september 2013.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/268384/2015

EMEA/H/C/002692

EPAR - sammendrag for offentligheden

Imatinib medac

imatinib

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Imatinib medac.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Imatinib medac bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Imatinib medac, kan du læse indlægssedlen

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Imatinib medac, og hvad anvendes det til?

Imatinib medac er et kræftlægemiddel, der indeholder det aktive stof imatinib. Det anvendes til

behandling af:

Børn med kronisk myeloid leukæmi (CML), der er en form for blodkræft, hvor hvide blodlegemer af

en bestemt type (granulocytter) begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib medac anvendes, når

patienten er “Philadelphia-kromosom-positiv” (Ph+). Det betyder, at nogle af patientens gener har

omarrangeret sig, så de danner et specielt kromosom, der kaldes Philadelphiakromosomet.

Imatinib medac anvendes hos børn, som for nylig har fået diagnosticeret Ph+ CML og ikke er

egnede til en knoglemarvstransplantation. Det anvendes desuden til børn, hos hvem sygdommen

er i “kronisk fase” og ikke reagerer på interferon alfa (et andet lægemiddel mod kræft) samt i mere

fremskredne faser af sygdommen (“accelereret fase” og “blastkrise”).

Voksne med Ph+ CML i blastkrise.

Voksne og børn med Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), der er en kræftform, hvor hvide

blodlegemer af en anden type (lymfocytter) formerer sig for hurtigt. Imatinib medac anvendes i

kombination med andre kræftlægemidler til patienter, som for nylig har fået diagnosticeret Ph+

ALL. Det anvendes desuden alene hos voksne til behandling af Ph+ ALL ved tilbagefald af

sygdommen efter forudgående behandling eller når sygdommen ikke reagerer på andre

lægemidler.

Voksne med myelodysplastiske eller myeloproliferative sygdomme (MD/MPD), som er en gruppe

sygdomme, hvor kroppen producerer store mængder unormale blodlegemer. Imatinib medac

anvendes til behandling af voksne med MD/MPD, hos hvem genet for blodpladederiveret

vækstfaktorreceptor (PDGFR) har omarrangeret sig.

Voksne med fremskredent hypereosinofilt syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL),

som er sygdomme, hvor hvide blodlegemer af endnu en anden type (eosinofile) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib medac anvendes til behandling af voksne med HES eller CEL, hos hvem der

forekommer en særlig omarrangering af de to gener FIP1L1 og PDGFRα.

Voksne med dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), som er en kræfttype (sarkom), hvor

cellerne i vævet under huden deler sig ukontrolleret. Imatinib medac anvendes til behandling af

voksne med DFSP, der ikke kan fjernes ved operation, og til voksne, som er uegnede til operation,

når der er tilbagefald af kræften efter behandling, eller når den har bredt sig til andre dele af

kroppen.

Imatinib medac er et “generisk lægemiddel”. Det betyder, at Imatinib medac er identisk med et

“referencelægemiddel”, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU). Referencelægemidlet

er her Glivec. Flere oplysninger om generiske lægemidler med spørgsmål og svar kan du finde her.

Hvordan anvendes Imatinib medac?

Imatinib medac leveres som kapsler (100 og 400 mg). Det udleveres kun efter recept, og

behandlingen bør ordineres og iværksættes af en læge med erfaring i behandling af patienter med

blodkræft eller faste svulster. Imatinib medac gives gennem munden sammen med et måltid og et

stort glas vand for at mindske risikoen for irritation af mave-tarmkanalen. Dosis afhænger af den

behandlede sygdom, patientens alder og tilstand samt reaktionen på behandlingen, men den bør ikke

overstige 800 mg dagligt. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Imatinib medac?

Det aktive indholdsstof i Imatinib medac, imatinib, er en protein-tyrosinkinasehæmmer. Det vil sige, at

stoffet blokerer enzymer af typen tyrosinkinaser. Disse enzymer findes i visse receptorer i visse

kræftceller receptorer, der medvirker til at stimulere cellerne til at dele sig ukontrolleret. Ved at

blokere disse receptorer bremser Imatinib medac cellernes deling.

Hvordan blev Imatinib medac undersøgt?

Da Imatinib medac er et generisk lægemiddel, er der udelukkende udført undersøgelser til at

fastlægge, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Glivec. To lægemidler er bioækvivalente,

når de frembringer samme mængde aktivt stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Imatinib medac?

Da Imatinib medac er bioækvivalent med referencelægemidlet, antages det at have de samme fordele

og risici som referencelægemidlet.

Hvorfor er Imatinib medac blevet godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) fandt, at Imatinib medac i overensstemmelse med EU-

kravene er påvist at have en kvalitet svarende til Glivec og at være bioækvivalent med dette. CHMP

fandt derfor, at fordelene er større end risiciene, ligesom for Glivec. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Imatinib medac.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Imatinib medac?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Imatinib medac anvendes så risikofrit som

muligt. I produktresuméet og indlægssedlen for Imatinib medac er der indsat sikkerhedsoplysninger

baseret på denne plan, herunder passende forholdsregler, der skal følges af sundhedspersonale og

patienter.

Andre oplysninger om Imatinib medac

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union den 25. september 2013.

Den fuldstændige EPAR for Imatinib medac findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Imatinib medac, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne

EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes ligeledes på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført 04-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information