Herceptin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
trastuzumab
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01XC03
INN (International Name):
trastuzumab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Mave Neoplasmer, Bryst Neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Bryst cancerMetastatic bryst cancerHerceptin er indiceret til behandling af patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft:som monoterapi til behandling af de patienter, der har modtaget mindst to kemoterapi regimer til deres metastatisk sygdom. Før kemoterapi skal have omfattet mindst en antracyklin og en taxane medmindre patienter, der er uegnede til disse behandlinger. Hormon-receptor-positive patienter skal også have undladt hormonbehandling, medmindre patienter, der er uegnede til disse behandlinger, og i kombination med paclitaxel til behandling af patienter, der ikke har fået kemoterapi for deres metastatisk sygdom, og for hvem en antracyklin er ikke egnet, og i kombination med docetaxel til behandling af de patienter, der ikke har fået kemoterapi for deres metastatisk sygdom, og i kombination med en aromatase inhibitor til behandling af postmenopausale patienter med hormon-receptor-positiv metastatisk brystkræft, der ikke tidligere er behandlet med trastuzumab. Tidlig brystkræft cancerHerceptin er
Produkt oversigt:
Revision: 37
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000278
Autorisation dato:
2000-08-28
EMEA kode:
EMEA/H/C/000278

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Herceptin 150 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Trastuzumab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får medicinen, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedsspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Herceptin

Sådan får du Herceptin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Herceptin indeholder det aktive stof trastuzumab, som er et monoklonalt antistof. Monoklonale

antistoffer binder til specifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet til at binde selektivt

til et antigen kaldet human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2). HER2 findes i store mængder på

overfladen af nogle kræftceller, hvor det stimulerer deres vækst. Når Herceptin bindes til HER2

stopper det væksten af sådanne celler, hvilket resulterer i, at de dør.

Din læge kan ordinere Herceptin til behandling af bryst- og mavekræft, hvis:

Du har tidlig brystkræft med høje koncentrationer af et protein, som kaldes HER2.

Du har metastatisk brystkræft (brystkræft, som har spredt sig ud over den oprindelige tumor)

med høje koncentrationer af HER2. Herceptin kan ordineres i kombination med kemoterapi-

lægemidlerne paclitaxel og docetaxel som første behandling for metastatisk brystkræft, eller det

kan ordineres alene, hvis andre behandlinger har vist sig ikke at virke. Det anvendes også i

kombination med medicin, som kaldes aromatasehæmmere til patienter med høje

koncentrationer af HER2 samt hormonreceptor-positiv metastatisk brystkræft (brystkræft der er

følsom over for tilstedeværelsen af kvindelige kønshormoner).

Du har metastatisk mavekræft med høje koncentrationer af HER2, når det er i kombination med

de andre kræftlægemidler, capecitabin eller 5-fluoruracil og cisplatin.

2.

Det skal du vide, før du får Herceptin

Du må ikke få Herceptin, hvis:

du er allergisk over for trastuzumab, murine proteiner (fra mus) eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Herceptin (angivet i pkt. 6).

du har alvorlige problemer med at trække vejret på grund af din cancer eller hvis du har behov

for behandling med ilt.

Advarsler og forsigtighedsregler

Din læge vil nøje overvåge din behandling.

Kontrol af hjertet

Behandling med Herceptin alene eller sammen med et taxan kan påvirke hjertet, især hvis du tidligere

har fået antracykliner (taxaner og antracykliner er to andre slags lægemidler, der anvendes til at

behandle kræft). Påvirkningerne kan være moderate til svære og kan forårsage død. Derfor skal din

hjertefunktion kontrolleres før, under (hver tredje måned) og efter behandlingen med Herceptin (op til

to til fem år). Hvis du udvikler tegn på hjertesvigt (dårlig pumpefunktion af hjertet), kan din

hjertefunktion blive undersøgt oftere (hver 6. til 8. uge). Det kan være nødvendigt at du får behandling

for hjertesvigt, eller at du stopper behandlingen med Herceptin.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Herceptin, hvis:

du har haft hjertesvigt, koronararteriesygdom, hjerteklapsygdom (hjertemislyd) eller forhøjet

blodtryk, eller hvis du tager eller har taget medicin mod forhøjet blodtryk.

du nogensinde har fået eller på nuværende tidspunkt får medicin kaldet doxorubicin eller

epirubicin (medicin til at behandle kræft). Disse lægemidler (og ethvert andet antracyklin) kan

skade hjertet og øge risikoen for hjerteproblemer sammen med Herceptin.

du har åndenød, særligt hvis du i øjeblikket får et taxan. Herceptin kan forårsage

vejrtrækningsproblemer, specielt når det gives første gang. Dette kan blive alvorligt, hvis du

allerede har åndenød. I meget sjældne tilfælde er det sket, at patienter, som havde alvorlige

vejrtrækningsproblemer inden behandlingsstart døde, da de fik Herceptin.

du nogensinde har fået andre kræftbehandlinger.

Hvis du får Herceptin sammen med andre lægemidler til at behandle kræft, såsom paclitaxel,

docetaxel, en aromatasehæmmer, capecitabin, 5-fluoruracil eller cisplatin, skal du også læse

indlægssedlerne for disse lægemidler.

Brug til børn og unge

Herceptin anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Herceptin

Fortæl det altid til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin

eller har gjort det for nylig.

Det kan tage op til 7 måneder at udskille Herceptin fra organismen. Du bør derfor fortælle din læge,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, at du har fået Herceptin, hvis du begynder at anvende

enhver form for nyt lægemiddel indenfor 7 måneder efter ophør med Herceptin-behandlingen.

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du får dette

lægemiddel.

Du skal bruge effektiv prævention under behandlingen med Herceptin og i mindst 7

måneder efter, at behandlingen er stoppet.

Lægen vil rådgive dig om risiko og fordele ved at tage Herceptin under graviditet. I

sjældne tilfælde er der hos gravide kvinder, der får Herceptin, blevet observeret en nedsat

mængde fostervand (den væske, der omgiver barnet i livmoderen). Denne tilstand kan

være skadelig for dit foster og er blevet forbundet med ufuldstændig udvikling af

lungerne, hvilket kan resultere i fosterdød.

Amning

Du må ikke amme dit barn under behandling med Herceptin og i de første 7 måneder efter, du har fået

den sidste dosis Herceptin, da Herceptin kan overføres til dit barn gennem mælken.

Spørg din læge eller apotek til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Herceptin kan påvirke din evne til at køre bil, motorcykel, cykle eller betjene maskiner. Hvis du under

behandlingen får symptomer såsom kulderystelser eller feber, må du ikke køre bil, motorcykel, cykle

eller betjene maskiner før, symptomerne er forsvundet.

3.

Sådan får du Herceptin

Inden din behandling påbegyndes, vil lægen bestemme mængden af HER2 i din tumor. Kun patienter

med store mængder HER2 vil blive behandlet med Herceptin. Herceptin må kun gives af en læge eller

sygeplejerske. Din læge vil ordinere en dosis og en behandlingsmåde, som passer til

dig

. Herceptin-

dosis afhænger af din legemsvægt.

Herceptin findes i to typer (formuleringer):

én, der gives som en infusion i en vene (intravenøs infusion)

den anden gives som en indsprøjtning under huden (subkutan injektion)

Det er vigtigt at kontrollere præparatets etiket for at sikre, at der gives den korrekte formulering i

henhold til ordinationen. Herceptin intravenøs formulering er ikke beregnet til subkutan brug og må

kun gives som en intravenøs infusion.

Din læge kan vælge at ændre din Herceptin-behandling fra intravenøs til subkutan behandling (eller

omvendt), hvis det er hensigtsmæssigt for dig.

Herceptin intravenøs formulering gives som en intravenøs infusion (drop) direkte ind i dine blodårer.

Den første dosis af din behandling gives over 90 minutter, og du vil blive observeret af

sundhedspersonale, mens den indgives, i tilfælde af at du får nogle bivirkninger. Hvis den første dosis

tåles godt, kan de efterfølgende doser gives over 30 minutter (se punkt 2 under ”Advarsler og

forsigtighedsregler”). Antallet af infusioner, som du får, vil afhænge af, hvordan du reagerer på

behandlingen. Din læge vil diskutere det med dig.

For at undgå fejlmedicinering er det også vigtigt at kontrollere hætteglassets etiket for at sikre, at det

præparat, som klargøres og gives, er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumabemtansin.

Ved tidlig brystkræft, metastatisk brystkræft og metastatisk mavekræft gives Herceptin hver 3. uge.

Herceptin kan også gives én gang om ugen ved metastatisk brystkræft.

Hvis du holder op med at få Herceptin

Stop ikke med at få dette lægemiddel uden at tale med din læge først. Alle doser skal tages på det

rigtige tidspunkt hver uge eller hver tredje uge (afhængigt af dit doseringsskema). Dette får lægemidlet

til at virke bedst muligt.

Det kan tage op til 7 måneder at udskille Herceptin fra kroppen. Derfor kan din læge beslutte at

fortsætte med at undersøge din hjertefunktion, efter din behandling er stoppet.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Nogle

af bivirkningerne kan være alvorlige og føre til hospitalsindlæggelse.

Under en Herceptin-infusion kan der forekomme kulderystelser, feber og andre influenzalignende

symptomer. De er meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter). Andre

symptomer som har forbindelse med infusionen er: Utilpashedsfølelse (kvalme), opkastning, smerter,

forøget muskelspænding og rystelser, hovedpine, svimmelhed, besvær med at trække vejret, hiven

efter vejret, forhøjet eller for lavt blodtryk, forstyrrelser i hjerterytmen (hjertebanken, flakkende hjerte

eller uregelmæssig hjerterytme), hævelse i ansigtet og læberne, udslæt og træthedsfølelse. Nogle af

disse sympomer kan være alvorlige, og nogle patienter er døde (se punkt 2 under punktet ” Advarsler

og forsigtighedsregler”).

Disse reaktioner indtræffer hovedsageligt i forbindelse med første intravenøse infusion i din blodåre

(drop) og i løbet af de første få timer efter, infusionen er påbegyndt. De er for det meste forbigående.

Du vil blive observeret af en læge eller sygeplejerske under infusionen og i mindst 6 timer efter

påbegyndelse af den første infusion og i 2 timer efter påbegyndelse af de efterfølgende infusioner.

Hvis du får en reaktion, vil de nedsætte infusionshastigheden eller stoppe infusionen og muligvis give

dig behandling, der modvirker bivirkningerne. Infusionen kan fortsættes, når symptomerne er blevet

formindsket.

Lejlighedsvis kan symptomerne indtræffe senere end 6 timer efter, infusionen er påbegyndt. Hvis det

sker for dig, skal du øjeblikkeligt kontakte en læge. Nogle gange kan symptomerne mindskes og

senere igen blive værre.

Alvorlige bivirkninger

Andre bivirkninger kan indtræffe på ethvert tidspunkt under behandlingen med Herceptin, og som

ikke kun er relateret til en infusion.

Fortæl øjeblikkeligt din læge eller sygeplejerske, hvis du

oplever en af følgende bivirkninger:

Hjerteproblemer kan nogle gange forekomme under behandlingen og lejlighedsvis efter, at

behandlingen er stoppet, og kan være alvorlige. De inkluderer svækkelse af hjertemusklen, der

muligvis kan føre til hjertesvigt, betændelse i hinden omkring hjertet og forstyrrelser i

hjerterytmen. Dette kan medføre symptomer som åndenød (herunder åndenød om natten), hoste,

væskeretention (hævelser) i ben eller arme, og hjertebanken (hjerteflagren eller uregelmæssig

hjerterytme) (se afsnit 2 ”Kontrol af hjertet”).

Lægen vil kontrollere dit hjerte regelmæssigt under og efter behandlingen, men du skal

øjeblikkeligt fortælle lægen, hvis du får nogle af ovenstående symptomer.

Tumorlyse syndrom (en gruppe af metaboliske komplikationer, der sker efter behandling mod

kræft, som er karakteriseret ved høje blodværdier af kalium og fosfat og lave blodværdier af

kalcium). Symptomerne kan være nyreproblemer (svaghed, åndenød, træthed og forvirring),

hjerteproblemer (hjerteflagren eller en hurtigere eller langsommere hjerterytme), krampeanfald,

opkast eller diarré, og prikkende fornemmelse i munden, på hænderne eller fødderne.

Hvis du får nogle af ovenstående symptomer, når behandlingen med Herceptin er stoppet, skal du

kontakte din læge og fortælle, at du tidligere er blevet behandlet med Herceptin.

Meget almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter

infektioner

diarré

forstoppelse

halsbrand (dyspepsi)

træthed

hududslæt,

brystsmerter,

mavesmerter,

ledsmerter,

lavt antal røde blodceller og hvide blodceller (som hjælper med at bekæmpe infektion) nogle

gange med feber

muskelsmerter

øjenbetændelse

øjnene løber i vand

næseblod

løbende næse

hårtab

rysten

hedeture

svimmelhed

sygdom i neglene

vægttab

appetitløshed

søvnløshed

smagsforstyrrelser

lavt antal blodplader

blå

mærker

følelsesløshed eller stikken og prikken i fingre og tæer

rødme, hævelse eller sår i munden og/eller halsen

smerter, hævelse, rødme eller snurren i hænder og/eller fødder

åndenød

hovedpine

hoste

opkastning

kvalme

Almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter

allergiske reaktioner

halsinfektioner

infektion i blæren og huden

helvedesild

betændelse i brystet

betændelse af leveren

nyresygdomme

øget muskeltonus eller muskelspænding

(hypertoni)

smerter i armene og/eller benene

kløende udslæt

søvnighed (døsighed)

hæmorider

kløen

mund- og hudtørhed

tørre øjne

sveden

svagheds- og utilpashedsfølelse

angst

depression

unormale tanker

astma

lungeinfektion

lungesygdomme

rygsmerter

nakkesmerter

knoglesmerter

acne

kramper i benene

Ikke almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter

døvhed

ujævnt udslæt

infektion i blodet

Sjældne bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter

muskelsvaghed

gulsot

inflammation (betændelseslignende reaktion) eller arvæv i lungerne

Andre bivirkninger som er blevet rapporteret ved brug af Herceptin:

hyppighed kan ikke

vurderes ud fra tilgængelige data

unormal eller dårligere blodstørkning

anafylaktiske reaktioner

høje kaliumkoncentrationer

hævelse af hjernen

hævelse eller blødning bagest i øjnene

shock

hævelse af hinden omkring hjertet

langsom hjerterytme

abnorm hjerterytme

åndedrætsbesvær

åndedrætssvigt

akut væskeansamling i lungerne

akut forsnævring af luftvejene

abnormt lave iltkoncentrationer i blodet

problemer med at trække vejret i liggende position

leverskade og -svigt

hævelse af ansigt, læber og hals

nyresvigt

unormalt lidt fostervand omkring barnet i livmoderen

utilstrækkelig udvikling af fostrets lunger i livmoderen

unormal udvikling af fostrets nyrer i livmoderen

Nogle af de bivirkninger, som du oplever, kan skyldes din underliggende kræftsygdom. Hvis du får

Herceptin i kombination med kemoterapi, kan nogle af bivirkningerne skyldes kemoterapien.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Herceptin vil blive opbevaret af sundhedspersonale på hospitalet eller i klinikken.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på den ydre pakning og på etiketten på

hætteglasset efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Det uåbnede hætteglas skal opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Den rekonstituerede opløsning må ikke fryses.

Infusionsopløsninger skal anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis produktet ikke anvendes

med det samme, er opbevaringstiderne og opbevaringsbetingelserne inden ibrugtagen brugerens

ansvar og vil normalt ikke overstige 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

Brug ikke Herceptin hvis du bemærker nogle partikler eller misfarvning inden brug.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Herceptin indeholder:

Aktivt stof: trastuzumab. Hvert hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, som skal opløses i

7,2 ml vand til injektionsvæsker. 1 ml af denne opløsning indeholder ca. 21 mg trastuzumab.

Øvrige indholdsstoffer: L-histidinhydrochlorid monohydrat, L-histidin,

-trehalosedihydrat

og polysorbat 20.

Udseende og pakningsstørrelser

Herceptin er et pulver til koncentrat til intravenøs infusionsvæske, opløsning, som bliver leveret i et

hætteglas med en gummiprop, og indeholder 150 mg trastuzumab. Pulveret består af små hvide til

svagt gule kugler. Hver pakning indeholder 1 hætteglas med pulver.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB "Roche Lietuva“

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 67 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale

Herceptin i.v. leveres i sterile, konserveringsfrie, ikke-pyrogene hætteglas til engangsbrug.

Opbevar altid dette lægemiddel i den lukkede originalpakning i køleskab ved 2 °C – 8 °C.

Der skal anvendes passende aseptisk teknik til rekonstituering og fortynding. Der skal udvises

forsigtighed for at sikre steriliteten af den klargjorte opløsning. Aseptisk teknik skal observeres, da

lægemidlet ikke indeholder antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler.

Et hætteglas Herceptin aseptisk rekonstitueret med sterilt vand til injektionsvæsker (følger ikke med)

er kemisk og fysisk stabilt i 48 timer efter rekonstitueringen ved 2 °C – 8 °C, og det må ikke

nedfryses.

Efter aseptisk fortynding i polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylenposer, som indeholder

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, er fysisk og kemisk stabilitet af Herceptin

blevet påvist i op til 30 dage ved 2 °C – 8 °C og 24 timer ved temperaturer, som ikke overstiger 30 °C.

Set fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning og infusionsvæsken med

Herceptin anvendes med det samme. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er

opbevaringstiderne og opbevaringsbetingelserne inden ibrugtagen brugerens ansvar og vil normalt

ikke overstige 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre rekonstituering og fortynding har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

Aseptisk klargørelse, håndtering og opbevaring:

Aseptisk håndtering skal sikres ved klargørelse af infusionen. Klargørelse skal:

Udføres under aseptiske betingelser af trænet personale i henhold til god klinisk praksis, især i

forhold til aseptisk klargørelse af parenterale produkter.

Udføres i et laminært flow eller biologisk sikkerhedsskab ved brug af standard forholdsregler til

sikker håndtering af intravenøse midler.

Efterfølges af tilstrækkelig opbevaring af den klargjorte intravenøse infusionsvæske, opløsning,

for at sikre vedligeholdelse af de aseptiske betingelser.

Indeholdet af hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml vand til injektionsvæsker (følger

ikke med). Brug af andre rekonstitueringsopløsninger bør undgås. Resultatet er 7,4 ml opløsning til

enkeltdosisbrug, som indeholder ca. 21 mg/ml trastuzumab. Et volumenoverskud på 4 % sikrer, at den

angivne dosis på 150 mg kan trækkes op af hvert hætteglas.

Herceptin skal behandles med forsigtighed under rekonstitueringen. Stærk skumdannelse under

rekonstitueringen eller omrysten af det rekonstituerede Herceptin kan medføre problemer med hensyn

til den mængde Herceptin, der kan trækkes op af hætteglasset.

Instruktioner for aseptisk rekonstituering:

1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset, som

indeholder det frysetørrede Herceptin, idet strålen rettes mod det frysetørrede kompakte pulver.

2) Sving hætteglasset forsigtigt for at understøtte rekonstitueringen. HÆTTEGLASSET MÅ IKKE

OMRYSTES!

Let skumdannelse ved rekonstitueringen er ikke ualmindelig. Lad hætteglasset stå i ro i ca. 5 minutter.

Det rekonstituerede Herceptin resulterer i en farveløs til svagt gul, klar opløsning, som hovedsaglig

skal være fri for synlige partikler.

Instruktioner for aseptisk fortynding af den rekonstituerede opløsning:

Beregn det nødvendige volumen af opløsningen:

baseret på en støddosis på 4 mg trastuzumab/kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig

dosis på 2 mg trastuzumab/kg legemsvægt:

Volumen

(ml) =

Legemsvægt

(kg) x

dosis

4

mg/kg som støddosis eller

2

mg/kg til vedligeholdelse)

21

(mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning)

baseret på en støddosis på 8 mg trastuzumab/kg legemsvægt eller en efterfølgende dosis

hver 3. uge på 6 mg trastuzumab/kg legemsvægt:

Volumen

(ml) =

Legemsvægt

(kg) x

dosis

8

mg/kg som støddosis eller

6

mg/kg til vedligeholdelse)

21

(mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning)

Træk den beregnede volumenmængde af opløsningen ud af hætteglasset og tilsæt den til en

polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylen-infusionspose indeholdende 250 ml 0,9 %

natriumchloridopløsning. Der må ikke anvendes glucoseopløsninger. Vend forsigtigt posen op og ned

for at blande opløsningen og for at undgå skumdannelse. Parenterale opløsninger bør inspiceres visuelt

for partikler og misfarvning før administrationen.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Herceptin 600 mg injektionsvæske, opløsning i hætteglas

Trastuzumab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Herceptin

Sådan får du Herceptin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Herceptin indeholder det aktive stof trastuzumab, som er et monoklonalt antistof. Monoklonale

antistoffer binder til specifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet til at binde selektivt

til et antigen kaldet human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2). HER2 findes i store mængder på

overfladen af nogle kræftceller, hvor det stimulerer deres vækst. Når Herceptin bindes til HER2

stopper det væksten af sådanne celler, hvilket resulterer i, at de dør.

Din læge kan ordinere Herceptin til behandling af brystkræft, hvis:

Du har tidlig brystkræft med høje koncentrationer af et protein, som kaldes HER2.

Du har metastatisk brystkræft (brystkræft, som har spredt sig ud over den oprindelige tumor)

med høje koncentrationer af HER2. Herceptin kan ordineres i kombination med kemoterapi-

lægemidlerne paclitaxel og docetaxel som første behandling for metastatisk brystkræft, eller det

kan ordineres alene, hvis andre behandlinger har vist sig ikke at virke. Det anvendes også i

kombination med medicin, som kaldes aromatasehæmmere til patienter med høje

koncentrationer af HER2 samt hormonreceptor-positiv metastatisk brystkræft (brystkræft der er

følsom over for tilstedeværelsen af kvindelige kønshormoner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Herceptin

Du må ikke få Herceptin, hvis:

du er allergisk over for trastuzumab (det aktive indholdsstof i Herceptin), murine proteiner (fra

mus) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Herceptin (angivet i pkt. 6).

du har alvorlige problemer med at trække vejret på grund af din kræft eller hvis du har behov

for behandling med ilt.

Advarsler og forsigtighedsregler

Din læge vil nøje overvåge din behandling.

Kontrol af hjertet

Behandling med Herceptin alene eller sammen med et taxan kan påvirke hjertet, især hvis du tidligere

har fået antracykliner (taxaner og antracykliner er to andre slags lægemidler, der anvendes til at

behandle kræft). Påvirkningerne kan være moderate til svære og kan forårsage død. Derfor skal din

hjertefunktion kontrolleres før, under (hver tredje måned) og efter behandlingen med Herceptin (op til

to til fem år). Hvis du udvikler tegn på hjertesvigt (dårlig pumpefunktion af hjertet), kan din

hjertefunktion blive undersøgt oftere (hver 6. til 8. uge). Det kan være nødvendigt at du får behandling

for hjertesvigt, eller at du stopper behandlingen med Herceptin.

Fortæl din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Herceptin, hvis:

du har haft hjertesvigt, koronararteriesygdom, hjerteklapsygdom (hjertemislyd) eller forhøjet

blodtryk, eller hvis du tager eller har taget medicin mod forhøjet blodtryk.

du nogensinde har fået eller på nuværende tidspunkt får medicin kaldet doxorubicin eller

epirubicin (medicin til at behandle kræft). Disse lægemidler (og ethvert andet antracyklin) kan

skade hjertet og øge risikoen for hjerteproblemer sammen med Herceptin.

du har åndenød, særligt hvis du i øjeblikket tager et taxan. Herceptin kan forårsage

vejrtrækningsproblemer, specielt når det gives første gang. Dette kan blive alvorligt, hvis du

allerede har åndenød. I meget sjældne tilfælde er det sket, at patienter, som havde alvorlige

vejrtrækningsproblemer inden behandlingsstart, døde, da de fik Herceptin.

du nogensinde har fået andre kræftbehandlinger.

Hvis du får Herceptin sammen med andet medicin, der behandler kræft, såsom paclitaxel, docetaxel,

en aromatasehæmmer, carboplatin eller cisplatin, skal du også læse indlægssedlerne for disse

lægemidler.

Børn og unge

Herceptin anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Herceptin

Fortæl altid lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin, har gjort

det for nylig eller i fremtiden kommer til det.

Det kan tage op til 7 måneder at udskille Herceptin fra organismen. Du bør derfor fortælle din læge,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, at du har fået Herceptin, hvis du begynder at anvende

enhver form for nyt lægemiddel inden for 7 måneder efter ophør med Herceptin-behandlingen.

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du får dette

lægemiddel.

Du skal bruge effektiv prævention under behandlingen med Herceptin og i mindst 7

måneder efter, at behandlingen er stoppet.

Lægen vil rådgive dig om risiko og fordele ved at tage Herceptin under graviditet. I sjældne tilfælde er

der hos gravide kvinder, der får Herceptin, blevet observeret en nedsat mængde fostervand (den

væske, der omgiver barnet i livmoderen). Denne tilstand kan være skadelig for dit foster og er blevet

forbundet med, at lungerne ikke er fuldstændigt udviklede, hvilket kan resultere i fosterdød.

Amning

Du må ikke amme dit barn under behandling med Herceptin og i de første 7 måneder efter, du har fået

den sidste dosis Herceptin, da Herceptin kan overføres til dit barn gennem modermælken.

Spørg din læge, apotek eller sundhedspersonale til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Herceptin kan påvirke din evne til at køre bil, cykle og betjene maskiner. Hvis du under behandlingen

får symptomer såsom kulderystelser eller feber, må du ikke køre bil, motorcykel, cykle eller betjene

maskiner før, symptomerne er forsvundet.

3.

Sådan får du Herceptin

Inden din behandling påbegyndes, vil lægen bestemme mængden af HER2 i din tumor. Kun patienter

med store mængder HER2 vil blive behandlet med Herceptin. Herceptin må kun gives af en læge eller

sygeplejerske.

Herceptin findes i to typer (formuleringer):

én, der gives som en infusion i en vene (intravenøs infusion)

den anden gives som en indsprøjtning under huden (subkutan injektion)

Det er vigtigt at kontrollere præparatets etiket for at sikre, at der gives den korrekte formulering i

henhold til ordinationen. Herceptin subkutan fast-dosis formulering er ikke beregnet til intravenøs

brug og må kun gives som en subkutan injektion.

Din læge kan vælge at ændre din Herceptin-behandling fra intravenøs til subkutan behandling (eller

omvendt), hvis der er hensigtsmæssigt for dig.

For at undgå fejlmedicinering er det også vigtigt at kontrollere hætteglassets etiket for at sikre, at det

præparat, som klargøres og gives, er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumabemtansin.

Den anbefalede dosis er 600 mg. Herceptin gives som en subkutan injektion (under huden) i løbet af

2-5 minutter hver tredje uge.

Injektionsstedet skal skiftevis være venstre og højre lår. Nye injektioner skal gives mindst 2,5 cm fra

et gammelt injektionssted. Injektioner må aldrig gives på områder, hvor huden er rød, har blå mærker,

er følsom eller hård.

Der skal anvendes et andet injektionssted, hvis der i løbet af behandlingsforløbet med Herceptin

bruges et andet lægemiddel, som gives subkutant.

Herceptin må ikke blandes eller fortyndes med andre produkter.

Hvis du holder op med at få Herceptin

Stop ikke med at få dette lægemiddel uden at tale med din læge først. Alle doser skal tages på det

rigtige tidspunkt hver tredje uge. Dette får lægemidlet til at virke bedst muligt.

Det kan tage op til 7 måneder at udskille Herceptin fra kroppen. Derfor kan din læge beslutte at

fortsætte med at undersøge din hjertefunktion, efter din behandling er stoppet.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Nogle

af disse bivirkninger kan være alvorlige og kan medføre hospitalsindlæggelse.

Under behandling med Herceptin kan der forekomme kulderystelser, feber og andre influenzalignende

symptomer. Disse er meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter). Andre

symptomer er: Utilpashedsfølelse (kvalme), opkastning, smerter, forøget muskelspænding og rystelser,

hovedpine, svimmelhed, besvær med at trække vejret, hiven efter vejret, forhøjet eller for lavt

blodtryk, forstyrrelser i hjerterytmen (hjertebanken, flakkende hjerte eller uregelmæssig hjerterytme),

hævelse i ansigtet og læberne, udslæt og træthedsfølelse. Nogle af disse sympomer kan være alvorlige,

og nogle patienter er døde (se punktet Advarsler og forsigtighedsregler).

Du vil blive observeret af sundhedspersonalet under administrationen og i mindst seks timer efter

påbegyndelse af den første administration og i to timer efter påbegyndelse af de efterfølgende

administrationer.

Alvorlige bivirkninger

Andre bivirkninger kan indtræffe på ethvert tidspunkt under behandlingen med Herceptin, og som

ikke kun er relateret til en infusion.

Fortæl øjeblikkeligt din læge eller sygeplejerske, hvis du

oplever en af følgende bivirkninger:

Hjerteproblemer kan nogle gange forekomme under behandlingen og lejlighedsvis efter, at

behandlingen er stoppet, og kan være alvorlige. De inkluderer svækkelse af hjertemusklen, der

muligvis kan føre til hjertesvigt, betændelse i hinden omkring hjertet og forstyrrelser i

hjerterytmen. Dette kan medføre symptomer som åndenød (herunder åndenød om natten),

hoste, væskeretention (hævelser) i ben eller arme, og hjertebanken (hjerteflagren eller

uregelmæssig hjerterytme) (se afsnit 2 ”Kontrol af hjertet”).

Lægen vil kontrollere dit hjerte regelmæssigt under og efter behandlingen, men du skal

øjeblikkeligt fortælle lægen, hvis du får nogle af ovenstående symptomer.

Tumorlyse syndrom (en gruppe af metaboliske komplikationer, der sker efter behandling mod

kræft, som er karakteriseret ved høje blodværdier af kalium og fosfat og lave blodværdier af

kalcium). Symptomerne kan være nyreproblemer (svaghed, åndenød, træthed og forvirring),

hjerteproblemer (hjerteflagren eller en hurtigere eller langsommere hjerterytme),

krampeanfald, opkast eller diarré, og prikkende fornemmelse i munden, på hænderne eller

fødderne.

Hvis du får nogle af ovenstående symptomer, når behandlingen med Herceptin er stoppet, skal du

kontakte din læge og fortælle, at du tidligere er blevet behandlet med Herceptin.

Herceptin findes i to typer (formuleringer):

én, der gives som en infusion i en vene over en periode på 30 til 90 minutter

den anden gives som indsprøjtning under huden over 2-5 minutter.

I det kliniske studie, hvor disse to formuleringer blev sammenlignet, opstod der oftere infektioner og

bivirkninger, der påvirkede hjertet og medførte indlæggelse ved den formulering, der blev givet under

huden. Der var også flere lokale reaktioner ved injektionsstedet og flere blodtryksstigninger. Andre

bivirkninger var sammenlignelige.

Meget almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter

infektioner

diarré

forstoppelse

halsbrand (dyspepsi)

træthed

hududslæt

brystsmerter

mavesmerter

ledsmerter

lavt antal af røde blodlegemer og hvide blodlegemer (dem der bekæmper infektion), nogle

gange med feber

muskelsmerter

øjenbetændelse

øjnene løber i vand

næseblod

løbende næse

hårtab

rysten

hedeture

svimmelhed

sygdom i neglene

vægttab

appetitløshed

søvnløshed

smagsforstyrrelser

lavt antal blodplader

blå

mærker

følelsesløshed eller stikken og prikken i fingre og tæer

rødme, hævelse eller sår i munden og/eller halsen

smerter, hævelse, rødme eller snurren i hænder og/eller fødder

åndenød

hovedpine

hoste

opkastning

kvalme

Almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter

allergiske reaktioner

infektioner i halsen

infektion i blæren og huden

helvedesild

betændelse i brystet

betændelse af leveren

nyresygdomme

øget muskeltonus eller muskelspænding

(hypertoni)

smerter i armene og/eller benene

kløende udslæt

søvnighed (døsighed)

hæmorider

kløen

mund- og hudtørhed

tørre øjne

sveden

svagheds- og utilpashedsfølelse

angst

depression

unormale tanker

astma

lungeinfektioner

lungesygdomme

rygsmerter

nakkesmerter

knoglesmerter

acne

kramper i benene

Ikke almindelige bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter

døvhed

ujævnt udslæt

infektion i blodet

Sjældne bivirkninger af Herceptin:

kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter

muskelsvaghed

gulsot

betændelse (betændelseslignende reaktion) eller arvæv i lungerne.

Andre bivirkninger som er blevet rapporteret ved brug af Herceptin:

hyppighed kan ikke

vurderes ud fra tilgængelige data

unormal eller dårligere blodstørkning

anafylaktiske reaktioner

høje kaliumkoncentrationer

hævelse af hjernen

hævelse eller blødning bagest i øjnene

shock

hævelse af hinden omkring hjertet

langsom hjerterytme

abnorm hjerterytme

åndedrætsbesvær

åndedrætssvigt

akut væskeansamling i lungerne

akut forsnævring af luftvejene

abnormt lave iltkoncentrationer i blodet

problemer med at trække vejret i liggende position

leverskade og -svigt

hævelse af ansigt, læber og hals

nyresvigt

unormalt lidt forstervand omkring barnet i livmoderen

utilstrækkelig udvikling af fostrets lunger i livmoderen

unormal udvikling af fostrets nyrer i livmoderen

Nogle af de bivirkninger, som du oplever, kan skyldes din brystkræft. Hvis du får Herceptin i

kombination med kemoterapi, kan nogle af bivirkningerne skyldes kemoterapien.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og på etiketten på hætteglasset efter

EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Opbevar hætteglasset i den ydre pakning for at beskytte mod lys.

Må ikke fryses.

Efter åbning af hætteglasset bør opløsningen bruges med det samme.

Brug ikke lægemidlet, hvis du opdager partikler eller misfarvning før administration.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller toilettet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Herceptin indeholder:

Aktivt stof: Trastuzumab. Et hætteglas på 5 ml indeholder 600 mg trastuzumab.

Øvrige indholdsstoffer: Rekombinant human hyalorunidase (rHuPH20), L-histidin, L-

histidinhydrochloridmonohydrat,

-trehalosedihydrat, L-methionin, polysorbat 20, vand til

injektionsvæsker

Udseende og pakningsstørrelser

Herceptin er en injektionsvæske, opløsning der leveres i et hætteglas af glas med en butylgummiprop

og indeholder 5 mL (600 mg) trastuzumab. Opløsningen er klar til opaliserende og farveløs til gullig.

Hver pakning indeholder et hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Herceptin 150 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof, produceret af

cellekultursuspension fra pattedyr (ovarie fra kinesisk hamster) og oprenset ved affinitets- og

ionbytningskromatografi herunder specifikke virale inaktiverings- og oprensningsprocedurer.

Det rekonstituerede Herceptin-koncentrat indeholder 21 mg/ml trastuzumab.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til svagt gult frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Metastatisk brystkræft

Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft:

som enkeltstofbehandling til behandling af de patienter, som har fået mindst to

kemoterapiregimer for deres metastatiske sygdom. Tidligere kemoterapi skal have omfattet

mindst et antracyklin og et taxan, medmindre patienterne er uegnede til disse behandlinger.

Hormon-receptor-positive patienter må heller ikke have responderet på hormonbehandling,

medmindre patienterne er uegnede til behandlingen.

i kombination med paclitaxel til behandling af de patienter, som ikke har fået kemoterapi for

deres metastatiske sygdom og som ikke er egnede til behandling med et antracyklin.

i kombination med docetaxel til behandling af de patienter, som ikke har fået kemoterapi for

deres metastatiske sygdom.

i kombination med en aromatasehæmmer til behandling af postmenopausale patienter med

hormon-receptor-positiv metastatisk brystkræft, der ikke tidligere er blevet behandlet med

trastuzumab.

Tidlig brystkræft

Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft.

efter operation, kemoterapi (neoadjuverende eller adjuverende) og strålebehandling (hvis

indiceret) (se pkt. 5.1).

i kombination med paclitaxel eller docetaxel efter adjuverende kemoterapi med doxorubicin og

cyclophosphamid.

i kombination med adjuverende kemoterapi bestående af docetaxel og carboplatin.

i kombination med neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af adjuverende Herceptin-behandling

for lokalt avanceret (herunder inflammatorisk) sygdom eller tumorer > 2 cm i diameter (se pkt.

4.4 og 5.1).

Herceptin bør kun bruges til patienter med metastatisk eller tidlig brystkræft, som enten har tumorer

med overekspression af HER2 eller amplifikation af HER2-genet, bestemt ved en præcis og valideret

analyse (se pkt. 4.4 og 5.1).

Metastatisk ventrikelkræft

Herceptin er, i kombination med capecitabin eller 5-fluoruracil og cisplatin, indiceret til behandling af

voksne patienter med HER2-positivt metastatisk adenokarcinom i ventriklen eller den gastro-

øsofageale overgang, som ikke tidligere har fået anticancer-behandling for deres metastatiske sygdom.

Herceptin bør kun bruges til patienter med metastatisk ventrikelkræft, som har tumorer med

overekspression af HER2 defineret ved IHC2+ og et bekræftende SISH- eller FISH-resultat, alternativt

ved et IHC3+ resultat. Præcise og validerede analysemetoder bør anvendes (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Det er obligatorisk at teste for HER2, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.4 og 5.1). Behandling med

Herceptin må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se

pkt. 4.4) og må kun administreres af sundhedspersonale.

Det er vigtigt at kontrollere lægemidlets etiket for at sikre, at det er den korrekte formulering i henhold

til ordinationen (intravenøs eller subkutan fast-dosis), som administreres til patienten. Herceptin

intravenøs formulering er ikke beregnet til subkutan administration og må kun administreres ved

intravenøs infusion.

Skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering og omvendt i et 3-ugers

doseringsregime blev undersøgt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).

For at forebygge fejlmedicinering er det vigtigt at kontrollere hætteglassets etiket for at sikre, at det

lægemiddel, der klargøres og administreres, er Herceptin (trastuzumab) og ikke Kadcyla

(trastuzumabemtansin).

Dosering

Metastatisk brystkræft

3-ugers doseringsregime

Den anbefalede initiale støddosis er 8 mg/kg legemsvægt. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis ved

3-ugers intervaller er 6 mg/kg legemsvægt og påbegyndes 3 uger efter støddosis.

Ugentligt doseringsregime

Den anbefalede initiale støddosis af Herceptin er 4 mg/kg legemsvægt.

Den anbefalede ugentlige

vedligeholdelsesdosis af Herceptin er 2 mg/kg legemsvægt og påbegyndes én uge efter støddosis.

Administration i kombination med paclitaxel eller docetaxel

I de pivotale studier (H0648g, M77001) blev paclitaxel eller docetaxel administreret dagen efter den

første Herceptin-dosis (se dosis i produktresuméet for paclitaxel eller docetaxel). Hvis den

forudgående dosis af Herceptin var veltolereret, blev paclitaxel eller docetaxel administreret

umiddelbart efter administrationen af de efterfølgende Herceptin-doser,

Administration i kombination med en aromatasehæmmer

I det pivotale studie (BO16216) blev Herceptin og anastrozol administreret fra dag 1. Der var ingen

tidsmæssige restriktioner for administrationen af Herceptin og anastrozol (se dosis i produktresuméet

for anastrazol eller andre aromatasehæmmere).

Tidlig brystkræft

3-ugers og ugentligt doseringsregime

I et 3 ugers doseringsregime er den anbefalede initiale støddosis af Herceptin 8 mg/kg legemsvægt.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af Herceptin ved 3-ugers intervaller er 6 mg/kg legemsvægt og

den påbegyndes 3 uger efter støddosis.

I et ugentligt doseringsregime er den initiale støddosis 4 mg/kg efterfulgt af 2 mg/kg hver uge

samtidig med paclitaxel efter kemoterapi med doxorubicin og cyclophosphamid.

Se pkt. 5.1 for dosering ved kombinationskemoterapi.

Metastatisk ventrikelkræft

3-ugers doseringsregime

Den anbefalede initiale støddosis er 8 mg/kg legemsvægt. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis ved

3-ugers intervaller er 6 mg/kg legemsvægt og påbegyndes 3 uger efter støddosis.

Brystkræft og ventrikelkræft

Behandlingsvarighed

Patienter med metastatisk brystkræft eller metastatisk ventrikelkræft bør behandles med Herceptin,

indtil sygdommen progredierer. Patienter med tidlig brystkræft bør behandles med Herceptin i 1 år,

eller indtil sygdommen recidiverer afhængigt af, hvad der forekommer først; forlængelse af

behandling af tidlig brystkræft udover et år anbefales ikke (se pkt. 5.1).

Dosisreduktion

Herceptin-dosis blev ikke reduceret i de kliniske studier. Patienterne kan fortsætte behandlingen i

perioder med reversibel, kemoterapi-induceret suppression af knoglemarven, men de skal monitoreres

omhyggeligt for komplikationer relateret til neutropeni i denne periode. Se produktresuméet for

paclitaxel, docetaxel eller aromatasehæmmer for information om reduktion af dosis eller udsættelse af

behandlingen.

Hvis venstre ventrikel ejektionsfraktions (LVEF)-procent falder ≥10 point fra

baseline

OG til under

50 %, skal behandlingen afbrydes, og LVEF-vurdering gentages inden for ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke

er forbedret eller er faldet yderligere, eller hvis der er udviklet symptomatisk kongestiv

hjerteinsufficiens, bør seponering af Herceptin kraftigt overvejes, medmindre behandlingsfordelene

for den enkelte patient vurderes at opveje risici. Sådanne patienter bør henvises til en kardiolog med

henblik på vurdering og opfølgning.

Manglende doser

Hvis patienten undlader en dosis af Herceptin i en uge eller mindre, bør den sædvanlige

vedligeholdelsesdosis (ugentligt doseringsregime: 2 mg/kg; 3-ugers doseringsregime: 6 mg/kg)

administreres så hurtigt som muligt. Vent ikke indtil den næste planlagte serie. Efterfølgende

vedligeholdelsesdoser bør administreres 7 eller 21 dage senere i henhold til henholdvis ugentlige eller

3-ugers doseringsregimer.

Hvis patienten undlader en dosis af Herceptin i mere end en uge, bør der administreres en ny støddosis

af Herceptin over ca. 90 minutter (ugentligt doseringsregime: 4 mg/kg; 3-ugers doseringsregime:

8 mg/kg) så hurtigt som muligt. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser af Herceptin (henholdsvis

ugentligt doseringsregime: 2 mg/kg; 3-ugers doseringsregime: 6 mg/kg) bør administreres 7 eller 21

dage senere i henhold til henholdsvis ugentlige eller 3-ugers doseringsregimer.

Specielle populationer

Egentlige farmakokinetiske studier hos ældre og hos personer med nedsat nyre- eller leverfunktion er

ikke udført. I en populationsfarmakokinetisk analyse er det vist, at alder og nedsat nyrefunktion ikke

påvirker den systemiske clearance af trastuzumab.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Herceptin i den pædiatriske population.

Administration

En støddosis af Herceptin bør administreres som en 90 minutters intravenøs infusion. Den må ikke

administreres som intravenøs bolus. Intravenøs infusion af Herceptin bør administreres af

sundhedspersonale, som er forberedt på at håndtere anafylaksi, og nødudstyr skal være tilgængeligt.

Patienterne bør observeres for symptomer som feber og kulderystelser eller andre infusionsrelaterede

symptomer i mindst 6 timer efter påbegyndelse af den første infusion og i 2 timer efter påbegyndelse

af efterfølgende infusioner (se pkt. 4.4 og 4.8). Disse symptomer kan muligvis kontrolleres ved

afbrydelse af infusionen eller ved at nedsætte infusionshastigheden. Infusionen kan genoptages, når

symptomerne aftager.

Hvis den initiale støddosis er veltolereret, kan de efterfølgende doser administreres som en 30

minutters infusion.

For instruktioner om rekonstitution af Herceptin intravenøs formulering før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for trastuzumab, murine proteiner eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Svær hviledyspnø på grund af komplikationer fra avanceret malignitet eller med behov for

supplerende ilt.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler bør handelsnavnet og batchnummeret af det

administrerede præparat tydeligt registreres.

Testning for HER2 skal udføres på et speciallaboratorium, som kan sikre tilfredstillende validering af

testprocedurerne (se pkt. 5.1).

Der foreligger ingen tilgængelige data fra kliniske studier for genbehandling hos patienter, der

tidligere har fået adjuverende behandling med Herceptin.

Kardiel dysfunktion

Generelle overvejelser

Patienter, som behandles med Herceptin, har en øget risiko for at udvikle kongestiv hjerteinsufficiens

New York Heart Association

NYHA

klasse II-IV) eller asymptomatisk kardiel dysfunktion. Disse

bivirkninger er set hos patienter, som behandles med Herceptin alene eller i kombination med

paclitaxel eller docetaxel, specielt efter kemoterapi indeholdende antracyklin (doxorubicin eller

epirubicin). Disse bivirkninger kan være moderate til alvorlige og har været dødelige i visse tilfælde

(se pkt. 4.8). Herudover skal der udvises forsigtighed ved behandling af patienter med risikofaktorer

for hjertesygdom f.eks. hypertension, dokumenteret koronararteriesygdom, kongestiv

hjerteinsufficiens, LVEF < 55 %, ældre patienter.

Alle kandidater til behandling med Herceptin, men specielt de som tidligere har fået antracykliner og

cyclophosphamid (AC), skal have foretaget en kardiel vurdering ved

baseline

, inklusive anamnese og

objektiv undersøgelse, elektrokardiogram (ekg), ekkokardiografi, og/eller MUGA-scanning eller

magnetisk resonansscanning. Monitorering kan være en hjælp til at identificere patienter, som udvikler

kardiel dysfunktion. I løbet af behandlingen skal den kardielle vurdering, som udføres ved

baseline

gentages hver tredje måned, og efter seponering skal den kardielle vurdering gentages hver sjette

måned indtil 24 måneder efter sidste administration af Herceptin. Der skal foretages en grundig risk-

benefit vurdering før det besluttes, om der skal behandles med Herceptin.

Trastuzumab kan fortsat være i cirkulationen i op til 7 måneder efter ophør af Herceptin-behandlingen,

baseret på populationsfarmakokinetiske analyser af alle tilgængelige data (se pkt. 5.2). Patienter, som

får antracykliner efter ophør af Herceptin-behandling, kan muligvis have øget risiko for kardiel

dysfunktion. Antracyklin-baseret behandling bør så vidt muligt undgås i op til 7 måneder efter ophør

af Herceptin-behandlingen. Hvis antracykliner bruges, skal patientens kardielle funktion monitoreres

omhyggeligt.

Formel kardiologisk vurdering bør overvejes hos patienter, hos hvem der er mistanke om kardiologisk

sygdom efter

baselinescreening

. Hjertefunktionen bør monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 12.

uge) hos alle patienter. Monitorering kan muligvis hjælpe med til at identificere de patienter, som

udvikler kardiel dysfunktion. Patienter, som udvikler asymptomatisk kardiel dysfunktion, kan have

gavn af hyppigere monitorering (f.eks. hver 6.-8. uge). Hvis patienten har vedvarende nedsat venstre

ventrikelfunktion, men forbliver asymptomatisk, bør lægen overveje at seponere Herceptin, hvis der

ikke ses nogen klinisk fordel.

Sikkerheden ved fortsættelse eller genoptagelse af Herceptin-behandling hos patienter, som oplever

kardiel dysfunktion, er ikke undersøgt prospektivt. Ved et fald i LVEF-procenten på ≥ 10 point fra

baseline

OG til under 50 %, bør behandlingen seponeres, og en ny LVEF-måling udføres inden for ca.

3 uger. Hvis LVEF ikke er forbedret eller er faldet yderligere, eller hvis der er udviklet symptomatisk

kongestiv hjerteinsufficiens, bør det kraftigt overvejes at afbryde Herceptin-behandlingen, medmindre

fordelene for den enkelte patient anses at opveje risiciene. Disse patienter bør henvises til en kardiolog

til kontrol og opfølgning.

Symptomatisk hjerteinsufficiens opstået under behandling med Herceptin bør behandles med

standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens. De fleste patienter, som udviklede kongestiv

hjerteinsufficiens eller asymptomatisk kardiel dysfunktion i de pivotale studier, opnåede en bedring

med standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens bestående af en ACE-hæmmer eller

angiotensin II receptor-antagonist og en betablokker. Størstedelen af patienterne med kardielle

symptomer og evidens på en klinisk fordel af Herceptin-behandling fortsatte behandlingen med

Herceptin uden yderligere kliniske kardielle hændelser.

Metastatisk brystkræft

Herceptin og antracykliner bør ikke anvendes i kombination hos patienter med metastatisk brystkræft.

Patienter med metastatisk brystkræft, som tidligere har fået antracykliner, er også i risikogruppe for

kardiel dysfunktion ved Herceptin-behandling, selvom risikoen er lavere end ved samtidig brug af

Herceptin og antracykliner.

Tidlig brystkræft

Hos patienter med tidlig brystkræft bør de kardiologiske vurderinger, som er udført ved

baseline

gentages hver 3. måned under behandlingen og hver 6. måned efter behandlingsophør indtil 24

måneder efter sidste administration af Herceptin. Yderligere monitorering anbefales hos patienter, som

får antracyklin-baseret kemoterapi, og monitoreringen bør foregå årligt i op til 5 år efter sidste

administration af Herceptin eller længere, hvis kontinuerligt fald i LVEF observeres.

Patienter blev ekskluderet fra de pivotale studier med Herceptin til adjuverende og neoadjuverende

tidlig brystkræft, hvis de havde en anamnese med myokardieinfarkt, angina pectoris, der krævede

medicinsk behandling, tidligere eller eksisterende kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV),

LVEF < 55 %, anden kardiomyopati, hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling, klinisk

signifikant hjerteklapsygdom, dårligt kontrolleret hypertension (hvis hypertensionen var kontrolleret

på almindelig medicinsk behandling, kunne patienten få præparatet) og hæmodynamisk effektiv

perikardie-effusion. Behandling kan derfor ikke anbefales hos disse patienter.

Adjuverende behandling

Herceptin og antracykliner bør ikke anvendes i kombination hos patienter, som får adjuverende

behandling.

Hos patienter med tidlig brystkræft er der blevet observeret øget hyppighed af symptomatiske og

asymptomatiske kardielle hændelser, når Herceptin blev administreret efter antracyklin-baseret

kemoterapi sammenlignet med administration af et ikke-antracyklin-baseret regime med docetaxel og

carboplatin. Stigningen var mere markant, når Herceptin blev administreret samtidig med taxaner end

når Herceptin blev administreret sekventielt til taxaner. De fleste symptomatiske kardielle hændelser

optrådte inden for de første 18 måneder, uanset hvilket regime, der var blevet anvendt. I et af de 3

pivotale studier, hvor en median opfølgningstid på 5,5 år var tilgængelig (BCIRG 006), blev der

observeret en kontinuerlig stigning i det samlede antal af symptomatiske kardielle eller LVEF

hændelser hos patienter, som fik Herceptin administreret samtidig med et taxan efter

antracyklinbehandling, på op til 2,37 %, sammenlignet med ca. 1 % i de to komparatorarme

(antracyklin plus cyclophosphamid efterfulgt af taxan; taxan, carboplatin og Herceptin).

Risikofaktorer for en kardiel bivirkning blev identificeret i fire store adjuverende studier og

inkluderede alder (> 50 år), lav LVEF (< 55 %) ved

baseline

før eller efter initiering af paclitaxel-

behandling, fald i LVEF på 10-15 point samt tidligere eller samtidig brug af antihypertensiva.

Risikoen for kardiel dysfunktion hos patienter, der fik Herceptin efter afsluttet adjuverende

kemoterapi, var associeret med en højere kumulativ antracyklin-dosis, givet før initiering af Herceptin,

og et

body mass index

(BMI) > 25 kg/m

Neoadjuverende-adjuverende behandling

Hos patienter med tidlig brystkræft, som er egnede til neoadjuverende-adjuverende behandling, bør

Herceptin kun bruges samtidig med antracykliner hos kemoterapi-naive patienter og kun i regimer

med lave antracyklindoser dvs. maksimale kumulative doser af doxorubicin 180 mg/m

eller epirubicin

360 mg/m

Hvis patienterne er blevet behandlet samtidigt med et fuldt forløb af lavdosis-antracykliner og

Herceptin i et neoadjuverende behandlingsregime, bør yderligere cytotoksisk kemoterapi ikke gives

efter operation. I andre situationer baseres beslutningen om behov for yderligere cytotoksisk

kemoterapi på individuelle faktorer.

Erfaring med samtidig administration af trastuzumab og regimer med lavdosis-antracyklin er på

nuværende tidspunkt begrænset til to studier (MO16432 og BO22227).

I det pivotale studie MO16432 blev Herceptin administreret samtidig med neoadjuverende

kemoterapi, som indeholdt 3 serier med doxorubicin (kumulativ dosis 180 mg/m

Hyppigheden af symptomatisk kardiel dysfunktion var 1,7 % i Herceptin-armen.

Det pivotale studie BO22227 var designet til at vise non-inferioritet af behandling med Herceptin

subkutan formulering versus Herceptin intravenøs formulering baseret på co-primære

farmakokinetiske- og virkningsendepunkter (henholdsvis C

trough

af trastuzumab før dosis i serie 8 og

hyppigheden af patologisk fuldstændigt respons ved definitiv operation) (se pkt. 5.1 i produktresuméet

for Herceptin subkutan formulering). I det pivotale studie BO22227 blev Herceptin administreret

samtidig med neoadjuverende kemoterapi, der indeholdt 4 serier med epirubicin (kumulativ dosis 300

mg/m

). Ved en median opfølgningstid på mere end 70 måneder var hyppigheden af

hjerteinsufficiens/kongestiv hjerteinsufficiens 0,3 % i armen med intravenøst Herceptin.

Den kliniske erfaring er begrænset hos patienter over 65 år.

Infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhed

Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner, som er rapporteret efter infusion med Herceptin, omfatter

dyspnø, hypotension, hvæsende vejrtrækning, hypertension, bronkospasmer, supraventrikulær

takyarytmi, nedsat iltmætning, anafylaksi, åndedrætsbesvær, urticaria og angioødem (se pkt. 4.8).

Præmedicinering kan anvendes for at reducere risikoen for, at disse bivirkninger opstår. Størstedelen

af disse hændelser forekommer under eller inden for 2,5 timer efter påbegyndelse af den første

infusion. Hvis en infusionsreaktion indtræffer, skal infusionen af Herceptin afbrydes, eller

infusionshastigheden nedsættes, og patienten skal monitoreres, indtil alle observerede symptomer er

forsvundet (se pkt. 4.2). Disse symptomer kan behandles med et analgetikum/antipyretikum såsom

meperidin eller paracetamol eller et antihistamin såsom diphenhydramin. Størstedelen af patienterne

oplevede, at symptomerne forsvandt, og fik efterfølgende flere infusioner med Herceptin. Alvorlige

reaktioner er blevet behandlet succesfuldt med understøttende behandling såsom ilt, beta-agonister og

kortikosteroider. I sjældne tilfælde er disse reaktioner forbundet med et klinisk forløb, der kulminerer

med letal udgang. Patienter, som oplever hviledyspnø på grund af komplikationer fra avanceret

malignitet og co-morbiditet, har muligvis forhøjet risiko for letale infusionsreaktioner. Disse patienter

bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).

En initial forbedring efterfulgt af klinisk forværring og forsinkede reaktioner med hurtig klinisk

forværring er også blevet rapporteret. Dødsfald er forekommet inden for timer og op til en uge efter

infusionen. I meget sjældne tilfælde har patienter oplevet frembrud af infusionssymptomer og

pulmonale symptomer mere end 6 timer efter påbegyndelse af Herceptin-infusionen. Patienter skal

advares om muligheden for dette sene frembrud og instrueres i at kontakte deres læge, hvis disse

symptomer forekommer.

Pulmonale hændelser

Efter markedsføringen er der rapporteret om alvorlige pulmonale bivirkninger ved anvendelse af

Herceptin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger har nogle gange haft letal udgang. Desuden er der

rapporteret om tilfælde af interstitiel lungesygdom inklusive lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress

syndrom, pneumoni, pleuraeffusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationsinsufficiens.

Risikofaktorer for interstitiel lungesygdom omfatter tidligere eller samtidig behandling med andre

anti-neoplastiske stoffer, som er kendt for at være forbundet med interstitiel lungesygdom, såsom

taxaner, gemcitabin og vinorelbin, og strålebehandling. Disse hændelser kan optræde som en del af en

infusionsrelateret reaktion eller med forsinket frembrud. Patienter, som oplever hviledyspnø på grund

af komplikationer fra avanceret malignitet og co-morbiditet, har muligvis forhøjet risiko for pulmonale

hændelser. Disse patienter bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3). Der skal udvises

forsigtighed ved pneumonitis specielt hos patienter, der samtidig bliver behandlet med taxaner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier. Der er ikke observeret klinisk signifikante

interaktioner mellem Herceptin og de andre lægemidler, der blev anvendt samtidigt i de kliniske

studier.

Trastuzumabs påvirkning af andre antineoplastiske stoffers farmakokinetik

Farmakokinetiske data fra BO15935- og M77004-studierne udført med kvinder med HER2-positiv

metastatisk brystkræft tydede på, at eksponeringen for paclitaxel og doxorubicin (og

hovedmetabolitterne 6-α-hydroxylpaclitaxel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke blev ændret ved

tilstedeværelse af trastuzumab (henholdsvis 8 mg/kg eller 4 mg/kg i.v.-støddosis efterfulgt af 6 mg/kg

hver 3. uge eller 2 mg/kg hver uge).

Trastuzumab kan dog øge den samlede eksponering for en af doxorubicins metabolitter (7-deoxy-13-

dihydro-doxorubicinon, D7D). Den biologiske aktivitet af D7D og den kliniske betydning af øget

eksponering for denne metabolit var uklar.

Data fra studie JP16003, et enkelt-arm-studie med Herceptin (4 mg/kg i.v.-støddosis og 2 mg/kg i.v.

ugentligt) og docetaxel (60 mg/m

i.v.) hos japanske kvinder med HER2-positiv metastisk brystkræft,

tydede på, at samtidig administration af Herceptin ikke påvirkede docetaxels enkeltdosis-

farmakokinetik. Studie JP19959, et substudie i BO18255 (ToGA), blev udført hos japanske mænd og

kvinder med fremskreden ventrikelkræft for at undersøge capecitabins og cisplatins farmakokinetik,

når de blev anvendt med eller uden Herceptin. Resultaterne af dette substudie tydede på, at

eksponeringen for capecitabins biologisk aktive metabolitter (f.eks. 5-FU) ikke blev påvirket af

samtidig anvendelse af cisplatin eller cisplatin plus Herceptin. Capecitabin viste dog højere

koncentrationer og længere halveringstid, når det blev kombineret med Herceptin. Data tydede også

på, at cisplatins farmakokinetik ikke blev påvirket af samtidig anvendelse af capecitabin eller

capecitabin plus Herceptin.

Farmakokinetiske data fra studie H4613g/GO01305 hos patienter med metastatisk eller lokalt

avanceret inoperabel HER2-positiv cancer tydede på, at trastuzumab ikke påvirkede carboplatins

farmakokinetik.

Antineoplastiske stoffers påvirkning af trastuzumabs farmakokinetik

Ved sammenligning af simulerede trastuzumab-serumkoncentrationer efter Herceptin-monoterapi

(4 mg/kg støddosis/2 mg/kg ugentlig i.v.) og observerede serumkoncentrationer hos japanske kvinder

med HER2-positiv metastatisk brystkræft (studie JP16003) blev der ikke fundet evidens for, at

samtidig administration af docetaxel påvirkede trastuzumabs farmakokinetik.

Sammenligning af farmakokinetiske resultater fra to fase II-studier (BO15935 og M77004) og et fase

III-studie (H0648g), hvor patienter blev behandlet med Herceptin og paclitaxel samtidigt, og 2 fase II-

studier, hvor Herceptin blev administeret som monoterapi (W016229 og MO16982) til kvinder med

HER2-positiv metastatisk brystkræft, indikerer, at individuel og gennemsnitlig dalværdi af

trastuzumab-serumkoncentration varierede inden for og imellem studier. Der var imidlertid ingen klar

påvirkning af trastuzumabs farmakokinetik ved samtidig administration af paclitaxel. Sammenligning

af trastuzumabs farmakokinetiske data fra studie M77004, hvor kvinder med HER2-positiv

metastatisk brystkræft blev behandlet samtidigt med Herceptin, paclitaxel og doxorubicin, med

trastuzumabs farmakokinetiske data i studier, hvor Herceptin blev administreret som monoterapi

(H0649g) eller i kombination med antracykliner plus cyclophosphamid eller paclitaxel (studie

H0648g), tydede på, at doxorubicin og paclitaxel ikke påvirker trastuzumabs farmakokinetik.

Farmakokinetiske data fra studie H4613g/GO01305 tydede på, at carboplatin ikke påvirkede

trastuzumabs farmakokinetik.

Samtidig administration af anastrozol synes ikke at påvirke trastuzumabs farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at bruge sikker prævention under behandlingen med Herceptin

og i 7 måneder efter afslutning af behandlingen (se pkt. 5.2).

Graviditet

Reproduktionsstudier er blevet udført på cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end

den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg intravenøst formuleret Herceptin, og har ikke

vist tegn på nedsat fertilitet eller skader på fostret. Der blev observeret, at trastuzumab trængte

igennem placentabarrieren i den tidlige (dag 20-50 af drægtighedsperioden) og sene (dag 120-150 af

drægtighedsperioden) føtale udviklingsperiode. Det vides ikke, om Herceptin kan påvirke

reproduktionskapaciteten. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid er prædiktive for mennesker, bør

Herceptin undgås under graviditet med mindre den potentielle fordel for moderen opvejer den

potentielle risiko for fostret.

Efter markedsføringen er der blevet rapporteret tilfælde af føtal nyrevækstsnedsættelse og/eller

nyrefunktionsnedsættelse i forbindelse med oligohydramnion hos gravide kvinder, der får Herceptin.

Nogle af tilfældene var forbundet med letal pulmonal hypoplasi hos fosteret. Kvinder, som bliver

gravide, skal informeres om muligheden for, at fosteret kan tage skade. Hvis en gravid kvinde

behandles med Herceptin, eller hvis en patient bliver gravid under behandlingen med Herceptin eller

indenfor 7 måneder efter den sidste dosis Herceptin, anbefales tæt monitorering af et tværfagligt hold.

Amning

Et studie udført på diegivende cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end den

humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg intravenøst formuleret Herceptin har vist, at

trastuzumab udskilles i mælken. Tilstedeværelsen af trastuzumab i serum hos spæde aber var ikke

ledsaget af uønskede virkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til 1-månedsalderen. Det vides

ikke om trastuzumab udskilles i human mælk. Da humant IgG udskilles i human mælk, og da den

potentielle skade på spædbørn er ukendt, må kvinder ikke amme under behandling med Herceptin og i

de første 7 måneder efter sidste dosis.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørerende fertilitet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Herceptin kan have en mindre påvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se

pkt. 4.8). Patienter, som oplever infusionsrelaterede symptomer (se pkt. 4.4), skal rådes til ikke at køre

bil og betjene maskiner, før symptomerne er aftaget.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Kardiel dysfunktion, infusionsrelaterede reaktioner, hæmatotoksicitet (specielt neutropeni), infektioner

og pulmonale bivirkninger er til dato blandt de mest alvorlige og/eller almindelige bivirkninger

rapporteret ved anvendelse af Herceptin (intravenøs og subkutan formulering).

Tabel over bivirkninger

I dette punkt er følgende kategorier for hyppighed blevet anvendt: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne præsenteres efter faldende alvorlighed inden for hver hyppighedsgruppering.

Bivirkninger, som er blevet rapporteret i forbindelse med anvendelse af intravenøst Herceptin alene

eller i kombination med kemoterapi i pivotale kliniske studier og efter markedsføringen, er

præsenteret i tabel 1.

Alle inkluderede termer er baseret på den højeste procent set i de pivotale kliniske studier. Termer

rapporteret efter markedsføringen er ligeledes inkluderet i tabel 1.

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret med intravenøs Herceptin-monoterapi eller i kombination med

kemoterapi i pivotale kliniske studier (N=8.386) samt efter markedsføring.

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

Meget almindelig

Nasopharyngitis

Meget almindelig

Neutropenisk sepsis

Almindelig

Cystitis

Almindelig

Herpes zoster

Almindelig

Influenza

Almindelig

Sinuitis

Almindelig

Hudinfektion

Almindelig

Rhinitis

Almindelig

Øvre luftvejsinfektion

Almindelig

Urinvejsinfektion

Almindelig

Erysipelas

Almindelig

Cellulitis

Almindelig

Pharyngitis

Almindelig

Sepsis

Ikke almindelig

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Progression af malign neoplasma

Ikke kendt

Neoplasma progression

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Febril neutropenia

Meget almindelig

Anæmi

Meget almindelig

Neutropeni

Meget almindelig

Nedsat antal hvide

blodlegemer/leukopeni

Meget almindelig

Trombocytopeni

Meget almindelig

Hypoprotrombinæmi

Ikke kendt

Immun trombocytopeni

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed

Almindelig

Anafylaktisk reaktion

Ikke kendt

Anafylaktisk shock

Ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Vægttab

Meget almindelig

Anoreksi

Meget almindelig

Tumorlyse syndrom

Ikke kendt

Hyperkaliæmi

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Meget almindelig

Angst

Almindelig

Depression

Almindelig

Anormale tanker

Almindelig

Nervesystemet

Tremor

Meget almindelig

Svimmelhed

Meget almindelig

Hovedpine

Meget almindelig

Paræstesi

Meget almindelig

Smagsforstyrrelser

Meget almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Perifer neuropati

Almindelig

Hypertoni

Almindelig

Døsighed

Almindelig

Ataksi

Almindelig

Pareser

Sjælden

Hjerneødem

Ikke kendt

Øjne

Konjunktivitis

Meget almindelig

Øget tåreflåd

Meget almindelig

Tørre øjne

Almindelig

Papilødem

Ikke kendt

Retinal blødning

Ikke kendt

Øre og labyrint

Døvhed

Ikke almindelig

Hjerte

Formindsket blodtryk

Meget almindelig

Forhøjet blodtryk

Meget almindelig

Uregelmæssig hjerteslag

Meget almindelig

Hjertebanken

Meget almindelig

Hjerteflagren

Meget almindelig

Nedsat ejektionsfraktion*

Meget almindelig

Hjerteinsufficiens (kongestiv)

Almindelig (2 %)

Supraventrikulær takyarytmi

Almindelig

Kardiomyopati

Almindelig

Perikardial effusion

Ikke almindelig

Kardiogent shock

Ikke kendt

Pericarditis

Ikke kendt

Bradykardi

Ikke kendt

Galloperende rytme til stede

Ikke kendt

Vaskulære sygdomme

Hedeture

Meget almindelig

Hypotension

Almindelig

Vasodilatation

Almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hvæsende vejrtrækning

Meget almindelig

Dyspnø

Meget almindelig

Hoste

Meget almindelig

Epistaxis

Meget almindelig

Rinoré

Meget almindelig

Pneumoni

Almindelig

Astma

Almindelig

Lungesygdomme

Almindelig

Pleuraeffusion

Almindelig

Pneumonitis

Sjælden

Pulmonal fibrose

Ikke kendt

Åndedrætsbesvær

Ikke kendt

Respirationsinsufficiens

Ikke kendt

Lungeinfiltrater

Ikke kendt

Akut lungeødem

Ikke kendt

Akut respiratorisk distress syndrom

Ikke kendt

Bronkospasmer

Ikke kendt

Hypoksi

Ikke kendt

Nedsat iltmætning

Ikke kendt

Laryngeal ødem

Ikke kendt

Ortopnø

Ikke kendt

Lungeødem

Ikke kendt

Interstitiel lungesygdom

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Kvalme

Meget almindelig

Opsvulmede læber

Meget almindelig

Abdominale smerter

Meget almindelig

Dyspepsi

Meget almindelig

Forstoppelse

Meget almindelig

Stomatitis

Meget almindelig

Hæmorrider

Almindelig

Mundtørhed

Almindelig

Lever og galdeveje

Hepatocellulær skade

Almindelig

Hepatitis

Almindelig

Ømhed i leveren

Almindelig

Gulsot

Sjælden

Leverinsufficiens

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Erytem

Meget almindelig

Udslæt

Meget almindelig

Opsvulmet ansigt

Meget almindelig

Alopeci

Meget almindelig

Neglesygdomme

Meget almindelig

Palmoplantar erytrodysæstesi-

syndrom

Meget almindelig

Acne

Almindelig

Tør hud

Almindelig

Ekkymose

Almindelig

Hyperhydrose

Almindelig

Makulopapuløst udslæt

Almindelig

Kløe

Almindelig

Skøre negle

Almindelig

Dermatitis

Almindelig

Urticaria

Ikke almindelig

Angioødem

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi

Meget almindelig

Muskelstivhed

Meget almindelig

Myalgi

Meget almindelig

Artrit

Almindelig

Rygsmerter

Almindelig

Knoglesmerter

Almindelig

Muskelkramper

Almindelig

Nakkesmerter

Almindelig

Ekstremiteterssmerter

Almindelig

Nyrer og urinveje

Nyresygdomme

Almindelig

Membranøs glomerulonephritis

Ikke kendt

Glomerulonefropati

Ikke kendt

Nyreinsufficiens

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den

perinatale periode

Oligohydramnios

Ikke kendt

Renal hypoplasi

Ikke kendt

Pulmonal hypoplasi

Ikke kendt

Det reproduktive system og

mammae

Brystinflammation/mastitis

Almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Meget almindelig

Brystsmerter

Meget almindelig

Kulderystelser

Meget almindelig

Træthed

Meget almindelig

Influenzalignende symptomer

Meget almindelig

Infusionsrelateret reaktion

Meget almindelig

Smerter

Meget almindelig

Pyreksi

Meget almindelig

Slimhindeinflammation

Meget almindelig

Perifere ødemer

Meget almindelig

Utilpashed

Almindelig

Ødemer

Almindelig

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

Almindelig

Angiver bivirkninger, som er blevet rapporteret i forbindelse med en letal udgang.

Angiver bivirkninger, som er rapporteret i stor udstrækning i forbindelse med infusionsrelaterede reaktioner.

Specifikke procenter for disse er ikke tilgængelige.

* Observeret ved kombinationsbehandling efter antracykliner og kombineret med taxaner.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kardiel dysfunktion

Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV) er en almindelig bivirkning forbundet med

anvendelse af Herceptin og er blevet forbundet med letal udgang (se pkt 4.4). Der er observeret

symptomer på kardiel dysfunktion såsom dyspnø, ortopnø, tiltagende hoste, lungeødem, S3-

galoprytme eller nedsat ventrikulær ejektionsfraktion hos patienter behandlet med Herceptin (se pkt.

4.4).

I 3 pivotale kliniske studier, hvor adjuverende Herceptin blev administreret i kombination med

kemoterapi, var hyppigheden af kardiel dysfunktion af grad 3/4 (især symptomatisk kongestiv

hjerteinsufficiens) tilsvarende hos patienter, der fik administreret kemoterapi alene (dvs. som ikke fik

Herceptin), som hos patienter, der fik Herceptin sekventielt efter et taxan (0,3-0,4 %). Hyppigheden

var højest hos patienter, der fik administreret Herceptin samtidig med et taxan (2,0 %). Ved

neoadjuverende behandling er erfaringen med samtidig administration af Herceptin og et lav-dosis

antracyklin-regime begrænset (se pkt. 4.4).

Når Herceptin blev administreret efter afslutning af adjuverende kemoterapi, blev NYHA-klasse III-

IV hjerteinsufficiens observeret hos 0,6 % af patienterne i 1-års armen efter en median opfølgning på

12 måneder. I studie BO16348 var incidensen af svær kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III

& IV) efter 1 års Herceptin-behandling 0,8 % efter en median opfølgning på 8 år, og hyppigheden af

let symptomatisk og asymptomatisk dysfunktion af venstre ventrikel var 4,6 %.

Reversibiliteten af svær kongestiv hjerteinsufficiens (defineret som en sekvens på mindst to på

hinanden følgende LVEF-værdier ≥50 % efter hændelsen) var evident hos 71,4 % af de Herceptin-

behandlede patienter. Reversibilitet af let symptomatisk og asymptomatisk dysfunktion af venstre

ventrikel blev påvist hos 79,5 % af patienterne. Ca. 17 % af de bivirkninger, der repræsenterede

kardiel dysfunktion, indtraf efter afslutning af Herceptin.

I de pivotale metastatiske studier med intravenøst Herceptin varierede incidensen af kardiel

dysfunktion mellem 9 % og 12 %, når Herceptin blev givet i kombination med paclitaxel

sammenlignet med 1-4 %, når paclitaxel blev givet alene. Ved monoterapi var frekvensen 6-9 %. Den

største hyppighed af kardiel dysfunktion blev set hos patienter, der fik Herceptin samtidigt med

antracyklin/cyclophosphamid (27 %), og var signifikant højere end ved antracyklin/cyclophosphamid

alene (7-10 %). I et efterfølgende studie med prospektiv monitorering af hjertefunktionen var

incidensen af symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens 2,2 % hos patienter, der fik Herceptin og

docetaxel, sammenlignet med 0 % hos patienter, der fik doxetaxel alene. Størstedelen af de patienter

(79 %), der udviklede kardiel dysfunktion i disse studier, oplevede en forbedring på

standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens.

Infusionsreaktioner, allergilignende reaktioner og overfølsomhed

Det estimeres, at ca. 40 % af patienterne, som bliver behandlet med Herceptin, vil opleve

infusionsrelaterede reaktioner i en eller anden form. Størstedelen af infusionsrelaterede reaktioner er

dog milde til moderate i styrke (NCI-CTC klassificeringssystem) og plejer at opstå tidligt i

behandlingen, det vil sige under infusion nummer et, to og tre og formindskes i hyppighed ved

efterfølgende infusioner. Reaktionerne inkluderer, kulderystelser, feber, dyspnø, hypotension,

hvæsende vejrtrækning, bronkospasmer, takykardi, nedsat iltmætning, åndedrætsbesvær, udslæt,

kvalme, opkastning og hovedpine (se pkt. 4.4). Hyppigheden af infusionsrelaterede reaktioner af alle

grader varierede mellem studierne afhængigt af indikation og metode til dataindsamling og afhængigt

af, om trastuzumab blev givet samtidig med kemoterapi eller som monoterapi.

Alvorlige anafylaktiske reaktioner, som kræver øjeblikkelig yderligere intervention, kan forekomme

normalt under enten den første eller anden infusion af Herceptin (se pkt 4.4) og er blevet forbundet

med letal udgang.

Der er observeret anafylaktoide reaktioner i isolerede tilfælde.

Hæmatotoksicitet

Febril neutropeni, leukopeni, anæmi, trombocytopeni og neutropeni forekom med

hyppigheden ”meget almindelig”., Hyppigheden af hypoprotrombinæmi er ikke kendt. Risikoen for

neutropeni kan være let forhøjet, når trastuzumab administreres med docetaxel efter

antracyklinbehandling.

Pulmonale bivirkninger

Alvorlige pulmonale bivirkninger forekommer i forbindelse med anvendelse af Herceptin og er blevet

forbundet med letal udgang. Disse inkluderer, men er ikke begrænset til, lungeinfiltrater, akut

respiratorisk distress syndrom, pneumoni, pneumonitis, pleuraeffusion, åndedrætsbesvær, akut

lungeødem og respirationsinsufficiens (se pkt. 4.4).

Detaljer omkring risikominimeringsaktiviteter, som er i overensstemmelse med EU’s

risikostyringsprogrammet, er præsenteret i (pkt. 4.4) Særlige advarsler og forsigtighedsregler

vedrørende brugen.

Immunogenicitet

I det neoadjuverende-adjuverende studie af tidlig brystkræft (BO22227) udviklede 10,1 % (30/296) af

patienterne behandlet med intravenøst Herceptin antistoffer mod trastuzumab ved en median

opfølgningstid på mere end 70 måneder. Neutraliserende anti-trastuzumab-antistoffer blev fundet i

prøver efter

baseline

hos 2 ud af 30 patienter i armen behandlet med intravenøst Herceptin.

Den kliniske relevans af disse antistoffer kendes ikke. Tilstedeværelsen af anti-trastuzumab-antistoffer

havde ingen indvirkning på farmakokinetikken, effekten (bestemt ved patologisk fuldstændigt respons

og hændelsesfri overlevelse) og sikkerheden, bestemt ved forekomst af administrationsrelaterede

reaktioner, af intravenøst Herceptin.

Der er ikke tilgængelige immunogenicitetsdata for Herceptin ved ventrikelkræft.

Skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering og omvendt

Studie MO22982 undersøgte skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering

med det primære formål at evaluere patientpræferencen for enten intravenøs eller subkutan

administration af trastuzumab. 2 kohorter (én anvendte subkutan formulering i hætteglas og én

anvendte subkutan formulering i injektionssystem) blev i dette studie undersøgt ved et 2-arms

overkrydsningsdesign, hvor 488 patienter blev randomiseret til ét af to forskellige 3-ugers

behandlingsforløb med Herceptin (i.v. [serie 1-4] → s.c. [serie 5-8] eller s.c. [serie 1-4] → i.v. [serie

5-8]). Patienterne var enten naïve for Herceptin i.v.-behandling (20,3 %) eller havde tidligere fået

Herceptin i.v. (79,7 %). For behandlingsskiftet i.v. → s.c. (s.c. hætteglas og s.c. formulering i

injektionssystem, kohorter kombineret) var bivirkningsraterne (alle grader) før skiftet (serie 1-4) og

efter skiftet (serie 5-8) henholdsvis 53,8 %

versus

56,4 %. For behandlingsskiftet s.c. → i.v. (s.c.

hætteglas og s.c. formulering i injektionssystem, kohorter kombineret) var bivirkningsraterne (alle

grader) før skiftet og efter skiftet henholdsvis 65,4 % og 48,7 %.

Hyppigheden af alvorlige bivirkninger, grad 3 bivirkninger og seponering på grund af bivirkninger før

skiftet (serie 1-4) var lav (<5 %) og sammenlignelig med hyppigheden efter skiftet (serie 5-8). Der

blev ikke rapporteret nogen grad 4 og grad 5 bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering i humane kliniske studier. I de kliniske studier er der

ikke givet enkeltdoser over 10 mg/kg af Hercpetin alene. I et klinisk studie med patienter der havde

metastatisk ventrikelkræft blev en vedligeholdelsesdosis på 10 mg/kg i 3-ugers intervaller efter en

støddosis på 8 mg/kg undersøgt. Doser op til dette niveau var veltolereret.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode:

L01XC03

Trastuzumab er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof mod den humane epidermale

vækstfaktorreceptor 2 (HER2). Der er observeret overekspression af HER2 i 20-30 % af primær

brystkræft. Studier af HER2-positivitetsrater ved ventrikelkræft ved brug af immunhistokemi (IHC) og

fluorescens

in situ

hybridisering (FISH) eller kromogen

in situ

hybridisering (CISH) har vist, at der er

udstrakt variation af HER2-positivitet, som rækker fra 6,8 % til 34,0 % for IHC og 7,1 % til 42,6 %

for FISH. Studier tyder på, at brystkræftpatienter med overekspression af HER2 har en kortere

sygdomsfri overlevelse end patienter, hvis tumorer ikke har overekspression af HER2. Det

ekstracellulære domæne af receptoren (ECD, p105) kan spredes til blodet og måles i serumprøver.

Virkningsmekanisme

Trastuzumab binder med høj affinitet og specificitet til subdomæne IV, en juxtamembranregion i

HER2´s ekstracelluære domæne. Bindingen af trastuzumab til HER2 hæmmer ligand-uafhængig

HER2-signalering og forhindrer den proteolytiske spaltning af dennes ekstracellulære domæne, en

aktiveringsmekanisme for HER2. Som følge heraf har trastuzumab, både i

in vitro

analyser og på dyr,

vist sig at hæmme proliferationen af humane tumorceller med overekspression af HER2. Trastuzumab

er desuden en potent mediator af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC). Det er vist

in

vitro

, at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis virker på cancerceller med overekspression af HER2

sammenlignet med celler, som ikke har overekspression af HER2.

Detektion af overekspression af HER2 eller genamplifikation af HER2

Detektion af HER2-overekspression eller amplifikation af HER2-genet i brystkræft

Herceptin bør kun anvendes til patienter med tumorer, som har overekspression af HER2 eller

amplifikation af HER2-genet, som bestemt ved en præcis og valideret analyse. HER2-overekspression

bør detekteres ved brug af en immunhistokemisk (IHC)-baseret vurdering af fikserede tumorblokke

(se pkt. 4.4). Amplifikation af HER2-genet bør detekteres ved brug af flourescens i

n situ

hybridisering

(FISH) eller kromogen

in situ

hybridisering (CISH) af fikserede tumorblokke. Patienterne er valgbare

for behandling med Herceptin, hvis de udviser stærk overekspression af HER2, som beskrevet med en

3+ score ved IHC eller et positivt FISH eller CISH resultat.

For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testningen udføres af et speciallaboratorium,

som kan sikre validering af testprocedurerne.

Det anbefalede scoringssystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre er som angivet i tabel 2:

Tabel 2. Anbefalet scoringssystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre ved brystkræft

Score

Farvningsmønstre

Vurdering af

HER2-overekspression

Der ses ingen farvning eller membranfarvning ses i

< 10 % af tumorcellerne.

Negativ

Svag/lige akkurat synlig membranfarvning detekteres

i > 10 % af tumorcellerne. Cellerne farves kun i dele

af membranen.

Negativ

En svag til moderat fuldstændig membranfarvning

detekteres i > 10 % af tumorcellerne.

Tvetydig

Stærk, fuldstændig membranfarvning detekteres i

> 10 % af tumorcellerne.

Positiv

Generelt anses FISH for at være positiv, hvis forholdet mellem antallet af kopier af HER2-genet per

tumorcelle relativt til antallet af kromosom 17 kopier er større end eller lig med 2, eller hvis der er

flere end 4 kopier af HER2-genet per tumorcelle, såfremt der ikke anvendes kromosom 17 kontrol.

Generelt anses CISH for at være positiv, hvis der er mere end 5 kopier af HER2-genet per cellekerne i

mere end 50 % af tumorcellerne.

For komplet instruktion om udførelse af analyser og fortolkning af resultater henvises til de vedlagte

produktinformationer i validerede FISH og CISH analyser. Officielle anbefalinger for HER2-testning

kan også anvendes.

For enhver anden metode, der anvendes til bestemmelse af HER2-protein- eller genekspression, skal

analyserne kun foretages af laboratorier, der tilbyder tilstrækkelig avanceret udførelse af validerede

metoder. Sådanne metoder skal være præcise og nøjagtige nok til at vise overekspression af HER2 og

skal være i stand til at skelne mellem moderat (kongruent med 2+) og stærk (kongruent med 3+)

overekspression af HER2.

Detektion af HER2-overekspression eller amplifikation af HER2-genet i ventrikelkræft

Kun en præcist og valideret analysemetode bør bruges til at bestemme HER2-overekspression eller

HER2-genamplifikation. IHC anbefales som den første testmetode, og i tilfælde, hvor HER2-

genamplifikationsstatus også er påkrævet, skal enten sølvforstærket

in situ

hybridisering (SISH) eller

en FISH-teknik anvendes. SISH-teknologi anbefales dog for at tillade den parallelle vurdering af

tumorhistologien og -morfologien. For at sikre validering af testmetoderne og produktion af præcise

og reproducerbare resultater skal HER2-testning udføres i et laboratorium med trænet personale.

Komplet instruktion i udførelse af testene og fortolkning af resultaterne bør tages fra

produktinformationen leveret med de anvendte HER2-forsøgsanalyser.

I ToGA (BO18255) studiet blev patienter med tumorer, som enten var IHC3+ eller FISH-positive,

defineret som HER2-positive og dermed inkluderet i studiet. De gavnlige effekter, baseret på det

kliniske studies resultater, var begrænset til patienter med de højeste niveauer af overekspression af

HER2-proteinet, defineret ved et 3+ score ved IHC eller 2+ score ved IHC og et positivt FISH-

resultat.

I et studie (studie D008548), der sammenlignede metoder, blev der observeret en høj grad af

overensstemmelse (

>

95 %) mellem SISH- og FISH-teknikker til detektion af HER2-genamplifikation

hos patienter med ventrikelkræft.

HER2-overekspression bør detekteres ved brug af en immunhistokemisk (IHC)-baseret vurdering af

fikserede tumorblokke. HER2-genamplifikation bør detekteres ved brug af

in situ

hybridisering ved

brug af enten SISH eller FISH på fikserede tumorblokke.

Det anbefalede scoringsystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre er som angivet i tabel 3:

Tabel 3. Anbefalet scoringssystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre ved ventrikelkræft

Score

Kirurgisk prøve –

farvningsmønstre

Biopsi prøve - farvningsmønstre

Vurdering af

HER2-

overekspression

Ingen reaktivitet eller membranøs

reaktivitet i < 10 % af

tumorcellerne

Ingen reaktivitet eller membranøs

reaktivitet i nogen tumorcelle

Negative

En svag/lige akkurat synlig

membranøs reaktivitet i

10 % af

tumorcellerne; cellerne er kun

reaktive i dele af deres membran

Tumorcellegruppe med en svag/lige

akkurat synlig membranøs

reaktivitet uden hensyntagen til

procentdelen af farvede tumorceller

Negativ

En svag til moderat komplet,

basolateral eller lateral

membranøs reaktivitet i

10 % af

tumorcellerne

Tumorcellegruppe med en svag til

moderat komplet, basolateral eller

lateral membranøs reaktivitet uden

hensyntagen til procentdelen af

farvede tumorceller

Tvetydig

Stærk komplet, basolateral eller

lateral membranøs reaktivitet i

10 % af tumorcellerne

Tumorcellegruppe med stærk

komplet, basolateral eller lateral

membranøs reaktivitet uden

hensyntagen til procentdelen af

farvede tumorceller

Positiv

Generelt anses SISH eller FISH for at være positive, hvis forholdet mellem antallet af HER2-

genkopier per tumorcelle og antallet af kromosom 17-kopier er større end eller lig med 2.

Klinisk virkning og sikkerhed

Metastatisk brystkræft

Herceptin er blevet anvendt i kliniske studier som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft,

som har tumorer, som viser overekspression af HER2, og hvis metastatiske sygdom ikke har

responderet på et eller flere kemoterapiregimer (Herceptin alene).

Herceptin er også blevet anvendt i kombination med paclitaxel eller docetaxel til behandling af

patienter, som ikke har fået kemoterapi for deres metastatiske sygdom. Patienter, som tidligere har fået

antracyklinbaseret adjuverende kemoterapi, blev behandlet med paclitaxel (175 mg/m

infunderet over

3 timer) med eller uden Herceptin. I det pivotale studie med docetaxel (100 mg/m

infunderet over 1

time) med eller uden Herceptin, havde 60 % af patienterne tidligere fået antracyklinbaseret

adjuverende kemoterapi. Patienterne blev behandlet med Herceptin, indtil progression af sygdommen.

Effekten af Herceptin i kombination med paclitaxel hos patienter, som ikke tidligere havde fået

adjuverende antracyklin, er ikke blevet undersøgt. Herceptin plus docetaxel var dog virkningsfuld hos

patienterne, uanset om de tidligere havde fået adjuverende antracyklin eller ej.

Den testmetode for overekspression af HER2, som blev brugt til at bestemme patienternes egnethed i

det pivotale studie med Herceptin-monoterapi og i de kliniske studier med Herceptin plus paclitaxel,

anvendte immunhistokemisk farvning for HER2 af fikseret materiale fra brysttumorer ved hjælp af de

murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse væv blev fikseret i formalin eller Bouin’s

fiksativ. Denne testmetode, som blev udført af et centrallaboratorium, fra de kliniske studier benyttede

en skala fra 0 til 3+. Patienter, som blev klassificeret som farvning 2+ eller 3+, blev inkluderet, mens

patienter, som scorede 0 eller 1+, blev ekskluderet. Mere end 70 % af de inkluderede patienter udviste

en 3+ overekspression. Data tyder på, at den gavnlige effekt var højere hos patienter med højere

HER2-overekspression (3+).

Den testmetode, der hovedsageligt blev anvendt til bestemmelse af HER2-positivitet i det pivotale

studie med docetaxel med eller uden Herceptin, var immunhistokemi. Et fåtal af patienterne blev testet

under anvendelse af fluorescens

in situ

-hybridisering (FISH). I dette studie havde 87 % af de

inkluderede patienter sygdom, som var IHC3+ og 95 % af de inkluderede patienter havde sygdom, der

var IHC3+ og/eller FISH-positiv.

Ugentligt doseringsregime ved metastatisk brystkræft

Effektresultaterne fra monoterapi og kombinationsterapi studierne er sammenfattet i tabel 4:

Tabel 4. Effektresultater fra studier med monoterapi og kombinationsterapi

Parameter

Monoterapi

Kombinationsterapi

Herceptin

1

N=172

Herceptin

plus

paclitaxel

2

N=68

Paclitaxel

2

N=77

Herceptin

plus

docetaxel

3

N=92

Docetaxel

3

N=94

Responsrate

(95 % konfidensinterval)

18 %

(13-25)

49 %

(36-61)

17 %

(9-27)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Median responsvarighed

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

11,7

(9,3-15,0)

(4,6-7,6)

Median TTP (måneder)

(95 % konfidensinterval)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

11,7

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

Median overlevelse

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

16,4

(12,3-ne)

24,8

(18,6-33,7)

17,9

(11,2-23,8)

31,2

(27,3-40,8)

22,74

(19,1-30,8)

TTP= tid indtil progression; “ne” betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået.

Studie H0649g: IHC3+ patientundergruppe

Studie H0648g: IHC3+ patientundergruppe

Studie M77001: Fuld analysegruppe (intent-to-treat), 24 måneders resultater

Kombinationsbehandling med Herceptin og anastrozol

Herceptin er blevet undersøgt i kombination med anastrozol ved 1. linjebehandling af metastatisk

brystkræft hos HER2-positive, hormon-receptor-positive (dvs. østrogen-receptor og/eller progesteron-

receptor) postmenopausale patienter. Den progressionsfri overlevelse blev fordoblet i armen med

Herceptin plus anastrozol sammenlignet med anastrozol (4,8 måneder

versus

2,4 måneder). For de

øvrige parametre blev der med kombinationsbehandlingen set følgende forbedringer: Samlet respons

(16,5 %

versus

6,7 %), klinisk benefit ratio (42,7 %

versus

27,9 %), tid til progression (4,8 måneder

versus

2,4 måneder). Der blev ikke registreret forskel mellem de to behandlingsarme med hensyn til

tid til respons og responsvarighed. Den mediane samlede overlevelse blev forlænget med 4,6 måneder

for patienter i armen med kombinationsbehandlingen. Forskellen var ikke statistisk signifikant, men

mere end halvdelen af patienterne i armen med anastrozol alene skiftede til et regime indeholdende

Herceptin efter sygdomsprogression.

3-ugers doseringsregime ved metastatisk brystkræft

Effektresultaterne fra ikke-komparative monoterapi og kombinationsterapi studier er sammenfattet i

tabel 5:

Tabel 5. Effektresultater fra ikke-komparative studier med monoterapi og kombinationsterapi

Parameter

Monoterapi

Kombinationsterapi

Herceptin

1

N=105

Herceptin

2

N=72

Herceptin plus

paclitaxel

3

N=32

Herceptin plus

docetaxel

4

N=110

Responsrate

(95 % konfidensinterval)

24 %

(15-35)

27 %

(14-43)

59 %

(41-76)

73 %

(63-81)

Median responsvarighed

(måneder)

(interval)

10,1

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

10,5

(1,8-21)

13,4

(2,1-55,1)

Median TTP (måneder)

(95 % konfidensinterval)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

12,2

(6,2-ne)

13,6

(11-16)

Median overlevelse

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

47,3

(32-ne)

TTP= tid indtil progression; “ne” betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået.

Studie WO16229: støddosis 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg med 3-ugers intervaller

Studie MO16982: støddosis 6 mg/kg ugentlig x 3 efterfulgt af 6 mg/kg med 3-ugers intervaller

Studie BO15935

Studie MO16419

Steder for progression

Hyppigheden af progression i leveren var signifikant lavere hos patienter, som blev behandlet med

kombinationen af Herceptin og paclitaxel sammenlignet med paclitaxel alene (21,8 %

versus

45,7 %,

p = 0,004). Flere patienter, som blev behandlet med Herceptin og paclitaxel, progredierede i

centralnervesystemet sammenlignet med dem, som blev behandlet med paclitaxel alene (12,6 %

versus

6,5 %, p = 0,377).

Tidlig brystkræft

Tidlig brystkræft er defineret som et ikke-metastatisk, primær, invasiv karcinom i brystet.

Herceptin blev undersøgt som adjuverende behandling i 4 store multicenter, randomiserede studier:

Studie BO16348 var designet til at sammenligne 1 og 2-års Herceptin-behandling hver 3. uge

versus

observation hos patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft efter operation, standard-

kemoterapi og strålebehandling (hvis indiceret). Derudover blev en sammenligning af 2-års

Herceptin behandling

versus

1-års Herceptin-behandling udført. Patienterne, der blev tildelt

Herceptin-behandling, fik en initial støddosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge i

enten et eller to år.

NSABP B-31- og NCCTG N9831-studierne, som udgør den samlede analyse, var designet til at

undersøge den kliniske anvendelighed af at kombinere Herceptin-behandling med paclitaxel

efter AC-kemoterapi. Endvidere undersøgte NCCTG N9831-studiet også tilføjelse af Herceptin

sekventielt til AC→P-kemoterapi hos patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft efter

operation.

BCIRG 006-studiet var designet til at undersøge kombinationen af Herceptin-behandling med

docetaxel efter AC-kemoterapi eller i kombination med docetaxel og carboplatin hos patienter

med HER2-positiv tidlig brystkræft efter operation.

Tidlig brystkræft i HERA-studiet var begrænset til operabel, primær, invasiv adenokarcinom i brystet

med positive lymfeknuder i aksillen, eller med negative lymfeknuder i aksillen, hvis tumoren var

mindst 1 cm i diameter.

I den samlede analyse af NSABP B-31- og NCCTG N9831-studierne var tidlig brystkræft begrænset

til kvinder med operabel brystkræft med høj risiko, defineret som HER2-positiv og med positive

lymfeknuder i aksillen eller HER2-positiv og med negative lymfeknuder i aksillen med høje

risikofaktorer (tumorstørrelse

>

1 cm og ER-negativ eller tumorstørrelse

>

2 cm, uanset

hormonstatus).

I BCIRG 006-studiet var HER2-positiv tidlig brystkræft defineret som brystkræft hos enten patienter

med positive lymfeknuder eller hos højrisiko-patienter med negative lymfeknuder, hvor ingen (pN0)

lymfeknude var involveret og mindst 1 af følgende faktorer: tumorstørrelse større end 2 cm,

østrogenreceptor- og progesteronreceptor-negative, histologisk og/eller kernegrad 2-3 eller alder < 35

år).

Effektresultaterne fra studie BO16348 efter 12 måneders* og 8 års** median opfølgning er

sammenfattet i tabel 6:

Tabel 6. Effektresultater fra studie BO16348

Median opfølgning

12 måneder*

Median opfølgning

8 år**

Parameter

Observation

N=1.693

Herceptin 1 år

N=1.693

Observation

N=1.697***

Herceptin 1 år

N=1.702***

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.474 (87,1 %)

1.566 (92,5 %)

1.127 (66,4 %)

1.231

(72,3 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,54

0,76

Tilbagefaldsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.485 (87,7 %)

1.580 (93,3 %)

1.191 (70,2 %)

1.303

(76,6 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,51

0,73

Distant sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.508 (89,1 %)

1.594 (94,6 %)

1.209 (71,2 %)

1.303

(76,6 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,50

0,76

Samlet overlevelse (død)

- Antal patienter med en

hændelse

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.653 (97,6 %)

1.662 (98,2 %)

1.347 (79,4 %)

1.424 (83,7 %)

p-værdi

versus

observation

0,24

0,0005

Hazard

ratio

versus

observation

0,75

0,76

*Co-primære endepunkt for sygdomsfri overlevelse på 1 år

versus

observation overholdt de prædefinerede

statistiske grænser

** Endelig analyse (inkluderende overgang af 52 % af patienterne fra observations-armen til Herceptin)

***Der er diskrepans i den samlede prøvestørrelse grundet et lille antal patienter, der blev randomiseret efter

skæringsdatoen for analysen for 12 måneders median opfølgning.

Effektresultaterne fra den interime effektanalyse krydsede protokollens præspecificerede statistiske

grænse for sammenligningen af 1-år med Herceptin

versus

observation. Efter en median opfølgning på

12 måneder var

hazard

ratio for sygdomsfri overlevelse 0,54 (95 % konfidensinterval 0,44-0,67),

hvilket overføres til en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 2-års sygdomsfri overlevelsesrate på 7,6

procentpoint (85,8 %

versus

78,2 %) til fordel for Herceptin-armen.

En endelig analyse blev udført efter en median opfølgning på 8 år, hvilket viste, at 1 års Herceptin-

behandling er associeret med 24 % risikoreduktion sammenlignet med observation alene (

hazard

ratio=0,76; 95 % konfidensinterval 0,67-0,86). Dette overføres til en absolut gavnlig effekt udtrykt i

en 8 års sygdomsfri overlevelsesrate på 6,4 procentpoint til fordel for 1 års Herceptin-behandling.

I denne endelige analyse viste forlængelse af Herpectin-behandling til en varighed af 2 år ikke

yderligere fordel over behandling i 1 år [Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio i

intent-to-treat-

(ITT)

populaionen 2 år

versus

1 år=0,99 (95 % konfidensinterval: 0,87-1,13), p-værdi=0,90 og samlet

overlevelse

hazard

ratio=0,98 (0,83-1,15); p-værdi=0,78]. Hyppigheden af asymptomatisk kardiel

dysfunktion var forøget i 2-års-behandlings-armen (8,1 %

versus

4,6 % i 1-års-behandlings-armen).

Flere patienter oplevede mindst en grad 3 eller 4 bivirkning i 2-års-behandlings-armen (20,4 %)

sammenlignet med 1-års-behandlings-armen (16,3 %).

I NSABP B-31- og NCCTG N9831 -studierne blev Herceptin administreret i kombination med

paclitaxel efter AC-kemoterapi.

Doxorubicin og cyclophosphamid blev administreret samtidig som følger:

intravenøs bolus doxorubicin på 60 mg/m

, administreret hver 3. uge i 4 serier.

intravenøs cyclophosphamid på 600 mg/m

over 30 minutter, administreret hver 3. uge i

4 serier.

Paclitaxel i kombination med Herceptin blev administreret som følger:

intravenøs paclitaxel – 80 mg/m

som kontinuerlig intravenøs-infusion, administreret hver

uge i 12 uger.

eller

intravenøs paclitaxel – 175 mg/m

som kontinuerlig intravenøs-infusion, administreret hver

3. uge i 4 serier (dag 1 i hver serie).

Effektresultaterne fra den samlede analyse af NSABP B-31- og NCCTG N9831-studierne efter den

endelige analyse af sygdomsfri overlevelse

er sammenfattet i tabel 7. Den mediane opfølgningstid var

1,8 år for patienterne i AC→P-armen og 2,0 år for patienterne i AC→PH-armen.

Tabel 7. Resumé af effektresultater fra den samlede analyse af NSABP B-31- og NCCTG N9831-

studierne efter den endelige analyse af sygdomsfri overlevelse

Parameter

AC→P

(n=1.679)

AC→PH

(n=1.672)

Hazard

ratio

versus

AC→P

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39-0,59)

p < 0,0001

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en

hændelse

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37-0,60)

p < 0,0001

Død (OS hændelse)

- Antal patienter med en

hændelse

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48-0,92)

p = 0,014

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* Ved median opfølgningstid, som var 1,8 år for patienterne i AC→P-armen og 2,0 år for patienterne i AC→PH-

armen.

** p-værdi for samlet overlevelse krydsede ikke den præspecificerede statistiske grænse for sammenligning af

AC→PH

versus

AC→P

For det primære endepunkt, sygdomsfri overlevelse, resulterede tilføjelse af Herceptin til paclitaxel-

kemoterapi i en 52 % nedsættelse af risikoen for sygdomstilbagefald.

Hazard

ratioen kan overføres til

en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 3-års sygdomsfri estimeret overlevelse på 11,8 procentpoint

(87,2 %

versus

75,4 %) til fordel for AC→PH (Herceptin)-armen.

På tidspunktet for en sikkerhedsopdatering efter en median opfølgningstid på 3,5-3,8 år genbekræfter

en analyse af sygdomsfri overlevelse størrelsen af den gavnlige effekt vist i den endelige analyse af

sygdomsfri overlevelse. På trods af overkrydsning til Herceptin i kontrolarmen resulterede tilføjelse af

Herceptin til paclitaxel-kemoterapi i en 52 % nedsættelse af risikoen for sygdomstilbagefald.

Tilføjelse af Herceptin til paclitaxel-kemoterapi resulterede også i en 37 % nedsættelse af risikoen for

død.

Den på forhånd planlagte endelige analyse af samlet overlevelse fra den samlede analyse af NSABP

B-31- og NCCTG N9831-studierne blev udført, da 707 dødsfald var forekommet (median

opfølgningstid var 8,3 år i AC→PH-gruppen). Behandling med AC→PH resulterede i en statistisk

signifikant forbedring af samlet overlevelse sammenlignet med AC→P (stratificeret

hazard

ratio =

0,64; 95 % konfidensinterval = 0,55-0,74; log-rank p-værdi < 0,0001). Efter 8 år blev

overlevelsesraten estimeret til 86,9 % i AC→PH-armen og 79,4 % i AC→P-armen, hvilket giver en

absolut fordel på 7,4 % (95 % konfidensinterval = 4,9 %-10,0 %).

De endelige resultater for samlet overlevelse fra den samlede analyse af NSABP B-31- og NCCTG

N9831-studierne er opsummeret i tabel 8 nedenfor:

Tabel 8. Endelig analyse af samlet overlevelse (OS) fra den samlede analyse af NSABP B-31- og

NCCTG N9831-studierne

Parameter

AC→P

(N = 2.032)

AC→PH

(N = 2.031)

p-værdi

versus

AC→P

Hazard

ratio

versus

AC→P

(95 %

konfidensinterval)

Død (OS-hændelse):

Antal patienter med en

hændelse (%)

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

0,64

(0,55-0,74)

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Ved den endelige analyse af samlet overlevelse fra den samlede analyse af studierne NSABP B-31 og

NCCTG N9831 blev der også udført en analyse af sygdomsfri overlevelse. Resultatet af den

opdaterede analyse af sygdomsfri overlevelse (stratificeret

hazard

ratio = 0,61; 95 % konfidensinterval

[0,54- 0,69]) viste lignende gavnlig effekt med hensyn til sygdomsfri overlevelse sammenlignet med

den endelige primære analyse af sygdomsfri overlevelse på trods af, at 24,8 % af patienterne i AC→P

armen skiftede til at få Herceptin. Den sygdomsfrie overlevelsesrate blev efter 8 år estimeret til at

være 77,2 % (95 % konfidensinterval: 75,4- 79,1) i AC→PH armen, en absolut gavnlig effekt på

11,8 % sammenlignet med AC→P armen.

I BCIRG 006-studiet blev Herceptin administreret enten i kombination med docetaxel efter AC-

kemoterapi (AC→DH) eller i kombination med docetaxel og carboplatin (DCarbH).

Docetaxel blev administreret som følger:

intravenøs docetaxel – 100 mg/m

som intravenøs-infusion over 1 time, administreret hver

3. uge i 4 serier (dag 2 i første docetaxel serie, derefter dag 1 i hver af de efterfølgende

serier)

eller

intravenøs docetaxel – 75 mg/m

som intravenøs-infusion over 1 time, administreret hver

3. uge i 6 serier (dag 2 i serie 1, derefter dag 1 i hver af de efterfølgende serier)

som blev efterfulgt af:

carboplatin – ved tilsigtet AUC = 6 mg/ml/min administreret som intravenøs-infusion over

30-60 minutter gentaget hver 3. uge i samlet 6 serier.

Herceptin blev administreret ugentligt med kemoterapi og derefter hver 3. uge i ialt 52 uger.

Effektresultaterne fra BCIRG 006-studiet er sammenfattet i tabel 9 og 10. Den mediane opfølgningstid

var 2,9 år i AC→D-armen og 3,0 år i hver af AC→DH og DCarbH-armene.

Tabel 9. Oversigt over effektanalyserne af AC→D

versus

AC→DH fra BCIRG 006-studiet

Parameter

AC→D

(n=1.073)

AC→DH

(n=1.074)

Hazard

ratio

versus

AC→D

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en hændelse

0,61 (0,49-0,77)

p < 0,0001

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en hændelse

0,59 (0,46-0,77)

p < 0,0001

Død (OS hændelse)

- Antal patienter med en hændelse

0,58 (0,40-0,83)

p = 0,0024

AC→D = doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel; AC→DH = doxorubicin og

cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel og trastuzumab

Tabel 10. Oversigt over effektanalyserne af AC→D

versus

DCarbH fra BCIRG 006-studiet

Parameter

AC→D

(n=1.073)

DCarbH

(n=1.074)

Hazard

ratio

versus

AC→D

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en hændelse

0,67 (0,54-0,83)

p = 0,0003

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en hændelse

0,65 (0,50-0,84)

p = 0,0008

Død (OS hændelse)

- Antal patienter med en hændelse

0,66 (0,47-0,93)

p = 0,0182

AC→D = doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin og

trastuzumab

I BCIRG 006-studiet kan

hazard

ratioen for det primære endepunkt, sygdomsfri overlevelse, overføres

til en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 3-års sygdomsfri estimeret overlevelse på 5,8 procentpoint

(86,7 %

versus

80,9 %) til fordel for AC→DH (Herceptin)-armen og 4,6 procentpoint (85,5 %

versus

80,9 %) til fordel for DCarbH (Herceptin)-armen sammenlignet med AC→D.

I BCIRG 006-studiet havde 213/1.075 patienter i DCarbH (TCH)-armen, 221/1.074 patienter i

AC→DH (AC→TH)-armen og 217/1.073 patienter i AC→D (AC→T)-armen en Karnofsky

performance status ≤ 90 (enten 80 eller 90). Der blev ikke set nogen gavnlig effekt mht. sygdomsfri

overlevelse i denne undergruppe af patienter (

hazard

ratio = 1,16, 95 % konfidenceinterval [0,73-1,83]

for DCarbH (TCH)

versus

AC→D (AC→T);

hazard

ratio = 0,97, 95 % konfidenceinterval [0,60-1,55]

for AC→DH (AC→TH)

versus

AC→D).

Desuden blev en post-hoc eksplorativ analyse udført på datasættene fra den samlede analyse fra

studierne NSABP B-31/NCCTG N9831

og BCIRG 006, hvor sygdomsfri overlevelse og

symptomatiske kardielle hændelser blev kombineret. Resultaterne opsummeres i tabel 11:

Tabel 11. Resultater for post-hoc eksplorativ analyse fra den samlede analyse fra de kliniske studier

NSABP B-31/NCCTG N9831 og BCIRG006, hvor sygdomsfri overlevelse og symptomatiske

kardielle bivirkninger blev kombineret

AC→PH

versus

AC→P)

(NSABP B31 og

NCCTG

N9831)

AC→DH

versus

AC→D)

(BCIRG 006)

DCarbH

versus

AC→D)

(BCIRG 006)

Primær effektanalyse

Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio

0,48

0,61

0,67

95 % konfidensinterval

p-værdi

(0,39-0,59)

p < 0,0001

(0,49-0,77)

p < 0,0001

(0,54-0,83)

p = 0,0003

Effektanalyse af længerevarende

opfølgning

Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio

95 % konfidensinterval

p-værdi

0,61

(0,54-0,69)

p<0,0001

0,72

(0,61-0,85)

p<0,0001

0,77

(0,65-0,90)

p=0,0011

Post-hoc eksplorativ analyse med

sygdomsfri overlevelse og

symptomatiske kardielle hændelser

længerevarende opfølgning

hazard

ratio

0,67

0,77

0,77

95 % konfidensinterval

(0,60-0,75)

(0,66-0,90)

(0,66-0,90)

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatin; H: trastuzumab

På tidspunktet for den endelige analyse af sygdomsfri overlevelse. Median opfølgningstid var 1,8 år i AC→P-

armen og 2,0 år i AC→PH-armen.

** Den mediane varighed af længerevarende opfølgning i den samlede analyse af de kliniske studier var 8,3 år

(interval: 0,1-12,1) i AC→PH-armen og 7,9 år (interval: 0,0-12,2) i AC→P-armen. Den mediane varighed af

længerevarende opfølgning i for BCIRG 006-studiet var 10,3 år i både AC→D-armen (interval: 0,0-12,6) og

DCarbH-armen (interval: 0,0-13,1), og 10,4 år (interval: 0,0-12,7) i AC→DH-armen.

Tidlig brystkræft (neoadjuverende-adjuverende behandling)

Der er ingen tilgængelige resultater, der sammenligner virkningen af Herceptin, administreret med

kemoterapi i den adjuverende behandling, med virkningen i den neoadjuverende-adjuverende

behandling.

I den neoadjuverende-adjuverende behandling var studie MO16432, et multicenter randomiseret

studie, designet til at undersøge den kliniske virkning af samtidig administration af Herceptin og

neoadjuverende kemoterapi inkluderende både et antracyklin og et taxan, efterfulgt af adjuverende

Herceptin til en total behandlingsvarighed på 1 år. Studiet rekrutterede patienter med nyligt

diagnostiseret lokalt avanceret (stadium III) eller inflammatorisk tidlig brystkræft. Patienter med

HER2+ tumorer blev randomiseret til at få enten neoadjuverende kemoterapi samtidig med

neoadjuverende-adjuverende Herceptin eller neoadjuverende kemoterapi alene.

I studie MO16432 blev Herceptin (8 mg/kg støddosis efterfulgt af 6 mg/kg vedligeholdelsesdosis hver

3. uge) administreret samtidig med 10 serier af neoadjuverende kemoterapi

på følgende måde:

Doxorubicin 60 mg/m

og paclitaxel 150 mg/m

administreret hver 3. uge i 3 serier,

som blev efterfulgt af:

Paclitaxel 175 mg/m

, administreret hver 3. uge i 4 serier,

som blev efterfulgt af:

CMF på dag 1 og 8 hver 4. uge i 3 serier,

som efter operation blev efterfulgt af:

Yderligere serier af adjuverende Herceptin (indtil 1 års behandling var fuldført).

Effektresultaterne i studie MO16432 er sammenfattet i tabel 12. Den mediane opfølgningstid i

Herceptin-armen var 3,8 år.

Tabel 12. Effektresultater fra MO16432

Parameter

Kemo +

Herceptin

(n=115)

Kemo alene

(n=116)

Hændelsesfri overlevelse

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

Antal patienter med en hændelse

0,65 (0,44-0,96)

p=0,0275

Komplet patologisk response*

(95 % konfidensinterval)

40 %

(31,0-49,6)

20,7 %

(13,7-29,2)

p=0,0014

Samlet overlevelse

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

Antal patienter med en hændelse

0,59 (0,35-1,02)

p=0,0555

* defineret som fravær af hvilken som helst invasiv kræft både i bryst og aksilknuder

En absolut gavnlig effekt på 13 procentpoint til fordel for Herceptin-armen blev estimeret, udtrykt i 3-

års hændelsesfri overlevelse (65 %

versus

52 %).

Metastatisk ventrikelkræft

Herceptin er blevet undersøgt i et randomiseret, åbent fase-III-studie ToGA (BO18255) i kombination

med kemoterapi

versus

kemoterapi alene.

Kemoterapien blev administreret som følger:

capecitabin – 1.000 mg/m

oralt 2 gange dagligt i 14 dage hver 3. uge i 6 serier

(aften på dag 1 til morgen på dag 15 i hver serie)

eller

intravenøs 5-fluoruracil – 800 mg/m

/dag som en kontinuerlig intravenøs-infusion over 5

dage, administreret hver 3. uge i 6 serier (dag 1 til 5 af hver serie)

Begge blev administreret med:

cisplatin – 80 mg/m

hver 3. uge i 6 serier på dag 1 i hver serie.

Effektresultaterne fra studie BO18255 er sammenfattet i tabel 13:

Tabel 13. Effektresultater fra BO18225

Parameter

FP

N = 290

FP+H

N = 294

Hazard ratio (95 %

konfidensinterval)

p-værdi

Samlet overlevelse,

Median måneder

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

Progressionsfri overlevelse

Median måneder

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

Tid til sygdomsprogression,

Median måneder

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

Samlet responsrate, %

34,5 %

47,3 %

1,70

(1,22-2,38)

0,0017

Responsvarighed

Median måneder

0,54 (0,40-0,73)

< 0,0001

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatin + Herceptin

FP: Fluoropyrimidin/cisplatin

a Sandsynslighedsratio

Patienterne, som blev inkluderet i studiet, var tidligere ubehandlet for HER2-positiv, inoperabel, lokalt

fremskreden eller tilbagevendende og/eller metastatisk adenokarcinom i ventriklen eller den

gastroøsofageale overgang, som ikke kunne underkastes en kurativ behandling. Det primære

endepunkt var samlet overlevelse, som blev defineret som tiden fra datoen for randomiseringen til

datoen for dødsfald uanset årsag. På det tidspunkt, analysen blev foretaget, var i alt 349 randomiserede

patienter døde: 182 patienter (62,8 %) i kontrolarmen og 167 patienter (56,8 %) i behandlingsarmen.

Størstedelen af dødsfaldene skyldtes hændelser relateret til den grundliggende cancer.

Post-hoc subgruppeanalyser indikerer, at de positive behandlingseffekter er begrænset til målrettet

behandling af tumorer med højere niveauer af HER2-protein (IHC2+/FISH+ eller IHC3+). Den

mediane samlede overlevelse for den høje HER2-ekspressionsgruppe var 11,8 måneder

versus

måneder,

hazard

ratio 0,65 (95 % konfidensinterval 0,51-0,83), og den mediane progressionsfri

overlevelse var 5,5 måneder

versus

7,6 måneder,

hazard

ratio 0,64 (95 % konfidensinterval 0,51-0,79)

for henholdsvis FP og FP+H. For den samlede overlevelse var

hazard

ratio 0,75 (95 %

konfidensinterval 0,51-1,11) i IHC2+/FISH+ gruppen og 0,58 (95 % konfidensinterval 0,41-0,81) i

ICH3+/FISH+ gruppen.

En eksploratorisk subgruppeanalyse udført i ToGA (BO18255) studiet viste, at der ikke var tydelig

fordel for den samlede overlevelse ved at tilføje Herceptin hos patienter med ECOG PS 2 ved

baseline

hazard

ratio 0,96 (95 % konfidensinterval 0,51-1,79)], med ikke målbar sygdom [

hasard

ratio 1,78

(95 % konfidensinterval 0,87-3,66)] eller lokalt fremskreden sygdom [

hazard

ratio 1,20 (95 %

konfidensinterval 0,29-4,97)].

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Herceptin i alle undergrupper af den pædiatriske population ved bryst- og ventrikelkræft (se pkt.

4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Trastuzumabs farmakokinetik blev evalueret i en populationsfarmakokinetisk model-analyse ved brug

af puljede data fra 1.582 forsøgspersoner, som fik Herceptin i.v., inkluderende patienter med HER2-

positiv metastatisk brystkræft, tidlig brystkræft, fremskreden ventrikelkræft eller andre tumortyper, og

raske forsøgspersoner, i 18 fase I-, II- og III-studier. En to-kompartment model med parallel lineær og

ikke-lineær elimination fra det centrale kompartment beskrev trastuzumabs koncentrations-tids profil.

Grundet ikke-lineær elimination steg den totale clearance ved faldende koncentration. Der kan derfor

ikke udledes en konstant værdi for trastuzumabs halveringstid. T

falder med faldende

koncentrationer inden for et doseringsinterval (se tabel 16). Patienter med metastatisk brystkræft og

tidlig brystkræft havde sammenlignelige farmakokinetiske parametre (f.eks. clearance,

distributionsvolumen for det centrale kompartment (V

)) og populations-forudsagte

steady-state

eksponeringer (C

og AUC). Lineær clearance var 0,136 l/dag ved metastatisk brystkræft,

0,112 l/dag ved tidlig brystkræft og 0,176 l/dag ved fremskreden ventrikelkræft. De ikke-lineære

eliminations-parametre var 8,81 mg/dag for den maksimale eliminationshastighed (V

) og 8,92

mikrogram/ml for Michaelis-Menten kontanten (K

) hos patienter med metastatisk brystkræft, tidlig

brystkræft eller fremskreden ventrikelkræft. Volumen af det centrale kompartment var 2,62 l hos

patienter med metastatisk brystkræft og tidlig brystkræft og 3,63 l hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft. I den endelige populationsfarmakokinetiske model blev udover primær tumortype,

kropsvægt, serum-aspartat-aminotransferase og -albumin identificeret som statistisk signifikante

kovarianter med indvirkning på trastuzumabs eksponering. På grund af størrelsen af disse kovarianters

effekt på trastuzumabs eksponering er det dog ikke sandsynligt, at disse kovarianter har nogen klinisk

relevant effekt på koncentrationen af trastuzumab.

De populations-forudsagte farmakokinetiske eksponeringsværdier (median med 5-95 percentiler) og

farmakokinetiske parameter-værdier ved klinisk relevante koncentrationer (C

og C

) hos patienter

med metastatisk brystkræft, tidlig brystkræft og fremskreden ventrikelkræft behandlet med de

godkendte ugentlige og 3-ugers doseringsregimer er vist nedenfor i tabel 14 (serie 1), tabel 15 (

steady-

state

) og tabel 16 (farmakokinetiske parametre)

Tabel 14: Populations-forudsagte farmakokinetiske eksponeringsværdier (median med 5-95

percentiler) i serie 1 for Herceptin i.v.-doseringsregimer hos patienter med metastatisk brystkræft,

tidlig brystkræft og fremskreden ventrikelkræft.

Doserings-

regime

Primær

tumortype

(mikrogram/ml)

(mikrogram/ml)

0-21 dage

(mikrogram.dag/ml)

8 mg/kg +

6 mg/kg 3-ugers

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

28,7

(2,9-46,3)

(134-280)

1.376

(728-1998)

Tidlig

brystkræft

30,9

(18,7-45,5)

(127-227)

1.390

(1039-1895)

Fremskreden

ventrikelkræft

23,1

(6,1-50,3)

(84,2-225)

1.109

(588-1.938)

4 mg/kg +

2 mg/kg

ugentlig

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

37,4

(8,7-58,9)

76,5

(49,4-114)

1.073

(597-1.584)

Tidlig

brystkræft

38,9

(25,3-58,8)

76,0

(54,7-104)

1.074

(783-1.502)

Tabel 15: Populationsforudsagte

steady-state

farmakokinetiske eksponeringsværdier (med 5-95

percentiler) for Herceptin i.v.-doseringsregimer hos patienter med metastatisk brystkræft, tidlig

brystkræft og fremskreden ventrikelkræft.

Doserings-

regime

Primær tumor

type

min,ss

(mikrogram/ml)

max,ss

(mikrogram/ml)

ss 0-21 dage

(mikrogram.dag/ml)

Tid til

steady-

state***

(uge)

8 mg/kg +

6 mg/kg 3-ugers

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

44,2

(1,8-85,4)

(123-266)

1.736

(618-2.756)

Tidlig

brystkræft

53,8

(28,7-85,8)

(134-247)

1.927

(1.332-2.771)

Fremskreden

ventrikelkræft

32,9

(6,1-88,9)

(72,5-251)

1.338

(557-2.875)

4 mg/kg +

2 mg/kg

ugentlig

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

63,1

(11,7-107)

(54,2-164)

1.710

(581-2.715)

Tidlig

brystkræft

72,6

(46-109)

(82,6-160)

1.893

(1.309-2.734)

m in,ss

– C

m in.

steady state

m ax,ss

steady state

***Tid til 90 % af

steady state

Tabel 16: Populationsforudsagte farmakokinetiske parameter værdier ved

steady state

for Herceptin

i.v.-doseringsregimer hos patienter med metastatisk brystkræft, tidlig brystkræft og fremskreden

ventrikelkræft.

Doserings-

regime

Primær tumor

type

Samlet CL-

interval fra C

max,ss

til C

min,ss

(l/dag)

-interval fra C

max,ss

min,ss

(dag)

8 mg/kg +

6 mg/kg 3-ugers

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

0,183-0,302

15,1-23,3

Tidlig

brystkræft

0,158-0,253

17,5-26,6

Fremskreden

ventrikelkræft

0,189-0,337

12,6-20,6

4 mg/kg +

2 mg/kg ugentlig

doseringsregime

Metastatisk

brystkræft

0,213-0,259

17,2-20,4

Tidlig

brystkræft

0,184-0,221

19,7-23,2

Trastuzumab udvaskning

Udvaskningsperioden for trastuzumab blev vurderet efter ugentlige og 3-ugers intravenøse

doseringsregimer ved hjælp af den populationsfarmakokinetiske model. Resultaterne af disse

simuleringer indikerer, at mindst 95 % af patienterne vil nå koncentrationer <1 mikrogram/ml (ca. 3 %

af den populationsforudsagte C

min,ss

, eller omkring 97 % udvaskning) i løbet af 7 måneder.

Cirkulerende shed HER2 ekstracellulære domæne

De eksplorative analyser af kovarianter fra en patientundergruppe tydede på, at patienter med forhøjet

niveau af shed HER2-ekstracellulære domæne havde en hurtigere ikke-lineær clearance (lavere K

(p<0,001). Der var en sammenhæng mellem niveauerne af shed-antigen og serum-aspartat-

aminotransferase; en del af shed-antigenets indvirkning på clearance kan muligvis forklares ud fra

serum-aspartat-aminotransferase niveauet.

Der blev observeret sammenlignelige baseline niveauer af shed HER2 ekstracellulære domæne i

patienter med metastatisk ventrikelkræft og patienter med henholdsvis metastatisk brystkræft og tidlig

brystkræft. Der blev ikke observeret tydelig indvirkning på trastuzumab clearance.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der var ikke tegn på akut eller multipel dosis-relateret toksicitet i studier på op til 6 måneder og heller

ikke tegn på reproduktionstoksicitet i studier vedrørende teratologi, fertilitet hos hunner eller sen

gestationstoksicitet hhv. placentaoverførsel. Herceptin er ikke genotoksisk. Et studie med trehalose, et

hovedhjælpestof for formuleringen, afslørede ingen toksicitet.

Der er ikke foretaget langtidsstudier på dyr for at fastslå Herceptins carcinogene potentiale eller

bestemme dets virkning på fertilitet hos hanner.

6.

FARMACEUTISKE

OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

L-histidinhydrochlorid monohydrat

L-histidin

-trehalosedihydrat

polysorbat 20

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes eller fortyndes med andre lægemidler end dem, der er anført under

pkt. 6.6.

Må ikke fortyndes med glukoseopløsninger da disse kan forårsage aggregation af proteinet.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

4 år

Aseptisk rekonstituering og fortynding:

Efter aseptisk rekonstituering med sterilt vand til injektionsvæsker er fysisk og kemisk stabilitet af den

rekonstituerede opløsning blevet påvist i 48 timer ved 2 °C – 8 °C.

Efter aseptisk fortynding i polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylenposer, som indeholder

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, er fysisk og kemisk stabilitet af Herceptin

blevet påvist i op til 30 dage ved 2 °C – 8 °C og 24 timer ved temperaturer, som ikke overstiger 30 °C.

Set fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning og infusionsvæsken med

Herceptin anvendes med det samme. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er

opbevaringstiderne og opbevaringsbetingelserne inden ibrugtagen brugerens ansvar og vil normalt

ikke overstige 24 timer ved 2 °C – 8 °C, medmindre rekonstituering og fortynding har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Den rekonstituerede opløsning må ikke fryses.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3 og 6.6.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Herceptin hætteglas

Et 15 ml klart type I hætteglas med butylgummiprop lamineret med en fluor-resin film som indeholder

150 mg trastuzumab.

Hvert karton indeholder ét hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Herceptin i.v. leveres i sterile, konserveringsfrie, ikke-pyrogene hætteglas til engangsbrug.

Der skal anvendes passende aseptisk teknik til rekonstituering og fortynding. Der skal udvises

forsigtighed for at sikre steriliteten af den klargjorte opløsning. Aseptisk teknik skal observeres, da

lægemidlet ikke indeholder antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler.

Aseptisk klargørelse, håndtering og opbevaring:

Aseptisk håndtering skal sikres ved klargørelse af infusionen. Klargørelse skal:

Udføres under aseptiske betingelser af trænet personale i henhold til god klinisk praksis, især i

forhold til aseptisk klargørelse af parenterale produkter.

Udføres i et laminært flow eller biologisk sikkerhedsskab ved brug af standard forholdsregler til

sikker håndtering af intravenøse midler.

Efterfølges af tilstrækkelig opbevaring af den klargjorte intravenøse infusionsvæske, opløsning,

for at sikre vedligeholdelse af de aseptiske betingelser.

Indholdet af hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vand til injektionsvæske

(følger ikke med). Brug af andre rekonstitueringsopløsninger bør undgås.

Resultatet er en 7,4 ml opløsning til enkeltdosisbrug, som indeholder ca. 21 mg/ml trastuzumab med

en pH på ca. 6,0. Et volumenoverskud på 4 % sikrer, at den angivne dosis på 150 mg kan trækkes op

af hvert hætteglas.

Herceptin skal behandles forsigtigt under rekonstitueringen. Stærk skumning under rekonstitueringen

eller omrysten af den rekonstituerede opløsning kan medføre problemer med hensyn til den mængde

opløsning, der kan trækkes ud af hætteglasset.

Den rekonstituerede opløsning må ikke fryses.

Instruktioner for aseptisk rekonstituering:

1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset, som

indeholder det frysetørrede Herceptin, idet strålen rettes mod det frysetørrede kompakte pulver.

2) Sving hætteglasset forsigtigt for at understøtte rekonstitueringen. HÆTTEGLASSET MÅ IKKE

OMRYSTES!

Let skumdannelse ved rekonstitueringen er ikke ualmindelig. Lad hætteglasset stå i ro i ca. 5 minutter.

Det rekonstituerede Herceptin resulterer i en farveløs til svagt gul, klar opløsning, som hovedsaglig

skal være fri for synlige partikler.

Instruktioner for aseptisk fortynding af den rekonstituerede opløsning:

Beregn det nødvendige volumen af opløsningen:

baseret på en støddosis på 4 mg trastuzumab/kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig

dosis på 2 mg trastuzumab/kg legemsvægt:

Volumen

(ml) =

Legemsvægt

(kg) x

dosis

4

mg/kg som støddosis eller

2

mg/kg til vedligeholdelse)

21

(mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning)

baseret på en støddosis på 8 mg trastuzumab/kg legemsvægt eller en efterfølgende 3-ugers

dosis på 6 mg trastuzumab/kg legemsvægt:

Volumen

(ml) =

Legemsvægt

(kg) x

dosis

8

mg/kg som støddosis eller

6

mg/kg til vedligeholdelse)

21

(mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning)

Træk den beregnede volumenmængde af opløsningen ud af hætteglasset og tilsæt den til en

infusionspose indeholdende 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning. Der må ikke anvendes

glukoseopløsninger (se pkt. 6.2). Vend forsigtigt posen op og ned for at blande opløsningen og for at

undgå skumdannelse.

Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Der er ikke set uforligeligheder mellem Herceptin og polyvinylchlorid-, polyethylen- eller

polypropylenposer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/00/145/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. august 2000

Dato for seneste fornyelse: 28. august 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Herceptin 600 mg injektionsvæske, opløsning i hætteglas

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 5 ml indeholder 600 mg trastuzumab, et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof,

produceret af cellekultursuspension fra pattedyr (ovarie fra kinesisk hamster) og oprenset ved

affinitets- og ionbytningskromatografi herunder specifikke virale inaktiverings- og

oprensningsprocedurer.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning

Klar til opaliserende opløsning, farveløs til gullig.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Metastatisk brystkræft

Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft:

som enkeltstofbehandling til behandling af de patienter, som har fået mindst to

kemoterapiregimer for deres metastatiske sygdom. Tidligere kemoterapi skal have omfattet

mindst et antracyklin og et taxan, medmindre patienterne er uegnede til disse behandlinger.

Hormon-receptor-positive patienter må heller ikke have responderet på hormonbehandling,

medmindre patienterne er uegnede til behandlingen.

i kombination med paclitaxel til behandling af de patienter, som ikke har fået kemoterapi for

deres metastatiske sygdom og som ikke er egnede til behandling med et antracyklin.

i kombination med docetaxel til behandling af de patienter, som ikke har fået kemoterapi for

deres metastatiske sygdom.

i kombination med en aromatasehæmmer til behandling af postmenopausale patienter med

hormon-receptor-positiv metastatisk brystkræft, der ikke tidligere er blevet behandlet med

trastuzumab.

Tidlig brystkræft

Herceptin er indiceret til behandling af voksne patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft:

efter operation, kemoterapi (neoadjuverende eller adjuverende) og strålebehandling (hvis

indiceret) (se pkt. 5.1).

i kombination med paclitaxel eller docetaxel efter adjuverende kemoterapi med doxorubicin og

cyclophosphamid.

i kombination med adjuverende kemoterapi bestående af docetaxel og carboplatin.

i kombination med neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af adjuverende Herceptin-behandling

for lokalt avanceret (herunder inflammatorisk) sygdom eller tumorer > 2 cm i diameter (se pkt.

4.4 og 5.1).

Herceptin bør kun bruges til patienter med metastatisk eller tidlig brystkræft, som enten har tumorer

med overekspression af HER2 eller amplifikation af HER2-genet, bestemt ved en præcis og valideret

analyse (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Det er obligatorisk at teste for HER2, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.4 og 5.1). Behandling med

Herceptin må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se

pkt. 4.4), og må kun administreres af sundhedspersonale.

Det er vigtigt at kontrollere lægemidlets etiket for at sikre, at det er den korrekte formulering i henhold

til ordinationen (intravenøs eller subkutan fast-dosis), som administreres til patienten. Herceptin

subkutan formulering er ikke beregnet til intravenøs administration og må kun administreres ved

subkutan injektion.

Skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering og omvendt i et 3-ugers

doseringsregime blev undersøgt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).

For at forebygge fejlmedicinering er det vigtigt at kontrollere hætteglassets etiket for at sikre, at det

lægemiddel, der klargøres og administreres, er Herceptin (trastuzumab) og ikke Kadcyla

(trastuzumabemtansin).

Dosering

Den anbefalede dosis af Herceptin subkutan formulering er 600 mg uafhængigt af patientens

kropsvægt. Støddosis er ikke nødvendig. Denne dosis skal administreres subkutant over 2-5 minutter

hver tredje uge.

I det pivotale studie (BO22227) blev Herceptin subkutan formulering administreret til

neoadjuverende/adjuverende behandling hos patienter med tidlig brystkræft. Kemoterapiregimet før

operation bestod af docetaxel (75 mg/m

) efterfulgt af standarddoser FEC (5-fluorouracil, epirubicin

og cyclophosphamid).

Se pkt. 5.1 for dosering ved kombinationskemoterapi.

Behandlingsvarighed

Patienter med metastatisk brystkræft bør behandles med Herceptin, indtil sygdommen progredierer.

Patienter med tidlig brystkræft bør behandles med Herceptin i 1 år, eller indtil sygdommen recidiverer

afhængigt af, hvad der forekommer først; forlængelse af behandling af tidlig brystkræft udover et år

anbefales ikke (se pkt. 5.1).

Dosisreduktion

I de kliniske studier blev Herceptin-dosis ikke reduceret. Patienterne kan fortsætte behandlingen i

perioder med reversibel, kemoterapi-induceret suppression af knoglemarven, men de skal monitoreres

omhyggeligt for komplikationer relateret til neutropeni i denne periode. Se produktresuméet for

paclitaxel, docetaxel eller aromatasehæmmer for information om reduktion af dosis eller udsættelse af

behandlingen.

Hvis venstre ventrikels ejektionsfraktions (LVEF)-procent falder ≥10 point fra udgangsværdien OG til

under 50 % skal behandlingen afbrydes, og LVEF-vurdering gentages inden for ca. 3 uger. Hvis

LVEF ikke er forbedret eller er faldet yderligere, eller hvis der er udviklet symptomatisk kongestiv

hjerteinsufficiens, bør seponering af Herceptin kraftigt overvejes med mindre behandlingsfordelene

for den enkelte patient vurderes at opveje risici. Sådanne patienter bør henvises til en kardiolog med

henblik på vurdering og opfølgning.

Manglende doser

Hvis patienten undlader en dosis af Herceptin subkutan formulering, anbefales det at administrere den

næste dosis på 600 mg (dvs. den glemte dosis) så hurtigt som muligt. Intervallet mellem på hinanden

følgende administrationer af Herceptin subkutan formulering skal ikke være mindre end tre uger.

Specielle populationer

Egentlige farmakokinetiske studier hos ældre og hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er

ikke udført. I en populationsfarmakokinetisk analyse er det vist, at alder og nedsat nyrefunktion ikke

påvirker den systemiske clearance af trastuzumab.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge Herceptin i den pædiatriske population.

Administration

Dosis på 600 mg skal udelukkende administreres som en subkutan injektion over 2-5 minutter hver 3.

uge. Injektionsstedet skal skiftes mellem venstre og højre lår. Nye injektioner skal gives mindst 2,5 cm

fra det gamle injektionssted og må aldrig gives på arealer, hvor huden er rød, med blå mærker, følsom

eller hård. Gennem behandlingsforløbet med Herceptin subkutan formulering skal andre lægemidler til

subkutan administration så vidt muligt injiceres på forskellige steder. Patienter skal observeres for

symptomer på administrationsrelaterede reaktioner i seks timer efter den første injektion og i to timer

efter efterfølgende injektioner (se pkt. 4.4 og 4.8).

Se pkt. 6.6 for instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering af Herceptin subkutan formulering.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for trastuzumab, murine proteiner, hyalorunidase eller over for et af de

andre hjælpestoffer anført i pkt. 6.1.

Svær hviledyspnø på grund af komplikationer fra avanceret malignitet eller med behov for

supplerende ilt.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler bør handelsnavnet og batchnummeret af det

administrerede præparat tydeligt registreres.

Testning for HER2 skal udføres på et speciallaboratorium, som kan sikre tilfredstillende validering af

testprocedurerne (se pkt. 5.1).

Der foreligger ingen tilgængelige data fra kliniske studier for genbehandling hos patienter, der

tidligere har fået adjuverende behandling med Herceptin.

Kardiel dysfunktion

Generelle overvejelser

Patienter, som behandles med Herceptin, har en øget risiko for at udvikle kongestiv hjerteinsufficiens

New York Heart Association

NYHA

klasse II-IV) eller asymptomatisk kardiel dysfunktion. Disse

bivirkninger er set hos patienter, som behandles med Herceptin alene eller i kombination med

paclitaxel eller docetaxel, specielt efter kemoterapi indeholdende antracyklin (doxorubicin eller

epirubicin). Disse bivirkninger kan være moderate til alvorlige og har været dødelige i visse tilfælde

(se pkt. 4.8). Herudover skal der udvises forsigtighed ved behandling af patienter med risikofaktorer

for hjertesygdom f.eks. hypertension, dokumenteret koronar arteriel sygdom, kongestiv

hjerteinsufficiens, LVEF < 55 %, ældre patienter.

Alle kandidater, som er i behandling med Herceptin, men specielt de som tidligere har fået

antracykliner og cyclophosphamid, skal have foretaget en kardiel vurdering ved

baseline

, inklusive

anamnese og objektiv undersøgelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiografi og/eller MUGA-

scanning eller magnetisk resonansscanning. Monitorering kan være en hjælp til at identificere

patienter, som udvikler kardiel dysfunktion. I løbet af behandlingen skal den kardielle vurdering, som

udføres ved

baseline

, gentages hver tredje måned og efter seponering skal den kardielle vurdering

gentages hver sjette måned indtil 24 måneder efter sidste administration af Herceptin. Der skal

foretages en grundig risk-benefit vurdering før det besluttes, om der skal behandles med Herceptin.

Trastuzumab kan fortsat være i cirkulationen i 7 månederefter ophør af Herceptin-behandlingen,

baseret på populationsfarmakokinetiske analyser af alle tilgængelige data (se pkt. 5.2). Patienter, som

får antracykliner efter ophør af Herceptin-behandling, kan muligvis have øget risiko for kardiel

dysfunktion. Antracyklin-baseret behandling bør så vidt muligt undgås i op til 7 månederefter ophør af

Herceptin-behandlingen. Hvis antracykliner bruges, skal patientens kardielle funktion monitoreres

omhyggeligt.

Formel kardiologisk vurdering bør overvejes hos patienter, hos hvem der er mistanke om kardiologisk

sygdom efter

baselinescreening

. Hjertefunktionen bør monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 12.

uge) hos alle patienter. Monitorering kan muligvis hjælpe med til at identificere de patienter, som

udvikler kardiel dysfunktion. Patienter, som udvikler asymptomatisk kardiel dysfunktion, kan have

gavn af hyppigere monitorering (f.eks. hver 6.-8. uge). Hvis patienten har vedvarende nedsat venstre

ventrikelfunktion, men forbliver asymptomatisk, bør lægen overveje at seponere Herceptin, hvis der

ikke ses nogen klinisk fordel.

Sikkerheden ved fortsættelse eller genoptagelse af Herceptin-behandling hos patienter, som oplever

kardiel dysfunktion, er ikke undersøgt prospektivt. Hvis der opstår et fald i LVEF-procenten på ≥ 10

point fra udgangsværdien og til under 50 %, bør behandlingen seponeres, og en ny LVEF-måling

udføres inden for ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke er forbedret eller er faldet yderligere eller der er udviklet

symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, bør det kraftigt overvejes at afbryde Herceptin-

behandlingen, medmindre fordelene for den enkelte patient anses at opveje risiciene. Disse patienter

bør henvises til en kardiolog til kontrol og opfølgning.

Hvis symptomatisk hjerteinsufficiens opstår under behandling med Herceptin, bør det behandles med

standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens. De fleste patienter, som oplevede kongestiv

hjerteinsufficiens eller asymptomatisk kardiel dysfunktion i de pivotale studier, opnåede en bedring

med en standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens bestående af en ACE-hæmmer eller

angiotensin II receptor-antagonist og en betablokker. Størstedelen af patienterne med kardielle

symptomer og evidens på en klinisk fordel af Herceptin-behandling fortsatte behandlingen med

Herceptin uden yderligere kliniske kardielle hændelser.

Metastatisk brystkræft

Herceptin og antracykliner bør ikke anvendes i kombination samtidigt hos patienter med metastatisk

brystkræft.

Patienter med metastatisk brystkræft, som tidligere har fået antracykliner, er også i risikogruppe for

kardiel dysfunktion ved Herceptin-behandling, selvom risikoen er lavere end ved samtidig brug af

Herceptin og antracykliner.

Tidlig brystkræft

Hos patienter med tidlig brystkræft bør de kardiologiske vurderinger, som er udført ved

udgangsværdien

, gentages hver 3. måned under behandlingen og hver 6. måned efter

behandlingsophør indtil 24 måneder efter sidste administration af Herceptin. Yderligere monitorering

anbefales hos patienter, som får antracyklin-baseret kemoterapi, og monitoreringen bør foregå årligt i

op til 5 år efter sidste administration af Herceptin eller længere, hvis kontinuerligt fald i LVEF

observeres.

Patienter blev ekskluderet fra de pivotale studier med Herceptin til adjuverende og neoadjuverende

tidlig brystkræft, hvis de havde en anamnese med myokardieinfarkt, angina pectoris, der kræver

medicinsk behandling, tidligere eller eksisterende kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV),

LVEF < 55 %, anden kardiomyopati, hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling, klinisk

signifikant hjerteklapsygdom, dårligt kontrolleret hypertension (hvis hypertensionen var kontrolleret

på almindelig medicinsk behandling, kunne patienten få præparatet) og hæmodynamisk effektiv

perikardie-effusion. Behandling kan derfor ikke anbefales hos disse patienter.

Adjuverende behandling

Herceptin og antracykliner bør ikke anvendes samtidigt hos patienter, som får adjuverende

behandling.

Hos patienter med tidlig brystkræft er der blevet observeret øget hyppighed af symptomatiske og

asymptomatiske kardielle bivirkninger, når Herceptin (intravenøs formulering) blev administreret efter

antracyklin-baseret kemoterapi sammenlignet med administration af et ikke-antracyklin-baseret

regime med docetaxel og carboplatin. Stigningen var mere markant, når Herceptin (intravenøs

formulering) blev administreret samtidig med taxaner end når Herceptin (intravenøs formulering) blev

administreret sekventielt til taxaner. De fleste symptomatiske kardielle hændelser optrådte inden for de

første 18 måneder, uanset hvilket regime, der var blevet anvendt. I et af de 3 pivotale studier, hvor en

median opfølgningstid på 5,5 år var tilgængelig (BCIRG 006), blev der observeret en kontinuerlig

stigning (op til 2,37 %) i det samlede antal af symptomatiske kardielle eller LVEF hændelser hos

patienter, som fik Herceptin administreret samtidig med et taxan efter antracyklin-behandling,

sammenlignet med ca. 1 % i de to komparator-arme (antracyklin plus cyclophosphamid efterfulgt af

taxan; taxan, carboplatin og Herceptin).

Risikofaktorer for en kardiel bivirkning blev identificeret i fire store adjuverende studier og

inkluderede alder (> 50 år), lav LVEF (< 55 %) ved

baseline

før eller efterfulgt af initiering af

paclitaxel-behandling, fald i LVEF på 10-15 point samt tidligere eller samtidig brug af

antihypertensiva. Risikoen for kardiel dysfunktion hos patienter, der fik Herceptin efter afsluttet

adjuverende kemoterapi, var associeret med en højere kumulativ antracyklin-dosis, givet før initiering

af Herceptin, og et

body mass index

(BMI) > 25 kg/m

Neoadjuverende-adjuverende behandling

Hos patienter med tidlig brystkræft, som er egnede til neoadjuverende-adjuverende behandling, bør

Herceptin kun bruges samtidig med antracykliner hos kemoterapi-naive patienter og kun i regimer

med lave antracyklindoser (f.eks. med maksimale kumulative doser af doxorubicin på 180 mg/m

eller

epirubicin 360 mg/m

Hvis patienterne er blevet behandlet samtidigt med et fuldt forløb af lavdosis-antracykliner og

Herceptin i et neoadjuverende behandlingsregime, bør yderligere cytotoksisk kemoterapi ikke gives

efter operation. I andre situationer baseres beslutningen om behov for yderligere cytotoksisk

kemoterapi på individuelle faktorer.

Erfaring med samtidig administration af trastuzumab og regimer med lavdosis-antracyklin er på

nuværende tidspunkt begrænset til to studier (MO16432 og BO22227).

I det pivotale studie MO16432 blev Herceptin administreret samtidig med neoadjuverende

kemoterapi, som indeholdt 3 serier med doxorubicin (kumulativ dosis 180 mg/m

). Hyppigheden af

symptomatisk kardiel dysfunktion var 1,7 % i Herceptin-armen.

I det pivotale studie BO22227 blev Herceptin administreret samtidig med neoadjuverende kemoterapi,

der indeholdt 4 serier med epirubicin (kumulativ dosis 300 mg/m

). Ved en median opfølgningstid på

mere end 70 måneder var hyppigheden af hjerteinsufficiens/kongestiv hjerteinsufficiens 0,3 % i armen

med intravenøst Herceptin og 0,7 % i armen med subkutant Herceptin. Hos patienter med lav

kropsvægt (< 59 kg, den nedre kvartil for kropsvægt) var den faste dosis anvendt i Herceptin

subkutan-armen ikke associeret med øget risiko for kardielle bivirkninger eller signifikant fald i

LVEF.

Den kliniske erfaring hos patienter over 65 år er begrænset.

Administrationsrelaterede reaktioner

Det er kendt, at administrationsrelaterede reaktioner kan opstå i forbindelse med Herceptin subkutan

formulering. Præmedicinering kan anvendes for at reducere risikoen for, at administrationsrelaterede

reaktioner opstår.

Selvom alvorlige administrationsrelaterede reaktioner som dyspnø, hypotension, hvæsende

vejrtrækning, bronkospasmer, takykardi, nedsat iltmætning og åndedrætsbesvær ikke blev rapporteret i

de kliniske forsøg med Herceptin subkutan formulering, skal der udvises forsigtighed, da dette har

været associeret med den intravenøse formulering. Patienter skal observeres for

administrationsrelaterede reaktioner i 6 timer efter første injektion og i to timer efter efterfølgende

injektioner. Disse Symptomer kan behandles med et analgetikum/antipyretikum såsom meperidin eller

paracetamol eller et antihistamin såsom diphenhydramin. Alvorlige reaktioner fra intravenøst

Herceptin er blevet behandlet succesfuldt med understøttende behandling såsom ilt, beta-agonister og

kortikosteroider. I sjældne tilfælde er disse reaktioner forbundet med et klinisk forløb, der kulminerer

med letal udgang. Patienter, som oplever hviledyspnø på grund af komplikationer fra avanceret

malignitet og co-morbiditet, har muligvis forhøjet risiko for letale administrationsrelaterede

reaktioner. Disse patienter bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).

Pulmonale hændelser

Det anbefales, at udvise forsigtighed med Herceptin subkutan formulering, da der er rapporteret om

alvorlige pulmonale bivirkninger ved anvendelse af den intravenøse formulering efter

markedsføringen (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger har nogle gange haft letal udgang og kan opstå som

en del af en infusionsrelateret reaktion eller med forsinket frembrud. Desuden er der rapporteret om

tilfælde af interstitiel lungesygdom inklusive lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress syndrom,

pneumoni, pleuraeffusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationsinsufficiens.

Risikofaktorer for interstitiel lungesygdom omfatter tidligere eller samtidig behandling med andre

anti-neoplastiske stoffer, som er kendt for at være forbundet med interstitiel lungesygdom, såsom

taxaner, gemcitabin og vinorelbin, og strålebehandling. Patienter, som oplever hviledyspnø på grund

af komplikationer fra avanceret malignitet og co-morbiditet, kan have forhøjet risiko for pulmonale

hændelser. Disse patienter bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3). Der skal udvises

forsigtighed ved pneumonitis specielt hos patienter, der samtidig bliver behandlet med taxaner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier. Der er ikke observeret klinisk signifikante

interaktioner mellem Herceptin og de andre lægemidler, der blev anvendt samtidigt i de kliniske

studier.

Trastuzumabs påvirkning af andre antineoplastiske stoffers farmakokinetik

Farmakokinetiske data fra BO15935- og M77004-studierne udført med kvinder med HER2-positiv

metastatisk brystkræft tydede på, at eksponeringen for paclitaxel og doxorubicin (og

hovedmetabolitterne 6-α-hydroxylpaclitaxel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke blev ændret ved

tilstedeværelse af trastuzumab (henholdsvis 8 mg/kg eller 4 mg/kg i.v.-støddosis efterfulgt af 6 mg/kg

hver 3. uge eller 2 mg/kg hver uge).

Trastuzumab kan dog øge den samlede eksponering for en af doxorubicins metabolitter (7-deoxy-13-

dihydro-doxorubicinon, D7D). Den biologiske aktivitet af D7D og den kliniske betydning af øget

eksponering for denne metabolit var uklar.

Data fra studie JP16003, et enkelt-arm-studie med Herceptin (4 mg/kg i.v.-støddosis og 2 mg/kg i.v.

ugentligt) og docetaxel (60 mg/m

i.v.) hos japanske kvinder med HER2-positiv metastisk brystkræft,

tydede på, at samtidig administration af Herceptin ikke påvirkede docetaxels enkeltdosis-

farmakokinetik. Studie JP19959, et substudie i BO18255 (ToGA), blev udført hos japanske mænd og

kvinder med fremskreden ventrikelkræft for at undersøge capecitabins og cisplatins farmakokinetik,

når de blev anvendt med eller udenHerceptin. Resultaterne af dette substudie tydede på, at

eksponeringen for capecitabins biologisk aktive metabolitter (f.eks. 5-fluorouracil) ikke blev påvirket

af samtidig anvendelse af cisplatin eller cisplatin plus Herceptin. Capecitabin viste dog højere

koncentrationer og længere halveringstid, når det blev kombineret med Herceptin. Data tydede også

på, at cisplatins farmakokinetik ikke blev påvirket af samtidig anvendelse af capecitabin eller

capecitabin plus Herceptin.

Farmakokinetiske data fra studie H4613g/GO01305 hos patienter med metastatisk eller lokalt

avanceret inoperabel HER2-positiv cancer tydede på, at trastuzumab ikke påvirkede carboplatins

farmakokinetik.

Antineoplastiske stoffers påvirkning af trastuzumabs farmakokinetik

Ved sammenligning af simulerede trastuzumab-serumkoncentrationer efter Herceptin-monoterapi

(4 mg/kg støddosis/2 mg/kg ugentlig i.v.) og observerede serumkoncentrationer hos japanske kvinder

med HER2-positiv metastatisk brystkræft (studie JP16003) blev der ikke fundet evidens for, at

samtidig administration af docetaxel påvirkede trastuzumabs farmakokinetik.

Sammenligning af farmakokinetiske resultater fra to fase II-studier (BO15935 og M77004) og et fase

III-studie (H0648g), hvor patienter blev behandlet med Herceptin og paclitaxel samtidigt, og 2 fase II-

studier, hvor Herceptin blev administeret som monoterapi (W016229 og MO16982) til kvinder med

HER2-positiv metastatisk brystkræft, indikerer, at individuel og gennemsnitlig dalværdi af

trastuzumab-serumkoncentration varierede inden for og imellem studier. Der var imidlertid ingen klar

påvirkning af trastuzumabs farmakokinetik ved samtidig administration af paclitaxel. Sammenligning

af trastuzumabs farmakokinetiske data fra studie M77004, hvor kvinder med HER2-positiv

metastatisk brystkræft blev behandlet samtidigt med Herceptin, paclitaxel og doxorubicin, med

trastuzumabs farmakokinetiske data i studier, hvor Herceptin blev administreret som monoterapi

(H0649g) eller i kombination med antracykliner plus cyclophosphamid eller paclitaxel (studie

H0648g), tydede på, at doxorubicin og paclitaxel ikke påvirker trastuzumabs farmakokinetik.

Farmakokinetiske data fra studie H4613g/GO01305 tydede på, at carboplatin ikke påvirkede

trastuzumabs farmakokinetik.

Samtidig administration af anastrozol synes ikke at påvirke trastuzumabs farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at bruge sikker prævention under behandlingen med Herceptin

og i 7 måneder efter afslutning af behandlingen (se pkt. 5.2).

Graviditet

Reproduktionsstudier er blevet udført på cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end

den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg intravenøst formuleret Herceptin, og har ikke

vist tegn på nedsat fertilitet eller skader på fostret. Der blev observeret, at trastuzumab trængte

igennem placentabarrieren i den tidlige (dag 20-50 af drægtighedsperioden) og sene (dag 120-150 af

drægtighedsperioden) føtale udviklingsperiode. Det vides ikke, om Herceptin kan påvirke

reproduktionskapaciteten. Da reproduktionsstudier på dyr ikke altid er prædiktive for mennesker, bør

Herceptin undgås under graviditet med mindre den potentielle fordel for moderen opvejer den

potentielle risiko for fostret.

Efter markedsføringen er der blevet rapporteret tilfælde af føtal nyrevækstsnedsættelse og/eller

nyrefunktionsnedsættelse i forbindelse med oligohydramnion hos gravide kvinder, der får Herceptin.

Nogle af tilfældene var forbundet med letal pulmonal hypoplasi hos fosteret. Kvinder, som bliver

gravide, skal informeres om muligheden for, at fosteret kan tage skade. Hvis en gravid kvinde

behandles med Herceptin, eller hvis en patient bliver gravid under behandlingen med Herceptin eller

indenfor 7 måneder efter den sidste dosis Herceptin, anbefales tæt monitorering af et tværfagligt hold.

Amning

Et studie udført på diegivende cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end den

humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg intravenøst formuleret Herceptin har vist, at

trastuzumab udskilles i mælken. Tilstedeværelsen af trastuzumab i serum hos spæde aber var ikke

ledsaget af uønskede virkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til 1-månedsalderen. Det vides

ikke om trastuzumab udskilles i human mælk. Da humant IgG udskilles i human mælk, og da den

potentielle skade på spædbørn er ukendt, må kvinder ikke amme under behandling med Herceptin og i

de første 7 måneder efter sidste dosis.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørerende fertilitet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Herceptin kan have en mindre påvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se

pkt. 4.8). Patienter, som oplever administrationsrelaterede symptomer (se pkt. 4.4), skal rådes til ikke

at køre bil og betjene maskiner, før symptomerne er aftaget.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Kardiel dysfunktion, administrationsrelaterede reaktioner, hæmatotoksicitet (specielt neutropeni)

infektioner og pulmonale bivirkninger er til dato blandt de mest alvorlige og/eller almindelige

bivirkninger rapporteret ved anvendelse af Herceptin (intravenøs og subkutan formuleringer).

Sikkerhedsprofilen af Herceptin subkutan formulering (evalueret i 298 og 297 patienter behandlet med

henholdsvis intravenøs og subkutan formulering) fra det pivotale studie i tidlig brystkræft var

overordnet sammenlignelig med den kendte sikkerhedsprofil af den intravenøse formulering.

Svære bivirkninger (defineret i henhold til

National Cancer Institute Common Terminology Criteria

for Adverse Events

(NCI CTCAE grade > 3), version 3.0) var ligeligt fordelt mellem begge Herceptin-

formuleringer (52,3 %

versus

53,5 % i henholdsvis intravenøs formulering og subkutan formulering).

Nogle bivirkninger blev rapporteret med en større hyppighed ved den subkutane formulering:

Alvorlige bivirkninger (hvoraf de fleste blev identificeret ved indlæggelse på sygehus eller

forlængelse af indlæggelse): 14,1 % i den intravenøse formulering

versus

21,5 % i den

subkutane formulering. Forskellen i hyppigheden af alvorlige bivirkninger mellem

formuleringerne skyldes primært infektioner med eller uden neutropeni (4,4 %

versus

8,1 %)

og kardielle sygdomme (0,7 %

versus

1,7 %).

Post-operative sår-infektioner (svære og/eller alvorlige): 1,7 %

versus

3,0 % i henholdsvis den

intravenøse formulering og den subkutane formulering.

Administrationsrelaterede reaktioner: 37,2 %

versus

47,8 % i henholdsvis intravenøs

formulering og subkutan formulering under behandlingsfasen.

Hypertension. 4,7 % versus 9,8 % i henholdsvis intravenøs formulering og subkutan

formulering.

Tabel over bivirkninger ved intravenøs formulering

I dette punkt er følgende kategorier for hyppighed blevet anvendt: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne præsenteres efter faldende alvorlighed inden for hver hyppighedsgruppering.

Bivirkninger, som er blevet rapporteret i forbindelse med anvendelse af intravenøs Herceptin alene

eller i kombination med kemoterapi i pivotale kliniske studier og efter markedsføringen, er

præsenteret i tabel 1.

Alle inkluderede termer er baseret på den højeste procent set i de pivotale kliniske studier. Termer

rapporteret efter markedsføringen er ligeledes inkluderet i tabel 1.

Tabel 1: Uønskede bivirkninger rapporteret med intravenøs Herceptin-moneterapi eller i kombination

med kemoterapi i pivotale kliniske studier (N=8.386) og efter markedsføring

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

Meget almindelig

Nasopharyngitis

Meget almindelig

Neutropenisk sepsis

Almindelig

Cystitis

Almindelig

Herpes zoster

Almindelig

Influenza

Almindelig

Sinuitis

Almindelig

Hudinfektion

Almindelig

Rhinitis

Almindelig

Øvre luftvejsinfektion

Almindelig

Urinvejsinfektion

Almindelig

Erysipelas

Almindelig

Cellulitis

Almindelig

Pharyngitis

Almindelig

Sepsis

Ikke almindelig

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Progression af malign neoplasma

Ikke kendt

Neoplasma progression

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Febril neutropenia

Meget almindelig

Anæmi

Meget almindelig

Neutropeni

Meget almindelig

Nedsat antal hvide

blodlegemer/Leukopeni

Meget almindelig

Trombocytopeni

Meget almindelig

Hypoprotrombinæmi

Ikke kendt

Immun trombocytopeni

Ikke kendt

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Immunsystemet

Overfølsomhed

Almindelig

Anafylaktisk reaktion

Ikke kendt

Anafylatisk shock

Ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Vægttab

Meget almindelig

Anoreksi

Meget almindelig

Tumorlyse syndrom

Ikke kendt

Hyperkaliæmi

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Meget almindelig

Angst

Almindelig

Depression

Almindelig

Abnorme tanker

Almindelig

Nervesystemet

Tremor

Meget almindelig

Svimmelhed

Meget almindelig

Hovedpine

Meget almindelig

Paræstesi

Meget almindelig

Smagsforstyrrelser

Meget almindelig

Perifer neuropati

Almindelig

Hypertoni

Almindelig

Døsighed

Almindelig

Ataksi

Almindelig

Pareser

Sjælden

Hjerneødem

Ikke kendt

Øjne

Konjunktivitis

Meget almindelig

Øget tåreflåd

Meget almindelig

Tørre øjne

Almindelig

Papilødem

Ikke kendt

Retinal blødning

Ikke kendt

Øre og labyrinth

Døvhed

Ikke almindelig

Hjerte

Lavt blodtryk

Meget almindelig

Forhøjet blodtryk

Meget almindelig

Uregelmæssig hjerteslag

Meget almindelig

Hjertebanken

Meget almindelig

Hjerteflagren

Meget almindelig

Nedsat ejektionsfraktion*

Meget almindelig

Hjerteinsufficiens (kongestiv)

Almindelig

Supraventrikulær takyarytmi

Almindelig

Kardiomyopati

Almindelig

Perikardial effusion

Ikke almindelig

Kardiogent shock

Ikke kendt

Pericarditis

Ikke kendt

Bradykardi

Ikke kendt

Galloperende rytme til stede

Ikke kendt

Vaskulære sygdomme

Hedeture

Meget almindelig

Hypotension

Almindelig

Vasodilatation

Almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hvæsende vejrtrækning

Meget almindelig

Dyspnø

Meget almindelig

Hoste

Meget almindelig

Epistaxis

Meget almindelig

Rhinorré

Meget almindelig

Pneumoni

Almindelig

Astma

Almindelig

Lungesygdomme

Almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Pleuraeffusion

Almindelig

Pneumonitis

Sjælden

Pulmonal fibrose

Ikke kendt

Åndedrætsbesvær

Ikke kendt

Respirationsinsufficiens

Ikke kendt

Lungeinfiltrater

Ikke kendt

Akut lungeødem

Ikke kendt

Akut respiratorisk distress syndrom

Ikke kendt

Bronkospasmer

Ikke kendt

Hypoksi

Ikke kendt

Nedsat iltmætning

Ikke kendt

Laryngeal ødem

Ikke kendt

Ortopnø

Ikke kendt

Lungeødem

Ikke kendt

Interstitiel lungesygdom

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opsvulmede læber

Meget almindelig

Abdominale smerter

Meget almindelig

Dyspepsi

Meget almindelig

Forstoppelse

Meget almindelig

Stomatitis

Meget almindelig

Hæmorrider

Almindelig

Mundtørhed

Almindelig

Lever og galdeveje

Hepatocellulær skade

Almindelig

Hepatitis

Almindelig

Ømhed i leveren

Almindelig

Gulsot

Sjælden

Leverinsufficiens

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Erytem

Meget almindelig

Udslæt

Meget almindelig

Opsvulmet ansigt

Meget almindelig

Alopeci

Meget almindelig

Neglesygdomme

Meget almindelig

Palmoplantar erytrodysæstesi-

syndrom

Meget almindelig

Acne

Almindelig

Tør hud

Almindelig

Ekkymose

Almindelig

Hyperhydrose

Almindelig

Makulopapuløst udslæt

Almindelig

Kløe

Almindelig

Skøre negle

Almindelig

Dermatitis

Almindelig

Urticaria

Ikke almindelig

Angioødem

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi

Meget almindelig

Muskelstivhed

Meget almindelig

Myalgi

Meget almindelig

Arthritis

Almindelig

Rygsmerter

Almindelig

Knoglesmerter

Almindelig

Muskelkramper

Almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Nakkesmerter

Almindelig

Smerte i ekstremiteter

Almindelig

Nyrer og urinveje

Nyresygdomme

Almindelig

Membranøs glomerulonephritis

Ikke kendt

Glomerulonefropati

Ikke kendt

Nyreinsufficiens

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den

perinatale periode

Oligohydramnios

Ikke kendt

Renal hypoplasi

Ikke kendt

Pulmonal hypoplasi

Ikke kendt

Det reproduktive system og

mammae

Brystinflammation/mastitis

Almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Meget almindelig

Brystsmerter

Meget almindelig

Kulderystelser

Meget almindelig

Træthed

Meget almindelig

Influenzalignende symptomer

Meget almindelig

Infusionsrelateret reaktion

Meget almindelig

Smerter

Meget almindelig

Pyreksi

Meget almindelig

Slimhindeinflammation

Meget almindelig

Perifere ødemer

Meget almindelig

Utilpashed

Almindelig

Ødemer

Almindelig

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

Almindelig

Angiver bivirkninger, som er blevet rapporteret i forbindelse med en letal udgang.

Angiver bivirkninger, som er rapporteret i stor udstrækning i forbindelse med administrationsrelaterede

reaktioner. Specifikke procenter for disse er ikke tilgængelige.

* Observeret ved kombinationsbehandling efter antracykliner og kombineret med taxaner.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kardiel dysfunktion

Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV) er en almindelig bivirkning ved Herceptin. Dette er

blevet forbundet med dødelig udgang. Der er observeret symptomer på kardiel dysfunktion såsom

dyspnø, ortopnø, tiltagende hoste, lungeødem, S3-galoprytme eller nedsat ventrikulær

ejektionsfraktion hos patienter behandlet med Herceptin (se pkt. 4.4).

I tre pivotale kliniske studier med tidlig brystkræft, hvor intravenøst Herceptin i kombination med

kemoterapi blev givet adjuverende, var incidensen af grad 3 og 4 kardiel dysfunktion (især

symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens) sammenlignelig med patienter, som fik administreret

kemoterapi alene (dvs. de modtog ikke Herceptin), og med patienter, som fik administreret Herceptin

sekventielt efter et taxan (0,3-0,4 %). Frekvensen var højest hos patienter, som fik administreret

Herceptin samtidigt med et taxan (2,0 %). Ved neoadjuverende behandling er erfaringen med samtidig

administration af Herceptin og et lav-dosis antracyklin-regime begrænset (se pkt. 4.4).

Når Herceptin blev administreret efter afslutning af adjuverende kemoterapi, blev NYHA-klasse III-

IV hjerteinsufficiens observeret hos 0,6 % af patienterne i 1-års armen efter en median opfølgning på

12 måneder. I studie BO16348 var incidensen af svær kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III

& IV) efter 1 års Herceptin-behandling 0,8 % efter en median opfølgning på 8 år, og hyppigheden af

let symptomatisk og asymptomatisk dysfunktion af venstre ventrikel var 4,6 %. Reversibiliteten af

svær kongestiv hjerteinsufficiens (defineret som en sekvens på mindst to på hinanden følgende LVEF-

værdier ≥50 % efter hændelsen) var evident hos 71,4 % af de Herceptin-behandlede patienter.

Reversibilitet af let symptomatisk og asymptomatisk dysfunktion af venstre ventrikel blev påvist hos

79,5 % af patienterne. Ca. 17 % af de bivirkninger, der repræsenterede kardiel dysfunktion, indtraf

efter afslutning af Herceptin.

I de pivotale metastatiske studier med intravenøst Herceptin varierede incidensen af kardiel

dysfunktion mellem 9 % og 12 %, når Herceptin blev givet i kombination med paclitaxel

sammenlignet med 1-4 %, når paclitaxel blev givet alene. Ved monoterapi var frekvensen 6-9 %. Den

største hyppighed af kardiel dysfunktion blev set hos patienter, der fik Herceptin samtidigt med

antracyklin/cyclophosphamid (27 %), og var signifikant højere end ved antracyklin/cyclophosphamid

alene (7-10 %). I et efterfølgende studie med prospektiv monitorering af hjertefunktionen var

incidensen af symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens 2,2 % hos patienter, der fik Herceptin og

docetaxel, sammenlignet med 0 % hos patienter, der fik doxetaxel alene. Størstedelen af de patienter

(79 %), der udviklede kardiel dysfunktion i disse studier, oplevede en forbedring på

standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens.

Administrationsrelaterede reaktioner/overfølsomhed

Der er set administrationsrelaterede reaktioner/overfølsomhedsreaktioner såsom kulderystelser og/eller

feber, dyspnø, hypotension, hvæsende vejrtrækning, bronkospasmer, takykardi, nedsat iltmætning,

åndedrætsbesvær, udslæt, kvalme, opkast og hovedpine i kliniske studier med Herceptin (se pkt. 4.4).

Hyppigheden af administrationsrelaterede reaktioner af alle grader varierede mellem studierne

afhængigt af indikation og metode til dataindsamling og afhængigt af, om trastuzumab blev givet

samtidig med kemoterapi eller som monoterapi.

Der er observeret anafylaktoide reaktioner i isolerede tilfælde.

Hæmatotoksicitet

Febril neutropeni, leukopeni, anæmi, trombocytopeni og neutropeni forekom med

hyppigheden ”meget almindelig”., Hyppigheden af hypoprotrombinæmi er ikke kendt. Risikoen for

neutropeni kan være let forhøjet, når trastuzumab administreres med docetaxel efter

antracyklinbehandling.

Pulmonale bivirkninger

Alvorlige pulmonale bivirkninger forekommer i forbindelse med anvendelse af Herceptin og er blevet

forbundet med letal udgang. Disse inkluderer, men er ikke begrænset til, lungeinfiltrater, akut

respiratorisk distress syndrom, pneumoni, pneumonitis, pleuraeffusion, åndedrætsbesvær, akut

lungeødem og respirationsinsufficiens (se pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved subkutan formulering

Administrationsrelaterede reaktioner

I det pivotale studie var hyppigheden af administrationsrelaterede reaktioner 37,2 % ved intravenøst

formuleret Herceptin og 47,8 % ved Herceptin subkutan formulering. Svære bivirkninger af grad 3

blev rapporteret i henholdsvis 2,0 % og 1,7 % af patienterne under behandlingsfasen. Der blev ikke

observeret svære bivirkninger af grad 4 og 5. Alle svære administrationsrelaterede reaktioner ved

Herceptin subkutan formulering opstod ved samtidig administration af kemoterapi. Den hyppigste

svære bivirkning var overfølsomhed over for lægemidlet.

De systemiske reaktioner inkluderede overfølsomhed, hypotension, takykardi, hoste og dyspnø.

Lokale reaktioner inkluderede erythema, kløe, ødem, udslæt og smerte ved injektionsstedet.

Infektioner

Hyppigheden af svære infektioner (NCI CTCAE grad ≥ 3) var 5,0 %

versus

7,1 % i henholdsvis armen

med intravenøst formuleret Herceptin og armen med subkutant formuleret Herceptin.

Hyppigheden af alvorlige infektioner (hvoraf de fleste blev identificeret ved indlæggelse på sygehus

eller forlængelse af indlæggelse) var 4,4 % i armen med intravenøst formuleret Herceptin og 8,1 % i

armen med subkutant formuleret Herceptin. Forskellen mellem formuleringerne blev primært

observeret i fasen med adjuverende behandling (monoterapi) og skyldtes hovedsageligt postoperative

sårinfektioner, men også en række andre infektioner såsom luftvejsinfektioner, akut pyelonefritis og

sepsis. Bivirkningerne forsvandt inden for gennemsnitligt 13 dage i armen med intravenøs

Herceptinbehandling og inden for gennemsnitligt 17 dage i armen med subkutan Herceptinbehandling.

Hypertensive bivirkninger

I det pivotale studie BO22227 rapporterede mere end dobbelt så mange patienter behandlet med

Herceptin subkutan formulering alle graders hypertension (4,7 %

versus

9,8 % i henholdsvis

intravenøs og subkutan formulering), hvoraf en større andel af patienterne havde svære bivirkninger

(NCI CTCAE ≥ 3), < 1 %

versus

2,0 % ved henholdsvis intravenøs og subkutan formulering. Alle på

nær en patient, der rapporterede svær hypertension havde en anamnese med hypertension før de indgik

i studiet. Nogle af de alvorlige bivirkninger opstod på samme dag som injektionen.

Immunogenicitet

I det neoadjuverende-adjuverende studie af tidlig brystkræft (BO22227) udviklede 10,1 % (30/296) af

patienterne behandlet med intravenøst Herceptin og 15,9 % (47/295) af patienterne, der fik Herceptin

subkutant antistoffer mod trastuzumab ved en median opfølgningstid på mere end 70 måneder.

Neutraliserende anti-trastuzumab-antistoffer blev fundet i prøver efter

baseline

hos 2 ud af 30

patienter i armen behandlet med intravenøst Herceptin og hos 3 ud af 47 patienter i armen behandlet

med subkutant Herceptin. 21,0 % af patienterne behandlet med Herceptin subkutan formulering

udviklede antistoffer mod hjælpestoffet hyalorunidase (rHuPH20).

Den kliniske relevans af disse antistoffer er ikke kendt. Tilstedeværelsen af anti-trastuzumab-

antistoffer havde ingen indvirkning på farmakokinetikken, effekten (bestemt ved patologisk

fuldstændigt respons og hændelsesfri overlevelse) og sikkerheden, bestemt ved forekomst af

administrationsrelaterede reaktioner, af intravenøst Herceptin og Herceptin subkutan.

Detaljer omkring risikominimeringsaktiviteter, som er i overensstemmelse med EU’s

risikostyringsplan, er præsenteret i pkt. 4.4.

Skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering og omvendt

Studie MO22982 undersøgte skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering

med det primære formål at evaluere patientpræferencen for enten intravenøs eller subkutan

administration af trastuzumab. 2 kohorter (én anvendte subkutan formulering i hætteglas og én

anvendte subkutan formulering i injektionssystem) blev i dette studie undersøgt ved et 2-arms

overkrydsningsdesign, hvor 488 patienter blev randomiseret til én af to forskellige 3-ugers

behandlingsforløb med Herceptin (i.v. [serie 1-4] → s.c. [serie 5-8] eller s.c. [serie 1-4] → i.v. [serie

5-8]). Patienterne var enten naïve for Herceptin i.v.-behandling (20,3 %) eller havde tidligere fået

Herceptin i.v. (79,7 %). For behandlingsskiftet i.v. → s.c. (s.c. hætteglas og s.c. formulering i

injektionssystem, kohorter kombineret), var bivirkningsraterne (alle grader) før skiftet (serie 1-4) og

efter skiftet (serie 5-8) henholdsvis 53,8 %

versus

56,4 %. For behandlingsskiftet s.c. → i.v. (s.c.

hætteglas og s.c. formulering i injektionssystem, kohorter kombineret), var bivirkningsraterne (alle

grader) før skiftet og efter skiftet henholdsvis 65,4 % og 48,7 %.

Hyppigheden af alvorlige bivirkninger, grad 3 bivirkninger og seponering på grund af bivirkninger før

skiftet (serie 1-4) var lav (<5 %) og sammenlignelig med hyppigheden efter skiftet (serie 5-8). Der

blev ikke rapporteret nogen grad 4 og grad 5 bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Enkeltdoser af Herceptin subkutan formulering på op til 960 mg er blevet administreret uden

rapportering af negative påvirkninger.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode:

L01XC03

Herceptin subkutan formulering indeholder rekombinant humant hyalorunidase (rHuPH20), som er et

enzym, der anvendes til at øge dispersion og absorption af co-administrerede lægemidler ved subkutan

administration.

Trastuzumab er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof mod den humane epidermale

vækstfaktorreceptor 2 (HER2). Der er observeret overekspression af HER2 i 20-30 % af primær

brystkræft. Studier tyder på, at brystkræftpatienter med overekspression af HER2 har en kortere

sygdomsfri overlevelse end patienter, hvis tumorer ikke har overekspression af HER2. Det

ekstracellulære domæne af receptoren (ECD, p105) kan spredes til blodet og måles i serumprøver.

Virkningsmekanisme

Trastuzumab binder med høj affinitet og specificitet til subdomæne IV, en juxtamembranregion i

HER2´s ekstracelluære domæne. Bindingen af trastuzumab til HER2 hæmmer ligand-uafhængig

HER2-signalering og forhindrer den proteolytiske spaltning af dennes ekstracellulære domæne, en

aktiveringsmekanisme for HER2. Som følge heraf har trastuzumab, både i

in vitro

analyser og på dyr,

vist sig at hæmme proliferationen af humane tumorceller med overekspression af HER2. Trastuzumab

er desuden en potent mediator af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC). Det er vist

in

vitro

, at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis virker på cancerceller med overekspression af HER2

sammenlignet med celler, som ikke har overekspression af HER2.

Detektion af overekspression af HER2 eller genamplifikation af HER2

Detektion af HER2-overekspression eller amplifikation af HER2-genet i brystkræft

Herceptin bør kun anvendes til patienter med tumorer, som har overekspression af HER2 eller

amplifikation af HER2-genet, som bestemt ved en præcis og valideret analyse. HER2-overekspression

bør detekteres ved brug af en immunhistokemisk (IHC)-baseret vurdering af fikserede tumorblokke

(se pkt. 4.4). Amplifikation af HER2-genet bør detekteres ved brug af flourescens i

n situ

hybridisering

(FISH) eller kromogen

in situ

hybridisering (CISH) af fikserede tumorblokke. Patienterne er valgbare

for behandling med Herceptin, hvis de udviser stærk overekspression af HER2, som beskrevet med en

3+ score ved IHC eller et positivt FISH eller CISH resultat.

For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testningen udføres af et speciallaboratorium,

som kan sikre validering af testprocedurerne.

Det anbefalede scoringssystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre er som angivet i tabel 2:

Tabel 2: Anbefalet scoringssystem til evaluering af IHC-farvede mønstre

Score

Farvningsmønstre

Vurdering af

HER2-overekspression

Der ses ingen farvning eller membranfarvning ses i

< 10 % af tumorcellerne.

Negativ

Svag/lige akkurat synlig membranfarvning detekteres

i > 10 % af tumorcellerne. Cellerne farves kun i dele

af membranen.

Negativ

En svag til moderat fuldstændig membranfarvning

detekteres i > 10 % af tumorcellerne.

Tvetydig

Stærk, fuldstændig membranfarvning detekteres i

> 10 % af tumorcellerne.

Positiv

Generelt anses FISH for at være positiv, hvis forholdet mellem antallet af kopier af HER2-genet per

tumorcelle relativt til antallet af kromosom 17 kopier er større end eller lig med 2, eller hvis der er

flere end 4 kopier af HER2-genet per tumorcelle, såfremt der ikke anvendes kromosom 17 kontrol.

Generelt anses CISH for at være positiv, hvis der er mere end 5 kopier af HER2-genet per cellekerne i

mere end 50 % af tumorcellerne.

For komplet instruktion om udførelse af analyser og fortolkning af resultater henvises til de vedlagte

produktinformationer i validerede FISH og CISH analyser. Officielle anbefalinger for HER2-testning

kan også anvendes.

For enhver anden metode, der anvendes til bestemmelse af HER2-protein- eller genekspression, skal

analyserne kun foretages af laboratorier, der tilbyder tilstrækkelig avanceret udførelse af validerede

metoder. Sådanne metoder skal være præcise og nøjagtige nok til at vise overekspression af HER2 og

skal være i stand til at skelne mellem moderat (kongruent med 2+) og stærk (kongruent med 3+)

overekspression af HER2.

Klinisk virkning og sikkerhed

Metastatisk brystkræft

Intravenøs formulering

Herceptin er blevet anvendt i kliniske studier som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft,

som har tumorer, som viser overekspression af HER2, og hvis metastatiske sygdom ikke har

responderet på et eller flere kemoterapiregimer (Herceptin alene).

Herceptin er også blevet anvendt i kombination med paclitaxel eller docetaxel til behandling af

patienter, som ikke har fået kemoterapi for deres metastatiske sygdom. Patienter, som tidligere har fået

antracyklinbaseret adjuverende kemoterapi, blev behandlet med paclitaxel (175 mg/m

infunderet over

3 timer) med eller uden Herceptin. I det pivotale studie med docetaxel (100 mg/m

infunderet over 1

time) med eller uden Herceptin, havde 60 % af patienterne tidligere fået antracyklinbaseret

adjuverende kemoterapi. Patienterne blev behandlet med Herceptin, indtil progression af sygdommen.

Effekten af Herceptin i kombination med paclitaxel hos patienter, som ikke tidligere havde fået

adjuverende antracyklin, er ikke blevet undersøgt. Herceptin plus docetaxel var dog virkningsfuld hos

patienterne, uanset om de tidligere havde fået adjuverende antracyklin eller ej.

Den testmetode for overekspression af HER2, som blev brugt til at bestemme patienternes egnethed i

det pivotale studie med Herceptin-monoterapi og i de kliniske studier med Herceptin plus paclitaxel,

anvendte immunhistokemisk farvning for HER2 af fikseret materiale fra brysttumorer ved hjælp af de

murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse væv blev fikseret i formalin eller Bouin’s

fiksativ. Denne testmetode, som blev udført af et centrallaboratorium, fra de kliniske studier benyttede

en skala fra 0 til 3+. Patienter, som blev klassificeret som farvning 2+ eller 3+, blev inkluderet, mens

patienter, som scorede 0 eller 1+, blev ekskluderet. Mere end 70 % af de inkluderede patienter udviste

en 3+ overekspression. Data tyder på, at den gavnlige effekt var højere hos patienter med højere

HER2-overekspression (3+).

Den testmetode, der hovedsageligt blev anvendt til bestemmelse af HER2-positivitet i det pivotale

studie med docetaxel med eller uden Herceptin, var immunhistokemi. Et fåtal af patienterne blev testet

under anvendelse af fluorescens

in situ

-hybridisering (FISH). I dette studie havde 87 % af de

inkluderede patienter sygdom, som var IHC3+ og 95 % af de inkluderede patienter havde sygdom, der

var IHC3+ og/eller FISH-positiv.

Ugentligt doseringsregime ved metastatisk brystkræft

Effektresultaterne fra monoterapi og kombinationsterapi studierne er sammenfattet i tabel 3:

Tabel 3: Effektresultater fra studier med monoterapi og kombinationsterapi

Parameter

Monoterapi

Kombinationsterapi

Herceptin

1

N=172

Herceptin

plus

paclitaxel

2

N=68

Paclitaxel

2

N=77

Herceptin

plus

docetaxel

3

N=92

Docetaxel

3

N=94

Responsrate

(95 % konfidensinterval)

18 %

(13-25)

49 %

(36-61)

17 %

(9-27)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Median responsvarighed

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

11,7

(9,3-15,0)

(4,6-7,6)

Median TTP (måneder)

(95 % konfidensinterval)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

11,7

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

Median overlevelse

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

16,4

(12,3-ne)

24,8

(18,6-33,7)

17,9

(11,2-23,8)

31,2

(27,3-40,8)

22,74

(19,1-30,8)

TTP= tid indtil progression; “ne” betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået.

Studie H0649g: IHC3+ patientundergruppe

Studie H0648g: IHC3+ patientundergruppe

Studie M77001: Fuld analysegruppe (intent-to-treat), 24 måneders resultater

Kombinationsbehandling med Herceptin og anastrozol

Herceptin er blevet undersøgt i kombination med anastrozol ved 1. linjebehandling af metastatisk

brystkræft hos HER2-positive, hormon-receptor-positive (dvs. østrogen-receptor og/eller progesteron-

receptor) postmenopausale patienter. Den progressionsfri overlevelse blev fordoblet i armen med

Herceptin plus anastrozol sammenlignet med anastrozol (4,8 måneder

versus

2,4 måneder). For de

øvrige parametre blev der med kombinationsbehandlingen set følgende forbedringer: Samlet respons

(16,5 %

versus

6,7 %), klinisk benefit ratio (42,7 %

versus

27,9 %), tid til progression (4,8 måneder

versus

2,4 måneder). Der blev ikke registreret forskel mellem de to behandlingsarme med hensyn til

tid til respons og responsvarighed. Den mediane samlede overlevelse blev forlænget med 4,6 måneder

for patienter i armen med kombinationsbehandlingen. Forskellen var ikke statistisk signifikant, men

mere end halvdelen af patienterne i armen med anastrozol alene skiftede til et regime indeholdende

Herceptin efter sygdomsprogression.

3-ugers doseringsregime ved metastatisk brystkræft

Effektresultaterne fra ikke-komparative monoterapi og kombinationsterapi studier er sammenfattet i

tabel 4:

Tabel 4: Effektresultater fra ikke-komparative studier med monoterapi- og kombinationsterapi

Parameter

Monoterapi

Kombinationsterapi

Herceptin

1

N=105

Herceptin

2

N=72

Herceptin plus

paclitaxel

3

N=32

Herceptin plus

docetaxel

4

N=110

Responsrate

(95 % konfidensinterval)

24 %

(15-35)

27 %

(14-43)

59 %

(41-76)

73 %

(63-81)

Median responsvarighed

(måneder)

(interval)

10,1

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

10,5

(1,8-21)

13,4

(2,1-55,1)

Median TTP (måneder)

(95 % konfidensinterval)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

12,2

(6,2-ne)

13,6

(11-16)

Median overlevelse

(måneder)

(95 % konfidensinterval)

47,3

(32-ne)

TTP= tid indtil progression; “ne” betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået.

Studie WO16229: støddosis 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg med 3-ugers intervaller

Studie MO16982: støddosis 6 mg/kg ugentlig x 3 efterfulgt af 6 mg/kg med 3-ugers intervaller

Studie BO15935

Studie MO16419

Steder for progression

Hyppigheden af progression i leveren var signifikant lavere hos patienter, som blev behandlet med

kombinationen af Herceptin og paclitaxel sammenlignet med paclitaxel alene (21,8 %

versus

45,7 %,

p = 0,004). Flere patienter, som blev behandlet med Herceptin og paclitaxel, progredierede i

centralnervesystemet sammenlignet med dem, som blev behandlet med paclitaxel alene (12,6 %

versus

6,5 %, p = 0,377).

Tidlig brystkræft (adjuverende behandling)

Intravenøs formulering

Tidlig brystkræft er defineret som et ikke-metastatisk, primær, invasiv karcinom i brystet.

Herceptin blev undersøgt som adjuverende behandling i 4 store multicenter, randomiserede studier:

BO16348 -studiet var designet til at sammenligne 1 og 2-års Herceptin-behandling hver 3. uge

versus

observation hos patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft efter operation, standard-

kemoterapi og strålebehandling (hvis indiceret). Derudover blev en sammenligning af 2-års

Herceptin-behandling

versus

1-års Herceptin-behandling udført. Patienterne, der blev tildelt

Herceptin-behandling, fik en initial støddosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge i

enten et eller to år.

Studierne NSABP B-31- og NCCTG N9831, som udgør den samlede analyse, var designet til at

undersøge den kliniske anvendelighed af at kombinere Herceptin-behandling med paclitaxel

efter AC-kemoterapi. Endvidere undersøgte NCCTG N9831-studiet også tilføjelse af Herceptin

sekventielt til AC→P-kemoterapi hos patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft efter

operation.

BCIRG 006-studiet var designet til at undersøge kombinationen af Herceptin-behandling med

docetaxel efter AC-kemoterapi eller i kombination med docetaxel og carboplatin hos patienter

med HER2-positiv tidlig brystkræft efter operation.

Tidlig brystkræft i BO16348-studiet var begrænset til operabel, primær, invasiv adenokarcinom i

brystet med positive lymfeknuder i aksillen, eller med negative lymfeknuder i aksillen, hvis tumoren

var mindst 1 cm i diameter.

I den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG N9831-studierne var tidlig brystkræft begrænset til

kvinder med operabel brystkræft med høj risiko, defineret som HER2-positiv og med positive

lymfeknuder i aksillen eller HER2-positiv og med negative lymfeknuder i aksillen med høje

risikofaktorer (tumorstørrelse

>

1 cm og ER-negativ eller tumorstørrelse

>

2 cm, uanset

hormonstatus).

I BCIRG 006-studiet var HER2-positiv tidlig brystkræft defineret som brystkræft hos enten patienter

med positive lymfeknuder eller hos højrisiko-patienter med negative lymfeknuder, hvor ingen (pN0)

lymfeknude var involveret og mindst 1 af følgende faktorer: tumorstørrelse større end 2 cm,

østrogenreceptor- og progesteronreceptor-negative, histologisk og/eller kernegrad 2-3 eller alder

<

år).

Effektresultaterne fra BO16348-studiet efter 12 måneders* og 8 års** median opfølgning er

sammenfattet i tabel 5:

Tabel 5: Effektresultater fra BO16348-studiet

Median opfølgning

12 måneder*

Median opfølgning

8 år**

Parameter

Observation

N=1.693

Herceptin 1 år

N=1.693

Observation

N=1.697***

Herceptin 1 år

N=1.702***

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.474 (87,1 %)

1.566 (92,5 %)

1.127 (66,4 %)

1.231 (72,3 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,54

0,76

Tilbagefaldsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.485 (87,7 %)

1.580 (93,3 %)

1.191 (70,2 %)

1.303 (76,6 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,51

0,73

Distant sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.508 (89,1 %)

1.594 (94,6 %)

1.209 (71,2 %)

1.303 (76,6 %)

p-værdi

versus

observation

< 0,0001

< 0,0001

Hazard

ratio

versus

observation

0,50

0,76

Samlet overlevelse (død)

- Antal patienter med en

hændelse

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

- Antal patienter uden en

hændelse

1.653 (97,6 %)

1.662 (98,2 %)

1.347 (79,4 %)

1.424 (83,7 %)

p-værdi

versus

observation

0,24

0,0005

Hazard

ratio

versus

observation

0,75

0,76

*Co-primære endepunkt for sygdomsfri overlevelse på 1 år

versus

observation overholdt de prædefinerede

statistiske grænser

** Endelig analyse (inkluderende overgang af 52 % af patienterne fra observations-armen til Herceptin)

***Der er diskrepans i den samlede prøvestørrelse grundet et lille antal patienter, der blev randomiseret efter

skæringsdatoen for analysen for 12 måneders median opfølgning.

Effektresultaterne fra den interime effektanalyse krydsede protokollens præspecificerede statistiske

grænse for sammenligningen af 1-år med Herceptin

versus

observation. Efter en median opfølgning på

12 måneder var

hazard

ratio for sygdomsfri overlevelse 0,54 (95 % konfidensinterval 0,44-0,67),

hvilket overføres til en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 2-års sygdomsfri overlevelsesrate på 7,6

procentpoint (85,8 %

versus

78,2 %) til fordel for Herceptin-armen.

En endelig analyse blev udført efter en median opfølgning på 8 år, hvilket viste, at 1 års Herceptin-

behandling er associeret med 24 % risikoreduktion sammenlignet med observation alene (

hazard

ratio=0,76; 95 % konfidensinterval 0,67- 0,86). Dette overføres til en absolut gavnlig effekt udtrykt i

en 8 års sygdomsfri overlevelsesrate på 6,4 procentpoint til fordel for 1 års Herceptin-behandling.

I denne endelige analyse viste forlængelse af Herpectin-behandling til en varighed af 2 år ikke

yderligere fordel over behandling i 1 år [Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio i

intent-to-treat-

(ITT)

populaionen 2 år

versus

1 år=0,99 (95 % konfidensinterval: 0,87-1,13), p-værdi=0,90 og samlet

overlevelse

hazard

ratio=0,98 (0,83-1,15); p-værdi=0,78]. Hyppigheden af asymptomatisk kardiel

dysfunktion var forøget i 2-års-behandlings-armen (8,1 %

versus

4,6 % i 1-års-behandlings-armen).

Flere patienter oplevede mindst en grad 3 eller 4 bivirkning i 2-års-behandlings-armen (20,4 %)

sammenlignet med 1-års-behandlings-armen (16,3 %).

I NSABP B-31 ogNCCTG N9831-studierne blev Herceptin administreret i kombination med

paclitaxel efter AC-kemoterapi.

Doxorubicin og cyclophosphamid blev administreret samtidig som følger:

intravenøs bolus doxorubicin på 60 mg/m

, administreret hver 3. uge i 4 serier.

intravenøs cyclophosphamid på 600 mg/m

over 30 minutter, administreret hver 3. uge i

4 serier.

Paclitaxel i kombination med Herceptin blev administreret som følger:

intravenøs paclitaxel – 80 mg/m

som kontinuerlig intravenøs infusion, administreret hver

uge i 12 uger.

eller

intravenøs paclitaxel – 175 mg/m

som kontinuerlig intravenøs infusion, administreret hver

3. uge i 4 serier (dag 1 i hver serie).

Effektresultaterne fra den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG 9831-studierne efter den

endelige analyse af sygdomsfri overlevelse

er sammenfattet i tabel 6. Den mediane opfølgningstid var

1,8 år for patienterne i AC→P-armen og 2,0 år for patienterne i AC→PH-armen.

Tabel 6: Resumé af effektresultater fra den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG N9831-

studierne efter den endelige analyse af sygdomsfri overlevelse

Parameter

AC→P

(n=1.679)

AC→PH

(n=1.672)

Hazard

ratio

versus

AC→P

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en

hændelse (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39-0,59)

p < 0,0001

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en

hændelse

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37-0,60)

p < 0,0001

Død (OS- hændelse)

- Antal patienter med en

hændelse

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48-0,92)

p = 0,014

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* Ved median opfølgningstid, som var 1,8 år for patienterne i AC→P-armen og 2,0 år for patienterne i AC→PH-

armen.

** p-værdi for samlet overlevelse krydsede ikke den præspecificerede statistiske grænse for sammenligning af

AC→PH

versus

AC→P

For det primære endepunkt, sygdomsfri overlevelse, resulterede tilføjelse af Herceptin til paclitaxel-

kemoterapi i en 52 % nedsættelse af risikoen for sygdomstilbagefald.

Hazard

ratioen kan overføres til

en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 3-års sygdomsfri estimeret overlevelse på 11,8 procentpoint

(87,2 %

versus

75,4 %) til fordel for AC→PH (Herceptin)-armen.

På tidspunktet for en sikkerhedsopdatering efter en median opfølgningstid på 3,5-3,8 år genbekræfter

en analyse af sygdomsfri overlevelse størrelsen af den gavnlige effekt vist i den endelige analyse af

sygdomsfri overlevelse. På trods af overkrydsning til Herceptin i kontrolarmen resulterede tilføjelse af

Herceptin til paclitaxel-kemoterapi i en 52 % nedsættelse af risikoen for sygdomstilbagefald.

Tilføjelse af Herceptin til paclitaxel-kemoterapi resulterede også i en 37 % nedsættelse af risikoen for

død.

Den på forhånd planlagte endelige analyse af samlet overlevelse fra den samlede analyse af NSABP

B-31- og NCCTG N9831-studierne blev udført, da 707 dødsfald var forekommet (median

opfølgningstid var 8,3 år i AC→PH-gruppen). Behandling med AC→PH resulterede i en statistisk

signifikant forbedring af samlet overlevelse sammenlignet med AC→P (stratificeret

hazard

ratio =

0,64, 95 % konfidensinterval = 0,55-0,74, log-rank p-værdi < 0,0001). Efter 8 år blev

overlevelsesraten estimeret til 86,9 % i AC→PH-armen og 79,4 % i AC→P-armen, hvilket giver en

absolut fordel på 7,4 % (95 % konfidensinterval = 4,9 %-10,0 %).

De endelige resultater for samlet overlevelse fra den samlede analyse af NSABP B-31- og NCCTG

N9831-studierne er opsummeret i tabel 7 nedenfor:

Tabel 7: Endelig analyse af samlet overlevelse (OS) fra den samlede analyse af NSABP B-31- og

NCCTG N9831-studierne

Parameter

AC→P

(N = 2.032)

AC→PH

(N = 2.031)

p-værdi

versus

AC→P

Hazard

ratio

versus

AC→P

(95 %

konfidensinterval)

Død (OS- hændelse):

Antal patienter med en

hændelse (%)

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

0,64

(0,55-0,74)

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Ved den endelige analyse af samlet overlevelse fra den samlede analyse af studierne NSABP B-31 og

NCCTG N9831 blev der også udført en analyse af sygdomsfri overlevelse. Resultatet af den

opdaterede analyse af sygdomsfri overlevelse (stratificeret

hazard

ratio = 0,61; 95 % konfidensinterval

[0,54- 0,69]) viste lignende gavnlig effekt med hensyn til sygdomsfri overlevelse sammenlignet med

den endelige primære analyse af sygdomsfri overlevelse på trods af, at 24,8 % af patienterne i AC→P

armen skiftede til at få Herceptin. Den sygdomsfrie overlevelsesrate blev efter 8 år estimeret til at

være 77,2 % (95 % konfidensinterval: 75,4- 79,1) i AC→PH armen, en absolut gavnlig effekt på

11,8 % sammenlignet med AC→P armen.

I BCIRG 006-studiet blev Herceptin administreret enten i kombination med docetaxel efter AC-

kemoterapi (AC→DH) eller i kombination med docetaxel og carboplatin (DCarbH).

Docetaxel blev administreret som følger:

intravenøs docetaxel – 100 mg/m

som intravenøs infusion over 1 time, administreret hver

3. uge i 4 serier (dag 2 i første docetaxel serie, derefter dag 1 i hver af de efterfølgende

serier)

eller

intravenøs docetaxel – 75 mg/m

som intravenøs infusion over 1 time, administreret hver 3.

uge i 6 serier (dag 2 i serie 1, derefter dag 1 i hver af de efterfølgende serier)

som blev efterfulgt af:

carboplatin – ved tilsigtet AUC = 6 mg/ml/min administreret som intravenøs infusion over

30-60 minutter gentaget hver 3. uge i samlet 6 serier.

Herceptin blev administreret ugentligt med kemoterapi og derefter hver 3. uge i ialt 52 uger.

Effektresultaterne fra BCIRG 006-studiet er sammenfattet i tabel 8 og 9. Den mediane opfølgningstid

var 2,9 år i AC→D-armen og 3,0 år i hver af AC→DH og DCarbH-armene.

Tabel 8: Oversigt over effektanalyserne af AC→D

versus

AC→DH fra BCIRG 006-studiet

Parameter

AC→D

(n=1.073)

AC→DH

(n=1.074)

Hazard

ratio

versus

AC→D

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en hændelse

0,61 (0,49-0,77)

p < 0,0001

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en hændelse

0,59 (0,46-0,77)

p < 0,0001

Død (OS- hændelse)

- Antal patienter med en hændelse

0,58 (0,40-0,83)

p = 0,0024

AC→D = doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel; AC→DH = doxorubicin og

cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel og trastuzumab

Tabel 9: Oversigt over effektanalyserne af AC→D

versus

DCarbH fra BCIRG 006-studiet

Parameter

AC→D

(n=1.073)

DCarbH

(n=1.074)

Hazard

ratio

versus

AC→D

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Sygdomsfri overlevelse

- Antal patienter med en hændelse

0,67 (0,54-0,83)

p = 0,0003

Distant tilbagefald

- Antal patienter med en hændelse

0,65 (0,50-0,84)

p = 0,0008

Død (OS hændelse)

- Antal patienter med en hændelse

0,66 (0,47-0,93)

p = 0,0182

AC→D = doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin og

trastuzumab

I BCIRG 006-studiet kan

hazard

ratioen for det primære endepunkt, sygdomsfri overlevelse, overføres

til en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 3-års sygdomsfri estimeret overlevelse på 5,8 procentpoint

(86,7 %

versus

80,9 %) til fordel for AC→DH (Herceptin)-armen og 4,6 procentpoint (85,5 %

versus

80,9 %) til fordel for DCarbH (Herceptin)-armen sammenlignet med AC→D.

I BCIRG 006-studiet havde 213/1.075 patienter i DCarbH (TCH)-armen, 221/1.074 patienter i

AC→DH (AC→TH)-armen og 217/1.073 patienter i AC→D (AC→T)-armen en Karnofsky

performance status ≤ 90 (enten 80 eller 90). Der blev ikke set nogen gavnlig effekt mht. sygdomsfri

overlevelse i denne undergruppe af patienter (

hazard

ratio = 1,16, 95 % konfidenceinterval [0,73-1,83]

for DCarbH (TCH)

versus

AC→D (AC→T);

hazard

ratio = 0,97, 95 % konfidenceinterval [0,60-1,55]

for AC→DH (AC→TH)

versus

AC→D).

Desuden blev en post-hoc eksplorativ analyse udført på datasættene fra den samlede analyse fra

studierne NSABP B-31/NCCTG N9831

og BCIRG 006, hvor sygdomsfri overlevelse og

symptomatiske kardielle hændelser blev kombineret. Resultaterne opsummeres i tabel 10:

Tabel 10: Resultater for post-hoc eksplorativ analyse fra den samlede analyse fra de kliniske studier

NSABP B-31/NCCTG N9831 og BCIRG006, hvor sygdomsfri overlevelse og symptomatiske

kardielle bivirkninger blev kombineret

AC→PH

versus

AC→P)

(NSABP B31 og

NCCTG

N9831)

AC→DH

versus

AC→D)

(BCIRG 006)

DCarbH

versus

AC→D)

(BCIRG 006)

Primær effektanalyse

Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio

0,48

0,61

0,67

95 % konfidensinterval

p-værdi

(0,39-0,59)

p < 0,0001

(0,49-0,77)

p < 0,0001

(0,54-0,83)

p = 0,0003

Effektanalyse af længerevarende

opfølgning

Sygdomsfri overlevelse

hazard

ratio

95 % konfidensinterval

p-værdi

0,61

(0,54-0,69)

p<0,0001

0,72

(0,61-0,85)

p<0,0001

0,77

(0,65-0,90)

p=0,0011

Post-hoc eksplorativ analyse med

sygdomsfri overlevelse og

symptomatiske kardielle hændelser

længerevarende opfølgning

hazard

ratio

0,67

0,77

0,77

95 % konfidensinterval

(0,60-0,75)

(0,66-0,90)

(0,66-0,90)

A: doxorubicin; C: cyclophosphamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatin; H: trastuzumab

På tidspunktet for den endelige analyse af sygdomsfri overlevelse. Median opfølgningstid var 1,8 år i AC→P-

armen og 2,0 år i AC→PH-armen.

** Den mediane varighed af længerevarende opfølgning i den samlede analyse af de kliniske studier var 8,3 år

(interval: 0,1-12,1) i AC→PH-armen og 7,9 år (interval: 0,0-12,2) i AC→P-armen. Den mediane varighed af

længerevarende opfølgning i for BCIRG 006-studiet var 10,3 år i både AC→D-armen (interval: 0,0-12,6) og

DCarbH-armen (interval: 0,0-13,1), og 10,4 år (interval: 0,0-12,7) i AC→DH-armen.

Tidlig brystkræft (neoadjuverende-adjuverende behandling)

Intravenøs formulering

Der er ingen tilgængelige resultater, der sammenligner virkningen af Herceptin, administreret med

kemoterapi i den adjuverende behandling, med virkningen i den neoadjuverende-adjuverende

behandling.

I den neoadjuverende-adjuverende behandling var studie MO16432, et multicenter randomiseret

studie, designet til at undersøge den kliniske virkning af samtidig administration af Herceptin og

neoadjuverende kemoterapi inkluderende både et antracyklin og et taxan, efterfulgt af adjuverende

Herceptin til en total behandlingsvarighed på 1 år. Studiet rekrutterede patienter med nyligt

diagnosticeret lokalt avanceret (stadium III) eller inflammatorisk tidlig brystkræft. Patienter med

HER2+ tumorer blev randomiseret til at få enten neoadjuverende kemoterapi samtidig med

neoadjuverende-adjuverende Herceptin eller neoadjuverende kemoterapi alene.

I studie MO16432 blev Herceptin (8 mg/kg støddosis efterfulgt af 6 mg/kg vedligeholdelsesdosis hver

3. uge) administreret samtidig med 10 serier af neoadjuverende kemoterapi

på følgende måde:

Doxorubicin 60 mg/m

og paclitaxel 150 mg/m

administreret hver 3. uge i 3 serier,

som blev efterfulgt af:

Paclitaxel 175 mg/m

, administreret hver 3. uge i 4 serier,

som blev efterfulgt af:

CMF på dag 1 og 8 hver 4. uge i 3 serier,

som efter operation blev efterfulgt af:

Yderligere serier af adjuverende Herceptin (indtil 1 års behandling var fuldført).

Effektresultaterne i studie MO16432 er sammenfattet i tabel 11. Den mediane opfølgningstid i

Herceptin-armen var 3,8 år.

Tabel 11: Effektresultater fra MO16432

Parameter

Kemo +

Herceptin

(n=115)

Kemo alene

(n=116)

Hændelsesfri overlevelse

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

Antal patienter med en hændelse

0,65 (0,44-0,96)

p=0,0275

Komplet patologisk response*

(95 % konfidensinterval)

40 %

(31,0-49,6)

20,7 %

(13,7-29,2)

p=0,0014

Samlet overlevelse

Hazard

ratio

(95 % konfidens-

interval)

Antal patienter med en hændelse

0,59 (0,35-1,02)

p=0,0555

* defineret som fravær af hvilken som helst invasiv kræft både i bryst og aksilknuder

En absolut gavnlig effekt på 13 procentpoint til fordel for Herceptin-armen blev estimeret, udtrykt i 3-

års hændelsesfri overlevelse (65 %

versus

52 %).

Subkutan formulering

BO22227-studiet var designet til at demonstrere non-inferioritet af behandling med Herceptin

subkutan formulering

versus

intravenøst formuleret Herceptin baseret på co-primære

farmakokinetiske- og virkningsendepunkter (henholdsvis C

trough

af trastuzumab før dosis i serie 8 og

patologisk fuldstændigt respons-hyppigheder ved definitiv operation). I alt 595 patienter med HER2-

positiv operabel eller lokalt avanceret brystkræft, inklusive inflammatorisk brystkræft, modtog 8 serier

af enten intravenøst formuleret Herceptin eller Herceptin subkutan formulering samtidigt med

kemoterapi (4 serier docetaxel, 75 mg/m

intravenøs infusion, efterfulgt af 4 serier af FEC ([5-

fluorouracil, 500 mg/m

; epirubicin, 75 mg/m

; cyclophosphamid, 500 mg/m

hver enkelt som

intravenøs bolus eller infusion]), efterfulgt af operation og fortsat behandling i yderligere 10 serier til i

alt et års behandling med enten intravenøst formuleret Herceptin eller Herceptin subkutan formulering

efter den originale randomisering.

Analysen af det co-primære virkningsendepunkt, patologisk fuldstændigt respons, defineret som

fravær af invasive neoplastiske celler i brystet, resulterede i hyppigheder på 40,7 % (95 %

konfidensinterval: 34,7–46,9 %) i armen med intravenøst formuleret Herceptin og 45,4 % (95 %

konfidensinterval: 39,2-51,7 %) i armen med Herceptin subkutan formulering. Der var en forskel på

4,7 procentpoint til fordel for armen med Herceptin subkutan formulering. Den nedre grænse for

ensidigt 97,5 % konfidensinterval for forskel i patologisk fuldstændigt respons-hyppigheder var -4,0,

hvilket viser Herceptin subkutans non-inferiøritet for de co-primære endepunkter.

Tabel 12: Resumé af patologisk fuldstændigt respons

Herceptin intravenøst

(N = 263)

Herceptin subkutant

(N = 260)

Patologisk fuldstændigt respons (fravær af

invasive neoplastiske celler i brystet)

107 (40,7 %)

118 (45,4 %)

Ikke-responderende

156 (59,3 %)

142 (54,6 %)

Eksakt 95 % konfidensinterval for

patologisk fuldstændigt respons-

hyppighed*

(34,7-46,9)

(39,2-51,7)

Forskel i patologisk fuldstændigt respons

(subkutan- minus intravenøsarm)

4,70

Nedre grænse for ensidigt 97,5 %

konfidensinterval for forskel i patologisk

fuldstændigt respons**

-4,0

*Konfidensinterval for en-test-binomial beregnet efter Pearson-Clopper-metoden.

** Til denne beregning er der anvendt korrektion for kontinuitet efter Anderson og Hauck (1986).

Analyser med længere median opfølgningstid udover 40 måneder supporterede non-inferiøritet

virkning af Herceptin subkutan sammenlignet med Herceptin intravenøs med sammenlignelige

resultater af både hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse (3 års hændelsesfri

overlevelseshyppigheder på 73 % i Herceptin intravenøs-armen og 76 % i Herceptin subkutan-armen,

og 3 års samlet overlevelseshyppigheder på 90 % i Herceptin intravenøs-armen og 92 % i Herceptin

subkutan-armen).

Angående non-inferiøritet af det co-primære farmakokinetiske endepunkt, steady-state trastuzumab

trough

-værdi ved slutningen af behandlingen ved serie 7, henvises til pkt. 5.2 Farmakokinetiske

egenskaber. Angående den sammenlignelige sikkerhedsprofil se pkt. 4.8.

Den endelige analyse ved en median opfølgningstid på mere end 70 måneder viste lignende

hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de patienter, der fik Herceptin intravenøst, og

de, der fik Herceptin subkutant. 6 års hændelsesfri overlevelse var 65 % i begge arme (ITT population:

hazard

ratio = 0,98 [95 % konfidensinterval: 0,74-1,29]) og den samlede overlevelses-rate var 84 % i

begge arme (ITT population:

hazard

ratio = 0,94 [95 % konfidensinterval: 0,61-1,45]).

MO28048-studiet undersøgte sikkerhed og tolerance af Herceptin subkutan formulering som

adjuverende behandling hos HER2-positive patienter med tidlig brystkræft. Patienterne blev enten

inkluderet i en Herceptin subkutan i hætteglas-kohorte (N = 1868 patienter, inklusive 20 patienter, der

modtog neoadjuverende behandling) eller i en Herceptin subkutan i injektionssystem-kohorte (N =

710 patienter, inklusive 21 patienter, der modtog neoadjuverende behandling). Studiet resulterede ikke

i nye sikkerhedssignaler. Resultaterne var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for

Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formuleringer. Derudover var behandling af adjuverende

tidlig brystkræft med Herceptin subkutan fast dosis hos patienter med lav kropsvægt ikke associeret

med øget sikkerhedsrisiko og bivirkninger herunder alvorlige bivirkninger sammenlignet med

patienter med højere kropsvægt. De endelige resultater af studie BO22227 ved en median

opfølgningstid på mere end 70 måneder var også i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil

for intravenøst Herceptin og subkutant Herceptin, og ingen nye sikkerhedssignaler blev observeret.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Herceptin hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved brystkræft (se pkt. 4.2

for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af en dosis på 600 mg trastuzumab administreret subkutant hver tredje uge og af

trastuzumab administreret intravenøst (8 mg/kg støddossis, 6 mg/kg vedligeholdelsesdosis hver tredje

uge) blev sammenlignet i fase-III-studiet BO22227. De farmakokinetiske resultater for det

sammensatte primære endepunkt, C

trough

før dosis i serie 8, viste non-inferioritet af Herceptin

subkutant sammenlignet med den intravenøse Herceptin dosis, der var tilpasset kropsvægt.

Gennemsnittet af C

trough

i den neoadjuverende behandlingsfase på tidspunktet før dosis i 8. serie var

højere i studiets arm med Herceptin subkutan (78,7 mikrogram/ml) end armen med intravenøst

Herceptin (57,8 mikrogram/ml). I den adjuverende behandlingsfase på tidspunktet før dosis i 13. serie

var gennemsnitsværdierne af C

trough

henholdsvis 90,4 mikrogram/ml og 62,1 mikrogram/ml. Baseret på

de observerede data i studie BO22227 var

steady-state

opnået ved serie 8 med den intravenøse

formulering. Med Herceptin subkutan formulering var koncentrationerne omtrent på

steady state

efter

serie 7 (før dosis ved serie 8) med en lille stigning i koncentratioenen (< 15 %) indtil serie 13. Den

gennemsnitlige C

trough

var 90,7 mikrogram/ml lige inden administration af serie 18 subkutan dosis,

hvilket er sammenligneligt med samme værdi inden serie 13, hvilket indikerer, at der ikke er

yderligere stigning efter serie 13.

Den mediane T

efter subkutan administration var omkring 3 dage med stor interindividuel

variabilitet (interval: 1-14 dage). Gennemsnittet af C

var som forventet lavere ved Herceptin

subkutan formulering (149 mikrogram/ml) end i den intravenøse arm (værdi ved infusionsafslutning:

221 mikrogram/ml).

Gennemsnittet af AUC

0-21 dage

efter dosis ved serie 7 var ca. 10 % højere ved Herceptin subkutan

formulering sammenlignet med den intravenøse Herceptin-formulering, gennemsnittet af AUC-

værdierne var henholdsvis 2268 mikrogram/ml

dag og 2056 mikrogram/ml

dag. AUC

0-21 dage

efterfulgt

af dosis ved serie 12 var ca. 20 % højere ved Herceptin subkutan formulering end den intravenøse

Herceptin dosis med gennemsnits AUC-værdier på henholdsvis 2610 mikrogram/ml

dag og 2179

mikrogram/ml

dag. På grund af signifikant indflydelse af kropsvægt på trastuzumabs clearance og

anvendelsen af en fast dosis af den subkutane administration var forskellen i eksponering mellem

subkutan og intravenøs administration afhængig af kropsvægt. Hos patienter med en kropsvægt < 51

kg var trastuzumabs gennemsnitlige

steady-state

AUC omkring 80 % højere efter subkutan behandling

sammenlignet med efter intravenøs behandling. I gruppen med højest kropsvægt (> 90 kg) var AUC

20 % lavere efter subkutan behandling sammenlignet med efter intravenøs behandling.

En populationsfarmakokinetisk model med parallel lineær og ikke-lineær elimination fra det centrale

kompartment blev konstrueret ved brug af samlede farmakokinetiske data fra Herceptin subkutan og

Herceptin i.v. fra fase III-studiet BO22227 for at beskrive de observerede farmakokinetiske

koncentrationer observeret efter administration af Herceptin subkutan og Herceptin i.v. hos patienter

med tidlig brystkræft. Biotilgængeligheden af trastuzumab givet som subkutan formulering blev

estimeret til 77,1 % og første-ordensabsorptionshastighedskonstanten blev estimeret til 0,4 dag

Lineær clearance var 0,111 l/dag og det centrale kompartment volumen (V

) var 2,91 l. Michaelis-

Menten parameter værdierne var 11,9 mg/dag og 33,9 mikrogram/ml for henholdsvis V

og K

Kropsvægt og serum alanin aminotransferase (SGPT/ALAT) viste en statistik signifikant indflydelse

på farmakokinetikken, dog viste simulationer, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med

tidlig brystkræft. De populations-forudsagte farmakokinetiske eksponeringsværdier (median med 5-95

percentiler) for Herceptins subkutane doseringsregimer hos patienter med tidlig brystkræft er vist i

tabel 13 nedenfor.

Tabel 13: Populations-forudsagte farmakokinetiske eksponeringsværdier (median med 5-95

percentiler) for Herceptin subkutan 600 mg 3-ugers doseringsregime hos patienter med tidlig

brystkræft

Primær tumor

type og

doseringsregimen

Serie

N

C

min

(mikroggram/ml)

C

max

(mikrogram/ml)

AUC

0-21 dage

(mikrogram.dag/ml)

Tidlig brystkræft

600 mg Herceptin

subkutan 3-ugers

doseringsregime

Serie 1

28,2

(14,8-40,9)

79,3

(56,1-109)

1.065

(718-1.504)

Serie 7

(steady

state)

75,0

(351-123)

(86,1-214)

2.337

(1.258-3.478)

Trastuzumab udvaskning

Udvaskningsperioden for trastuzumab blev vurderet efter subkutan administration ved hjælp af den

populationsfarmakokinetiske model. Resultaterne af disse simuleringer indikerer, at mindst 95 % af

patienterne vil nå koncentrationer <1 mikrogram/ml (ca. 3 % af den populationsforudsagte C

min,ss

, eller

omkring 97 % udvaskning) i løbet af 7 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Herceptin intravenøst

Der var ikke tegn på akut eller multipel dosis-relateret toksicitet i studier på op til 6 måneder og heller

ikke tegn på reproduktionstoksicitet i studier vedrørende teratologi, fertilitet hos hunner eller sen

gestationstoksicitet hhv. placentaoverførsel. Herceptin er ikke genotoksisk. Et studie med trehalose, et

hovedhjælpestof for formuleringen, afslørede ingen toksicitet.

Der er ikke foretaget langtidsstudier på dyr for at fastslå Herceptins carcinogene potentiale eller

bestemme dets virkning på fertilitet hos hanner.

Herceptin subkutant

Der er udført et enkelt-dosis studie i kaniner og et 13-ugers toksicitetsstudie efter gentagne doser i

cynomolgus aber. Kaninstudiet blev udført for specifikt at undersøge toleranceaspekter lokalt. 13-

ugers studiet blev udført for at bekræfte at ændring i administrationsvejen og anvendelsen af det nye

hjælpestof rekombinant human hyalorunidase (rHuPH20) ikke påvirkede Herceptins sikkerhedsprofil.

Herceptin subkutan formulering var lokalt og systemisk veltolereret.

I den humane krop findes hyalorunidase i de fleste væv. Non-kliniske data for rekombinant human

hyalorunidase viser ingen særlige risici for mennesker baseret på konventionelle studier af toksicitet

efter gentagne doser herunder farmakologiske sikkerhedsendepunkter. Reproduktive toksikologi-

studier med rHuPH20 viste embryo-føtal-toksicitet i mus ved høj systemisk eksponering, men viste

ikke teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE

OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Rekombinant human hyalorunidase (rHuPH20)

L-histidin

L-histidinhydrochloridmonohydrat

-trehalosedihydrat

L-methionin

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Herceptin subkutan formulering er en opløsning, der er klar til brug og skal ikke blandes eller

fortyndes med andre lægemidler.

Der er ikke observeret uforligelighed mellem Herceptin subkutan formulering og polypropylen- eller

polykarbonatmaterialet i sprøjter eller rustfrit stål i overførsels- og injektionskanyler og polyethylen-

Luer-propper.

6.3

Opbevaringstid

21 måneder.

Når lægemidlet er overført fra hætteglasset til sprøjten er det fysisk og kemisk stabilt i 28 dage ved 2-

8 °C og i 6 timer (samlet tid i hætteglasset og sprøjten) ved stuetemperatur (max 30 °C) i diffust

dagslys.

Da Herceptin ikke indeholder et antimikrobielt konserveringsmiddel bør lægemidlet fra et

mikrobiologisk synspunkt anvendes med det samme.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke fryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre pakning for at beskytte mod lys.

Når Herceptin subkutan formulering tages ud af køleskabet, skal lægemidlet administreres inden for 6

timer og bør ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3 og 6.6.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Et 6 ml klart type I hætteglas med butylgummiprop lamineret med en fluor-resin film indeholder 5 ml

opløsning (600 mg trastuzumab).

Hver pakning indeholder ét hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Herceptin skal inspiceres visuelt for at sikre, at der ikke er partikler eller misfarvning før

administration.

Herceptin er kun til enkeltdosisbrug.

Da Herceptin ikke indeholder et antimikrobielt konserveringsmiddel bør lægemidlet fra et

mikrobiologisk synspunkt anvendes med det samme. Hvis lægemidlet ikke anvendes med det samme

skal tilberedningen finde sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser. Efter overførsel

af opløsningen til sprøjten anbefales det, at udskifte nålen, der blev brugt til overførslen med en

lukningshætte til sprøjten for at undgå udtørring af opløsningen i nålen og for ikke at kompromittere

lægemidlets kvalitet. Den subkutane kanyle skal sættes på sprøjten umiddelbart inden administration

efterfulgt af volumenjustering til 5 ml.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

(-NUMRE)

EU/1/00/145/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. august 2000

Dato for seneste fornyelse: 28. august 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

EMA/981900/2011

EMEA/H/C/000278

EPAR - sammendrag for offentligheden

Herceptin

trastuzumab

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Herceptin. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Herceptin.

Hvad er Herceptin?

Herceptin er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof trastuzumab. Det leveres som et pulver, der

blandes til en opløsning til infusion (drop i en vene) eller som en injektionsvæske, opløsning, til

injektion under huden.

Hvad anvendes Herceptin til?

Herceptin anvendes til behandling af følgende kræftformer:

tidlige stadier af brystkræft (når kræften har spredt sig inde i brystet eller til kirtlerne under armen,

men ikke til andre dele af kroppen) efter kirurgisk indgreb, kemoterapi (lægemidler til behandling af

kræft) og røntgenbehandling (behandling med stråler). Det kan også anvendes tidligere i

behandlingen i kombination med kemoterapi. Til tumorer, som er lokalt fremskredne (herunder

også dem, der er inflammatoriske), eller som er mere end 2 cm brede, anvendes Herceptin inden

kirurgiske indgreb i kombination med kemoterapi og dernæst igen efter det kirurgiske indgreb

alene,

metastatisk brystkræft (kræft, der har bredt sig til andre dele af kroppen). Det anvendes som

eneste lægemiddel til patienter, hos hvem tidligere behandlinger ikke har virket. Det anvendes

også i kombination med andre lægemidler mod kræft: med paclitaxel eller docetaxel eller med en

aromatasehæmmer,

Når Herceptin gives ved infusion ind i en vene, kan det også anvendes til:

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

metastatisk gastrisk kræft (mavekræft) i kombination med cisplatin og enten capecitabin eller

5-fluorouracil (andre lægemidler mod kræft).

Herceptin må kun anvendes, når det er påvist, at kræften ”overudtrykker’ HER2”: Det betyder, at

kræften danner et protein kaldet HER2 i store mængder på overfladen af tumorcellerne, hvilket får

tumorceller til at vokse. Cirka en fjerdedel af brystkræfttilfældene og en femtedel af tilfældene af

mavekræft overudtrykker HER2.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Herceptin?

Behandlingen med Herceptin må kun indledes af en læge med erfaring i brug af lægemidler mod kræft.

Når Herceptin gives som infusion i en vene, gives det over 90-minutter hver eller hver tredje uge til

behandling af brystkræft og hver tredje uge til behandling af mavekræft. Til behandling af tidlige stadier

af brystkræft gives lægemidlet i et år, eller indtil sygdommen kommer tilbage, og til behandling af

metastatisk brystkræft eller mavekræft fortsættes behandlingen så længe, den er effektiv. Den

anbefalede dosis afhænger af patientens kropsvægt, den tilstand, der skal behandles, og om Herceptin

gives hver uge eller hver tredje uge.

Infusionen kan være forbundet med allergiske reaktioner, og patienten bør overvåges under og efter

infusionen. Tolereres den første 90-minutters infusion godt, kan de efterfølgende infusioner gives over

30 minutter.

Når Herceptin indgives som en injektion under huden, afhænger den anbefalede dosis ikke af patientens

kropsvægt og er 600 mg givet over 2 til 5 minutter hver tredje uge.

Hvordan virker Herceptin?

Det aktive stof i Herceptin, trastuzumab, er et monoklonalt antistof. Et monoklonalt antistof er et

antistof (en type protein), som er opbygget til at kunne genkende og binde sig til en særlig struktur

(kaldet et antigen), som findes på visse celler i kroppen. Trastuzumab er opbygget, så det binder sig til

HER2, som er overudtrykt i cirka en fjerdedel af brystkræfttilfældene og en femtedel af tilfældene af

mavekræft. Ved at binde sig til HER2 aktiverer trastuzumab celler i immunsystemet, som derefter

dræber tumorcellerne. Trastuzumab forhindrer også HER2 i at udsende signaler, som får tumorcellerne

til at vokse.

Hvordan blev Herceptin undersøgt?

Til tidlige stadier af brystkræft blev Herceptin givet som infusion i en vene og blev undersøgt i fem

hovedundersøgelser, som omfattede ca. 10 000 patienter. Den første undersøgelse omfattede patienter,

som først var blevet behandlet med kirurgiske indgreb, kemoterapi og (eventuelt) røntgenterapi.

Halvdelen af patienterne fik Herceptin, mens den anden halvdel ikke fik det. I tre af undersøgelserne så

man nærmere på virkningerne af at give Herceptin tidligere i behandlingen i kombination med

kemoterapi. I den femte undersøgelse af lokalt fremskreden eller inflammatorisk brystkræft så man

nærmere på effekten af at give Herceptin inden kirurgiske indgreb i kombination med kemoterapi og

dernæst igen alene efter det kirurgiske indgreb. I undersøgelserne måltes, hvor mange patienter der

døde, eller hvis kræft vendte tilbage eller forværredes.

Til metastatisk brystkræft blev Herceptin givet som infusion i en vene undersøgt i fire

hovedundersøgelser. I en af undersøgelserne så man på Herceptin som eneste behandling hos 222

patienter, hvor tidligere behandling ikke havde virket, og i to andre undersøgtes Herceptin i

Herceptin

EMA/444961/2013

Side 2/4

kombination med paclitaxel eller docetaxel hos i alt 657 patienter, og i en undersøgelse så man på

kombinationen af Herceptin og anastrozol (en aromatasehæmmer) hos 208 kvinder, som havde været

igennem overgangsalderen. I undersøgelserne måltes, hvor stort et antal patienter der reagerede på

behandlingen, eller hvor længe de levede, uden at kræftsygdommen forværredes.

Til metastatisk mavekræft blev Herceptin givet som infusion i en vene i kombination med cisplatin og

enten capecitabin eller 5-fluorouracil sammenlignet med den samme kombination, men uden Herceptin

i en hovedundersøgelse, der omfattede 594 patienter. Virkningen blev hovedsagelig bedømt på, hvor

lang tid patienterne overlevede.

Herceptin givet som en injektion under huden blev sammenlignet med Herceptin givet som infusion i en

vene i en supplerenede undersøgelse, som omfattede 596 patienter med tidlige stadier af brystkræft.

Herceptin blev givet før operationen, og virkningen blev hovedsagelig bedømt på grundlag af responsen

på behandlingen. Responsen blev målt på grundlag af den andel af patienter, hos hvem, der ikke blev

fundet nogen cancerceller, da brystet blev undersøgt, efter at det var blevet fjernet kirurgisk. I

undersøgelsen blev mængden af det aktive stof i blodet også sammenlignet for Herceptin givet under

huden og i en vene for at påvise, at der kan opnås et tilstrækkeligt niveau, når det gives under huden.

Alle ovennævnte undersøgelser blev gennemført hos patienter, hvis kræft udtrykte HER2.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Herceptin?

I den første undersøgelse af brystkræft i tidlige stadier fik 8 % af de patienter, der fik Herceptin ingivet

som infusion i ene vene efter at have fuldført kirurgiske indgreb, kemoterapi og (eventuelt)

røntgenterapi, kræft igen i løbet af det første behandlingsår (127 ud af 1 693) sammenlignet med 13 %

af de patienter, der ikke fik det (219 ud af 1 693). Tilføjelsen af Herceptin til kemoterapi resulterede i,

at kræften vendte tilbage hos færre patienter over en treårig periode. Forskellen lå på mellem 4,8 og

11,8 %, afhængigt af arten af kemoterapi. Behandlingen med Herceptin givet som infusion i en vene

inden kirurgiske indgreb i kombination med kemoterapi og dernæst igen alene efter det kirurgiske

indgreb til lokalt fremskreden brystkræft resulterede i, at færre patienter døde, eller at deres kræft

forværredes eller vendte tilbage over en periode på tre år: Efter tre år var 65 % af de patienter, der fik

Herceptin, stadig i live, uden at deres kræft var forværret eller vendt tilbage, sammenlignet med 52 %

af de patienter, der ikke fik Herceptin.

Ved metastatisk brystkræft reagerede 15 % af de patienter, hos hvem tidligere behandling ikke havde

virket, på Herceptin givet som infusion i en vene. Ved anvendelse i kombination med paclitaxel eller

docetaxel virkede Herceptin hos ca. halvdelen af patienterne sammenlignet med ca. en fjerdedel af

dem, der fik paclitaxel eller docetaxel alene. Patienter, der fik Herceptin i kombination med anastrozol,

levede også længere, uden at deres kræft forværredes (gennemsnitligt 4,8 måneder), i forhold til dem,

der fik anastrozol alene (gennemsnitligt 2,4 måneder).

Ved metastatisk gastrisk kræft overlevede patienter med højere niveauer af HER2-ekspression, som fik

Herceptin givet som infusion i en vene, gennemsnitligt i 16,0 måneder sammenlignet med 11,8

måneder for dem, der fik cisplatin og enten capecitabin eller 5-fluorouracil alene.

Når Herceptin blev givet under huden havde det samme effekt som, når det blev givet som infusion i

en vene. Mængden af det aktive stof var mindst lige så højt som, når Herceptin blev givet som infusion

i en vene.

Hvilken risiko er der forbundet med Herceptin?

De hyppigste eller alvorligste bivirkninger ved Herceptin var hjerteproblemer, infektioner,

lungeproblemer, problemer med blodet, og reaktioner, der hænger sammen med den måde Herceptin

Herceptin

EMA/444961/2013

Side 3/4

gives på. I undersøgelsen, der sammenlignede Herceptin givet under huden og som infusion i en vene,

blev der hyppigere indberettet om bivirkninger, når Herceptin blev givet under huden: Infektioner med

eller uden neutropeni, (lavt antal af neutrofiler, en form for hvide blodlegemer), hjerteproblemer,

reaktioner, der hænger sammen med den måde, Herceptin bliver givet på, samt højt blodtryk. Den

fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Herceptin fremgår af indlægssedlen.

Herceptin bør ikke anvendes til patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for

trastuzumab, museproteiner eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter, der

har alvorlige vejrtrækningsproblemer i hviletilstand på grund af deres fremskredne kræft, eller som har

behov for iltterapi.

Herceptin kan forårsage kardiotoksicitet (hjerteskader), herunder hjerteinsufficiens (når hjertet ikke

fungerer så godt, som det skulle). Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, som i

forvejen har hjerteproblemer eller forhøjet blodtryk, og alle patienterne skal overvåges under og efter

behandlingen for at kontrollere deres hjerte.

Hvorfor blev Herceptin godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Herceptin opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Herceptin

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Herceptin den 28. august 2000.

Den fuldstændige EPAR for Herceptin findes på agenturets websted:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Herceptin, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2013.

Herceptin

EMA/444961/2013

Side 4/4

Andre produkter

search_alerts

share_this_information