Fluvastatin "Actavis" 80 mg depottabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUVASTATINNATRIUM
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
C10AA04
INN (International Name):
fluvastatin
Dosering:
80 mg
Lægemiddelform:
depottabletter
Autorisationsnummer:
41025

11. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluvastatin "Actavis", depottabletter

0.

D.SP.NR.

25107

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluvastatin "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depottablet indeholder 84,48 mg fluvastatinnatrium svarende til 80 mg fluvastatin fri

syre.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter.

Gule, runde, bikonvekse tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi (Frederickson

Type IIa og IIb) som tillægsbehandling til diæt, hvis respons har været utilstrækkelig på

diætbehandling og andre ikke-farmakologiske behandlinger.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Fluvastatin "Actavis" er også indiceret til sekundær forebyggelse af hjerterelaterede

bivirkninger (hjertestop, ikke-fatalt myokardieinfarkt og koronar revaskularisation) hos

patienter med koronare hjertelidelser efter koronar transkateter-behandling, se pkt. 5.1.

41025_spc.doc

Side 1 af 16

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Dyslipidæmi

Inden behandlingen med Fluvastatin "Actavis" påbegyndes, bør sekundære årsager til

hyperkolesterolæmi udelukkes, og patienten bør starte en almindelig kolesterolsænkende

diæt. Diæten skal fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis bør tilpasses den enkelte patient i overensstemmelse med

baseline LDL-kolesterol-koncentrationer og de målsætninger, der er sat for behandlingen.

Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som en kapsel om aftenen anvendes. Til

patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg

som en kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis på et

vilkårligt tidspunkt af dagen eller som en 40 mg kapsel to gange daglig (en om morgenen

og en om aftenen).

Fluvastatin "Actavis" 80 mg er kun tilgængelig som depottabletter. Ved doser på 20 og 40

mg, skal andre fluvastatin lægemidler bruges.

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi. Når Fluvastatin "Actavis" anvendes i

kombination med colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer

efter resinen for at undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I

tilfælde, hvor samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal

fordele og risici af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen

med fibrater eller nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med Fluvastatin "Actavis" bør patienten sættes på en

kolesterolsænkende standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er en 20 mg fluvastatin. Dosisjustering bør foretages med

intervaller på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange daglig eller som en Fluvastatin "Actavis" 80

mg depottablet en gang daglig.

Fluvastatin "Actavis" 80 mg er kun tilgængelig som depottabletter. Ved doser på 20 og 40

mg, skal andre fluvastatin lægemidler bruges.

41025_spc.doc

Side 2 af 16

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin "Actavis" udskilles via leveren, og mindre end 6 % af den administrerede dosis

udskilles i urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mildt til

svær nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på

grund af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog

påbegyndes med forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller

uforklarlige, vedvarende forhøjede serum-transaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administrationsmetode

Fluvastatin "Actavis" kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas

vand.

4.3

Kontraindikationer

Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret:

Til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede

serumtransaminaser (se pkt. 4.2 og 4.8).

Under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktion

Efter markedsføring er der rapporteret om fatal og non-fatal leversvigt for nogle statiner,

herunder fluvastatin. Selvom der ikke er fastslået en årsagssammenhæng med fluvastatin

behandling, skal patienter rådes til at indberette ethvert tegn eller symptom på leversvigt

(f.eks. kvalme, opkastning, nedsat appetit, gulsot, nedsat hjerneaktivitet, får let blå mærker

eller blødning), og det skal overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales det at udføre leverfunktionstest, inden

behandlingen igangsættes, 12 uger efter behandlingsstart eller efter en dosisforøgelse og

herefter med jævne mellemrum hos alle patienter. Patienter, hvis niveauer øges som

respons på lægemidlet, skal nøje overvåges og straks have gentaget målingen og

efterfølgende have udført hyppigere målinger. Hvis aspartat-aminotransferase (ASAT)

eller alanin-aminotransferase (ALAT) overstiger 3 gange den øvre normalgrænse, og

denne stigning er vedvarende, skal behandlingen seponeres. I meget sjældne tilfælde er der

set hepatitis, muligvis lægemiddelinduceret, som ophørte ved behandlingens afslutning.

41025_spc.doc

Side 3 af 16

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med tidligere leversygdom eller stort

alkoholindtag.

Skeletmuskulatur

Ved behandling med fluvastatin er myopati sjældent blevet rapporteret, mens myositis og

rhabdomyolyse er blevet rapporteret meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus

myalgi, muskelømhed eller -svaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK)

bør myopati, myositis og rhabdomyolyse overvejes. Patienter bør derfor tilrådes straks at

indberette uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller -svaghed, særligt hvis dette er

ledsaget af utilpashed eller feber.

Imm unmedie ret ne kroti se re nde myop ati

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Kreatinkinasemåling

Der er i øjeblikket intet, der støtter rutinemæssig overvågning af total plasmakreatinkinase

eller andre muskelenzymværdier hos asymptomatiske patienter, der er i behandling med

statiner. Hvis kreatinkinase måles, bør det ikke være umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige årsager til en eventuel øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkningen af resultatet.

Før behandlingen

Som for alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter, der er prædisponerede for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Kreatinkinase-værdier bør måles inden påbegyndelse af fluvastatinbehandling i

følgende tilfælde:

Nyreinsufficiens

Hypothyroidisme

Arvelige muskelsygdomme i den personlige eller familiære anamnese

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug

Sepsis

Hypotension

Overdrevet træning af muskel

Større operationer

Svære metaboliske-, endokrinologiske- eller elektrolytforstyrrelser

Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes i

forhold til eventuel tilstedeværelse af andre disponerende faktorer for rhabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til den potentielle gavn,

ligesom klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved

baseline (>5 x den øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5-7 dage for at

bekræfte resultatet. Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 x den øvre

normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.

41025_spc.doc

Side 4 af 16

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal CK-niveauet måles. Behandlingen bør seponeres, hvis niveauet

er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selv hvis CK-forhøjelsen er <5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan behandling med fluvastatin

eller andet statin startes igen på laveste dosis og under tæt overvågning.

Risikoen for myopati er øget hos patienter, der tager immunsuppressive lægemidler

(inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter

markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og

colchicin. Fluvastatin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidigt får disse

lægemidler (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Særlige tilfælde af interstitiel lungesygdom har været rapporteret i forbindelse med nogle

statiner, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, non-

produktiv hoste og forværring af almentilstanden (træthed, vægttab og feber). Hvis det

formodes, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

seponeres.

Fusidinsyre

Fluvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af fluvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt

opsyn.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan hæve blodsukkerniveauet og hos nogle patienter, med høj

risiko for udvikling af diabetes, kan frembringe en grad af hyperglykæmi, hvor formel

diabetes behandling er passende. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund seponering af statinbehandling.

Risikopatienter (fastende glukose fra 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m

, hævet

triglycerider, forhøjet blodtryk) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år i behandlingsperioder, der

overskrider to år. Der findes ingen data om fysisk, mental og seksuel modning ved længere

41025_spc.doc

Side 5 af 16

behandlingsperioder. Langtidsvirkningen af fluvastatinbehandling i barndommen på

morbiditet og mortalitet hos voksne er ikke fastslået (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Eftersom erfaringerne med behandling af børn i

præpuberteten er meget begrænsede, bør potentielle risici og fordele afvejes nøje, før

behandlingen startes.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data om brugen af fluvastatin hos patienter med den sjældne sygdom

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemiddelinteraktioner

Fibrinsyrederivater (fibrater) og niacin (nicotinsyre)

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller de

andre lipidsænkende lægemidler. Der er en øget risiko for myopati og/eller rhabdomyolyse

hos patienter i behandling med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i kombination med et

af disse stoffer, formentligt fordi de kan forårsage myopati, når de gives alene. Derfor skal

fordele og risici ved samtidig behandling overvejes nøje, og disse kombinationer skal

anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af myotoksicitet inklusive muskelsmerter,

muskelsvaghed og rhabdomyolyse ved samtidig brug af fluvastatin og colchicin. Derfor

skal fordele og risici ved samtidig behandling overvejes nøje, og disse kombinationer skal

anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg daglig) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i konstant

ciclosporinbehandling. Resultater fra et andet studie, hvor 80 mg fluvastatin blev

administreret til nyretransplanterede patienter i konstant ciclosporinbehandling, viste, at

fluvastatineksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

) blev øget til det dobbelte,

sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i fluvastatin-

niveauerne ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med forsigtighed.

Behandling med fluvastatin skal initieres og vedligeholdes med den lavest mulige dosis,

når den kombineres med ciclosporin.

Hverken 40 mg fluvastatin kapsler eller fluvastatin 80 mg depottabletter havde effekt på

biotilgængeligheden af ciclosporin, når de blev givet samtidigt.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkeltdosis) ingen negativ

effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og protrombintiden, sammenlignet med

warfarin alene. Der er dog i meget sjældne tilfælde rapporteret om blødninger og/eller

forlænget protrombintid hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin

eller andre coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når

41025_spc.doc

Side 6 af 16

fluvastatinbehandling igangsættes, stoppes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig

behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Rifampicin (rifampin)

Administration af fluvastatin til raske frivillige, der var behandlet med rifampicin

(rifampin), resulterede i en 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i

øjeblikket ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne

er ændret for patienter i langvarig rifampicinbehandling (f.eks. behandling af tuberkulose),

kan passende justering af fluvastatindosering sikre en tilfredsstillende reduktion af

lipidniveauerne.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid (glyburid),

tolbutamid) mod ikke-insulinkrævende (type 2) diabetes mellitus (NIDDM) vil behandling

med fluvastatin ikke betyde klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol.

Hos glibenclamidbehandlede NIDDM-patienter (n=32), forøgede administration af

fluvastatin (40 mg to gange daglig i 14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

glibenclamid med henholdsvis 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5-20 mg daglig)

øgede den gennemsnitlige C

og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I

dette studie var der ingen ændringer i glucose-, insulin- og C-peptidniveauer. Alligevel

skal patienter, der samtidig behandles med glibenclamid (glyburid) og fluvastatin, fortsat

have kontrolleret plasma-glucoseniveauer på behørig vis, når deres fluvastatindosis øges til

80 mg pr. dag.

Galdesyrebindende lægemidler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter anionbytteren (f.eks. cholestyramin) for

at undgå signifikant interaktion som følge af at lægemidlet bindes til anionbytteren.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til raske forsøgspersoner, som blev behandlet med fluconazol

(CYP 2C9-hæmmer), resulterede i en øgning af eksponeringen og den maksimale

koncentration af fluvastatin på ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke er nogen kliniske

beviser for, at sikkerhedsprofilen for fluvastatin ændres hos patienter, der behandles med

fluconazol i 4 dage, bør der udvises forsigtighed, når fluvastatin og fluconazol

administreres samtidigt.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Samtidig administration af fluvastatin og cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører en

forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

administreres samtidigt med propranolol, digoxin, losartan, clopidogrel eller amlodipin. På

baggrund af de farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt med kontrol eller

dosisjusteringer, når fluvastatin administreres sammen med disse lægemidler.

41025_spc.doc

Side 7 af 16

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytochrom P450-(CYP) 3A4-

hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af

fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin, må det

forventes at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og ciclosporin) sandsynligvis

ingen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Interaktioner med føde

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med fluvastatin

seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention.

Hvis en patient bliver gravid, mens hun tager Fluvastatin "Actavis", bør behandlingen

seponeres.

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke set virkninger på den mandlige eller kvindelige fertilitet.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også andre biologisk aktive forbindelser afledt af kolesterol, kan de forårsage fosterskader

ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvastatin er kontraindiceret til ammende kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

41025_spc.doc

Side 8 af 16

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter MedDRA system organklasse.

Inden for hver system organklasse er bivirkningerne inddelt efter frekvenser med den

hyppigste først.

Inden for hver frekvenskategori er bivirkningerne vist efter faldende alvorlighed.

Ydermere for hver frekvenskategori anvendes der også for hver bivirkning følgende

konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Trombocytopeni.

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner (udslæt, urticaria)

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Meget sjælden:

Paræstesi, dysæstesi, hypoæstesi og perifer neuropati, der

også vides at have forbindelse med den underliggende

hyperlipidæmi.

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Vaskulitis.

Mave-tarmkanalen

Almindelig:

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi.

Meget sjælden:

Pankreatitis.

Lever og galdeveje

Meget sjælden:

Hepatitis.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angioødem, ansigtsødem og andre hudreaktioner (f.eks.

eksem, dermatitis, bulløst eksantem)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Myalgi, muskelsvaghed, myopati.

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse, lupus erythematosuslignende reaktioner,

myositis

Ikke kendt:

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4)

41025_spc.doc

Side 9 af 16

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt*

Erektil dysfunktion

Undersøgelser

Almindelig

Øget kreatininfosfokinase, i blodet, øget transaminase i

blodet

* Baseret på erfaringer efter markedsføring af fluvastatin via spontane rapporter og

litteratursøgninger. Fordi disse rapporter er frivilligt rapporteret fra en population af

usikker størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at bestemme frekvensen, som derfor

kategoriseres til Ikke kendt.

Klasseeffekter

For nogle statiner er følgende bivirkninger er rapporteret:

Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt.

Hukommelsestab

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.4)

Diabetes Mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelsen eller fraværet af

risikofaktorer (fastende blodsukker ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, forhøjede

triglycerider, tidligere hypertension).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Fluvastatins sikkerhedsprofil hos børn og unge med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi undersøgt hos 114 patienter i alderen 9-17 år og behandlet i to åbne,

ikke-sammenlignende kliniske undersøgelser lå på linje med den, der ses hos voksne. Der

sås ingen klinisk effekt på vækst og seksuel modning i nogen af undersøgelserne.

Mulighederne for at finde en effekt på disse områder af behandlingen var dog ikke stor i

undersøgelserne.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse

hos 0,2 %, som fik fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik fluvastatin-

kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag, og hos 2,7 %

til 4,9 %, som fik fluvastatin-kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne

med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-

niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter

(0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

41025_spc.doc

Side 10 af 16

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolsænkende middel, er en kompetitiv hæmmer af

HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udøver sin primære effekt i leveren

og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af

kolesterol i levercellerne, hvilket stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved

optagelsen af LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en

reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på 20

mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge 24 gav

daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C, apoB og

triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2)

Fluvastatin 80 mg blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale forsøg, der

omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg en eller to

gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin 80 mg

kapsler total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

41025_spc.doc

Side 11 af 16

Tabel 2. Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (fluvastatin kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg

(fluvastatin depottabletter)

Total -C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

Alle patienter

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Baseline TG ≥200 mg/dl

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Data for fluvastatin kapsler fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare

ateroskleroselæsioner med 0,072 mm (95 %-konfidensintervaller (KI) for

behandlingsforskelle fra – 0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i

mindste lumendiameter (fluvastatin - 0,028 mm versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke

vist en direkte korrelation mellem resultater fra angiografierne og risikoen for

kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt

myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl). I dette randomiserede, dobbeltblindede,

placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin (n=844) givet som 80 mg daglig over 4

år signifikant risikoen for første MACE med 22 % (p=0,013) sammenlignet med placebo

(n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos 21,4 % af de fluvastatinbehandlede

patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95

% KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var særligt bemærkelsesværdige hos patienter

med diabetes mellitus og patienter med multikarsygdom.

41025_spc.doc

Side 12 af 16

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin kapsler (20 mg/dag til 40 mg to

gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet en gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau >90 % -fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6- 9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40

mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet

på 96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160

mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,

eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.

Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l

(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8- 8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på

fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og derefter til

80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på <130 mg/dl (3,4

mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69 evalueret for

effekt).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2

mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9- 8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger

og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin

20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1

mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4

mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en

opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af

fluvastatin efter oral administration af fluvastatin 80 mg depottabletter næsten 60 %

41025_spc.doc

Side 13 af 16

langsommere, mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved

administration efter et måltid absorberes stoffet langsommere.

Distribution

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,

og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og

glibenclamid.

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende

komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-

propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men

cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje

for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt

upåvirkelig af CYP450-hæmning.

Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af

H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på 6

% i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde

udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ±0,8 l/min.

Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter

administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den

terminale halveringstid for fluvastatin 2,3 ±0, 9 timer.

Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for

betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der findes ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske

virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-

reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske

observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitets-

observationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved

eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at

indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende

41025_spc.doc

Side 14 af 16

kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på

embryotoksisk eller teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Povidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxyethylcellulose

Mannitol

Magnesiumstearat

Tabletfilm

Hypromellose 50

Macrogol 6000

Gul jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning:

3 år.

Tabletglas og HDPE-beholder: 2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

Blisterpakning

Opbevar blisterpakningerne i den ydre karton for at beskytte mod lys.

HDPE-beholder og tabletglas

Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (OPA/Alu/PVC-Alu)

Pakningsstørrelser: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 og 100 stk.

HDPE-beholder med tørrekapsel og snap-on låg (LDPE) med forseglingsring (tørrekapslen

består af en HDPE-plastbeholder med aktiveret silicagel).

Pakningsstørrelser: 250 stk.

Rundt, brunt, tabletglas med gummieret plastlåg (HDPE) med gevind og forsegling, ilagt

tørrekapsel (tørrekapslen består af en HDPE-plastbeholder med aktiveret silicagel).

Pakningsstørrelser: 250 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

41025_spc.doc

Side 15 af 16

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

41025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. marts 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. december 2017

41025_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information