Fluconazol "Gedeon Richter" 150 mg kapsler, hårde

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUCONAZOL
Tilgængelig fra:
Gedeon Richter Plc.
ATC-kode:
J02AC01
INN (International Name):
FLUCONAZOL
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
kapsler, hårde
Autorisationsnummer:
32881

17. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluconazol "Gedeon Richter", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

21132

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluconazol "Gedeon Richter"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 50 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder 49,5 mg vandfri lactose.

Hver kapsel indeholder 150 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver kapsel indeholder 148,5 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

50 mg:

Lyseblå på den ene halvdel, hvide på den anden.

150 mg: Mellemblå på den ene halvdel, hvide på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fluconazol "Gedeon Richter" er indiceret til nedenstående svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Fluconazol "Gedeon Richter" er indiceret til voksne til behandling af

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).

Kokcidioidomykose (se pkt. 4.4).

Invasiv candidiasis.

Mukøs candidiasis inklusive orofaryngeal og øsofageal candidiasis, candiduri og kronisk

mukokutan candidiasis.

32881_spc.doc

Side 1 af 23

Kronisk oral, atrofisk candidiasis (øm mund efter protese), hvis mundhygiejne eller

lokalbehandling er utilstrækkeligt.

Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling ikke er relevant.

Candida balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.

Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og

dermale Candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.

Tinea unguium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er relevant.

Fluconazol "Gedeon Richter" er indiceret profylaktisk hos voksne

Mod tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recidiv.

Mod tilbagefald af orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med HIV, som har

høj risiko for recidiv.

For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om året).

Mod Candida-infektioner hos patienter med forlænget neutropeni (f.eks. patienter med

hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter, der har fået hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Fluconazol "Gedeon Richter" er indiceret til nyfødte (født til termin), spædbørn, småbørn,

børn og unge i alderen 0-17 år

Fluconazol "Gedeon Richter" anvendes til behandling af mukøs candidiasis (orofaryngeal,

øsofageal), invasiv candidiasis, kryptokokmeningitis samt til forebyggelse af

svampeinfektioner hos immunsupprimerede patienter. Fluconazol "Gedeon Richter" kan

anvendes som vedligeholdelsesbehandling til at forebygge tilbagefald af kryptokokmeningitis

hos børn med høj risiko for recidiv (se pkt. 4.4).

Behandling kan startes før identifikation og resultaterne af andre laboratorieundersøgelser

foreligger. Den antiinfektive behandling skal justeres i overensstemmelse med disse

resultater, når de foreligger.

Officielle retningslinjer vedrørende korrekt brug af antimykotika bør følges.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis afhænger af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Ved infektioner, der kræver

flergangsdosering, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske parametre eller

laboratorieprøver viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. Hvis behandlingen er for

kortvarig, kan det medføre recidiv af den aktive infektion.

Voksne

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Kryptokokkose

Behandling af

kryptokok-

meningitis.

Støddosis:

400 mg på dag 1.

Efterfølgende doser:

200-400 mg daglig

Sædvanligvis mindst

6-8 uger.

Ved livstruende infektioner

kan den daglige dosis øges

til 800 mg

Vedligeholdelsesdosis

til forebyggelse af

tilbagefald af

kryptokok-meningitis

200 mg daglig

På ubestemt tid med en

daglig dosis på 200 mg.

32881_spc.doc

Side 2 af 23

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

hos patienter med høj

risiko for recidiv.

Kokcidioidomykose

200-400 mg én gang

daglig

Fra 11 måneder og op til 24

måneder eller længere

afhængig af patienten. 800

mg daglig kan overvejes til

nogle infektioner og især

ved meningeale sygdomme.

Invasiv candidiasis

Støddosis: 800 mg på

dag 1.

Efterfølgende doser:

400 mg daglig

I almindelighed er den

anbefalede

behandlingsvarighed for

candidæmi 2 uger efter

første negative

bloddyrkning og manglende

tegn og symptomer på

candidæmi.

Behandling af

mukøs candidiasis

Orofaryngeal

candidiasis

Støddosis: 200 - 400

mg på dag 1.

Efterfølgende dosis:

100-200 mg daglig

7-21 dage (indtil

orofaryngeal candidiasis er i

bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter med

alvorligt nedsat

immunforsvar.

Øsofageal candidiasis

Støddosis: 200 - 400

mg på dag 1

Efterfølgende dosis:

100-200 mg daglig

14-30 dage (indtil øsofageal

candidiasis er i bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter med

alvorligt nedsat

immunfunktion.

Candiduri

200 - 400 mg daglig

7-21 dage. Længere

perioder kan anvendes til

patienter med alvorlig

nedsat immunfunktion.

Kronisk atrofisk

candidiasis

50 mg daglig

14 dage

Kronisk mukokutan

candidiasis

50-100 mg daglig

Op til 28 dage. Længere

perioder kan anvendes

afhængig af både

infektionens sværhedsgrad

og underliggende

immunsupression/infektion.

Forebyggelse af

tilbagefald af

mukøs candidiasis

hos patienter med

HIV infektion med

høj risiko for

Orofaryngeal

candidiasis

100-200 mg daglig

eller 200 mg 3 gange

om ugen

Ubegrænset periode hos

patienter med kronisk

immunsupression.

32881_spc.doc

Side 3 af 23

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

recidiv

Øsofageal candidiasis

100-200 mg daglig

eller 200 mg 3 gange

om ugen

Ubegrænset periode hos

patienter med kronisk

immunsupression.

Genital candidiasis

Akut vaginal

candidiasis

Candidal balanitis

150 mg

Enkeltdosis

Behandling af og

profylaktisk mod

tilbagevendende

vaginal candidiasis (4

eller flere episoder pr.

år).

150 mg hver 3. dag i

alt 3 gange (dag 1, 4,

og 7) efterfulgt af 150

mg én gang ugentligt

vedligeholdelsesdosis.

Vedligeholdelsesdosis: 6

måneder

Dermatomykose

- tinea pedis

- tinea corporis

- tinea cruris

- candida infektioner

150 mg én gang om

ugen eller 50 mg én

gang daglig.

2-4 uger, ved tinea pedis

kan op til 6 ugers

behandling være

nødvendig.

- tinea versicolor

300-400 mg én gang

om ugen

1-3 uger

50 mg én gang daglig

2-4 uger

- tinea unguium

(onykomykose)

150 mg én gang om

ugen

Behandlingen skal

fortsættes, indtil den

inficerede negl er erstattet

(ikke inficeret negl groet

ud).

Det kan tage 3-6 måneder

for en fingernegl at gro ud

på ny og 6-12 måneder for

en tånegl.

Væksthastigheden har dog

betydelig individuel

variation og aldersvariation.

Efter en succesfuld

behandling af langvarige

kroniske infektioner kan

neglen af og til forblive

beskadiget.

Profylakse ved

candida-infektioner

hos patienter med

langvarig

neutropeni

200-400 mg

Behandlingen bør indledes

flere dage før, neutropeni

forventes at opstå, og skal

fortsættes i 7 dage efter

patientens bedring efter

neutropenien, efter

neutrofiltallet er nået

> 1000/ mm

Særlige patientgrupper

Ældre

Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se "Nedsat nyrefunktion").

32881_spc.doc

Side 4 af 23

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen ændring af enkeltdosisbehandlingen. Hos patienter (inklusive børn) med

nedsat nyrefunktion, der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50-400 mg

under hensyntagen til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den initiale

støddosis bør daglige dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende tabel:

Kreatinin-clearance (ml/min)

Procent af anbefalet dosis

> 50

100 %

50 (ingen dialyse)

50 %

Regelmæssig dialyse

100 % efter hver dialyse

Patienter i regelmæssig dialyse bør få 100 % af den anbefalede dosis efter hver dialyse, og

på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol

skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg daglig ikke overskrides.

Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det

kliniske og mykologiske respons. Fluconazol "Gedeon Richter" gives som én enkelt daglig

dosis.

Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under "Nedsat nyrefunktion". Fluconazols

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se

nedenstående for "Nyfødte (født til termin)" som ofte udviser primær umoden

nyrefunktion).

32881_spc.doc

Side 5 af 23

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år)

Indikation

Dosering

Anbefaling

- Mukøs candidiasis

Initialdosis:

6 mg/kg

Efterfølgende

doser: 3 mg/kg

daglig

Initialdosis kan gives den første

dag for hurtigere at opnå steady

state niveau.

- Invasiv candidiasis

- Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg

daglig

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad

- Vedligeholdelsesbehandling

til forebyggelse af tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn

med høj risiko for recidiv

Dosis: 6 mg/kg

daglig

Afhængig af sygdommens

sværhedsgrad

- Profylakse ved Candida hos

immunsupprimerede patienter

Dosis: 3-12 mg/kg

daglig

Afhængigt af sværhedsgrad og

varighed af den inducerede

neutropeni (se under dosering

til voksne).

Unge (mellem 12-17 år)

Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)

der er den mest hensigtsmæssige. Klinisk data tyder på, at børn har en højere fluconazol-

clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til

doser på 3, 6, 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.

Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De

tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.

Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør

dosis være den samme som til voksne.

Nyfødte (født til termin) (0-27 dage)

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at

understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefaling

Nyfødte (født til

termin) (0-14 dage)

Samme dosis mg/kg som til

ældre børn, men dosis skal

administreres hver 72. time.

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hvert 3. døgn bør ikke

overskrides

Nyfødte (født til

termin) (15-27 dage)

Samme dosis mg/kg som til

ældre børn, men dosis skal

administreres hver 48. time.

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hvert 2. døgn bør ikke

overskrides.

Administration

Fluconazol kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion. Indgivelsesvejen

afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis,

når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.

Kapslerne skal synkes hele og kan tages uafhængigt af måltider.

32881_spc.doc

Side 6 af 23

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får Fluconazol

"Gedeon Richter" 400 mg daglig eller højere i flergangsdosering, baseret på resultaterne i et

interaktionsforsøg med flerdosisbehandling. Samtidig behandling med andre lægemidler

kendt for at forlænge QT-intervallet, og som metaboliseres af cytochrom P450 (CYP) 3A4

som f.eks. cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin og erythromycin er kontraindiceret hos

patienter, der får fluconazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er blevet undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Resultatet er ikke

bedre end for griseofulvin, og succesraten var generelt mindre end 20 %. Derfor bør

Fluconazol "Gedeon Richter" ikke anvendes mod tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af kryptokokkose andre

steder (f.eks. pulmonal eller kutan kryptokokkose). Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

Dyb endemisk mykose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af andre former for

endemiske mykoser som f.eks. parakokcidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og

histoplasmose. Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

Nyresystemet

Fluconazol "Gedeon Richter" bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt.4.2).

Binyreinsufficiens

Ketoconazol er kendt for at forårsage binyreinsufficiens, og dette kan i sjældne tilfælde

også ses ved brug af fluconazol.

Binyreinsufficiens relateret til samtidig behandling med prednison er beskrevet i pkt. 4.5.

Lever og galdeveje

Fluconazol "Gedeon Richter" bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat

leverfunktion.

Fluconazol er i sjældne tilfælde blevet forbundet med hepatotoksicitet, herunder letale

tilfælde, primært hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme. Der er ikke

påvist nogen sammenhæng mellem hepatotoksicitet og den totale døgndosis af fluconazol,

behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde var

hepatotoksiciteten reversibel efter seponering.

Patienter, som udvikler unormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,

skal monitoreres tæt for udvikling af mere alvorlige leverskader.

Patienten skal informeres om mulige tegn på alvorlig leversygdom (vigtigst asteni,

anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot) og om straks at afbryde behandlingen

og kontakte en læge.

32881_spc.doc

Side 7 af 23

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet i

ekg. Fluconazol forårsager forlængelse af QT-intervallet ved at hæmme den korrigerende

kaliumstrøm (I

). Forlængelse af QT-intervallet som forårsages af andre lægemidler

(herunder amiodaron), kan forstærkes via hæmning af cytochrom P450 (CYP) 3A4. Efter

markedsføring er der set meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og tosades

de pointes hos patienter i behandling med fluconazol. Disse rapporter omfatter alvorligt

syge patienter med flere sammenblandede risikofaktorer, som strukturel hjertesygdom,

elektrolytforstyrrelser og samtidig brug af anden medicin. Patienter med hypokaliæmi og

fremskredent hjertesvigt har øget risiko for livstruende tilfælde af ventrikulære arytmier og

torsades de pointes.

Fluconazol "Gedeon Richter" bør administreres med forsigtighed til patienter med

potentielt proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der er kendt

for at forlænge QT-intervallet, og som metaboliseres via CYP3A4 er kontraindiceret (se

pkt. 4.3 og 4.5).

Halofantrin

Det er blevet påvist, at den anbefalede terapeutiske dosis af halofantrin forlænger QTc-

intervallet, og at det er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin

anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Patienter har i sjældne tilfælde udviklet eksfoliative kutane hudreaktioner, som f.eks.

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse under behandling med

fluconazol. AIDS-patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med mange lægemidler. Hvis der udvikles udslæt, der kan tilskrives

fluconazol, hos en patient i behandling for en overfladisk svampeinfektion, skal dette

lægemiddel seponeres. Hvis patienter med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler

udslæt, skal de monitoreres tæt og fluconazol seponeres, hvis der udvikles bulløse læsioner

eller erythema multiforme.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).

Cytochrom P450

Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol er

også en hæmmer af CYP2C19. Patienter, der får Fluconazol "Gedeon Richter" samtidig med

lægemidler med et smalt terapeutisk vindue, og som metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19

og CYP3A4, skal monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Patienter i samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin,

bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hjælpestoffer

Fluconazolkapslerne indeholder vandfri lactose og bør ikke anvendes til patienter med

hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

32881_spc.doc

Side 8 af 23

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler er kontraindiceret:

Cisaprid

Der har været rapporter om hjertetilfælde, herunder Torsades de Pointes, hos patienter,

som fik fluconazol sammen med cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at fluconazol 200

mg én gang daglig sammen med cisaprid 20 mg 4 gange daglig gav en signifikant stigning

i plasmakoncentrationen af cisaprid og forlængelse af QTc-intervallet. Samtidig

behandling med fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin

Eftersom der er set alvorlige hjertearytmier sekundært til forlænget QTc-interval hos

patienter i behandling med antimykotiske azoler og terfenadin, er der udført

interaktionsforsøg. Ét forsøg med 200 mg fluconazol én gang daglig viste ingen

forlængelse af QTc-intervallet. Ét andet forsøg med henholdsvis 400 mg og 800 mg

fluconazol én gang daglig viste, at fluconazol i doser på 400 mg eller mere daglig øger

plasmakoncentrationen af terfenadin signifikant. Samtidig behandling med fluconazol i

doser på 400 mg eller mere daglig og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved

samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin bør

patienten følges nøje.

Astemizol

Samtidig behandling med fluconazol og astemizol kan nedsætte astemizols clearance,

resulterende i en stigning i astemizols plasmakoncentration, som kan føre til QT-

forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes. Samtidig behandling med fluconazol

og astemizol er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pimozid

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig behandling med

fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozids metabolisme. Stigning i pimozid-

plasmakoncentration kan føre til QT- forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.

Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Quinidin

Selv om det ikke er undersøgt in vitro og in vivo, kan samtidig administration af fluconazol

og quinidin medføre hæmning af quinidins metabolisme. Behandling med quinidin er

blevet associeret med QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes. Samtidig

behandling med fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Erythromycin

Ved samtidig anvendelse af fluconazol og erythromycin er der øget risiko for

kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som følge deraf pludselig

hjertedød. Samtidig behandling med fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

32881_spc.doc

Side 9 af 23

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler anbefales ikke:

Halofantrin

Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration på grund af en hæmmende effekt på

CYP3A4. Ved samtidig behandling med fluconazol og halofantrin er der øget risiko for

kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som følge deraf pludselig

hjertedød. Kombinationen bør undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af følgende lægemidler skal anvendes med forsigtighed:

Amiodaron

Samtidig administration af fluconazol med amiodaron kan øge QT-forlængelsen. Der skal

udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af fluconazol og amiodaron er nødvendig,

især ved høje doser af fluconazol (800 mg).

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler medfører forsigtighedsregler og

dosisjustering:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Rifampicin

Samtidig behandling med fluconazol og rifampicin resulterer i et 25 % fald i AUC og en

20 % kortere halveringstid for fluconazol. Dosisøgning af fluconazol bør overvejes til

patienter, der behandles samtidig med fluconazol og rifampicin.

Interaktionsforsøg har vist, at der ikke sker klinisk signifikant ændring i absorptionen af

oralt administreret fluconazol ved anvendelse sammen med føde, cimetidin, antacida eller

efter helkrops-strålebehandling i forbindelse med knoglemarvstransplantation.

Hydrochlorthiazid

I et farmakokinetisk interaktionsstudie med raske forsøgspersoner medførte samtidig

behandling med fluconazol og gentagne doser af hydrochlorthiazid, at plasma-

koncentrationen af fluconazol steg med 40 %. En effekt i denne størrelsesorden kræver

ikke nødvendigvis ændringer i doseringen af fluconazol til patienter, der samtidig får

diuretika.

Fluconazols virkning på andre lægemidler

Fluconazol er en potent hæmmer af CYP-isoenzym 2C9 og en moderat hæmmer af

CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzymet CYP2C19. Ud over de

observerede/dokumenterede interaktioner anført nedenfor er der en risiko for øget

plasmakoncentration af andre stoffer metaboliseret af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4

ved administration sammen med fluconazol. Der skal derfor udvises forsigtighed ved brug

af disse kombinationer, og patienterne bør følges nøje. Den enzymhæmmende effekt af

fluconazol fortsætter i 4-5 dage efter ophør med fluconazolbehandling pga. fluconazols

lange halveringstid (se pkt. 4.3).

32881_spc.doc

Side 10 af 23

Alfentanil

Ved samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20 μg/kg) hos

raske forsøgspersoner steg AUC

for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis på grund af

hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin

Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-

amitriptylin kan evt. måles ved start af kombinationsbehandling og efter en uge. Dosis af

amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.

Amphotericin B

Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B hos inficerede normale og

immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk effekt ved

systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med

Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk

infektion med Aspergillus fumigatus. Det vides ikke, om resultaterne fra disse studier er

kliniske signifikante.

Antikoagulantia

Som for andre antimykotiske azoler har erfaringer efter markedsføring vist blødnings-

tilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melæna) i

forbindelse med forlænget prothrombintid hos patienter, der får fluconazol samtidig med

warfarin.

Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin var protrombintiden forlænget til op

til det dobbelte, sandsynligvis på grund af hæmning af warfarin metabolismen via

CYP2C9. Protrombintiden skal monitoreres nøje hos patienter, der får antikoagulantia af

coumarin- eller indandion-typen samtidig med fluconazol. Dosisjustering af

antikoagulanten kan blive nødvendig.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), f.eks. midazolam, triazolam

Efter oral administration af midazolam medførte fluconazol en væsentlig stigning i

midazolams koncentration og en væsentligt øget psykomotorisk påvirkning.

Samtidig oral administration af fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg øgede

midazolams AUC og halveringstid henholdsvis 3,7 og 2,2 gange. Samtidig oral

administration af fluconazol 200 mg og triazolam 0,25 mg øgede triazolams AUC og

halveringstid henholdsvis 4,4 og 2,3 gange. Potenseret og forlænget virkning af triazolam

er set ved samtidig behandling med fluconazol.

Hvis samtidig behandling med benzodiazepin er nødvendig hos patienter i behandling med

fluconazol, bør det overvejes at give en mindre benzodiazepindosis, og patienter bør

moniteres i passende grad.

Carbamazepin

Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin, og der er set stigning i serum-

carbamazepin på ca. 30 %. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-toksicitet.

Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængigt af koncentrations-

målinger/effekt.

32881_spc.doc

Side 11 af 23

Calciumantagonister

Visse calciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin)

metaboliseres via CYP3A4. Fluconazol kan muligvis øge den systemiske eksponering af

calciumantagonister. Hyppig monitorering for bivirkninger anbefales.

Celecoxib

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg daglig) og celecoxib (200 mg) steg

og AUC for celecoxib med henholdsvis 68 % og 134 %. Det kan være nødvendigt at

halvere celecoxib-dosis ved samtidig behandling med fluconazol.

Cyclophosfamid

Kombinationsbehandling med cyclophosfamid og fluconazol fører til stigning i serum-

bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på

risikoen for stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin.

Fentanyl

Et letalt tilfælde af fentanylforgiftning er blevet rapporteret i forbindelse med en mulig

fentanyl-fluconazol-interaktion. Endvidere er det hos raske forsøgspersoner vist, at

fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl signifikant. En øget fentanylkoncentration

kan føre til respirationsdepression. Patienter skal overvåges nøje for en potentiel risiko for

respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan blive nødvendig.

HMG-CoA reduktasehæmmere

Der er en øget risiko for myopati og rhabdomyolyse ved samtidig anvendelse af fluconazol

og HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres via CYP3A4, som f.eks. atorvastatin

og simvastatin, eller via CYP2C9, som f.eks. fluvastatin. Hvis samtidig behandling er

nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og

kreatinkinase bør monitoreres. HMG-CoA-reduktase-hæmmere bør seponeres, hvis der ses

markant stigning i kreatinkinase, eller hvis myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller

mistænkes.

Immunsuppressiva (f.eks. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin

Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Ved samtidig

behandling med fluconazol 200 mg daglig og ciclosporin (2,7 mg/kg daglig) blev AUC for

ciclosporin øget 1,8 gange. Kombinationen kan anvendes med dosisnedsættelse af

ciclosporin afhængigt af ciclosporin-koncentrationen.

Everolimus

Selv om det ikke er undersøgt in vivo og in vitro, kan fluconazol muligvis øge

serumkoncentrationen af everolimus via hæmning af CYP3A4.

Sirolimus

Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at hæmme

metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Kombinationen kan

anvendes med dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.

32881_spc.doc

Side 12 af 23

Tacrolimus

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange

pga. hæmning af metabolismen af tacrolimus via CYP3A4 i tarmen. Der ses ingen

signifikante farmakokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives intravenøst. Forhøjet

tacrolimus-koncentration er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør

nedsættes afhængigt af tacrolimus-koncentrationen.

Losartan

Fluconazol hæmmer losartans metabolisering til dets aktive metabolit (E-3174), som er

ansvarlig for størstedelen af angiotensin-II-receptor-antagonismen under losartan-

behandling. Patienter bør løbende få kontrolleret deres blodtryk.

Methadon

Fluconazol kan øge methadons serumkoncentration. Dosisjustering af methadon kan blive

nødvendig.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

og AUC for flurbiprofen blev øget med henholdsvis 23 % og 81 % ved kombinations-

behandling med fluconazol sammenlignet med administration af flurbiprofen alene.

Tilsvarende blev C

og AUC for den farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen] øget

med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret samtidig med racemisk

ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.

Skønt det ikke specifikt er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge den systemiske

eksponering af andre NSAID, som metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen, lornoxicam,

meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering for NSAID-relaterede bivirkninger og

toksicitet anbefales. Dosisjustering af NSAID kan være nødvendig.

Phenytoin

Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin. Samtidig gentagen

administation af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst forårsagede en

stigning i phenytoins AUC

med 75% og C

med 128%. Ved kombinationsbehandling

anbefales monitorering af serum-phenytoin for at undgå phenytointoksicitet.

Prednison

Der har været en caserapport, hvor en levertransplanteret patient i behandling med

prednison udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneders behandling med

fluconazol blev seponeret. Seponeringen af fluconazol forårsagede formentlig en øget

CYP3A4-aktivitet, som førte til øget metabolisering af prednison. Patienter i langtids-

behandling med fluconazol og prednison bør overvåges nøje for binyrebarkinsufficiens,

når fluconazol seponeres.

Rifabutin

Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket fører til en stigning i AUC for

rifabutin med op til 80 %. Der har været rapporter om uveitis hos patienter, som blev

behandlet med fluconazol og rifabutin samtidig. Ved kombinationsbehandling anbefales

øget opmærksomhed på rifabutintoksicitet.

32881_spc.doc

Side 13 af 23

Saquinavir

Fluconazol øger AUC og C

for saquinavir med henholdsvis ca. 50 % og ca. 55 % pga.

hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisering af CYP3A4 og hæmning af P-

glycoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

betydelig. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sulfonylurinstoffer

Fluconazol er vist at forlænge serumhalveringstiden af samtidigt administrerede orale

sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) hos raske

forsøgspersoner. Hyppig monitorering af blodglucose og passende dosisreduktion af

sulfonylurinstof anbefales ved kombinationsbehandling.

Theophyllin

I et placebokontrolleret interaktionsforsøg resulterede administration af fluconazol 200 mg

i 14 dage i et 18 % fald i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin. Patienter i

behandling med høje doser theophyllin, eller som af andre årsager har en øget risiko for

theophyllintoksicitet, bør observeres for tegn på theophyllintoksicitet ved samtidig

behandling med fluconazol. Behandlingen bør justeres, hvis der udvikles tegn på toksicitet.

Vinkaalkaloider

Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge plasmakoncentrationen af

vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) og medføre neurotoksicitet, som er mulig

pga. en hæmmende effekt på CYP3A4.

Vitamin A

Baseret på en caserapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med all-trans-

retionidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af CNS-

bivirkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering af fluconazol.

Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på forekomsten af CNS-

bivirkninger.

Voriconazol

(CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af oral voriconazol (400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12

timer i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage)

hos 8 raske mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i C

og AUCτ for

voriconazol med gennemsnitligt 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) henholdsvis 79 % (90 %

CI: 40 %, 128 %). Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af

voriconazol og fluconazol, der vil eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering

for voriconazol-relaterede bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt

efter fluconazol.

Zidovudin

Fluconazol øger C

og AUC for zidovudin med henholdsvis 85 % og 75 % pga. fald i

zidovudins orale clearance med ca. 45 %. Zidovudins halveringstid blev ligeledes

forlænget med ca. 128 % ved kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der

bliver behandlet med denne kombination, bør monitoreres for udvikling af

zidovudinrelaterede bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan være nødvendig.

32881_spc.doc

Side 14 af 23

Azithromycin

I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske forsøgspersoner blev det

vurderet, om en enkelt oral dosis på 1200 mg azithromycin havde effekt på

farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som fluconazols

effekt på azithromycins farmakokinetik. Der var ingen signifikant farmakokinetisk

interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale kontraceptiva

Der er udført to farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum af kombinationstypen

og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne blev ikke påvirket i

væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser på 200 mg steg AUC

for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40 % og 24 %. Det er således

næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil påvirke effekten af

et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.

Ivacaftor:

Samtidig administration af ivacaftor, en cystisk fibrose transmembran konduktans

regulator (CFTR) potentiator, forhøjede eksponeringen over for ivacaftor 3 gange, og

eksponeringen over for hydroxymethyl-ivacaftor (M1) 1,9 gange. En reduktion af

ivacaftor-dosis til 150 mg én gang dagligt anbefales til patienter, der samtidig behandles

med moderate CYP3A-hæmmere, herunder fluconazol og erythromycin.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der har været rapporter om multiple medfødte abnormiteter (herunder brakycefali,

øredysplasi, stor forreste fontanelle, femoral bøjning og radio-humeral synostose) hos

spædbørn, hvis mødre var blevet behandlet i tre eller flere måneder med høje doser (400-

800 mg dagligt) fluconazol mod kokcidioidomykose. Sammenhængen mellem brug af

fluconazol og disse bivirkninger er endnu uklar.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Data fra adskillige hundrede gravide kvinder i behandling med fluconazol-standarddosis

(< 200 mg/dag), administreret som enkelt eller gentagen dosis i det første trimester, viste

ingen øget risiko af uønskede virkninger på fostret.

Fluconazol i standarddoser og kortvarige behandlinger bør ikke anvendes under graviditet,

medmindre det vurderes klart nødvendigt.

Fluconazol i høje doser og/eller i længerevarende behandlingsforløb bør ikke anvendes

under graviditet, undtagen ved potentielt livstruende infektioner.

Amning

Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der er lavere end i plasma.

Amning kan fortsættes efter en enkelt standarddosis på 200 mg fluconazol eller mindre.

Amning anbefales ikke efter gentagne doser eller høje fluconazoldoser.

32881_spc.doc

Side 15 af 23

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier over fluconazols virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed eller kramper (se pkt. 4.8), medens de

tager Fluconazol "Gedeon Richter", og bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, hvis disse symptomer forekommer.

4.8

Bivirkninger

De hyppigste rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,

kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,

forhøjet alkalisk fosfatase i blodet og udslæt.

Følgende bivirkninger er set ved behandling med fluconazol med følgende hyppighed:

meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (≥1/10.000); ukendt hyppighed

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Anæmi

Agranulocytose,

leukopeni,

trombocytopeni,

neutropeni

Immunsystemet

Anafylaksi

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Døsighed, insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Kramper,

paræstesier,

svimmelhed,

smagsforstyrrelser

Tremor

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsades de pointes (se

pkt. 4.4), QT-forlængelse

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Abdominalsmerter,

opkastning, diarré,

kvalme

Obstipation,

dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forhøjet alanin

aminotransferase

(se pkt. 4.4),

forhøjet aspartat

aminotransferase

(se pkt. 4.4),

forhøjet alkalisk

Kolestase (se pkt.

4.4), gulsot (se pkt.

4.4), forhøjet

bilirubin (se pkt. 4.4)

Leversvigt (se pkt. 4.4),

hepatocellulær nekrose

(se pkt. 4.4), hepatitis (se

pkt. 4.4), hepatocellulær

skade (se pkt. 4.4)

32881_spc.doc

Side 16 af 23

fosfatase i blodet

(se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Udslæt (se pkt. 4.4)

Lægemiddeludslæt*,

(se pkt. 4.4), urticaria

(se pkt. 4.4), pruritus,

øget svedtendens

Toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt. 4.4),

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt. 4.4),

akut generaliseret

eksantematøs pustulose

(se pkt. 4.4), eksfoliative

kutanreaktioner,

angioødem,

ansigtsødem,alopeci

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed, utilpashed,

asteni, feber

* Inklusive Fixed Drug Eruption

Pædiatrisk population

Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske

forsøg, eksklusive indikationen genital candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten af

bivirkninger hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om overdosering med fluconazol og hallucinationer og paranoid

opførsel er samtidig rapporteret.

I tilfælde af overdosering er symptomatisk behandling (med understøttende

foranstaltninger og om nødvendigt maveskylning) tilstrækkelig.

Fluconazol udskilles overvejende i urinen. Forceret volumendiurese vil sandsynligvis øge

eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialyse nedsætter plasmakoncentrationen med

ca. 50 %.

4.10

Udlevering

32881_spc.doc

Side 17 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 01. Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et triazol-antimykotikum. Den primære virkemekanisme er hæmning af et

essentielt trin i svampenes ergosterolbiosyntese, den CYP-medierede 14-alfa-demethylering

af lanosterol. Akkumulering af 14-alfa-methylsteroler korrelerer med det efterfølgende fald i

ergosterol-koncentrationen i svampens cellemembran og kan være årsagen til fluconazols

antimykotiske virkning. Fluconazol er vist at være mere selektiv for CYP-enzymer hos

svampe end for forskellige CYP-enzymsystemer hos pattedyr.

Det er vist, at fluconazol 50 mg daglig i op til 28 dage hverken påvirker plasma-testosteron

hos mænd eller steroidkoncentrationen hos kvinder i den fertile alder. Fluconazol 200-400 mg

daglig har ingen klinisk signifikant effekt på endogene steroidniveauer eller på ACTH-

stimuleret respons hos raske, mandlige, frivillige forsøgspersoner. Interaktionsforsøg med

phenazon tyder på, at enkeltdosis eller gentagne doser af fluconazol 50 mg ikke påvirker dets

metabolisering.

Følsomhed

in vitro

Fluconazol viser in vitro en antimykotisk aktivitet mod de fleste klinisk almindelige Candida-

arter (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata viser et bredt

følsomhedsspektrum, hvorimod C. krusei er resistent over for fluconazol.

Fluconazol viser også aktivitet mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gatti samt de

endemiske skimmelsvampe Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplama

capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er i dyreforsøg set korrelation mellem mindste hæmmende koncentrations (MIC)-værdier

og effekt over for eksperimentelle mykoser pga. Candida spp. I kliniske forsøg er der en

næsten 1:1 lineær sammenhæng mellem AUC og fluconazol-dosis. Der er også en direkte,

men ufuldkommen sammenhæng mellem AUC eller dosis og en positiv klinisk respons for

behandling af oral candidiasis og i mindre grad candidæmi. Ligeledes kureres i mindre grad

infektioner forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.

Resistensmekanismer

Candida spp har udviklet et antal resistensmekanismer mod azol-antimykotika. Svampearter,

som har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, er kendte for at udvise høje

mindste hæmmende koncentrationsværdier (MIC) over for fluconazol. Dette påvirker effekten

in vivo og klinisk negativt.

Der har været rapporter om tilfælde af superinfektion med andre Candida-arter end C.

albicans, som ofte ifølge deres natur ikke er følsomme for fluconazol (f.eks. Candida krusei).

Sådanne tilfælde kan kræve behandling med et andet svampemiddel.

Grænseværdier (i henhold til EUCAST)

32881_spc.doc

Side 18 af 23

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmakodynamiske data (PK/PD), følsomheden in

vitro og klinsk respons har EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt

breakpoints for fluconazol for Candida- arter (EUCAST fluconazol rational document

(2007)-version 2). Disse er blevet delt i ikke-artsrelaterede breakpoints, som primært er

fastlagt på baggrund af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke

arter, og i arts-relaterede breakpoints for de arter, som hyppigst er forbundet med infektion

hos mennesker. Disse breakpoints er angivet i tabellen nedenfor:

Antimykotiku

Species-related breakpoints

(S≤/R>)

Non-species

relaterede

breakpoints

S≤/R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosi

s

Candida

tropicali

s

Fluconazol

S = Følsom, R = Resistent

A = Ikke-artsrelaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-data og

er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved organismer,

som ikke har specifikke breakpoints.

-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.

IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med

lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs eller oral indgift.

Absorption

Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske

biotilgængelighed) er over 90 % af de niveauer, som opnås efter intravenøs indgift. Den orale

absorption påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Den maksimale plasmakoncentration i

fastende tilstand nås 0,5 - 1,5 time efter dosisindtagelse. Plamakoncentrationen er

proportional med dosis. 90 % af steady-state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen daglig

engangsdosering. Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis giver

plasmakoncentrationer på ca. 90 % af steady-state på dag 2.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen svarer omtrent til legemets totale vandfase.

Plasmaproteinbindingen er lav (11-12 %).

Fluconazol har god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen i spyt og sputum

svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er koncentrationen af

fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80 % af den tilsvarende plasmakoncentration.

I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af

fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg 1

gang daglig var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73

g/g og 7 dage efter

behandlingsophør var den stadig 5,8

g/g. Efter 150 mg 1 gang ugentlig var koncentrationen

32881_spc.doc

Side 19 af 23

af fluconazol i stratum corneum 23,4

g/g på 7. dagen og 7 dage efter anden dosis stadig 7,1

g/g.

Koncentrationen af fluconazol var 4,05 μg/g i raske negle og 1.8 μg/g i syge negle efter 150

mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6 måneder

efter behandlingsophør.

Biotransformation

Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11 % af en radioaktiv dosis udskilles i

urinen som metabolitter. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og

CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol hæmmer også isoenzym CYP2C19.

Elimination

Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende renalt,

og ca. 80 % af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.

Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist cirkulerende

metabolitter.

Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal

candidiasis og dosering 1 gang daglig og 1 gang ugentlig ved andre indikationer.

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, (GFR < 20 ml/min) stiger halveringstiden fra

30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes ved

hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers hæmodialysebehandling

er ca. 50 % af fluconazol elimineret fra blodet.

Farmakokinetik hos den pædiatriske population

Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 studier; 2 enkeltdosis-

forsøg, 2 flerdosisforsøg samt 1 forsøg med præmature nyfødte. Data fra et forsøg kunne ikke

tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af forsøget. Yderligere data var tilgængelige fra

et specielt klinisk program ("compassionate use").

Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes en

AUC på ca. 38 μg·t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid for

fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumen var ca. 880 ml/kg efter gentagne doser.

Efter indgift af en enkelt dosis fandtes en højere fluconazol plasma-halveringstid på ca. 24

timer. Denne er sammenlignelig med plasma-halveringstiden for fluconazol efter en enkelt

indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumen i denne

aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske forsøg med

præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved første dosis var 24 timer (9-36 timer), og

den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,10 kg) for 12 for tidligt fødte med en

gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte undersøgelsen. Der

blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner á 6 mg fluconazol/kg hver 72. time. Den

gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1 og faldt over tid til

gennemsnitligt 53 timer (30-131 timer) på dag 7, og 47 timer (27-68 timer) på dag 13. AUC

var 271 μg∙t/ml (173-385 μg∙t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitligt 490 μg∙t/ml (292-734

μg∙t/ml) på dag 7, og faldt til gennemsnitligt 360 μg∙t/ml (167-566 μg∙t/ml) på dag 13.

Distributionsvolumen var 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg) på dag 1 og steg over tid til

32881_spc.doc

Side 20 af 23

gennemsnitligt 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) på dag 7 og 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg) på

dag 13.

Farmakokinetik hos ældre

Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og som

fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C

var 1,54

μg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ± 20,3 μg·t/ml,

og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske parametre er

højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske frivillige mænd. Samtidig

administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C

signifikant. Kreatinin-clearance (74

ml/min), den procentdel af lægemidlet, det blev genfundet uomdannet i urinen (0-24 time, 22

%), og estimater for fluconazols renale clearance (0,124 ml/min/kg) hos ældre var desuden

generelt lavere end værdierne hos yngre, frivillige forsøgspersoner. Ændringen i fluconazols

fordeling hos ældre synes derfor at være relateret til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk

hos denne patientgruppe.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger

den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe

klinisk relevans.

Karcinogenicitet

Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder med

doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 2-7 gange den anbefalede humane dosis).

Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære

adenomer.

Mutagenese

Fluconazol, med eller uden metabolisk aktivering, viste negative mutagenicitetstest i 4

stammer af Salmonella typhimurium, og i lymphoma L5178Y-systemet hos mus.

Cytogene in vivo- (murine knoglemarvsceller, efter oral indgift af fluconazol) og in vitro

studier (humane lymfocytter eksponeret for fluconazol ved 1000 μg/ml) viste ingen tegn på

kromosomale mutationer.

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser på

5, 10 eller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.

Der var ingen føtale påvirkninger ved 5 og 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter

(overtallige ribben, dilation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og 50

mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos

rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølgeformede ribben, ganespalte og abnorm

kranio-facial ossifikation.

Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel

blev set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne

reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse

ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med

den artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstår efter høje doser fluconazol.

Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.

5.1).

32881_spc.doc

Side 21 af 23

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Talcum

Majsstivelse

Povidon

Lactose, vandfri

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (PVC/Al)

Pakningsstørrelser:

50 mg:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 og 100 stk.

150 mg: 1, 2, 4, 6, 12, 50 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungarn

32881_spc.doc

Side 22 af 23

Repræsentant

Gedeon Richter Nordics AB

Norra Stationsgatan 61

113 43 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

32879

150 mg: 32881

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. februar 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. april 2018

32881_spc.doc

Side 23 af 23

Andre produkter

search_alerts

share_this_information