Farmorubicin 20 mg pulver til injektionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EPIRUBICINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Pfizer ApS
ATC-kode:
L01DB03
INN (International Name):
epirubicin hydrochloride
Dosering:
20 mg
Lægemiddelform:
pulver til injektionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
12583
Autorisation dato:
1986-08-28

15. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Farmorubicin, pulver til injektionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

6278

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Farmorubicin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Epirubicinhydrochlorid 10 mg, 20 mg og 50 mg.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, opløsning

Rødt, porøst, frysetørret substans.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epirubicinhydrochlorid anvendes til behandling af en række neoplastiske tilstande inklusive:

Mammacancer

Fremskreden ovariecancer

Gastrisk cancer

Småcellet lungecancer

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Individuel, i.v.

Epirubicins sikkerhed og effekt er ikke fastslået ved behandling af børn.

Intravenøs (iv) administration.

Det tilrådes at administrere epirubicinhydrochlorid via slangen på en fritløbende intravenøs

infusion af 0,9% natriumchloridopløsning eller 5% glucoseopløsning, efter at have

12583_spc.doc

Side 1 af 16

kontrolleret, at kanylen er korrekt placeret i venen. Der skal udvises omhu for at undgå

ekstravasation (se pkt. 4.4). I tilfælde af ekstravasation skal administrationen omgående

stoppes. For at minimere risikoen for tromboser eller paravenøs ekstravasation er den

normale infusionstid mellem 3 til 20 minutter afhængig af dosis og volumen af

infusionsvæsken. Direkte injektion anbefales ikke på grund af risiko for ekstravasation, som

kan forekomme selv om en passende blodmængde aspireres.

Dosering:

Risikoen for udvikling af kronisk venstresidig hjerteinsufficiens øges markant, når den

totale kumulative dosis af epirubicinhydrochlorid overskrider 900 mg/m

. Den kumulative

dosis bør således kun overskride 900 mg/m

med yderste forsigtighed (se pkt. 4.4 og pkt.

5.1).

Den samlede epirubicinhydrochloriddosis pr. cyklus afhænger af indikation,

behandlingsregime samt om epirubicinhydrochlorid anvendes som monoterapi eller i

kombination med andre cytostatika.

Epirubicinhydrochlorid administreres ofte i kombination med andre cytostatika (f.eks. ved

mammacancer, gastrisk cancer, fremskreden ovariecancer). Ved småcellet lungecancer

anvendes epirubicinhydrochlorid enten som monoterapi eller i kombination med andre

cytostatika.

Anbefalet standarddosisbehandling (≤ 120 mg/m

2

)

Som monoterapi til voksne anbefales en initialdosis af epirubicinhydrochlorid på 60-120

mg/m

legemsoverflade pr. cyklus. Hver behandlingscyklus gentages hver 3.-4. uge, under

forudsætning af, at patienten kommer sig på normal vis over den lægemiddelinducerede

toksicitet (især knoglemarvsdepression og stomatitis). Den totale initialdosis pr. cyklus kan

gives som engangsdosis eller fordeles over 2-3 på hinanden følgende dage.

Kombinationsbehandling

Til kombinationsbehandling anbefales en initialdosis af epirubicinhydrochlorid på 50 -120

mg/m

. Den totale initialdosis pr. cyklus kan gives som engangsdosis, med gentagelse af

behandlingscyklus hver 3.-4. uge eller gives som delt dosis på dag 1 og dag 8 med

gentagelse af behandlingscyklus hver 4. uge.

Ved kombinationsbehandling med epirubicinhydrochlorid og andre cytostatika med

potentielt overlappende toksicitet skal dosis nedsættes tilsvarende.

Mammacancer med spredning til lymfeknuder i armhulen

Som adjuverende behandling anvendes epirubicinhydrochlorid på 100-120 mg/m

hver 3.-

4. uge i kombination med intravenøs cyclophosphamid og 5-flurouracil.

Patienter i kombinationsbehandling med epirubicinhydrochlorid 120 mg/m

bør også

behandles profylaktisk med antibiotikum.

Høj initialdosisbehandling (> 120 mg/m

2

)

Til behandling af mammacancer, bløddelssarkom og lungecancer anbefales høj initialdosis.

Som monoterapi anbefales høj initialdosis af epirubicinhydrochlorid (op til 135 mg/m

) givet

på dag 1 eller som delte doser på dag 1, 2 og 3 hver 3-4 uge.

12583_spc.doc

Side 2 af 16

Som kombinationsbehandling anbefales høj initialdosis (op til

120 mg/

) givet på

dag 1, hver 3.-4. uge.

Patienter med nedsat leverfunktion

Følgende dosisreduktion anbefales til patienter med nedsat leverfunktion:

Serum-bilirubin

ASAT

Anbefalet dosis

20-50 μmol/l

> 50 μmol/l

2-4 gange den øvre grænse

> 4 gange den øvre grænse

50 % af normal initialdosis

25 % af normal initialdosis

Patienter med svært nedsat leverfunktion bør ikke behandles med epirubicinhydrochlorid

(se pkt. 4.3).

Patienter med nedsat nyrefunktion

På grund af utilstrækkelige data for patienter med nedsat nyrefunktion kan der ikke opstilles

specielle dosis-anbefalinger. Patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (serum-kreatinin

>442 μmol/l) bør have lavere initialdosis.

Andre særlige patientgrupper

Forsigtig dosering (f.eks. lavere initialdosis eller længere cyklusintervaller) bør overvejes

hos patienter, hvis knoglemarvsfunktion er nedsat på grund af tidligere kemoterapi eller

strålebehandling, alder eller neoplastisk knoglemarvsinfiltration. Den samlede dosis pr.

cyklus kan deles over 2-3 på hinanden følgende dage (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre antracycliner eller antracenedioner eller over

for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kontraindikationer ved intravenøs administration:

vedvarende myelosuppression.

svært nedsat leverfunktion.

svær hjerteinsufficiens.

nylig myokardieinfarkt.

alvorlige arytmier.

tidligere behandling med maksimale kumulative doser af epirubicinhydrochlorid

og/eller andre antracycliner og antracenedioner (se pkt. 4.4).

akutte systemiske infektioner.

ustabil angina pectoris.

kardiomyopati.

amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Præparatet bør kun anvendes, når behandlingen forestås af læger med særligt kendskab til

maligne lidelser og deres behandling.

Epirubicin skal anvendes med forsigtighed til patienter, som tidligere har været i behandling

med antracyclinderivater, samt til patienter, som har modtaget mediastinal bestråling.

Patienterne skal være kommet sig helt over akutte toksiske symptomer efter tidligere

cytostatikabehandling (f.eks. stomatit, neutropeni, trombocytopeni og almene infektioner),

før behandling med epirubicin påbegyndes.

12583_spc.doc

Side 3 af 16

Behandling med epirubicin i høje doser (f.eks. ≥ 90 mg/m

hver 3.-4. uge) forårsager

generelt de samme bivirkninger som standard doser (<90 mg/m

hver 3.-4. uge), men

graden af alvorlig neutropeni og stomatit/mucosit øges. Behandling med høje doser af

epirubicinhydrochlorid kræver særlig opmærksomhed på kliniske komplikationer på grund

af udtalt myelosupression.

Hjertefunktion

Kardiel toksicitet er en risiko ved antracyclin-behandling. Dette kan manifestere sig som

tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hændelser.

Tidlige (akutte) hændelser

Tidlig kardiel toksicitet forårsaget af epirubicin består hovedsagligt af sinustakykardi

og/eller EKG-ændringer, såsom ikke-specifik ST-T segmentændring. Der er også

rapporteret takyarytmi, herunder præmatur ventrikulær kontraktion og ventrikulær

takykardi, bradykardi og atrioventrikulært blok og grenblok.

Disse hændelser forudsiger sædvanligvis ikke efterfølgende udvikling af forsinket kardiel

toksicitet, de er sjældent af klinisk betydning og giver generelt ikke anledning til

afbrydelse af behandlingen med epirubicin.

Sene (forsinkede) hændelser

Forsinket kardiel toksicitet udvikles sædvanligvis sent i behandlingsforløbet med

epirubicin eller inden for 2-3 måneder efter afslutning af behandlingen. Der er også

rapporteret senere hændelser adskillige måneder eller år efter afsluttet behandling.

Forsinket kardiomyopati manifesterer sig ved nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion

(LVEF) og/eller tegn og symptomer på kronisk venstresidig hjerteinsufficiens (CHF),

såsom dyspnø, lungeødem, perifert ødem, kardiomegali og levermegali, oliguri, ascites,

pleuraekssudat og galoprytme. Livstruende kronisk venstresidig hjerteinsufficiens er den

mest alvorlige form for antracyclin induceret kardiomyopati og repræsenterer den

kumulative dosisbegrænsende toksicitet for lægemidlet.

Risikoen for udvikling af kronisk venstresidig hjerteinsufficiens stiger hurtigt, når den

totale kumulative dosis af epirubicinhydrochlorid er over 900 mg/m

. Den kumulative

dosis bør kun overskride 900 mg/m

med ekstrem forsigtighed (se pkt. 5.1).

Hjertefunktionen skal vurderes inden behandlingsstart og skal monitoreres nøje under hele

behandlingen med epirubicin.

Risiko for udvikling af kronisk venstresidig hjerteinsufficiens kan nedsættes ved

regelmæssig monitorering af venstre ventrikels uddrivningsfraktion under

behandlingsforløbet. Ved det første tegn på nedsat hjertefunktion skal behandlingen

omgående afbrydes.

De mest specifikke metoder til gentagen vurdering af hjertefunktionen (evaluering af

LVEF) omfatter angiokardioscintigrafi (MUGA) eller ekkokardiografi. Det anbefales at

vurdere hjertefunktionen ved hjælp af EKG og enten MUGA eller ekkokardiografi inden

behandlingen påbegyndes, især hos patienter med risikofaktorer for øget kardiotoksicitet.

Gentagne MUGA elle ekkokardiografiske bestemmelser af LVEF bør udføres især ved

behandling med høje, kumulative antracyclin doser. Samme teknik til vurdering af LVEF

bør anvendes under hele opfølgningen.

Den kumulative dosis på 900 mg/m

bør ikke overskrides på grund af risikoen for

kardiomyopati.

12583_spc.doc

Side 4 af 16

Risikofaktorer for kardiotoksicitet omfatter aktiv eller latent kardiovaskulær sygdom,

tidligere eller samtidig mediastinal strålebehandling, tidligere behandling med andre

antracycliner eller antracenedioner, samtidig brug af lægemidler med hæmmende virkning

på hjertekontraktiliteten, eller kardiotoksiske lægemidler (f.eks. trastuzumab) med øget

risiko hos ældre. Samtidig behandling med andre kardiotoksiske lægemidler og

antracycliner som f.eks. epirubicin bør undgås, medmindre hjertefunktionen monitoreres

(se pkt. 4.5).

Der er set moderat til alvorligt hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse II-

IV) i nogle tilfælde associeret med død hos patienter i behandling med trastuzumab alene

eller i kombination med epirubicin.

Samtidig behandling med trastuzumab og antracycliner som epirubicin bør undgås

undtagen i kliniske studier, hvor hjertefunktionen monitoreres. Der er også risiko for

kardiotoksicitet hos patienter, som behandles med trastuzumab og som tidligere har været i

behandling med antracycliner, selvom risikoen her er lavere end ved samtidig behandling

med trastuzumab og antracycliner.

Med en halveringstid på 28-38 dage, kan trastuzumab genfindes i op til 27 uger efter endt

behandling. Patienter, som får behandling med antracycliner som epirubicin efter endt

behandling med trastuzumab, kan have øget risiko for kardiotoksicitet. Behandling med

antracyclin bør undgås i op til 27 uger efter afsluttet behandling med trastuzumab.

Patientens hjertefunktion skal monitoreres omhyggeligt, hvis et antracyclin som epirubicin

anvendes.

Hjertesvigt under behandling med trastuzumab efter behandling med epirubicin skal

behandles med standard medicinsk behandling.

Hjertefunktionen skal monitoreres omhyggeligt, hos patienter som får høje kumulative

doser og hos patienter med risikofaktorer. Kardiotoksicitet pga. epirubicin kan dog opstå

ved lavere kumulative doser med eller uden tilstedeværelse af risikofaktorer. Toksiciteten

af epirubicin og andre antracycliner eller antracenedioner er muligvis additiv.

Hæmatologisk toksicitet

Som ved andre cytostatika, kan epirubicin forårsage myelosuppression. Før og under

behandlingscyklus med epirubicin bør blodbilledet monitoreres, inklusive

differentialtælling af hvide blodlegemer.

Dosisafhængig reversibel leukopeni og/-eller granulocytopeni (neutropeni) er de mest

udtalte manifestationer af hæmatologisk toksitet og de hyppigste dosisbegrænsende

faktorer.

Leukopeni og neutropeni er mest udtalt 10-14 dage efter behandlingen. Normalværdier ses

i de fleste tilfælde igen på dag 21. Der er også set trombocytopeni og anæmi. Kliniske

følger af myelosuppression omfatter feber, infektioner, sepsis/septikæmi, septisk shock,

blødning, hypoxi eller dødsfald.

Sekundær leukæmi

Sekundær leukæmi, med eller uden præleukæmisk fase, er rapporteret hos patienter

behandlet med antracycliner (inklusive epirubicin). Sekundær leukæmi er mere almindelig,

når antracycliner gives i kombination med andre antineoplastiske midler med skadelig

virkning på DNA, i kombination med strålebehandling, når patienterne er blevet kraftigt

12583_spc.doc

Side 5 af 16

præmedicineret med cytostatika, eller ved dosiseskalering af antracyclin. Disse typer

leukæmi kan have en latenstid på 1-3 år (se pkt. 5.1).

Gastrointestinal påvirkning

Opkastning kan forekomme under behandling med epirubicin. Mucosit og stomatit

forekommer generelt hurtigt efter administration af epirubicin og kan i alvorlige tilfælde

udvikles til ulceration af slimhinden i løbet af få dage. De fleste patienter oplever bedring i

3. behandlingsuge.

Det reproduktive system:

Epirubicin kan have genotoksiske virkninger. Mænd og kvinder, der er i behandling med

epirubicin, skal anvende sikker antikonception under behandlingen.

Rådgivning vedrørende sæddeponering forud for behandling med epirubicin tilrådes på

grund af risikoen for behandlingsudløst infertilitet.

Patienter, som ønsker at få børn efter afsluttet behandling, anbefales at søge genetisk råd-

givning først.

Reaktion ved injektionsstedet

Injektion i små blodkar eller gentagne injektioner i samme vene kan føre til flebosklerose.

Risikoen for flebit/tromboflebit på injektionsstedet kan nedsættes ved at følge

administrationsanvisningen (se pkt. 4.2).

Ekstravasation

Ekstravasation af epirubicin ved injektion kan forårsage lokal smerte, alvorlig

vævsbeskadigelse (vesikation, alvorlig cellulitis) og nekrose. Ved symptomer på

ekstravasation under intravenøs administration af epirubicin skal infusionen omgående

stoppes. Bivirkninger ved ekstravasation kan forebygges eller reduceres ved straks at

iværksætte behandling med dexrazoxan (følg behandlingsvejledningen for dexrazoxan).

Patientens smerter kan lindres ved at nedkøle området, anvendelse af hyaluronsyre og

dimethylsulfoxid. Patienten bør følges nøje i den efterfølgende tid, da nekroser kan

optræde flere uger senere. Ved ekstravasation skal plastikkirurg tilkaldes med henblik på

evt. excision.

Leverfunktion

Epirubicin udskilles overvejende gennem lever/galdesystemet. Total serum-bilirubin og

ASAT bør bestemmes før og under behandling med epirubicin. Patienter med forhøjet

billirubin eller ASAT kan have lavere clearance af lægemidler med deraf følgende stigning

i samlet toksicitet. Der anbefales lavere doser til disse patienter (se pkt. 4.2). Epirubicin

bør ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Serum-kreatinin skal måles før og under behandling med epirubicin. Det er nødvendigt

med dosisjustering hos patienter med serum-kreatinin >442 µmol/l (se pkt. 4.2).

Tumorlysesyndrom

Epirubicin kan inducere hyperurikæmi pga. den omfattende purin-katabolisme som følge

af kraftigt henfald af neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Serum-carbamid, kalium,

calcium-phosphat og creatinin bør bestemmes efter initialbehandling. Eventuelle

komplikationer af tumorlysesyndrom kan minimeres ved væsketilførsel, alkalisering af

urin og profylaktisk behandling med allopurinol for at forebygge hyperurikæmi.

12583_spc.doc

Side 6 af 16

Immunsupprimerende virkning/øget modtagelighed for infektioner:

Administration af levende- eller svækkede vacciner til patienter, der er

immunkompromitterede pga. cytostatika, herunder epirubicin, kan medføre alvorlige eller

fatale infektioner (se pkt. 4.5). Vaccination med en levende vaccine bør derfor undgås hos

patienter, der får epirubicin. Dræbte eller inaktiverede vacciner kan anvendes, men respons

på denne type vaccine kan være reduceret.

Andet

Som ved andre cytostatika er der set enkelte tilfælde af tromboflebit og tromboemboli,

herunder lungeemboli (i nogle tilfælde fatal) ved brug af epirubicin.

Hjælpestoffer

Farmorubicin, pulver til injektionsvæske indeholder methylparahydroxybenzoat. Kan give

allergiske reaktioner (kan optræde efter behandlingen) og i sjældne tilfælde

åndedrætsbesvær.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Epirubicin anvendes hovedsagligt i kombination med andre cytostatika. Additiv toksicitet

kan forventes især med hensyn til effekten på knoglemarven og den hæmatologiske og

gastrointestinale effekt (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med epirubicin og andre

potentielle kardiotoksiske stoffer, såvel som samtidig behandling med andre kardioaktive

lægemidler (f.eks. calciumantagonister), kræver monitorering af hjertefunktionen under

hele behandlingen.

Epirubicin metaboliseres hovedsageligt i leveren. Samtidig anvendelse af lægemidler der

påvirker leverfunktionen, kan påvirke epirubicins metabolisme eller farmakokinetik og

derved effekten og/eller toksiciteten af epirubicin (se pkt. 4.4).

Kardiotoksiske lægemidler (f.eks. fluorouracil, cyclophosphamid, cisplatin, taxaner):

Den mulige risiko for kardiotoksicitet kan øges hos patienter, der samtidig har fået

kardiotoksiske lægemidler. Samtidig behandling med epirubicin og kardiotoksiske

lægemidler kræver omhyggelig monitorering af hjertefunktionen under hele behandlingen.

Patienter, som bliver behandlet med antracycliner efter afsluttet behandling med andre

kardiotoksiske lægemidler, især dem med lang halveringstid, f.eks. trastuzumab, kan også

have forøget risiko for udvikling af kardiotoksicitet. Halveringstiden for trastuzumab er ca.

28-38 dage, og det kan forblive i kredsløbet i op til 27 uger. Antracyclin-baseret terapi bør

derfor undgås op til 27 uger efter ophør med behandling med trastuzumab, hvis muligt. Det

anbefales at monitorere hjertefunktionen omhyggeligt, hvis antracycliner anvendes

tidligere end 27 uger efter ophørt behandling med trasuzumab.

Kardioaktive lægemidler (f.eks. calciumantagonister):

Anvendes epirubicin samtidig med andre lægemidler, der kan forårsage hjertesvigt, f.eks.

calciumantagonister, skal hjertefunktionen monitoreres under hele behandlingen.

Immunsuppresiv effekt/Øget modtagelighed for infektioner

Vaccination med en levende vaccine bør undgås hos patienter, der får epirubicin. Dræbte

eller inaktiverede vacciner kan anvendes, men respons på denne type vaccine kan være

reduceret.

12583_spc.doc

Side 7 af 16

Cimetidin:

Cimetidin øger AUC af epirubicin med 50 % og bør seponeres under behandlingen med

epirubicin.

Paclitaxel:

Paclitaxel kan medføre øget plasmakoncentration af epirubicin og dets metabolitter, når

paclitaxel administreres før epirubicin. Metabolitterne er dog hverken toksiske eller aktive.

Samtidig behandling med paclitaxel eller docetaxel påvirker ikke epirubicins kinetik, hvis

paclitaxel/docetaxel administreres efter epirubicin.

Kombinationen kan anvendes med forskudt indtagelsestidspunkt. Infusion af epirubicin og

paclitaxel bør adskilles med mindst 24 timer.

Et studie har vist, at docetaxel kan øge plasmakoncentrationer af epirubicins metabolitter,

hvis det administreres umiddelbart efter epirubicin.

Dexverapamil

Dexverapamil kan ændre epirubicins farmakokinetik og kan muligvis øge den

knoglemarvshæmmende virkning.

Kinin

Den initiale fordeling af epirubicin fra blodet ind i vævet kan fremskyndes af kinin og dette

kan have betydning for epirubicins nedbrydning af røde blodlegemer.

Interferon α2b

Samtidig behandling med interferon α2b kan medføre nedsættelse i både den terminale

halveringstid og den totale epirubicinclearance.

Der er risiko for udtalte forstyrrelser i hæmatopoiesen ved (for-) behandling med

lægemidler som påvirker knoglemarven (f.eks. cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol,

difenylhydantoin, amidopyrinderivater og antivirale lægemidler).

Der kan være øget myelosuppression hos patienter i kombinationsbehandling med

antracycliner og dexrazoxan.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Epirubicin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Der skal

anvendes sikker antikonception. Hvis epirubicin anvendes under graviditet, eller patienten

bliver gravid under behandling med epirubicin, skal patienten informeres om den poten-

tielle risiko for fostret.

Data for anvendelse af epirubicin til gravide er utilstrækkelige.

Dyreforsøg indikerer, at epirubicin kan forårsage fosterskader.

Amning:

Epirubicin bør kun anvendes på tvingende indikation i ammeperioden, i så fald bør amnin-

gen ophøre.

Det er uvist, om epirubicin udskilles i modermælk (se pkt. 5.2). Mange lægemidler herun-

der antracycliner udskilles i modermælk med potentiel risiko for alvorlige bivirkninger hos

barnet.

12583_spc.doc

Side 8 af 16

Nedsat fertilitet

Mænd:

Epirubicin kan inducere kromosomskade på spermatozoer. Mænd der er i behandling med

epirubicin, skal anvende sikker antikonception. Rådgivning vedrørende sæddeponering

forud for behandling med epirubicin tilrådes på grund af risikoen for behandlingsudløst

irreversibel infertilitet.

Kvinder:

Epirubicin kan forårsage amenoré og tidlig menopause hos præmenopausale kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkningerne er set og rapporteret ved behandling med epirubicin. Bivirkningerne

er opdelt efter følgende hyppigheder:

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Sjælden (

1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Mere end 10 % af de behandlede patienter kan forvente at få bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger er myelosuppression, bivirkninger fra mave-tarmkanalen,

appetitløshed, alopeci, infektion.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig (

1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Frekvens ikke kendt (kan ikke bestemmes

ud fra tilgængelige data)

Infektion, konjunktivit

Sepsis

*

, pneumoni

*

Septisk shock, cellulitis

Benigne, maligne og uspecificerede tu-

morer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Akut myeloid leukæmi (se pkt. 4.4), akut

lymfatisk leukæmi

Blod og lymfesystem

Meget almindelig (

1/10)

Anæmi, leukopeni, neutropeni,

trombocytopeni, granulocytopeni, febril

neutropeni

Immunsystemet

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Anafylaktisk reaktion

*

Metabolisme og ernæring

12583_spc.doc

Side 9 af 16

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Nedsat appetit

Dehydrering

*

Hyperurikæmi (se pkt. 4.4)

*

Nervesystemet

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Svimmelhed

Øjne

Meget almindelig (

1/10)

Keratit

Hjerte

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Ventrikulær takykardi, AV-blok, grenblok,

bradykardi, kronisk venstresidig

hjerteinsufficiens (CHF)

a

Kardiotoksicitet

(se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Meget sjælden (<1/10.000)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres fra

tilgængelige data)

Hedeture, flebit

*

Blødning

*

, rødmen

*

Emboli, arteriel emboli

*

, tromboflebit

*

Shock

*

Flebosklerose

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Frekvens ikke kendt (kan ikke bestemmes

ud fra tilgængelige data)

Lungeemboli

*

Hypoxi

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Kvalme, opkastning, stomatit, mucosa

inflammation, diaré

Øsofagit, gastrointestinale smerter

erosion

, gastrointestinalt ulcus

, mave-tarm

gener

Gastrointestinal blødning

*

, pigmentering af

mundslimhinden

*

Hud og subkutant væv

Meget almindelig (

1/10)

Alopeci

, hud toksicitet

12583_spc.doc

Side 10 af 16

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Udslæt/pruritus, pigmentering af negle

hudlidelser, hyperpigmentering af hud

Urticaria

*

, erytem

*

, fotosensitivitets

reaktioner

*

Nyrer og urinveje

Meget almindelig (

1/10)

Kromaturi

*

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig (

1/10)

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Amenorré,

Azospermi.

Almene symptomer og reaktioner på ad-

ministrationsstedet

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres fra

tilgængelige data)

Utilpashed, pyreksi

Erytem på infusionsstedet, kulderystelser

*

asteni, vævsnekrose

Smerte.

Undersøgelser

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Unormale transaminaseniveauer

Nedsat uddrivningsfraktion (LVEF)

Traumer, forgiftninger og behan-

dlingskomplikationer

Meget almindelig (

1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Kemisk cystit*§

Recall fænomen ved strålebehandling

*

Efter markedsføring

Herunder udslæt, kløe, kulderystelser.

a

Dyspnø; ødem, hepatomegali, ascites, lungeødem, pleuraekssudat, galoprytme er set med

denne bivirkning.

F.eks. EKG abnomalier, arytmier, kardiomyopati.

Som følge af myelosuppression.

Alopeci er almindeligvis reversibel og forekommer hos 60-90 % af de behandlede

patienter. Alopeci ledsages af manglende skægvækst hos mænd.

Rødfarvning af urinen i 1-2 dage efter administration.

Efter paravenøs injektion.

Overfølsomhed for strålebehandling (radiation-recall reaction).

§ Efter intravesical administration.

Indberetning af formodede bivirkninger

12583_spc.doc

Side 11 af 16

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer:

Akut overdosering med epirubicin vil resultere i alvorlig myelosuppression (hovedsagelig

leukopeni og trombocytopeni), toksisk påvirkning af mave-tarmkanalen (hovedsagelig

mucosit) samt akutte kardielle komplikationer.

Forsinket hjertesvigt er set med antracycliner op til flere måneder efter afsluttet behandling

(se pkt. 4.4). Patienterne skal observeres omhyggeligt. Opstår der tegn på hjertesvigt skal

patienterne behandles efter konventionelle retningslinjer.

Behandling:

Symptomatisk.

Epirubicin kan ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 DB 03. Antineoplastiske stoffer, anthracycliner og beslægtede stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Selvom det er kendt, at antracykliner kan interferere med et antal biokemiske og biologiske

funktioner i eukariotiske celler er de mekanismer, der ligger til grund for epirubicins

cytotoksiske og/eller antiproliferative egenskaber ikke fuldstændig belyst.

Cellekulturstudier har vist hurtig cellepenetration, hvorefter den aktive substans hovedsageligt

er lokaliseret i cellekernen.

På molekylært plan danner epirubicin et komplex med DNA og hæmmer herved

nukleinsyrerne (DNA og RNA) og proteinsyntesen. Komplexet kan endvidere udløse

kløvning af DNA ved hjælp af topoisomerase-II. Dette medfører alvorlige forstyrrelser i

DNA's tertiære struktur.

Både doxorubicin og epirubicin kan indgå i oxidations-/reduktions-reaktioner med dannelse

af yderst reaktive og toksiske frie radikaler til følge.

Doxorubicins antiproliferative og cytotoksiske aktivitet kan være forårsaget af alle de nævnte

mekanismer og der findes muligvis flere.

Epirubicin har vist sig at være aktivt over for et bredt spektrum af eksperimentelle tumorer

inkl. L1210 og P388 leukæmier, SA 180 sarkomer, B16 melanomer, mamma carcinomer,

Lewis' lungecarcinom og colon carcinom 38.

12583_spc.doc

Side 12 af 16

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Epirubicin absorberes ikke fra mavetarmkanalen. Da substansen er stærkt vævsirriterende,

skal den administreres intravenøst.

Fordeling:

Efter i.v. administration fordeles epirubicin hurtigt og bredt til de ekstravaskulære

compartments. Dette afspejles i et steady-state fordelingsvolumen, der er > 40 l/kg. Til trods

for det store fordelingsvolumen passerer epirubicin ikke blod-hjernebarrieren i målelige

mængder.

Biotransformation:

Epirubicin metaboliseres i udstrakt grad, hovedsageligt i leveren. De kendte

hovedmetabolitter er epirubicinol (13-OH epirubicin), der har en vis antitumoraktivitet, og

glucoronider af epirubicin og epirubicinol.

Plasmaniveauerne for hovedmetabolitten epirubicinol er lavere end for den ikke-omdannede

substans. 4

-0-glucoronidationen adskiller epirubicin og doxorubicin metabolisk og kan

måske være årsag til epirubicins lavere toksicitet.

Elimination:

Hos patienter med normal lever- og nyrefunktion følger epirubicinplasmaniveauerne efter i.v.

administration af 60-150 mg/m

et trieksponentielt faldende mønster med en langsom

terminalfase på 30-40 timer. Den terminale halveringstid for epirubicinol svarer til

epirubicins.

Plasmaclearance er fra 0,9-1,4 l/min. Epirubicin udskilles hovedsageligt via leveren: ca. 38 %

af den administrerede dosis genfindes efter 24 timer i galden som epirubicin (ca. 19 %),

epirubicinol og andre metabolitter. Kun 9-12 % af dosis udskilles via nyrerne som uforandret

substans og metabolitter. Efter 72 timer genfindes ca. 43 % i galden og ca. 16 % i urinen.

Nedsat leverfunktion

Epirubicin elimineres både ved metabolisering i leveren og udskillelse via galden.

Clearance er derfor reduceret hos patienter med leverdysfunktion. Se pkt. 4.2. I en

undersøgelse af indflydelsen af nedsat leverfunktion på epirubicins farmakokinetik blev

patienter med solide tumorer inddelt i 3 grupper. Patienter i gruppe 1 (n=22) havde serum-

ASAT-værdier over øvre normal grænse (median: 93 IU/l) og normale serum-

bilirubinværdier (median: 8.55 µmol/l). Denne gruppe fik epirubicindoser på 12,5-

90 mg/m

. Patienter i gruppe 2 (n=8) havde ændringer i både serum-ASAT (median: 175

IU/l) og serum-bilirubinværdier (median: n: 46.17 µmol/l). Denne gruppe fik epirubicin

doser på 25 mg/m

. De to gruppers farmakokinetik blev sammenlignet med

farmakokinetikken hos patienter med normale serum-ASAT og bilirubin-værdier, som blev

behandlet med epirubicin i doser på 12,5-120 mg/m

. Sammenlignet med patienter med

normal leverfunktion var epirubicin clearance 30 % lavere hos patienter i gruppe 1 og 50

% lavere hos patienter i gruppe 2. Farmakokinetikken hos patienter med svært nedsat

leverfunktion er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke fundet signifikante ændringer i epirubicins eller epirubicinols

(hovedmetabolitten) farmakokinetik hos patienter med serum-kreatinin <442 μmol/l.

12583_spc.doc

Side 13 af 16

Clearance var reduceret med 50 % hos 4 patienter med serum-kreatinin ≥442 μmol/l. Der er

ikke foretaget undersøgelser af patienter i dialysebehandling. Se pkt. 4.2 og 4.4.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

for epirubicinhydrochlorid er 29,3 og 14,2 mg/kg for hhv. mus og rotter og ca. 2,0

mg/kg for hunde. De vigtigste målorganer efter enkelt dosis indgift er det

hæmolymfopoietiske system og - især hos hunde - mavetarmkanalen.

De toksiske virkninger efter gentagen indgift er undersøgt hos rotte, kanin og hund. De

vigtigste målorganer i disse dyrearter er det hæmolymfopoietiske system, mavetarmkanalen,

nyrer, lever og kønsorganer.

Subakutte og kardiotoksicitetsstudier viser, at epirubicin er kardiotoksisk hos alle testede

laboratoriearter. Epirubicin er som alle andre antracykliner og cytotoksiske substanser

carcinogent hos rotte. Epirubicin er genotoksisk i de fleste udførte in vitro og in vivo tests,

toksisk for reproduktionsorganer og embryotoksisk hos rotte.

Der er ikke observeret misdannelser hos hverken rotte eller kanin; epirubicin må imidlertid

som andre antracykliner og cytotoksiske substanser betragtes som potentielt teratogent.

Dyrestudier har vist, at epirubicin har et bedre terapeutisk index og lavere systemisk og

kardiel toksicitet end doxorubicin.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Indholdsstoffer

Lactose

Methylparahydroxybenzoat (E218)

6.2

Uforligeligheder

Det kan ikke anbefales at blande epirubicinopløsninger med andre lægemidler. Kontakt med

basiske opløsninger skal undgås, da det kan medføre hydrolyse af epirubicin. Epirubicin må

ikke blandes med heparin, da det kan føre til bundfældning.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

Færdigblandet opløsning: Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 1 uge ved

15-25 °C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt kan præparatet opbevares i op til 12 timer ved

15-25 °C eller 24 timer i køleskab (2°C -8°C). Andre opbevaringstider og –betingelser er på

brugerens eget ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet: Ingen.

Efter rekonstitution: Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 1 uge ved

rumtemperatur. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt kan præparatet opbevares i op til 12 timer

ved rumtemperatur eller 24 timer i køleskab (2°C -8°C). Andre opbevaringstider og –

betingelser er på brugerens eget ansvar.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 mg: Farveløst 10 ml hætteglas af type III, forsynet med en chlorobutyl-gummiprop med en

påsat polypropylenplade, der er forseglet med aluminiumhætte (snap-cap).

20 mg: Farvet løst 25 ml. hætteglas af type III, forsynet med en chlorobutyl-gummiprop med

en påsat polypropylenplade, der er forseglet med aluminiumhætte (snap-cap).

12583_spc.doc

Side 14 af 16

50 mg: Farveløst 30 ml hætteglas af type I, forsynet med en chlorobutyl-gummiprop med en

påsat polypropylenplade, der er forseglet med aluminiumhætte (snap-cap).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Arbejdstilsynets regler om håndtering af cytostatika bør følges.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

Farmorubicin pulver til injektionsvæske opløses i natriumchlorid i vand til injektionsvæske.

Der vil være undertryk i hætteglasset. For at nedsætte aerosoldannelse under rekonstitutionen

bør der udvises speciel forsigtighed ved gennemstik af nålen. Indånding af aerosol udviklet

under rekonstitutionen skal undgås.

Forberedelser og forsigtighedsregler:

Farmorubicin må kun håndteres af personer, som er trænet i håndtering af cytostatika.

Farmorubicin bør ikke håndteres af gravide.

Farmorubicin bør tilberedes i en LAF-bænk (med vertikal luftstrøm).

Bordet beskyttes med et plastbehandlet, absorberende papir til engangsbrug.

Beskyttelseshandsker og overtrækstøj bør anvendes. Såfremt LAF-bænk ikke findes,

suppleres med næsemundbind, ansigtsskærm og beskyttelsesbriller.

Eventuel luft og overskudsvæske i sprøjten kan forsigtigt sprøjtes ud i et sterilt

kompres inden injektion.

Ved stænk og lækage skylles med 1 % natriumhypochloritopløsning eller med en

fosfatbuffer (pH >8) for at affarve opløsningen. Alle rengøringsmaterialer, som har

været i kontakt med pulver eller injektionsvæske, skal håndteres som risikoaffald (se

Destruktion).

Kommer pulver eller injektionsvæske i kontakt med huden, vaskes grundigt med sæbe

og vand. Farmorubicin er stærkt vævstoksisk og kan give skader på ubeskyttet hud.

Kommer opløsningen i øjnene, skylles med vand eller steril natriumchloridopløsning,

hvorefter øjenlæge kontaktes.

Vask altid hænder når beskyttelseshandskerne er taget af.

Destruktion:

Alt udstyr, som har været i kontakt med pulveret eller injektionsvæsken

(beskyttelseshandsker, ampuller og lignende), håndteres som risikoaffald og bør destrueres

i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer ApS

Lautrupvang 8

2750 Ballerup

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 11828

20 mg: 12583

50 mg: 11829

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12583_spc.doc

Side 15 af 16

28. juni 1985

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. januar 2018

12583_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information