Ezetimibe "Orion" 10 mg tabletter

Indlægsseddel:

Information til brugeren

Ezetimibe Orion 10 mg tabletter

Ezetimib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimibe Orion

Sådan skal du tage Ezetimibe Orion

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ezetimibe Orion er et lægemiddel til at sænke kolesterolniveauet.

Ezetimibe Orion sænker niveauet af totalkolesterol, det "dårlige" kolesterol (LDL-kolesterol) og

fedtstoffer, som kaldes triglycerider, i blodet. Ezetimib hæver desuden niveauet af "det gode"

kolesterol (HDL-kolesterol).

Ezetimib, som er det aktive stof i Ezetimibe Orion-tabletter, virker ved at mindske den mængde

kolesterol, der optages i fordøjelseskanalen.

Ezetimibe Orions virkning lægges til virkningen af statiner, som er en gruppe lægemidler, der sænker

den mængde kolesterol, din krop selv producerer.

Kolesterol er en af flere fedtstoffer, der findes i blodet. Totalkolesterol består hovedsageligt af LDL-

og HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol kaldes ofte ”det dårlige” kolesterol, fordi det kan ophobes i væggene i blodkarrene og

danne såkaldt plaque. Denne ophobning af plaque kan til sidst føre til, at blodkarrene bliver

forsnævret. Det kan bremse eller helt blokere for blodtilførslen til vitale organer som hjertet og

hjernen. Blokeringen af blodtilførslen kan føre til en blodprop i hjertet eller et slagtilfælde.

HDL-kolesterol kaldes ofte ”det gode” kolesterol, fordi det hjælper med at forhindre, at det dårlige

kolesterol hober sig op i arterierne, og beskytter mod hjertesygdom.

Triglycerider er en anden form for fedt i blodet, som kan øge risikoen for hjertesygdom.

Ezetimibe Orion anvendes til patienter, som ikke kan styre deres kolesterolniveau via diæt alene. Du

skal blive på den kolesterolsænkende diæt, mens du tager dette lægemiddel.

Ezetimibe Orion anvendes oven i en kolesterolsænkende diæt, hvis du har:

forhøjet kolesterol i blodet (primær hyperkolesterolæmi) [heterozygot familiær og non-familiær]).

Det kan anvendes alene, når statinbehandlingen ikke er passende eller ikke tales, eller sammen

med et statin, når kolesterolniveauet ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med et statin alene

en arvelig sygdom, som øger kolesterolniveauet i blodet (kaldes homozygot familiær

hyperkolesterolæmi). Du får også ordineret et statin og kan desuden få andre behandlinger

en hjertesygdom, nedsætter Ezetimibe Orion i kombination med kolesterolsænkende medicin, der

kaldes statiner, risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde, operation for at øge

blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af brystsmerter.

Ezetimibe Orion hjælper dig ikke med at tabe dig.

2.

Det skal du vide; før du begynder at tage Ezetimibe Orion

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Hvis du tager Ezetimibe Orion sammen med et statin, bedes du læse indlægssedlen til det pågældende

lægemiddel.

Tag ikke Ezetimibe Orion:

hvis du er allergisk over for Ezetimib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Ezetimibe Orion

(angivet i punkt 6).

Tag ikke Ezetimibe Orion sammen med et statin:

hvis du har leverproblemer

hvis du er gravid eller ammer

Advarsler og forsigtighedsregler

Fortæl din læge om alle dine sygdomme, herunder allergier.

Din læge skal tage en

blodprøve,

før du begynder at tage Ezetimibe Orion sammen med et

statin. Det er for at kontrollere, hvor godt din lever fungerer.

Din læge kan også tage

blodprøver

for at kontrollere, hvor godt din lever fungerer, efter at du

begynder at tage Ezetimibe Orion sammen med et statin.

Hvis du har moderate til alvorlige

lever

problemer, anbefales Ezetimibe Orion ikke.

Kombination af Ezetimibe Orion og

fibrater

(lægemidler til sænkning af kolesterol) skal undgås,

fordi sikkerhed og virkning af det ikke er fastslået.

Børn og unge

Giv ikke dette lægemiddel til børn og unge (i alderen 6 til 17 år) medmindre det er ordineret af en

specialist, da data angående sikkerhed og virkning er utilstrækkelige. Giv ikke dette lægemiddel til

børn under 6 år, da der ikke foreligger oplysninger vedrørende denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Ezetimibe Orion

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Dette gælder især, hvis du tager medicin med et af følgende aktivstoffer:

ciclosporin

(anvendes ofte til organtransplanterede patienter)

medicin med et aktivstof, der skal

forebygge blodpropper

, f.eks. warfarin, phenprocoumon,

acenocoumarol eller fluindion (antikoagulanter)

colestyramin

(anvendes også ofte til at sænke kolesterol), fordi det påvirker den måde, Ezetimib

virker på – se også punkt 3 ”Sådan skal du tage Ezetimibe Orion”

fibrater

(anvendes også til at sænke kolesterol)

Graviditet og amning

Tag ikke Ezetimibe Orion sammen med et statin,

hvis du er gravid, planlægger at blive gravid eller

har mistanke om, at du kan være gravid. Hvis du bliver gravid, mens du tager Ezetimibe Orion

sammen med et statin, skal du straks holde op med at tage begge lægemidler og fortælle det til lægen.

Hvis du tager Ezetimibe Orion

uden et statin

, skal du spørge lægen til råds, hvis du er gravid,

planlægger at blive gravid eller har mistanke om, at du kan være gravid.

Tag ikke

Ezetimibe Orion, hvis du ammer, for det vides ikke, om medicinen udskilles i brystmælken.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle mennesker kan blive svimle, når de har taget Ezetimibe Orion. Tal med lægen eller

apotekspersonalet, før du kører bil eller betjener maskiner, hvis du føler dig svimmel.

Ezetimibe Orion indeholder lactose

Ezetimibe Orion-tabletter indeholder et sukkerstof kaldet lactose. Hvis lægen har fortalt dig, at du

ikke kan tåle visse former for sukker, skal du kontakte lægen, før du tager denne medicin.

3.

Sådan skal du tage Ezetimibe Orion

Tag altid Ezetimibe Orion nøjagtigt efter lægens anvisning. Du skal fortsætte med at tage din anden

kolesterolsænkende medicin, medmindre din læge har bedt dig om at holde op. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Før du begynder at tage Ezetimibe Orion, skal du på kolesterolsænkende diæt.

Du skal overholde den kolesterolsænkende diæt, mens du tager Ezetimibe Orion.

Den anbefalet dosis er én tablet Ezetimibe Orion 10 mg gennem munden én gang dagligt.

Tag Ezetimibe Orion på et vilkårligt tidspunkt på dagen. Du kan tage det med eller uden mad.

Hvis din læge har ordineret Ezetimibe Orion sammen med et statin, skal de to lægemidler tages på

samme tid. Er det tilfældet, skal du læse doseringsvejledningen i indlægssedlen til det pågældende

lægemiddel.

Hvis din læge har ordineret Ezetimibe Orion sammen med et lægemiddel, der indeholder

colestyramin, skal du tage Ezetimibe Orion mindst 2 timer før eller 4 timer efter, at du har taget det

andet lægemiddel.

Hvis du har taget for mange Ezetimibe Orion

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Ezetimibe Orion, end der står i

denne information eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas). Tag pakningen med.

Hvis du har glemt at tage Ezetimibe Orion

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet, du skal bare tage din normale

dosis Ezetimibe Orion på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis du holder op med at tage Ezetimibe Orion

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, da dit kolesteroltal kan stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt lægen med det samme, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller

svaghed.

I sjældne tilfælde kan muskelproblemer, herunder muskelnedbrydning, som resulterer i

nyreskader, blive alvorlige og

kan blive potentielt livstruende.

Der er indberetninger om allergiske reaktioner, herunder hævelse i ansigt, læber, tunge og/eller svælg,

som kan give problemer med vejrtrækningen eller med at synke (som kræver behandling med det

samme) ved generel anvendelse.

NårEzetimib er anvendt alene, er der indberettet følgende bivirkninger:

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

mavesmerter

diarré

oppustethed

træthed

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

forhøjede værdier i nogle laboratorieundersøgelser af leverfunktion (transaminaser) eller

muskelfunktion (CK)

hoste

fordøjelsesbesvær

halsbrand

kvalme

ledsmerter

muskelkramper

nakkesmerter

nedsat appetit

smerter

brystsmerter

hedeture

forhøjet blodtryk

Når Ezetimib er anvendt sammen med et statin, er der indberettet følgende bivirkninger:

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

forhøjede værdier i nogle laboratorieundersøgelser af leverfunktion (transaminaser)

hovedpine

muskelsmerter

ømhed

svaghed

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

prikkende fornemmelse

mundtørhed

kløe

udslæt

nældefeber

rygsmerter

muskelsvækkelse

smerter i arme og ben

usædvanlig træthed eller svaghed

hævelse, særligt i hænder og fødder

Når Ezetimib er anvendt sammen med fenofibrat, er der indberettet følgende bivirkninger:

Almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

mavesmerter

Følgende bivirkninger er også indberettet ved generel anvendelse

: svimmelhed, muskelsmerter,

leverproblemer, allergiske reaktioner, herunder udslæt og nældefeber, hævet rødt udslæt, af og til med

kokardelignende læsioner (erythema multiforme), muskelsmerter, ømhed eller svaghed,

muskelnedbrydning, galdesten eller betændelse i galdeblæren (som kan give mavesmerter, kvalme,

opkastning), betændelse i bugspytkirtlen, ofte med kraftige mavesmerter, forstoppelse, nedsat antal

blodceller, hvilket kan give blå mærker/blødning (trombocytopeni), prikkende fornemmelse,

depression, usædvanlig træthed eller svaghed, kortåndethed.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

Du og dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de

oplysninger, der fremgår herunder:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

KunHDPE-beholder: Anvendes senest 200 dage efter anbrud

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ezetimibe Orion indeholder:

Aktivt stof: Ezetimib. Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Øvrige indholdsstoffer:

Lactosemonohydrat, natriumlaurilsulfat, croscarmellosenatrium, povidon K-30 og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Ezetimibe Orion-tabletter er hvide til råhvide, kapselformede, ca. 8,0 x 4,0 x 2,6 mm, flade, ikke-

overtrukne tabletter og med skrå kant og præget med "G" på den ene side og "44" på den anden side.

Ezetimibe Orion 10 mg tabletter fås i PVC/Aclar-aluminium-folieblisterpakninger med 14, 28, 30, 50,

90, 98 og 100 tabletter og HDPE-beholder med 100 tabletter.

*Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Fremstiller

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Building 2, Croxley Green Business Park, Croxley Green, Hertfordshire

WD18 8YA, Storbritannien

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto

Tjekkiet

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola PLA3000

Malta

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Tyskland

For yderligere oplysning om dette lægemiddel, bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Orion Pharma A/S

medinfo@orionpharma.com

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Danmark

Ezetimibe Orion

Tyskland

Ezetimibe Glenmark 10 mg Tabletten

Holland

Ezetimibe Glenmark 10 mg tabletten

Sverige

Ezetimibe Orion 10 mg tabletter

Tjekkiet

Ezetimibe Glenmark 10 mg tablety

Slovakiet

Ezetimibe Glenmark 10 mg tablety

Irland

Ezetimibe 10 mg Tablets

Storbritannien

Ezetimibe 10 mg Tablets

Østrig

Ezetimibe Orion 10 mg Tabletten

Spanien

Ezetimibe Viso Farmaceutica 10 mg comprimidos EFG

Finland

Ezetimibe Orion 10 mg tabletti

Norge

Ezetimibe Orion

Polen

Ezolip

Denne indlægsseddel blev senest revideret 09/2019.

12. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimibe "Orion", tabletter

0.

D.SP.NR.

29236

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimibe "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 69,75 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvid til råhvid, kapselformet, ca. 8,0×4,0×2,6 mm, flad, ikke overtrukket tablet med skrå

kant præget med "G" på den ene side og "44" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimib administreret sammen med en HMG-CoA-reduktasehæmmer (statin) er indiceret

som tillægsbehandling til diæt til patienter med primær (heterozygot familiær og non-

familiær) hyperkolesterolæmi, som ikke behandles tilstrækkeligt med et statin alene.

Ezetimib som monoterapi er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, hvor behandling med

et statin ikke er passende eller ikke tåles.

54042_spc.docx

Side 1 af 22

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib er indiceret til at nedsætte risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)

hos patienter med koronar hjertesygdom og med akut koronar syndrom (AKS) i

anamnesen, når lægemidlet tilføjes til igangværende behandling med et statin eller

påbegyndt behandling sammen med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH

Ezetimib administreret sammen med et statin er indiceret som tillægsbehandling til diæt til

patienter HoFH. Patienterne kan også behandles med tillægsbehandlinger (f.eks. LDL-

aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte med denne

under behandling med ezetimib.

Administrationsvejen er oral.

Den anbefalede dosis er en 10 mg tablet daglig. Ezetimib kan administreres på et hvilket

som helst tidspunkt i løbet af dagen med eller uden mad.

Når ezetimib føjes til statinbehandlingen, anvendes enten den anbefalede initialdosis af det

pågældende statin, eller den allerede etablerede højere statindosis bør fortsættes. I disse

tilfælde skal dosisinstruktionen for det pågældende statin følges.

Anvendelse til patienter med koronar hjertesygdom og AKS (akut koronar syndrom) i

anamnesen

Til trinvis reduktion af antal kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar

hjertesygdom og AKS i anamnesen kan 10 mg ezetimib administreres sammen med et

statin med dokumenteret kardiovaskulær fordel.

Samtidig anvendelse af galdesyrebindende lægemidler

Administration af ezetimib bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter administration af

galdesyrebindende midler.

Anvendelse til ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af en specialist.

Børn og unge ≥6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Når Ezetimibe "Orion" administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til

dosisinstruktionen for statinet til børn.

54042_spc.docx

Side 2 af 22

Børn <6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen < 6 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Anvendelse ved leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh-

score 5-6). Behandling med ezetimib anbefales ikke til patienter med moderat (Child Pugh-

score 7-9) eller svær (Child Pugh-score >9) leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Anvendelse ved nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Når ezetimib administreres samtidig med et statin, henvises der til produktresuméet for det

pågældende lægemiddel.

Behandling med ezetimib samtidig med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning.

Ezetimib administreret sammen med et statin er kontraindiceret til patienter med aktiv

leversygdom eller uforklarlig, vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når ezetimib administreres samtidig med et statin, henvises der til produktresuméet for det

pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

Der er set gentagende transaminasestigninger (≥3 X øvre normalgrænse (ULN)) i

kontrollerede forsøg med samtidig administration af ezetimib og et statin. Når ezetimib

administreres samtidig med et statin, bør der udføres leverfunktionstest ved påbegyndelsen

af behandlingen og i overensstemmelse med anbefalingerne for statinet (se pkt. 4.8).

I IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial(IMPROVE-IT-

studiet) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKSi anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). Over en median opfølgningstid på 6,0 år var incidensen af

konsekutive stigninger i transaminaser (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4650)

eller placebo (n=4620), (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af gentagende

transaminasestigninger (>3 X ULN) 0,7 % for ezetimib i kombination med simvastatin og

0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).

54042_spc.docx

Side 3 af 22

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring af ezetimib er der rapporteret om tilfælde af myopati og

rabdomyolyse. De fleste af de patienter, der udviklede rabdomyolyse, tog et statin samtidig

med ezetimib. Der er imidlertid i meget sjældne tilfælde rapporteret om rabdomyolyse med

ezetimib i monoterapi og i meget sjældne tilfælde med tilføjelse af ezetimib til andre

lægemidler, som vides at være associeret med en øget risiko for rabdomyolyse. Hvis der er

mistanke om myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved en

kreatinfosfokinasekoncentration (CPK) >10 gange ULN, bør ezetimib, et eventuelt statin

samt alle andre lægemidler, som patienten tager samtidig, straks seponeres. Alle patienter,

som starter behandling med ezetimib, bør underrettes om risikoen for myopati og

informeres om straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se

pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS i

anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller

simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). Over en median opfølgningstid på 6,0 år var

incidensen af myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor

myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

serumkreatinkinase ≥10 gange den øvre normalværdi eller to på hinanden følgende

observationer af serumkreatinkinase ≥5 og <10 gange den øvre normalværdi. Incidensen af

rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor

rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

serumkreatinkinase

≥10 gange den øvre normalværdi med evident nyreskade, ≥5 gange den øvre normalværdi

og <10 gange den øvre normalværdi i to på hinanden følgende tilfælde med evident

nyreskade eller kreatinkinase ≥10.000 IE/l uden evident nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk forsøg, hvor mere end 9000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4650)

eller placebo (n=4620), (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af

myopati/rabdomyolyse 0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Patienter med leverinsufficiens

På grund af den ukendte effekt af den øgede eksponering for ezetimib hos patienter med

moderat eller svær leverinsufficiens anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (6-17 år)

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot familiær

eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers kontrolleret klinisk

forsøg. Virkningen af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke undersøgt i denne

aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning af ezetimib ved samtidig administration med simvastatin hos

patienter i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er vurderet i et

kontrolleret klinisk forsøg med unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger,

som var mindst ét år efter menarche.

54042_spc.docx

Side 4 af 22

I dette begrænsede kontrollerede forsøg var der generelt ingen påviselig effekt på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin er ikke

undersøgt hos pædiatriske patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Langtidseffekten af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke

undersøgt.

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er der

indikation for galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5 og 4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres hos en patient, der er i behandling med

ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får både

ezetimib og ciclosporin (se pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis ezetimib føjes til warfarin, anden coumarin-antikoagulant eller fluindion, bør

hensigtsmæssig monitorering af International Normalised Ratio (INR) foretages (se

pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerans, Lapps lactasemangel eller glucose-

galactose-malabsorption bør ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I prækliniske studier er det vist, at ezetimib ikke inducerer cytochrom P450-

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres

via cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, og 3A4, eller N-acetyltransferase.

I kliniske interaktionsstudier påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextromethorphan, digoxin, oral antikonception (ethinyløstradiol eller levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede ved

samtidig administration med ezetimib ikke ezetimibs biotilgængelighed.

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte ezetimibs absorptionshastighed, men

påvirkede ikke ezetimibs biotilgængelighed. Denne nedsatte absorptionshastighed vurderes

ikke at være klinisk signifikant.

54042_spc.docx

Side 5 af 22

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimib-glucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise reduktion af

low-density lipoproteinkolesterol (LDL-C) ved tilllæg af ezetimib til cholestyramin kan

mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og ezetimib, bør lægen være opmærksom på

den mulige risiko for cholelithiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er der

indikation for galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib moderat (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange).

Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden og medføre cholelithiasis. I dyreforsøg

øgede ezetimib sommetider kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3). Det

kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af ezetimib er forbundet med en litogen

risiko.

Statiner

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration af ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin

eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I et studie med 8 post-nyretransplanterede patienter med en kreatininclearance på >50

ml/min. på en stabil dosis ciclosporin resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i en 3,4

gange (interval 2,3 til 7,9 gange) øgning i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der fik ezetimib alene, i et andet studie (n=17). I

et andet studie viste en nyretransplanteret patient med svær nyreinsufficiens, som fik

ciclosporin og flere andre slags medicin, en 12 gange større eksponering for total-ezetimib

end samtidige kontroller, der fik ezetimib alene. I et overkrydsningsstudie over to perioder

hos 12 raske personer resulterede daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen

med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig øgning på 15 % i AUC

for ciclosporin (interval 10 % fald til 51 % øgning) sammenlignet med en enkelt 100 mg

dosis ciclosporin alene. Der er ikke udført et kontrolleret studie af effekten af samtidigt

administreret ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der

bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres hos en patient, der er i behandling med

ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får ezetimib

og ciclosporin (se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I en undersøgelse med 12 raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib

(10 mg en gang daglig) ikke nogen signifikant virkning på biotilgængeligheden af warfarin

og protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget

International Normalised Ratio (INR) hos patienter, hvor ezetimib blev tilføjet til warfarin

54042_spc.docx

Side 6 af 22

og fluindion. Hvis ezetimib føjes til warfarin, anden coumarin-antikoagulant eller

fluindion, bør hensigtsmæssig monitorering af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er kun udført interaktionsstudier med voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af ezetimib og et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning (se pkt. 4.3), og der henvises til produktresuméet for det pågældende statin.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data vedrørende ezetimibs indvirkning på menneskers

fertilitet. Ezetimib havde ingen indvirkning på han- og hunrotters fertilitet (se pkt. 5.3).

Graviditet

Ezetimib bør kun gives til gravide kvinder på tvingende indikation. Der foreligger ingen

kliniske data vedrørende anvendelse af ezetimib under graviditet. Dyreforsøg med

anvendelse af ezetimib i monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte skadelige

virkninger på graviditet, embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling (se

pkt. 5.3).

Amning

Ezetimib bør ikke anvendes under amning. Forsøg med rotter har vist, at ezetimib udskilles

i modermælken. Det vides ikke, om ezetimib udskilles i human modermælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt. Når

man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages hensyn til, at

svimmelhed har været rapporteret.

4.8

Bivirkninger

Kliniske studier og erfaring efter markedsføring

I kliniske studier af op til 112 ugers varighed er ezetimib 10 mg daglig givet alene til 2396

patienter, sammen med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med fenofibrat til

185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den overordnede

forekomst af indberettede bivirkninger for ezetimib var sammenlignelig for ezetimib og

placebo. Desuden var seponeringsraten på grund af hændelser sammenlignelig for ezetimib

og placebo.

Ezetimib administreret alene eller sammen med et statin

Følgende bevirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib (N=2396) og

med højere incidens end placebo (N=1159), eller hos patienter, der blev behandlet med

ezetimib sammen med et statin (N=11308) og med højere incidens, end når statin blev

administreret alene (N=9361). Bivirkningerne efter markedsføring kommer fra

indberetninger om ezetimib administreret alene eller sammen med et statin.

Hyppighederne er defineret som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10),

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

54042_spc.docx

Side 7 af 22

Ezetimib-monoterapi

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Undersøgelser

øget ALAT og/eller ASAT, øget CPK i

blodet, stigning i gamma-

glutamyltransferase, unormal

leverfunktionstest

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

hoste

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

mavesmerter, diarré, flatulens

Almindelig

dyspepsi gastroøsofageal refluks,

kvalme

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

artralgi, muskelkramper, nakkesmerter

Ikke almindelig

Metabolisme og ernæring

nedsat appetit

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

hedeture, hypertension

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

træthed

Almindelig

brystsmerter, smerter

Ikke almindelig

Yderligere bivirkninger med ezetimib sammen med et statin

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Undersøgelser

øget ALAT og/eller ASAT

Almindelig

Nervesystemet

hovedpine

Almindelig

paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

pruritus, udslæt, urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

myalgi

Almindelig

rygsmerter, muskelsvækkelse, smerter i

ekstremiteter

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

asteni, perifert ødem

Ikke almindelig

Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Blod og lymfesystem

trombocytopeni

Ikke kendt

Nervesystemet

svimmelhed, paræstesi

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

mediastinum

dyspnø

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

pancreatitis, obstipation

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

erythema multiforme

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

myalgi, myopati/rabdomyolyse (se pkt. 4.4)

Ikke kendt

Almene symptomer og

asteni

Ikke kendt

54042_spc.docx

Side 8 af 22

reaktioner på

administrationsstedet

Immunsystemet

overfølsomhed, herunder udslæt, urticaria,

anafyolaksi og angioødem

Ikke kendt

Lever og galdeveje

hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

depression

Ikke kendt

Ezetimib administreret i kombination med fenofibrat

Mave-tarm-kanalen: Mavesmerter (almindelig).

I et multicenter-, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk studie med patienter med

kombineret hyperlipidæmi blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger, og 576 patienter i

op til 1 år. I dette studie gennemgik 172 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat

12 ugers behanding, og 230 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat (inklusive

109, som fik ezetimib alene i de første 12 uger) gennemgik 1 års behandling. Dette studie

var ikke designet til at sammenligne usædvanlige hændelser i behandlingsgrupperne.

Incidensraterne (95 % CI) for klinisk vigtige øgninger (>3 x ULN, gentagende) i

serumtransaminaser var hhv. 4,5 % (1,9, 8,8) og 2,7 % (1,2, 5,4) for fenofibratmonoterapi

og ezetimib administreret i kombination med fenofibrat justeret for behandlings-

eksponering. Tilsvarende incidensrater for cholecystektomi var hhv. 0,6 % (0,0, 3,1) og

1,7 % (0,6, 4,0) for fenofibratmonoterapi og ezetimib administreret i kombination med

fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population (6-17 år)

I et studie med pædiatriske patienter (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n = 138) blev der observeret forhøjelser af ALAT og/eller ASAT (≥ 3

x ULN, gentagende) hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne sammenlignet med 0 % i

placebogruppen. Der var ingen forhøjelser af CPK (≥ 10 x ULN). Der blev ikke rapporteret

om tilfælde af myopati.

I et særskilt studie med børn og unge (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n = 248) blev der observeret forhøjelser af ALAT og/eller ASAT (≥ 3

x ULN, gentagende) hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne

sammenlignet med 2 % (2 patienter) i simvastatin-monoterapigruppen. Disse tal var

henholdsvis 2 % (2 patienter) og 0 % for forhøjelse af CPK (≥ 10 x ULN). Der blev ikke

rapporteret om tilfælde af myopati.

Disse forsøg var ikke egnet til sammenligning af sjældne lægemiddelbivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg (n=9.067, hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib

10 mg/simvastatin 80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077, hvoraf 27 % blev optitreret til

simvastatin 80 mg) var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane

opfølgningstid på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for

patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev

behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og

0,1 % for simvastatin, hvor myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi eller to konsekutive

observationer af serumkreatinkinase ≥5 og <10 x den øvre normalværdi. Incidensen af

rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor

54042_spc.docx

Side 9 af 22

rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi med evident nyreskade, ≥5 x den øvre

normalværdi og <10 x den øvre normalværdi i to på hinanden følgende tilfælde med

evident nyreskade eller kreatinkinase ≥10.000 IE/l uden evident nyreskade. Incidensen af

konsekutive forhøjelser af transaminaser (≥3 x den øvre normalværdi) var 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.4). Bivirkninger relateret til

galdeblæren blev rapporteret i 3,1 % vs. 3,5 % af patienterne, der fik hhv.

ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelse pga.

kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som nye

maligniteter) blev diagnosticeret hos hhv. 9,4 % vs. 9,5 % hhv. under studiet.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-stuidet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og

simvastatin 20 mg daglig (n=4650) eller placebo (n=4620), var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i en median-opfølgningsperiode på 4,9 år. I dette forsøg blev kun

alvorlige bivirkninger samt serponering på grund af bivirkninger registreret.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, og 0,1 % hos patienter,

der fik placebo. Gentagende transaminasestigninger (> 3 x ULN) forekom hos 0,7 % af de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, og 0,6 % hos de

patienter, der fik placebo. I dette forsøg var der ingen statistisk signifikante stigninger i

incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for ezetimib i

kombination med simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, cholecystektomi eller

komplikationer til galdesten eller pancreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapiforsøg svarede incidensen af klinisk betydelige

forhøjelser i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥3 x ULN, gentagende) ved

ezetimib (0,5 %) til placebo (0,3 %). I kliniske forsøg med samtidig administration var

incidensen 1,3 % for patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med et

statin, og 0,4 % for patienter, der blev behandlet med et statin alene. Disse stigninger var

generelt asymptomatiske, ikke forbundet med cholestasis og normaliseredes efter

seponering af behandling eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

I kliniske forsøg blev CPK >10 x ULN rapporteret for 4 af 1.674 (0,2 %) patienter, der fik

ezetimib alene, versus 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik placebo, og for 1 af 917 (0,1 %)

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med et statin, versus 4 af 929

(0,4 %) patienter, der fik et statin alene. Der var ingen større forekomst af myopati eller

rabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante kontrolarm

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

54042_spc.docx

Side 10 af 22

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag til 15 raske forsøgsdeltagere i

op til 14 dage eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56

dage generelt veltolereret. Der blev ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Der er rapporteret om få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har

været associeret med bivirkninger. De rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipidmodificerende midler.

Virkningsmekanisme

Ezetimib er en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den intestinale

absorption af kolesterol og lignende plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og har en

virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende stoffer

(f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler (resiner), fibrinsyrederivater og

plantesteroler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransporteren Niemann-Pick C1-

Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og

phytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og sammenlagt giver disse to distinkte mekanismer

komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed med 18

hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale kolesterolabsorption

med 54 % sammenlignet med placebo.

Farmakodynamisk virkning

Der er udført en række prækliniske undersøgelser med henblik på at fastslå, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af [

kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer, progesteron,

ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske studier har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er direkte

proportional med koncentrationer af total-C og LDL-C og omvendt proportionale med

koncentrationen af HDL-C.

54042_spc.docx

Side 11 af 22

Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer effektivt risikoen for

kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar hjertesygdom eller AKS i

anamnesen.

KLINISK VIRKNING OG SIKKERHED

I kontrollerede kliniske forsøg med ezetimib som monoterapi eller administreret sammen

med et statin reducerede det signifikant totalkolesterol (total-C), low-density lipoprotein

kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) og trigylcerider (TG) og øgede high-density

lipoprotein kolesterol (HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbeltblindet placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 769 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin som monoterapi og ikke

havde nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C-mål (2,6 til 4,1

mmol/l (100 til 160 mg/dl), afhængigt af baselinekarakteristika), randomiseret til enten

ezetimib 10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C-mål ved baseline

(~82 %), nåede signifikant flere patiennter, der var randomiseret til ezetimib, deres LDL-

C-mål ved studie-endpoint sammenlignet med patienter randomiseret til placebo,

henholdsvis 72 % og 19 %. De tilsvarende LDL-C-reduktioner var signifikant forskellige

(henholdsvis 25 % og 4 % for ezetimib versus placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende

statinbehandling sænkede derudover signifikant total-C, Apo B og TG og øgede HDL-C

sammenlignet med placebo. Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede

median C-reaktivt protein med henholdsvis 10 % eller 0 % i forhold til baseline.

I to dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede studier af 12 ugers varighed

med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi sænkede ezetimib 10 mg signifikant

total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) og øgede HDL-C (3 %)

sammenlignet med placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på

plasmakoncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på

prothrombintiden, og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den

adrenokortikale produktion af steroidhormon.

I et dobbeltblindet, kontrolleret multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i 2 år. Det

primære formål med undersøgelsen var at undersøge effekten af

kombinationsbehandlingen med ezetimib/simvastatin på intima-media-tykkelsen (IMT) i

arteria carotis communis sammenlignet med simvastatin-monoterapi. Denne

surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke

fastslået.

Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til det

primære endpoint, ændringen i median-IMT for alle seks arteria carotis-segmenter, målt

ved B-mode-ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media-tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig carotis-IMT var ved baseline

henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

54042_spc.docx

Side 12 af 22

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. De procentvise stigning i HDL-C var den

samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population (6-17 år)

I et dobbeltblindet, kontrolleret multicenterstudie blev 138 patienter (59 drenge og 79

piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitsalder 8,3 år) med heterozygot familiær eller non-

familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) med baseline LDL-C-niveauer på mellem 3,74 og

9,92 mmol/l randomiseret til enten ezetimib 10 mg eller placebo i 12 uger.

Ved uge 12 reducerede ezetimib signifikant total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 %

versus -1 %), Apo-B (-22 % versus 1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %) sammenlignet

med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige med hensyn

til TG og HDL-C (henholdsvis -6 % versus + 8 % og + 2 % versus + 1 %).

I et dobbeltblindet, kontrolleret multicenterstudie blev 142 drenge (Tanner Stage II og

derover) og 106 postmenarkale piger i alderen 10-17 år (gennemsnitsalder 14,2 år) med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) med LDL-C-niveauer ved baseline på

mellem 4,1 og 10,4 mmol/l randomiseret til enten ezetimib 10 mg administreret sammen

med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo B (39 % versus 27 %), og non-

HDL-C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne

for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige med hensyn til TG og HDL-C

(henholdsvis -17 % versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i

overensstemmelse med resultaterne ved uge 6, og signifikant flere af de patienter, der fik

ezetimib og 40 mg simvastatin (62 %), opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (< 2,8

mmol/l (110 mg/dl)) for LDL-C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin

(25 %). Ved uge 53, hvor open label-forlængelsen sluttede, var effekten på

lipidparametrene den samme.

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år. Sikkerhed og

virkning af ezetimib administreret sammen med simvastatin er ikke undersøgt hos

pædiatriske patienter < 10 år. Langtidseffekten af behandling med ezetimib hos patienter

under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT-

studiet) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, aktiv-kontrol studie med 18.144

patienter, der blev inkluderet indenfor 10 dage efter hospitalsindlæggelse for akut koronar

syndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt (MI) eller ustabil angina (UA)). Patienterne

havde et LDL-C-niveau på ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), da de fik AKS, hvis de ikke havde

fået lipidsænkende behandling, eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået

lipidsænkende behandling. Alle patienter blev randomiseret i en 1:1-ratio til at få enten

54042_spc.docx

Side 13 af 22

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077) og fulgt med

en median opfølgningstid på 6,0 år.

Patienternes gennemsnitsalder var 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var af kaukasisk

oprindelse og 27 % var diabetikere. Det gennemsnitlige LDL-C-niveau på tidspunktet for

hændelsen, der kvalificerede til deltagelse i studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for dem, der

var i lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for dem, der tidligere

ikke var i lipidsænkende behandling (n=11.594). Inden hospitalsindlæggelsen forårsaget af

den kvalificerende hændelse med AKS var

34 % af patienterne i statinbehandling. Ved år 1 var det gennemsnitlige LDL-C-niveau for

patienter, der fortsatte behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) for ezetimib/simvastatin-

gruppen og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for simvastatin-monoterapigruppen. Overordnet blev

lipidniveauerne målt hos patienter, der fortsatte i studiet.

Det primære endepunkt var et kompleks bestående af kardiovaskulære dødsfald, alvorlige

koronare hændelser (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil

angina, der krævede hospitalsindlæggelse, eller enhver koronar

revaskulariseringsprocedure, der forekom mindst 30 dage efter randomiseret behandling)

og ikke-fatale slagtilfælde. Studiet viste, at behandling med ezetimib – når taget sammen

med simvastatin – resulterede i trinvis forbedring ved at reducere det primære komposit

endepunkt for kardiovaskulært dødsfald, alvorlige kardiovaskulære hændelser og ikke-

fatale slagtilfælde sammenlignet med simvastatin alene (relativ reduktion af risiko på

6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-årig

Kaplan Meier (KM) rate 32,72 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 2.742 ud af 9.077

patienter (7-årig Kaplan Meier (KM) rate 34,67 %) i simvastatin-gruppen (se figur 1 og

tabel 1). Den gradvise forbedring forventes at være den samme ved samtidig

administration af andre statiner, der har vist sig at være effektive i at reducere risikoen for

kardiovaskulære hændelser. Den samlede dødelighed var uændret for denne

højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel for alle slagtilfælde, dog var der en mindre ikke-signifikant

stigning i hæmoragiske slagtilfælde i ezetimib/simvastatin-gruppen sammenlignet med

simvastatin-monoterapigruppen (se tabel 1). Risikoen for et hæmoragisk slagtilfælde ved

ezetimib administreret sammen med højpotens-statiner i langtidseffektstudier er ikke

blevet evalueret.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt konsistent med de overordnede

resultater på tværs af flere subgrupper, herunder køn, alder, race, diabetes mellitus i

anamnesen, baseline-lipidniveauer, tidligere statinbehandling, tidligere slagtilfælde og

hypertension.

54042_spc.docx

Side 14 af 22

Figur 1: Virkningen af ezetimib/simvastatin på det primære komposit endepunkt for

kardiovaskulært dødsfald, alvorlig koronar hændelse eller ikke-fatalt slagtilfælde.

Tabel 1. Større kardiovaskulær hændelse pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(n=9.067)

Simvastatin

40 mg

(n=9.077)

Hazard

Ratio

(95 % CI)

p-værdi

K-M %

K-M %

Primært komposit endepunktl

(kardiovasku-

lært dødsfald,

alvorlig

koronar

hændelse og

ikke-fatalt

slagtilfælde)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936

(0,887,

0,988)

0,016

Sekundære komposit endepunkt

Dødsfald pga.

koronar

hjertesygdom,

ikke fatalt

myokardie-

infarkt, akut

revaskularise-

ring efter

30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912

(0,847,

0,983)

0,016

Alvorlig

koronar

hændelse,

ikke-fatalt

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948

(0,903,

0,996)

0,035

54042_spc.docx

Side 15 af 22

slagtilfælde,

dødsfald (alle

årsager)

Kardiovasku-

lært dødsfald,

ikke-fatalt

myokardie-

infarkt, ustabil

angina, der

kræver

hospitalsind-

læggelse,

enhver

revaskularise-

ring, ikke-

fatalt

slagtilfælde

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945

(0,897,

0,996)

0,035

Komponenter af primært komposit endepunkt og udvalgte virknings endepunkt (første tilfælde af en

specifik hændelse på ethvert tidspunkt)

Kardiovasku-

lært dødsfald

6,89 %

6,84 %

1,000

(0,887,

1,127)

0,997

Større

kardiovaskulæ

r hændelse

Ikke-fatalt

myokardie-

infarkt

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871

(0,798,

0,950)

0,002

Ustabil angina,

der kræver

hospitalsind-

læggelse

2,06 %

1,92 %

1,059

(0,846,

1,326)

0,618

Koronar

revaskularise-

ring efter

30 dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947

(0,886,

1,012)

0,107

Ikke-fatalt

slagtilfælde

3,49 %

4,24 %

0,802

(0,678,

0,949)

0,010

Alle tilfælde af

myokardie-

infarkt (fatale

og ikke-fatale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872

(0,800,

0,950)

0,002

Alle

slagtilfælde

(fatale og ikke-

fatale)

4,16 %

4,77 %

0,857

(0,734,

1,001)

0,052

Ikke-

hæmoragisk

slagtilfælde

3,48 %

4,23 %

0,793

(0,670,

0,939)

0,007

Hæmoragisk

slagtilfælde

0,77 %

0,59 %

1,377

(0,930,

2,040)

0,110

54042_spc.docx

Side 16 af 22

Dødsfald af

alle årsager

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989

(0,914,

1,070)

0,782

CI = konfidensinterval

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat ved 7 år.

inkluderer iskæmisk slagtilfælde eller slagtilfælde af ikke fastslået type.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter med

en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der allerede var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)

reducerede signifikant LDL-C med 15 % sammenlignet med øgning af dosis af simvastatin

eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-stuidet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie med 9438 patienter med kronisk

nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4650 patienter blev

allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og 4620

til, og de blev fulgt i en medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på

62 år, og 63 % var mænd, 72 % hvide, 23 % diabetikere og for de patienter, der ikke var i

dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR)

26,5 ml/min./1,73 m

. Der var ingen lipidinklusionskriterier. Gennemsnitligt

LDL-C ved baseline var 108 mg/dl. Efter et år, herunder også patienter, der ikke længere

tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26 % i forhold til placebo med simvastatin

20 mg alene og 38 % med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat-analyse

af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) kun hos de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4193), eller placebo

(n=4191). De sekundære analyser omfattede samme kombinerede endepunkt analyseret for

hele den kohorte (ved studiets baseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib i

kombination med simvastatin (n=4650) eller placebo

(n=4620) samt komponenterne i denne sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i ezetimib kombineret med simvastatin-gruppen)

med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).

Studiedesignet tog dog ikke hensyn til et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib til

signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med kronisk

nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 1. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede signifikant risikoen

54042_spc.docx

Side 17 af 22

for apopleksi og revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle til fordel for

ezetimib i kombination med simvastatin for ikke-fatalt myokardieinfarkt og hjertedød.

Tabel 2 Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

SHARP

Udfald

Ezetimib 10 mg i

kombination med

simvastatin 20 mg

(N=4650)

Placebo

(N=4620)

Risk ratio

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære

hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-fatalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der var randomiseret til ezetimib i

kombination med simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-fatalt

myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib i konbination med

simvastatin, var lavere hos de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5

mmol/l), og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var svækkede.

Aortastenose

SEAS-studiet (Simvastatin and ezetimib for the Treatment of Aortic Stenosis var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en median-varighed på 4,4 år,

der blev udført hos 1873 patienter med asymptomatisk aortastenose og dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

aterosklerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til at få placebo eller ezetimib 10 mg og simvastatin 40 mg daglig i

kombination.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, kronisk hjerteinsufficiens (CHF) på grund

af aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmoragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

54042_spc.docx

Side 18 af 22

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære udfald forekom hos 333

patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen, 0,96; 95 %

konfidensinterval, 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267

patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen, 1,00; 95 %

konfidensinterval, 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-

gruppen (n=148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser, end i placebogruppen

(n=187) (hazard ratio 0,78; 95 % CI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det

mindre antal patienter, der fik foretaget koronar bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 versus 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-forsøg med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen

versus 439 i placebogruppen).

I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal patienter med en hvilken som helst ny

malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen med ezetimib/simvastatin versus 863 i

gruppen med simvastatin), og derfor kunne resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af

SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev opnået inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-

12 timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes,

da stoffet praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) havde ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib administreret i form af ezetimib 10 mg tabletter. Ezetimib

kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarm og lever via glucuronid-konjugering (en fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (en fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-

glucuronid er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør

henholdsvis ca. 10-20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og

ezetimib-glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant

enterohepatisk recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca.

22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til mennesker udgjorde total-ezetimib ca.

93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af den

administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

54042_spc.docx

Side 19 af 22

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i

plasma.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Ezetimibs farmakokinetik er sammenlignelig for børn ≥ 6 år og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Den kliniske erfaring med børn og unge

omfatter patienter med HoFH eller HeFH.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig

hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er

derfor ikke nødvendig hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af en enkeltdosis a 10 mg øgedes det gennemsnitlige AUC for total-

ezetimib ca. 1,7 gange hos patienter med leverinsufficiens (Child Pugh-score 5-6)

sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages studie med gentagne doser (10 mg daglig)

til patienter med moderat leverinsufficiens (Child Pugh-score 7-9) var det gennemsnitlige

AUC for total-ezetimib øget med ca. 4 gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med

raske frivillige. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens.

På grund af den ukendte effekt af den øgede eksponering for ezetimib hos patienter med

moderat eller svær leverinsufficiens (Child Pugh-score >9) anbefales ezetimib ikke til disse

patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis a 10 mg hos patienter med svær nyresygdom (n=8,

gennemsnitlig CrCl ≤30 ml/min./1,73m2) øgedes det gennemsnitlige AUC for total-

ezetimib ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9). Dette resultat vurderes

ikke at være klinisk signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med

nyreinsufficiens.

En enkelt patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inkl. ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder, der

er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af køn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer, der var udsat for

toksisk effekt. Hos hunde, der blev behandlet med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) i fire uger,

øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5-3,5. I et etårigt studie

af hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen forhøjet

incidens af cholelithiasis eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse data hos

mennesker er ikke kendt. Det kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af ezetimib er

forbundet med en litogen risiko.

54042_spc.docx

Side 20 af 22

I studier med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de

toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i kombinationsterapi.

Der var ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopatier fandtes kun hos rotter

efter eksponering for doser, der var adskillige gange højere end de humane terapeutiske

doser (ca. 20 gange over AUC-niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange over AUC-

niveauet for de aktive metabolitter).

I en serie af in vivo- og in vitro-aanalyser viste ezetimib givet alene eller i kombination

med statiner intet genotoksisk potentiale.

Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på indvirkning på han- og hunrotters fertilitet, og det fandtes

heller ikke teratogent hos rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller

postnatale udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner,

som fik gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og

statiner var ikke teratogent hos rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal

skeletale misdannelser (sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal

haleknogler). Samtidig administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale

effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Croscarmellosenatrium

Povidon K-30

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/Aclar-aluminium-blister

24 måneder.

HDPE-beholder

24 måneder.

Efter anbrud: 200 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/Aclar-aluminium-blister

54042_spc.docx

Side 21 af 22

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 50, 90, 98 og 100 stk.

HDPE-beholder med polypropylen-børnesikret skruelåg med varmeforsegling

Pakningsstørrelser: 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54042

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12. december 2017

54042_spc.docx

Side 22 af 22