Ezetimib "Universal" 10 mg tabletter

18. december 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib "Universal", tabletter

0.

D.SP.NR.

30223

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib "Universal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 64 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvid til brækket hvid, rund, bikonveks tablet, ca. 6 mm i diameter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimib "Universal" administreret samtidig med en HMG-CoA reduktase hæmmer

(statin) er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med primær (heterozygot

familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, som ikke behandles tilstrækkeligt med et

statin alene.

Ezetimib "Universal" monoterapi er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter

med primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, hvor behandling

med HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er utilstrækkeligt eller ikke tåles.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 1 af 21

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib "Universal" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se

pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i

anamnesen som tillægsbehandling til igangværende statinbehandling eller ved initiering af

behandling med Ezetimib "Universal" samtidig med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib "Universal" administreret samtidig med et statin er indiceret som

tillægsbehandling til diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også behandles med

tillægsbehandling (f.eks. LDL-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt

under behandlingen med Ezetimib "Universal".

Til oral administration.

Den anbefalede dosis er en Ezetimib "Universal" 10 mg tablet daglig. Ezetimib

"Universal" kan administreres på hvilket som helst tidspunkt i løbet af dagen, med eller

uden mad.

Når Ezetimib "Universal" tilføjes til statinbehandling, anvendes enten den anbefalede

initialdosis af det pågældende statin eller den allerede etablerede højere statindosis bør

fortsættes. I disse tilfælde skal dosisinstruktionen for det pågældende statin følges.

Anvendelse hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

Men henblik på inkrementel reduktion af antallet af kardiovaskulære hændelser hos

patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen kan Ezetimib

"Universal" 10 mg administreres sammen med et statin med påvist kardiovaskulær fordel.

Samtidig anvendelse af galdesyrebindende lægemidler

Administration af Ezetimib "Universal" bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter

administration af galdesyrebindende lægemidler.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Børn og unge ≥ 6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Når Ezetimib "Universal" administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til

dosisinstruktionen for statinet til børn.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 2 af 21

Børn < 6 år

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen < 6 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimib "Universal" anbefales ikke til patienter med moderat

(Child Pugh score 7-9) eller svært (Child Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Ved samtidig administration af Ezetimib "Universal" og et statin, se da venligst

produktresuméet for det pågældende lægemiddel.

Behandling med Ezetimib "Universal" samtidig med et statin er kontraindiceret under

graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Administration af Ezetimib "Universal" sammen med et statin er kontraindiceret hos

patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i

serumtransaminaser

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved samtidig administration af Ezetimib "Universal" og et statin, se da venligst

produktresuméet for det pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

Der er set gentagende transaminasestigninger (≥3 x øvre normalgrænse [ULN]) i

kontrollerede studier med samtidig administration af ezetimib og et statin. Når Ezetimib

"Universal" administreres samtidig med et statin, bør der udføres leverfunktionstest ved

påbegyndelsen af behandlingen og i overensstemmelse med anbefalingerne for statinet (se

pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt (n=9.067) eller simvastatin

40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

vedvarende transaminasestigninger (≥3 x ULN) 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 %

for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib i kombination med

simvastatin og 0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).

dk_hum_57509_spc.doc

Side 3 af 21

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse i

forbindelse med behandling med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede

rhabdomyolyse, tog et statin samtidigt med ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent

rapporteret om rhabdomyolyse med ezetimib monoterapi og meget sjældent med tilføjelse

af ezetimib til andre lægemidler, som vides at være associeret med øget risiko for

rhabdomyolyse. Hvis der er mistanke om myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis

dette er bekræftet ved kreatinfosfokinase (CPK) koncentration >10 gange øvre

normalgrænse, bør Ezetimib "Universal", alle statiner samt alle andre lægemidler, som

patienten tager samtidigt, straks seponeres. Alle patienter, som starter behandling med

Ezetimib "Universal", bør underrettes om risikoen for myopati og informeres om straks at

rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin,

hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

kreatinkinase i serum (serum-CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende

observationer af CK ≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på

nyreskade, ≥5 gange ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder

med tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af

myopati/rhabdomyolyse 0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Patienter med nedsat leverfunktion

På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion, anbefales Ezetimib "Universal" ikke til disse

patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot familiær

eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers placebokontrolleret

klinisk studie. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke blevet

undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 4 af 21

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig effekt på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin er ikke

undersøgt hos patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8)

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke fastslået.

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er det

nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5 og

4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når Ezetimib "Universal" initieres hos en patient i behandling

med ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får både

Ezetimib "Universal" og ciclosporin (se pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis Ezetimib "Universal" føjes til warfarin, anden coumarin antikoagulant eller fluindion,

bør hensigtsmæssig monitorering af International Normaliseret Ratio (INR) foretages (se

pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-

galactose malabsorption bør ikke anvende denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er i prækliniske studier vist, at ezetimib ikke inducerer cytochrom P450 lægemiddel-

metaboliserende enzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske

interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres via cytochrom

P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.

I kliniske interaktionsstudier påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextromethorphan, digoxin, oral antikonception (ethinyløstradiol og levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede,

ved samtidig administration, ikke biotilgængeligheden af ezetimib.

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 5 af 21

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise low-density

lipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af Ezetimib "Universal" til

cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og Ezetimib "Universal", bør lægen være

opmærksom på den mulige risiko for cholelithiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og

4.8).

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der behandles med Ezetimib

"Universal" og fenofibrat, er det nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og

behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib moderat (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange).

Samtidig administration af Ezetimib "Universal" og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, medførende cholelithiasis. I dyrestudier

øgede ezetimib sommetider kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3). Det

kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af Ezetimib "Universal" er forbundet med

litogen risiko.

Statiner

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,

fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I et studie med 8 post nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på >50 ml/min

på en stabil dosis af ciclosporin, resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i en 3,4

gange (interval 2,3 til 7,9 gange) øgning i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der fik ezetimib alene, i et andet studie (n=17). I

et andet studie viste en nyretransplanteret patient med svært nedsat nyrefunktion, som fik

ciclosporin og flere andre slags medicin, en 12 gange større eksponering for total-ezetimib

end samtidige kontroller, der fik ezetimib alene. I et overkrydsningsstudie over to perioder

hos 12 raske personer, resulterede daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage

sammen med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en middel 15% øgning i AUC

for ciclosporin (interval: 10 % fald til 51 % øgning) sammenlignet med en enkelt 100 mg

dosis ciclosporin alene. Der er ikke udført et kontrolleret studie af effekten af samtidigt

administreret ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der

bør udvises forsigtighed, når Ezetimib "Universal" initieres ved brug af ciclosporin.

Ciclosporinkoncentrationer bør monitoreres hos patienter, der får Ezetimib "Universal" og

ciclosporin (se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I et studie med tolv raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib (10 mg

en gang dagligt) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og

protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget

dk_hum_57509_spc.doc

Side 6 af 21

International Normalised Ratio (INR) hos patienter, hvor ezetimib blev føjet til warfarin

eller fluindion. Hvis Ezetimib "Universal" føjes til warfarin, anden coumarin antikoagulant

eller fluindion, bør hensigtsmæssig monitorering af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af Ezetimib "Universal" med et statin er kontraindiceret under

graviditet og amning (se pkt. 4.3), se venligst produktresuméet for det pågældende statin.

Graviditet

Ezetimib "Universal" bør kun gives til gravide kvinder, hvis det er klart nødvendigt. Der

findes ingen tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Dyrestudier

med brug af ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte skadelig effekt

på graviditet, embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Ezetimib "Universal" bør ikke anvendes under amning. Studier på rotter har vist, at

ezetimib udskilles i brystmælk. Det er ukendt, om ezetimib udskilles i human mælk.

Fertilitet

Der er ingen data fra kliniske studier vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages hensyn til,

at svimmelhed har været rapporteret.

4.8

Bivirkninger

Tabel med bivirkninger (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)

I kliniske studier af op til 112 ugers varighed er ezetimib 10 mg dagligt givet alene til

2.396 patienter, sammen med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med

fenofibrat til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den

overordnede forekomst af indberettede bivirkninger for ezetimib var sammenlignelig for

ezetimib og placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af hændelser

sammenlignelig for ezetimib og placebo.

Ezetimib administreret alene eller sammen med et statin

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib (N=2.396) og

med højere incidens end placebo (N=1.159), eller hos patienter, der blev behandlet med

ezetimib sammen med et statin (N=11.308) og med højere incidens, end når statin blev

administreret alene (N=9.361). Bivirkninger efter markedsføring kommer fra rapporter om

ezetimib, der enten er administreret alene eller sammen med et statin:

dk_hum_57509_spc.doc

Side 7 af 21

Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Ezetimib "Universal" monoterapi

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT; øget CPK;

stigning i gamma-glutamyltransferase;

unormal leverfunktionstest.

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste.

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Mavesmerter; diarré; flatulens.

Almindelig

Dyspepsi; gastroøsofageal refluks;

kvalme.

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi; muskelkramper; nakkesmerter.

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit.

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Hedeture; hypertension.

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed.

Almindelig

Brystsmerter; smerter.

Ikke almindelig

Yderligere bivirkninger med Ezetimib "Universal" sammen med et statin

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT.

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine.

Almindelig

Paræstesi.

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Tør mund; gastritis.

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus; udslæt; urticaria.

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi.

Almindelig

Rygsmerter; muskelsvaghed; smerter i

ekstremiteterne.

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni; perifert ødem.

Ikke almindelig

Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed; paræstesi

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Ikke kendt

dk_hum_57509_spc.doc

Side 8 af 21

Mave-tarmkanalen

Pankreatitis; obstipation

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Erythema multiforme

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi; myopati/rhabdomyolyse (se pkt.

4.4)

Ikke kendt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed, herunder udslæt,

urticaria, anafylaksi og angioødem

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Depression

Ikke kendt

Ezetimib "Universal" administreret i kombination med fenofibrat

Mave-tarmkanalen: Mavesmerter (almindelig).

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk multicenterstudie hos patienter med

kombineret hyperlipidæmi, blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og 576 patienter i

op til 1 år. I dette studie gennemgik 172 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat

12 ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat (inklusive

109 som fik ezetimib alene i de første 12 uger) gennemgik 1 års behandling. Dette studie

var ikke designet til at sammenligne usædvanlige hændelser i patientgrupperne.

Incidensraterne (95 % konfidensinterval) for klinisk vigtige øgninger (>3 x den øvre

normalgrænse, gentagende) i serumtransaminaser var hhv. 4,5 % (1,9; 8,8) og 2,7%

(1,2; 5,4) for fenofibratmonoterapi hhv. ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat,

justeret for behandlingsdosis. Tilsvarende incidensrater for cholecystectomi var hhv. 0,6 %

(0,0; 3,1) og 1,7 % (0,6; 4,0) for fenofibratmonoterapi hhv. ezetimib administreret

samtidigt med fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).

Børn (6-17 år)

I et studie med børn (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne set

stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende)

sammenlignet med 0 % i placebo-gruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10 x den øvre

normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

I et særskilt studie med børn og unge (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-

patienterne set stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse,

gentagende) sammenlignet med 2 % (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin

monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥ 10 x

den øvre normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

Disse studier var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til

ezetimib/simvastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev

optitreret til simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median

opfølgningsperiode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6

dk_hum_57509_spc.doc

Side 9 af 21

% for patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der

blev behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin

og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin

og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig

muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5

gange ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på

nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (≥3 x ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for

simvastatin (se pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 %

versus 3,5 % af patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og

simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge

behandlingsgrupper. Cancer (defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev

diagnosticeret i løbet af studiet hos hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og

simvastatin 20 mg dagligt (n=4.650) eller placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i den gennemsnitlige follow-up periode på 4,9 år. I dette studie blev kun

alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % hos patienter,

der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) forekom

hos 0,7 % af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin

sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der

ingen statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger,

herunder cancer (9,4 % for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5 % for placebo),

hepatitis, kolecystektomi eller komplikationer til galdesten eller pankreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapistudier svarede forekomsten af klinisk betydelige

stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT

3 x øvre normalgrænse,

gentagende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3 %). I kliniske studier med

samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for patienter, der er behandlet

med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter, der er behandlet med et

statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke forbundne med cholestasis

og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

I kliniske studier blev CPK >10 x øvre normalgrænse rapporteret for 4 af 1.674 (0,2 %)

patienter, der fik ezetimib alene versus 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik placebo, og for 1

af 917 (0,1 %) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin versus 4 af 929 (0,4 %)

patienter, der fik et statin alene. Der var ingen større forekomst af myopati eller

rhabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante kontrolgruppe

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

dk_hum_57509_spc.doc

Side 10 af 21

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hypercholesterolæmi i op til

56 dage generelt veltolereret. Der er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Der er rapporteret om få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ezetimib "Universal" tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer

den intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler. Ezetimib "Universal" er

oralt aktivt og har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af

kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransporteren Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for den

intestinale optagelse af kolesterol og phytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og sammenlagt giver disse to distinktive virknings-

mekanismer komplementar effekt i kolesterolreduktionen. I et klinisk studie af 2 ugers

varighed, med 18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede Ezetimib "Universal" den

intestinale kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 11 af 21

Farmakodynamisk virkning

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinylestradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske studier har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er direkte

proportionale med koncentrationer af total-C og LDL-C og omvendt proportionale med

koncentrationen af HDL-C. Administration af Ezetimib "Universal" sammen med et statin

reducerer risikoen for kardiovaskulære hændelser effektivt hos patienter med koronar

hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede, kliniske studier med ezetimib enten som monoterapi eller administreret

sammen med et statin reducerede det signifikant totalkolesterol (total-C), low-density

lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein (Apo B) og triglycerider (TG) og øgede

high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 769 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået deres

National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l [100-

160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib 10 mg

eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline (~82

%), nåede signifikant flere af patienterne randomiseret til ezetimib deres LDL-C mål ved

studiets endpoint sammenlignet med patienter randomiseret til placebo, henholdsvis 72%

og 19 %. De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (25 % og 4 % for

henholdsvis ezetimib og placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling

sænkede derudover signifikant total-C, Apo B og TG og øgede HDL-C sammenlignet med

placebo. Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede det gennemsnitlige

C-reaktive protein med henholdsvis 10 % og 0 % fra baseline.

I to dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede studier af 12 ugers varighed

med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi sænkede ezetimib 10 mg signifikant

total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) og øgede HDL-C (3 %)

sammenlignet med placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på

plasmakoncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på

prothrombin-tiden og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den

adrenokortikale produktion af steroidhormon.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.

Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen

med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis

sammenlignet med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 12 af 21

Der var ingen signifikant forskel (p = 0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn

til primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i

halspulsåren målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med

henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig

halspulsåre-IMT var ved baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var den

samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population

138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med

heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-

niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev i et dobbeltblindet, kontrolleret

multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg eller placebo i 12 uger.

Ved uge 12 reducerede ezetimib signifikant total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 %

versus -1 %), Apo-B (-22 % versus -1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %)

sammenlignet med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var

sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -6 % versus +8 % og +2 % versus +1

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastation (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-

C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus 6 %. Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Ezetimibs sikkerhed og virkning sammen med doser af simvastatin på over 40 mg dagligt

er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Ezetimibs sikkerhed og virkning sammen

med simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen <10 år.

Langtidsvirkningen af ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og

mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 13 af 21

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i behandling med studiemedicin.

Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare

hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina,

som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib i tillæg til behandling med

simvastatin gav en inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte

endepunkt kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med

simvastatin som monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære

endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72

%) i gruppen med ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate

34,67 %) i gruppen med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Denne

inkrementelle fordel forventes at være tilsvarende ved samtidig administration af andre

statiner, som har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser effektivt. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmoragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 14 af 21

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

dk_hum_57509_spc.doc

Side 15 af 21

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/

simvastatin

10/40 mg

a

(N=9.067)

Simvastatin

40 mg

b

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-

værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare

hændelser og ikke-letal apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI, akut

koronar revaskularisering efter 30

dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912 (0,847; 0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi, død (af

alle årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948 (0,903; 0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI, ustabil

angina, der kræver

hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal

apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945 (0,897; 0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første forekomst af

specificeret hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059 (0,846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering

efter 30 dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale og ikke-

letale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872 (0,800; 0,950)

0,002

Alle tilfælde af apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857 (0,734; 1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793 (0,670; 0,939)

0,007

Hæmoragisk apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377 (0,930; 2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989 (0,914; 1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført med 9.438 patienter med

kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter

blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og

4.620 til placebo; de blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 4,9 år. Patienterne havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere og for de

patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære

filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der var ingen lipide inklusionskriterier.

Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også inkluderende

patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26 % i forhold til

dk_hum_57509_spc.doc

Side 16 af 21

placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) kun hos de patienter, der

initialt blev randomiseret til gruppen med ezetimib i kombination med simvastatin

(n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191). De sekundære analyser omfattede det samme

sammensatte endepunkt analyseret for hele den kohorte (ved studiets baseline eller i år 1),

der blev randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) samt komponenterne i dette sammensatte endepunkt.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med

simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til et separat bidrag fra monokomponenten

ezetimib til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter

med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 2. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede signifikant risikoen

for apopleksi og revaskularisering. Der var numeriske, men ikke signifikante forskelle i

ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i favør for ezetimib i kombination med

simvastatin.

Tabel 2

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i SHARP

Udfald

Ezetimib 10 mg i

kombination med

simvastatin

20 mg

(N=4.650)

Placebo

(N=4.620)

Risk Ratio

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-letalt myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

a

Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der blev randomiseret til Ezetimib "Universal"

i kombination med simvastatin eller placebo enten ved baseline eller i år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt myokardieinfarkt,

koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib i kombination

med simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline

dk_hum_57509_spc.doc

Side 17 af 21

(<2,5 mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var svækkede.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter med

en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der allerede var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)

reducerede signifikant LDL-C med 15 % sammenlignet med øgning af dosis af simvastatin

eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Aortastenose

Studiet ”Simvastatin and Ezetimib for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der

blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose og dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til dagligt at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmoragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære resultat forekom hos 333

patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 % konfidens-

interval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter

(28,3 %) in ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen

(hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter

i ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser

end i placebogruppen (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p

= 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar

bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 versus 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer ikke afveg (438 i ezetimib/simvastatin-

gruppen versus 439 i placebogruppen). I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 18 af 21

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev nået inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12

timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da

stoffet praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, administreret i form af Ezetimib "Universal" tabletter à 10

mg. Ezetimib "Universal" kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarm og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20% og 80-90% af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-glucuronid

elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk recirkulation.

Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93% af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i

plasma.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Ezetimibs farmakokinetik er ens hos børn >6 år og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter

patienter med HoFH eller HeFH eller sitosterolæmi.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (

65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig

hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med Ezetimib "Universal".

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

dk_hum_57509_spc.doc

Side 19 af 21

studie med gentagne doser (10 mg dagligt) til patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4

gange på Dag 1 og på Dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget optagelse af ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child Pugh score >9)

nedsat leverfunktion, anbefales Ezetimib "Universal" ikke til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig CrCl ≤30 ml/min/1,73 m

), øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9). Dette resultat vurderes

ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat

nyrefunktion.

En enkelt patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder, der

er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af køn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer, der var udsat for

toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib (

0,03 mg/kg/dag),

øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et et-

årigt studie af hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen

forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse

data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af

ezetimib kan ikke udelukkes.

I studier med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de

toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i kombinationsterapi.

Der var ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati fandtes kun hos rotter

efter doser, som var mange gange højere end de humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange

over AUC niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange over AUC niveauet for de aktive

metabolitter).

I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidscarcinogenicitetstests med ezetimib var

negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik

gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var

ikke teratogent i rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal skeletale

misdannelser (sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler).

Samtidig administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale effekter.

dk_hum_57509_spc.doc

Side 20 af 21

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperatur for dette lægemiddel.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Trykbar, gennemsigtig Triplex (PVC/PE/PVDC)/aluminiumblister.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 og 300 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Universal Farma S.L.

Gran via Carlos III, 98, 7th fl.

08028 Barcelona

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57509

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

19. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. december 2018

dk_hum_57509_spc.doc

Side 21 af 21