Esomeprazol "Hexal" 40 mg enterotabletter

31. maj 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Esomeprazol "Hexal", enterotabletter

0.

D.SP.NR.

25858

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Esomeprazol "Hexal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Esomeprazol "Hexal" 20 mg

Hver enterotablet indeholder 20 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat).

Esomeprazol "Hexal" 40 mg

Hver enterotablet indeholder 40 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Esomeprazol "Hexal" 20 mg: Hver enterotablet indeholder 12,90 mg – 14,76 mg

saccharose og 0,81 mg glucose.

Esomeprazol "Hexal" 40 mg: Hver enterotablet indeholder 25,81 mg – 29,52 mg

saccharose og 1,61 mg glucose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Enterotabletter

Esomeprazol "Hexal" 20 mg

Lyserød, oval, filmovertrukket enterotablet.

Esomeprazol "Hexal" 40 mg

Pink, oval, filmovertrukket enterotablet med delekærv på begge sider. Enterotabletten kan

deles i to lige store doser.

42974_spc.doc

Side 1 af 19

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Esomeprazol "Hexal" er beregnet til følgende indikationer:

Voksne

Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD):

behandling af erosiv refluksøfagitis

langvarig recidivprofylakse

symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

I kombination med passende antibiotika til eradikation af Helicobacter pylori og:

heling af Helicobacter pylori-associeret duodenal ulcus og

recidivprofylakse af Helicobacter pylori-associeret ulcus

Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:

heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling

forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling

hos risiko-patienter

Forlænget behandling efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne

blødninger fra peptisk ulcus.

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom

Unge over 12 år

Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD):

-

behandling af erosiv refluksøsofagitis

-

langvarig recidivprofylakse

-

symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

I kombination med antibiotika til behandling af ulcus duodeni forårsaget af

Helicobacter pylori.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

Behandling af erosiv refluksøsofagitis

40 mg en gang daglig i 4 uger.

Hos patienter, hvor øsofagitten ikke er helet eller ved vedvarende symptomer, tilrådes

yderligere en 4 ugers behandling.

Langvarig recidivprofylakse

20 mg en gang daglig.

42974_spc.doc

Side 2 af 19

Symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

20 mg en gang daglig til patienter uden øsofagitis. Er symptomkontrol ikke opnået efter 4

uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan efterfølgende

symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig. Der kan tages 20 mg en gang

daglig efter behov, hvis det er nødvendigt. Til NSAID-behandlede patienter, med risiko for

udvikling af ulcus ventriculi og ulcus duodeni, kan det ikke anbefales at anvende dosering

efter behov til efterfølgende symptombehandling.

I kombination med passende antibiotika til eradikation af Helicobacter pylori og:

heling af

Helicobacter pylori-

associeret duodenal ulcus og

recidivprofylakse af

Helicobacter pylori-

associeret ulcus

20 mg Esomeprazol "Hexal" sammen med 1 g amoxicillin og 500 mg clarithromycin, alle

to gange daglig i 7 dage.

Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:

Heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling:

Sædvanlig dosis er 20 mg en gang daglig. Behandlingsperioden er 4-8 uger.

Forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling, hos

risiko-patienter:

20 mg en gang daglig.

Forlænget behandling efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne

blødninger fra peptisk ulcus

40 mg en gang daglig i 4 uger efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne

blødninger fra peptiske ulcus.

Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom

Den anbefalede initialdosis er Esomeprazol "Hexal" 40 mg to gange daglig. Dosis bør

derefter justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk

indiceret. På baggrund af de tilgængelige kliniske data kan størsteparten af patienterne

kontrolleres på doser fra 80 til 160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg

daglig bør dosis deles og gives 2 gange daglig.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af

begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med

forsigtighed (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.

Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol

ikke overskrides (se pkt. 5.2).

Ældre

Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.

42974_spc.doc

Side 3 af 19

Pædiatrisk population

Unge over 12 år

Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

Behandling af erosiv refluksøsofagitis

40 mg en gang daglig i 4 uger.

Hos patienter, hvor øsofagitten ikke er helet eller ved vedvarende symptomer, tilrådes

yderligere en 4 ugers behandling.

Langtidsbehandling af patienter med helet øsofagitis som recidivprofylakse

20 mg en gang daglig.

Symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)

20 mg en gang daglig til patienter uden øsofagitis. Er symptomkontrol ikke opnået

efter 4 uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan

efterfølgende symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig.

Behandling af ulcus duodeni forårsaget af Helicobacter pylori

Ved valg af passende kombinationsbehandling skal der tages højde for den officielle

nationale, regionale og lokale vejledning vedrørende bakteriel resistens,

behandlingsvarighed (oftest 7 dage, men i nogle tilfælde op til 14 dage) og passende brug

af antibakterielle midler. Behandlingen skal overvåges af en specialist.

Den anbefalede dosering er:

Vægt

Dosering

30-40 kg

Kombination med to antibiotika: Esomeprazol "Hexal" 20 mg,

amoxicillin 750 mg og clarithromycin 7,5 mg/kg legemsvægt

administreres samtidig to gange daglig i en uge.

> 40 kg

Kombination med to antibiotika: Esomeprazol "Hexal" 20 mg,

amoxicillin 1 g og clarithromycin 500 mg administreres samtidig to

gange daglig i en uge.

Børn under 12 år.

Esomeprazol "Hexal" bør ikke anvendes til børn under 12 år, da der ikke foreligger nogen

data.

Administration

Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.

Hos patienter med synkebesvær kan tabletterne også opløses i et halvt glas vand uden

kulsyre. Der må ikke anvendes andre væsker, da det kan opløse enterobelægningen. Der

omrøres, indtil tabletten er opløst, og væsken med pellets drikkes omgående eller inden for

15 minutter. Glasset skylles efter med et halvt glas vand, der indtages. Pellets må ikke

tygges eller knuses.

Hos patienter, der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kulsyre og

administreres via sonde. Det er vigtigt, at den valgte injektionssprøjtes og sondes egnethed

er nøje efterprøvet. For instruktioner om klargøring og administration af lægemidlet, se

pkt. 6.6.

42974_spc.doc

Side 4 af 19

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over det aktive stof, over for substituerede benzimidazoler eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Esomeprazol må ikke administreres sammen med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hvis der er nogen form for alarmsymptomer (f.eks. større utilsigtet vægttab, gentagne

opkastninger, dysfagi, hæmatemesis eller melæna), og når der er mistanke om ulcus

ventriculi, eller dette er bekræftet, skal muligheden for malign lidelse udelukkes, da

behandling med esomeprazol kan lindre symptomerne og derved forsinke diagnosen.

Langtidsbehandling

Patienter i langtidsbehandling (i særdeleshed de, der er i behandling i mere end et år) bør

monitoreres regelmæssigt.

Behandling efter behov

Patienter, som behandles efter behov, bør vejledes om, at de skal kontakte lægen, hvis

deres symptomer ændrer karakter.

Eradikation af

Helicobacter pylori

Ved ordinering af esomeprazol til eradikation af Helicobacter pylori bør mulige

lægemiddelinteraktioner for alle de aktive stoffer i trippelbehandlingen tages i betragtning.

Clarithromycin er en potent hæmmer af CYP3A4, og derfor bør der tages hensyn til både

kontraindikationer og interaktioner med clarithromycin, når trippelbehandling anvendes

hos patienter, som samtidig anvender andre lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4,

f.eks. cisaprid.

Gastrointestinale infektioner

Behandling med protonpumpehæmmere kan forårsage en let forøget risiko for

gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1).

Absorption af B12-vitamin

Esomeprazol kan som alle andre syrehæmmende lægemidler nedsætte absorptionen af

vitamin B12 (cyanocobalamin) som følge af hypo- eller aklorhydri. Der skal tages højde

for dette hos patienter, som lider af vitamin B12-mangel eller har risikofaktorer for nedsat

absorption af vitamin B12 under langtidsbehandling.

Hypomagnesiæmi

Der er rapporteret om alvorlig hypomagnesiæmi har hos patienter behandlet med PPI’er,

såsom esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste tilfælde i et år. Alvorlige

manifestationer af hypomagnesiæmi som træthed, tetani, delirium, kramper, svimmelhed

og ventrikulær arytmi kan forekomme, men de kan begynde stille og blive overset.

Tilstanden forbedres hos de fleste patienter efter magnesiumerstatning og seponering af

PPI.

Det bør overvejes at måle serummagnesium før opstart af PPI-behandling og regelmæssigt

under behandlingen hos patienter, der forventes at være i langvarig behandling, eller som

tager PPI’er samtidig med digoxin eller lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi

(f.eks. diuretika).

42974_spc.doc

Side 5 af 19

Øget risiko for fraktur

Brug af protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for hofte-, håndleds- og

rygradsfrakturer, især hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer,

særligt ved brug af høje doser og langvarig behandling (> 1 år). I observationsstudier er der

set tegn på, at protonpumpehæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-

40 %. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for

osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske retningslinjer, og de

bør have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne

hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør

patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Esomeprazol "Hexal". SCLE

efter tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med

andre protonpumpehæmmere.

Kombination med andre lægemidler

Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være

uundgåelig, anbefales tæt klinisk overvågning i kombination med øgning af

atazanavirdosis til 400 mg med 100 mg ritonavir; en dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke

overskrides.

Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller

afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via

CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og

esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en

sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel

frarådes.

Ved ordinering af esomeprazol til behandling efter behov bør indvirkningen på interaktion

med andre lægemidler tages i betragtning på grund af de svingende koncentrationer af

esomeprazol i plasma. Se pkt. 4.5.

Interferens med laboratorieprøver

Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine

tumorer. For at undgå denne interferens bør Esomeprazol "Hexal" seponeres mindst 5 dage

inden måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til

referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering

af protonpumpehæmmeren.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Dette præparat indeholder glucose og saccharose. Bør ikke anvendes til patienter med

arvelig fructoseintolerans, glucose/galactosemalabsorption og sucrase-isomaltase-mangel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Esomeprazols virkninger på andre lægemidlers farmakokinetik

Lægemidler med pH-afhængig absorption

42974_spc.doc

Side 6 af 19

Den nedsatte surhedsgrad i ventriklen under behandling med esomeprazol og andre PPI’er

kan nedsætte eller øge absorptionen af lægemidler med pH-afhængig absorption. Ligesom

ved anvendelse af andre lægemidler, der nedsætter surhedsgraden i ventriklen kan

absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinib mindskes og

absorptionen af digoxin øges under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling

med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske frivillige øgede biotilgængeligheden

af digoxin med 10 % (op til 30 % hos to ud af 10 forsøgsdeltagere). Der er i sjældne

tilfælde rapporteret om digoxintoksicitet. Der skal dog udvises forsigtighed, når

esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter. I så tilfælde skal monitoreringen af

digoxinkoncentrationerne forstærkes.

Proteasehæmmere

Der har været rapporteret om interaktion mellem omeprazol og nogle proteaseinhibitorer.

Den kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke

altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af protease

inhibitorerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP 2C19. For

atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret om nedsatte serumværdier ved samtidig

administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan anbefales.

Samtidig administration af omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300

mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i

eksponeringen af atazanavir (cirka 75 % fald i AUC, C

og C

). Øgning af atazanavir

dosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol på atazanavir

eksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg én gang daglig) og

atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i eksponeringen

af atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg én gang daglig uden omeprazol 20 mg én gang daglig. Samtidig

administration af omeprazol (40 mg én gang daglig) reducerede middel nelfinavir AUC,

og C

med 36-39 %, og middel AUC, C

og C

for den farmakologisk aktive

metabolit M8 blev reduceret med 75-92 %.

På grund af lignende farmakodynamiske effekter og farmakokinetiske egenskaber for

omeprazol og esomeprazol kan samtidig administration af esomeprazol og atazanavir ikke

anbefales (se pkt. 4.4), og samtidig administration af esomeprazol og nelfinavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret om

øgede serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg én

gang daglig). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig havde ingen effekt på

eksponeringen af darunavir (med samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (med

samtidig administration af ritonavir). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig

havde ingen effekt på eksponeringen af amprenavir (med eller uden samtidig

administration af ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg én gang daglig havde ingen

effekt på eksponeringen af lopinavir (med samtidig administration af ritonavir).

Lægemidler der metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metaboliseringen af esomeprazol.

Når esomeprazol kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, f.eks.

diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin og phenytoin, kan plasmakoncentrationen

af disse lægemidler derfor øges, og det kan være nødvendigt med en dosisreduktion. Dette

bør især overvejes, når esomeprazol ordineres til behandling efter behov.

Diazepam

42974_spc.doc

Side 7 af 19

Samtidig administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearance af

CYP2C19-substratet diazepam.

Phenytoin

Samtidig administration af 40 mg esomeprazol medførte en stigning på 13 % i det laveste

plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at monitorere

plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol påbegyndes eller

afsluttes.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg en gang daglig) øger voriconazol (et CYP2C19 substrat) C

og AUC

med henholdsvis 15 % og 41 %.

Warfarin

I et klinisk studie viste samtidig administration af 40 mg esomeprazol til patienter i

warfarinbehandling, at koagulationstiden lå inden for det accepterede tidsinterval. Få

isolerede postmarketingrapporter har dog rapporteret om klinisk signifikant øget INR ved

samtidig behandling. Monitorering anbefales ved påbegyndelse og afslutning af samtidig

esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Cilostazol

Både omeprazol og esomeprazol virker som hæmmere af CYP2C19. Omeprazol, der blev

givet i doser på 40 mg til raske deltagere i et crossover-studie, forhøjede C

og AUC for

cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og en af dets aktive metabolitter med

henholdsvis 29 % og 69 %.

Cisaprid

Hos raske frivillige medførte samtidig administration af 40 mg esomeprazol en stigning på

32 % i arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) og en forlængelse af

eliminationshalveringstiden (t½) på 31 %, men der sås ingen signifikant stigning i cisaprids

peakplasma niveau. Det let forlængede QTc-interval, som blev observeret efter

administration af cisaprid alene, var ikke yderligere forlænget, når cisaprid blev givet i

kombination med esomeprazol (se også pkt. 4.4).

Clopidogrel

Resultater fra studier af raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk

(PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg startdosis/75 mg

daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. daglig), hvilket medførte

reduceret eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel på gennemsnitligt 40 % samt

reduceret maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation på gennemsnitligt

14 %.

Ved samtidig administration af clopidogrel og en fast kombination af esomeprazol 20 mg +

acetylsalicylsyre 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske

forsøgspersoner blev eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel reduceret med

næsten 40 %. Dog var den maksimale hæmning af (ADP induceret) trombocytaggregation

den samme i henholdsvis clopidogrel- og clopidogrel + esomeprazol- og

acetylsalicylsyrekombinationsgruppen.

Inkonsistente data vedrørende de kliniske konsekvenser af en PK/PD-interaktion af

esomeprazol i form af større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både

42974_spc.doc

Side 8 af 19

observations- og kliniske studier. Som en sikkerhedsforanstaltning frarådes samtidig brug

af clopidogrel.

42974_spc.doc

Side 9 af 19

Tacrolimus

Der er modtaget rapporter om en øgning af serumniveauet af tacrolimus ved samtidig

administration af esomeprazol. Der skal udføres øget monitorering af

tacrolimuskoncentrationer samt nyrefunktionen (kreatininclearance), og om nødvendigt

skal tacrolimusdosen justeres.

Methotrexat

Det er rapporteret, at niveauerne af methotrexat stiger hos nogle patienter, når det gives

sammen med protonpumpehæmmere. Midlertidig seponering af esomeprazol kan

overvejes i forbindelse med indgift af høje doser methotrexat.

Undersøgte lægemidler uden klinisk relevante interaktioner

Amoxicillin og quinidin

Esomeprazol har ikke vist nogen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af

amoxicillin eller quinidin.

Naproxen og rofecoxib

Kortvarige studier, der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten

naproxen eller rofecoxib, viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.

Andre lægemidlers virkninger på esomeprazols farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administration af

esomeprazol og en CYP3A4 hæmmer (clarithromycin 500 mg 2 gang daglig) resulterede i

en fordobling af eksponeringen for esomeprazol (AUC). Samtidig administration af

esomeprazol og en kombineret inhibitor af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end

en fordobling af esomeprazol eksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-inhibitoren

voriconazol øgede omeprazols AUC

med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er

normalt ikke nødvendig i nogle af disse situationer. Dog bør dosistilpasning overvejes hos

patienter med alvorlig nedsat leverfunktion, og hvis langvarig behandling er indiceret.

Lægemidler, der inducerer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Lægemidler, der inducerer CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge disse (såsom rifampicin og

perikon), kan medføre fald i serumniveauerne af esomeprazol, idet metabolismen af

esomeprazol øges.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier med den racemiske blanding af omeprazol indgivet ad oral vej indikerer ingen

virkninger på fertiliteten.

Graviditet

Der er utilstrækkelige kliniske data fra anvendelse af esomeprazol til gravide kvinder.

42974_spc.doc

Side 10 af 19

I epidemiologiske undersøgelser viser data fra et større antal eksponerede gravide ingen

degenerativ eller fostertoksisk virkning ved anvendelse af racemisk omeprazol.

I dyrestudier med esomeprazol er der hverken set direkte eller indirekte skadelige

virkninger med hensyn til embryo-/fosterudvikling. I dyrestudier med den racemiske

blanding er der hverken set direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til

graviditet, fødsel eller postnatal udvikling. Forsigtighed bør udvises ved ordination af

esomeprazol til gravide kvinder. Data fra anvendelse af esomeprazol hos et begrænset antal

gravide kvinder (mellem 300 og 1000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal

toksicitet af esomeprazol.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om esomeprazol udskilles i modermælk. Der foreligger utilstrækkelige data

for virkningen af esomeprazol hos

nyfødte/spædbørn

. Esomeprazol "Hexal" bør ikke

anvendes af ammende.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Esomeprazol påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger såsom svimmelhed (ikke almindelig) og sløret syn (sjælden) er rapporteret (se

pkt. 4.8). Hvis de forekommer, må patienterne ikke føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hovedpine, mavesmerter, diarré og kvalme er blandt de mest almindeligt indberettede

bivirkninger i kliniske forsøg (og også ved brug efter markedsføring). Derudover er

sikkerhedsprofilen ens for forskellige formuleringer, behandlingsindikationer,

aldersgrupper og patientgrupper. Der er ikke identificeret nogen dosisrelaterede

bivirkninger.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazols kliniske

forsøgsprogram samt post-marketing. Ingen af disse var dosisafhængige. Bivirkningerne er

opdelt efter hyppighed i henhold til MedDRA-konventionen:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt

(frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)

Meget al-

mindelig

Almindelig

Ikke al-

mindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Leukopeni,

thrombocyt-

openi

Agranulocyt-

ose,

pancytopeni

Immun-

systemet

Hypersensitivi

tetsreaktioner,

f.eks. feber,

angioødem og

anafylaktisk

reaktion/shock

42974_spc.doc

Side 11 af 19

Meget al-

mindelig

Almindelig

Ikke al-

mindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Metabol-

isme og

ernæring

Perifere øde-

Hyponatriæmi

Hypomagnesæmi

(se pkt. 4.4);

svær

hypomagnesæmi

kan korrelere

hypocalcæmi.

Hypomagnesiæm

i kan også være

forbundet med

hypokaliæmi.

Psykiske

for-

styrrelser

Søvnløshed

Agitation,

konfusion, de-

pression

Aggression,

hallucinationer

Nervesyste

met

Hovedpine

Svimmelhed,

paræstesier,

døsighed

Smagsfor-

styrrelser

Øjne

Uklart syn

Øre og

labyrint

Vertigo

Luftveje,

thorax og

medi-

astinum

Bronkospas-

Mave-tarm-

kanalen

Abdominal

e smerter,

forstoppels

e, diarré,

flatulens,

kvalme/opk

astning,

benigne

gastriske

polypper

Mundtørhed

Stomatitis,

gastrointest-

inal candidi-

asis

Mikroskopisk

colitis

Lever og

galdeveje

Forhøjede

leverenzymer

Hepatitis med

eller uden

gulsot

Leversvigt,

encephalopati

hos patienter

eksisterende

leversygdom

Hud og sub-

kutane væv

Dermatitis,

pruritus, hu-

dudslæt, ur-

ticaria

Alopeci, foto-

sensitivitet

Erythema mul-

tiforme,

Stevens-John-

sons syndrom,

toksisk epi-

dermal nek-

rolyse (TEN)

Subakut kutan

lupus

erythematosus

(se pkt. 4.4).

Knogler,

led, muskler

og bind-

evæv

Fraktur på

hofte,

håndled eller

rygrad (se

pkt. 4.4)

Artralgi, my-

algi

Muskelsvaghed

42974_spc.doc

Side 12 af 19

Meget al-

mindelig

Almindelig

Ikke al-

mindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Nyrer og

urinveje

Interstitiel

nephritis, hos

nogle patienter

er samtidig

nyresvigt

rapporteret.

Det re-

produktive

system og

mammae

Gynækomasti

Almene

symptomer

og

reaktioner

ved

administrati

onsstedet

Utilpashed,

øget

svedtendens

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er til dato meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. Symptomer beskrevet i

forbindelse med 280 mg var gastrointestinale symptomer samt svaghed.

Enkeltdoser på 80 mg er indtaget uden bivirkninger.

Behandling

Der kendes ingen specifik antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, hvilket

vanskeliggør dialyse. Som ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være

symptomatisk, og almindelige, understøttende foranstaltninger bør følges.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 02 BC 05. Lægemidler mod ulcus pepticum og gastroøsofageal

reflukssygdom (GERD), protonpumpehæmmer.

42974_spc.doc

Side 13 af 19

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Esomeprazol er omeprazols S-isomer, der reducerer sekretionen af mavesyre ved en

selektiv virkningsmekanisme, idet ventriklens syrepumpe hæmmes specifikt i

parietalcellerne. Omeprazols R- og S- isomer har samme farmakodynamiske aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svag base, der koncentreres og omdannes til den aktive form i det stærkt

sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet H

ATPase, syrepumpen, hvilket hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.

Farmakodynamisk virkning

Efter oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg opnås virkning inden for en time.

Efter gentagen administration med 20 mg esomeprazol en gang daglig i fem dage mindskes

den gennemsnitlige peak-syresekretion efter pentagastrin stimulation med 90 % målt 6-7

timer efter dosering på dag fem.

Fem dages oral dosering med 20 mg henholdsvis 40 mg esomeprazol opretholdt

mavesækkens pH over 4 i en periode på gennemsnitlig 13 henholdsvis 17 timer hos patienter

med 24 timers symptomatisk reflukssygdom. Andelen af patienter, der opretholdt en

intragastrisk pH over 4 i mindst 8, 12 eller 16 timer, var for esomeprazol 20 mg henholdsvis.

76 %, 54 % og 24 %. Tilsvarende for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %.

Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en

sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering.

Terapeutiske virkninger ved syrehæmning

Heling af refluksøsofagitis med esomeprazol 40 mg ses hos ca. 78 % af patienterne efter fire

uger og hos 93 % efter otte uger.

En uges behandling med esomeprazol 20 mg 2 gange daglig og passende antibiotika

resulterede i vellykket eradikation af H. pylori hos ca. 90 % af patienterne.

Efter eradikationsbehandling i en uge er der ikke behov for efterfølgende monoterapi med

antisekretoriske lægemidler for at opnå effektiv sårheling og symptomfrihed ved

ukompliceret duodenal ulcus.

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg blev patienter med

endoskopisk verificeret blødende peptisk ulcus karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller IIb

(henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få esomeprazol opløsning til

infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne enten

80 mg esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en

kontinuerlig infusion af 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første periode på 72

timer fik alle patienter open label 40 mg esomeprazol oralt i 27 dage som syresuppression.

Forekomsten af gentagne blødninger indenfor 3 dage var 5,9 % i gruppen behandlet med

esomeprazol sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo. 30 dage efter

behandlingen var forekomsten af gentagne blødninger i gruppen behandlet med esomeprazol

versus gruppen behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.

Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum

som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den

nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med

42974_spc.doc

Side 14 af 19

undersøgelser for neuroendokrine tumorer.

Den foreliggende publicerede dokumentation

antyder, at protonpumpehæmmere bør seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af

CgA. Dette er for at eventuelle falskt forhøjede værdier af CgA i forbindelse med

behandling med protonpumpehæmmere kan vende tilbage til referenceområdet.

Hos både børn og voksne er der under langtidsbehandling med esomeprazol set et øget antal

ECL-celler, hvilket muligvis er relateret til det forhøjede serumgastrin. Disse resultater

menes ikke at være klinisk signifikante.

Efter langtidsbehandling med antisekretoriske lægemidler er der rapporteret en øget tendens

til gastrisk glandulær cyste. Disse forandringer er en fysiologisk konsekvens af en udtalt

nedsættelse af syresekretionen og ser ud til at være reversible.

Nedsat gastrisk surhedsgrad generelt, og som følge af protonpumpehæmmere, forårsager et

øget antal af de normalt forekommende bakterier i mavetarmkanalen. Behandling med

protonpumpehæmmere kan derfor forårsage en let forøget risiko for gastrointestinale

infektioner såsom Salmonella og Campylobacter, og hos hospitalsindlagte patienter muligvis

også Clostridium difficile.

Klinisk virkning

I to studier, hvor esomeprazol blev sammenlignet med ranitidin, viste esomeprazol bedre

effekt på heling af ulcus ventriculi hos patienter i NSAID-behandling, inklusive COX-2-

selektive NSAID'er.

I to studier, hvor esomeprazol blev sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre

effekt i forebyggelsen af ulcus ventriculi og ulcus duodeni hos patienter i NSAID-behandling

(alder > 60 og/eller med tidligere ulcus), inklusive COX-2-selektive NSAID'er.

Pædiatrisk population

I et studie med pædiatriske GERD-patienter (< 1 år til 17 år), der fik langvarig PPI-

behandling, udviklede 61 % af børnene små grader af ECL-cellehyperplasi uden kendt

klinisk betydning og uden udvikling af atrofisk gastritis eller carcinoide svulster.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Esomeprazol er syrelabil og administreres oralt som enterocoatede granulae. In-vivo

omdannelse til R-isomeren er ubetydelig.

Absorptionen af esomeprazol sker hurtigt med peak plasmakoncentration omtrent 1-2 timer

efter dosering. Den absolutte biotilgængelighed er 64 % efter enkelt dosering med 40 mg

og stiger til 89 % efter gentagen dosering en gang daglig. For 20 mg esomeprazol er de

tilsvarende værdier henholdsvis 50 % og 68 %.

Fødeindtagelse både forsinker og mindsker esomeprazols absorption, dog uden signifikant

indflydelse på esomeprazols virkning på surhedsgraden i mavesækken.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state hos raske forsøgspersoner er ca.

0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er 97 %.

42974_spc.doc

Side 15 af 19

Biotransformation

Esomeprazol bliver metaboliseret fuldstændigt af cytochrom P450-systemet (CYP).

Størstedelen af esomeprazols metabolisering er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der

er ansvarlig for dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den

resterende del er afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for

dannelsen af esomeprazolsulfon, der er den primære metabolit i plasma.

Elimination

Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken hos individer med et

funktionelt CYP2C19 enzym, "extensive metabolisers".

Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkeltdosis og ca. 9 l/time efter

gentagen dosering. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen dosering en gang

daglig. Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til

akkumulering ved administration en gang daglig.

Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen effekt på den gastriske syresekretion.

Næsten 80 % af en oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den

resterende del i fæces. Mindre end 1 % af modersubstansen findes i urin.

Linearitet/non-linearitet

Esomeprazols farmakokinetik er undersøgt i doser op til 40 mg to gange daglig.

Arealet under plasmakoncentrationstidskurven øges ved gentagen administration af

esomeprazol. Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i mere end en dosisproportional

øgning i AUC efter gentagen administration. Denne tids- og dosisafhængighed skyldes et

fald i first pass-metabolismen og systemisk clearance, som sandsynligvis skyldes

esomeprazols og/eller dets sulfonmetabolits hæmning af CYP2C19-enzymet.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat metabolisme (Poor metabolisers)

Ca. 2,9

1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym; disse kaldes

"poor metabolisers". Sandsynligvis er esomeprazols metabolisering hos disse personer

hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol

en gang daglig var middelarealet under plasmakoncentrationtidskurven ca. 100 % højere

hos "poor metabolisers" end hos individer med et funktionelt CYP2C19 enzym ("extensive

metabolisers"). Middel peak-plasmakoncentrationerne var øget med ca. 60 %. Dette har

ingen indvirkning på esomeprazols dosering.

Ældre

Esomeprazols metabolisme ændres ikke væsentligt hos ældre personer (71-80 år).

Køn

Efter enkeltdosering af 40 mg esomeprazol er middelarealet under

plasmakoncentrationstidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen

kønsrelaterede forskelle efter gentagen dosering en gang daglig. Disse resultater har ingen

indvirkning på doseringen af esomeprazol.

42974_spc.doc

Side 16 af 19

Nedsat

leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være

nedsat. Metaboliseringen nedsættes hos patienter med alvorlig leverinsufficiens. Dette

resulterer i en fordobling af arealet under plasmakoncentrationstidskurven for esomeprazol.

Hos patienter med svær insufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg derfor ikke

overskrides. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen tendens til akkumulation

ved dosering en gang daglig.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier hos personer med nedsat nyrefunktion.

Da esomeprazols metabolitter, men ikke modersubstansen udskilles gennem nyrerne,

forventes det ikke, at metaboliseringen forandres hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Unge

mellem 12-18 år

Efter gentagen dosering af 20 mg og 40 mg esomeprazol, var den samlede eksponering

(AUC) og tid til maksimal plasmakoncentration (t

) hos 12-18-årige tilsvarende den for

voksne, for begge esomeprazoldoser.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Følgende bivirkninger er ikke set i kliniske forsøg, men i dyreforsøg efter eksponering for

koncentrationer, der svarer til eksponering i kliniske forsøg, og anses for muligvis at være

relevante for den kliniske anvendelse:

Karcinogenicitetsstudier i rotter med den racemiske blanding viste gastrisk ECL-celle-

hyperplasi og karcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotten er resultatet af vedvarende,

udtalt hypergastrinæmi, der er sekundær til den nedsatte mavesyreproduktion og ses efter

langvarig administration af mavesyresekretionshæmmere hos rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Saccharose

Majsstivelse

Glucose, flydende

Hydroxypropylcellulose

Povidon

Talcum

Titandioxid (E171)

Methacrylsyre-ethylacylat copolymer (1:1)

Glycerolmonostearat

Propylenglycol

Stearinsyre

Polysorbat 80

Simeticon

42974_spc.doc

Side 17 af 19

Cellulose, mikrokrystallinsk

Macrogol 6000

Crospovidon

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Talcum

Jernoxid, rød (E172)

Esomeprazol "Hexal" 20 mg indeholder desuden jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Aclar-/aluminiumblister

18 måneder.

Aluminium-/aluminiumblister

2 år.

HDPE-beholder

2 år.

Efter åbning: 6 måneder.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Hold beholderen tæt lukket for at beskytte

mod fugt.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Aclar-/aluminiumblister og aluminium-/aluminiumblister

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

HDPE-beholder

Inden åbning:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Efter åbning:

Se afsnit 6.3 for opbevaringsbetingelser efter første åbning af beholderen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aclar-/aluminiumblister og aluminium-/aluminiumblister

7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 og 100 enterotabletter.

HDPE-beholder med PP-låg og tørrekapsel:

7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 og 250 enterotabletter.

42974_spc.doc

Side 18 af 19

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Administration via mavesonde

Indfør tabletten i en velegnet sprøjte og tilsæt ca. 25 ml vand og ca. 5 ml luft. Til

nogle sonder er det nødvendigt at opløse i 50 ml vand for at undgå, at tablettens

pellets tilstopper sonden.

Omryst straks sprøjten i ca. 2 minutter, så tabletten opslæmmes.

Hold sprøjten med spidsen pegende opad og kontroller, at spidsen ikke er tilstoppet.

Tilslut sonden til sprøjten med spidsen pegende opad.

Omryst sprøjten og vend den, så spidsen peger nedad. Injicér straks 5-10 ml i sonden.

Efter injektion vendes sprøjten med spidsen opad og omrystes. Hold sprøjten med

spidsen pegende opad for at undgå tilstopning.

Vend sprøjten, så spidsen peger nedad og injicér straks yderligere 5-10 ml i sonden.

Gentag denne fremgangsmåde, indtil sprøjten er tømt.

For at undgå udfældning kan sprøjten om nødvendigt fyldes med 25 ml vand og 5 ml

luft, og trin 5 gentages. Nogle sonder kræver 50 ml vand.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Hexal A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg: 42973

40 mg: 42974

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. april 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

31. maj 2017

42974_spc.doc

Side 19 af 19