Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
06-06-2017
31. maj 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Esomeprazol "Hexal", enterotabletter
0.
D.SP.NR.
25858
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Esomeprazol "Hexal"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Esomeprazol "Hexal" 20 mg
Hver enterotablet indeholder 20 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat).
Esomeprazol "Hexal" 40 mg
Hver enterotablet indeholder 40 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat).
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
Esomeprazol "Hexal" 20 mg: Hver enterotablet indeholder 12,90 mg – 14,76 mg
saccharose og 0,81 mg glucose.
Esomeprazol "Hexal" 40 mg: Hver enterotablet indeholder 25,81 mg – 29,52 mg
saccharose og 1,61 mg glucose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Enterotabletter
Esomeprazol "Hexal" 20 mg
Lyserød, oval, filmovertrukket enterotablet.
Esomeprazol "Hexal" 40 mg
Pink, oval, filmovertrukket enterotablet med delekærv på begge sider. Enterotabletten kan
deles i to lige store doser.
42974_spc.doc
Side 1 af 19
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Esomeprazol "Hexal" er beregnet til følgende indikationer:
Voksne
Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD):
behandling af erosiv refluksøfagitis
langvarig recidivprofylakse
symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
I kombination med passende antibiotika til eradikation af Helicobacter pylori og:
heling af Helicobacter pylori-associeret duodenal ulcus og
recidivprofylakse af Helicobacter pylori-associeret ulcus
Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:
heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling
forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling
hos risiko-patienter
Forlænget behandling efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne
blødninger fra peptisk ulcus.
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom
Unge over 12 år
Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD):
-
behandling af erosiv refluksøsofagitis
-
langvarig recidivprofylakse
-
symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
I kombination med antibiotika til behandling af ulcus duodeni forårsaget af
Helicobacter pylori.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne
Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
Behandling af erosiv refluksøsofagitis
40 mg en gang daglig i 4 uger.
Hos patienter, hvor øsofagitten ikke er helet eller ved vedvarende symptomer, tilrådes
yderligere en 4 ugers behandling.
Langvarig recidivprofylakse
20 mg en gang daglig.
42974_spc.doc
Side 2 af 19
Symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
20 mg en gang daglig til patienter uden øsofagitis. Er symptomkontrol ikke opnået efter 4
uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan efterfølgende
symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig. Der kan tages 20 mg en gang
daglig efter behov, hvis det er nødvendigt. Til NSAID-behandlede patienter, med risiko for
udvikling af ulcus ventriculi og ulcus duodeni, kan det ikke anbefales at anvende dosering
efter behov til efterfølgende symptombehandling.
I kombination med passende antibiotika til eradikation af Helicobacter pylori og:
heling af
Helicobacter pylori-
associeret duodenal ulcus og
recidivprofylakse af
Helicobacter pylori-
associeret ulcus
20 mg Esomeprazol "Hexal" sammen med 1 g amoxicillin og 500 mg clarithromycin, alle
to gange daglig i 7 dage.
Patienter med behov for fortsat NSAID-behandling:
Heling af ulcus ventriculi associeret med NSAID-behandling:
Sædvanlig dosis er 20 mg en gang daglig. Behandlingsperioden er 4-8 uger.
Forebyggelse af ulcus ventriculi og ulcus duodeni associeret med NSAID-behandling, hos
risiko-patienter:
20 mg en gang daglig.
Forlænget behandling efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne
blødninger fra peptisk ulcus
40 mg en gang daglig i 4 uger efter indledende i.v. behandling for at forebygge gentagne
blødninger fra peptiske ulcus.
Behandling af Zollinger-Ellisons syndrom
Den anbefalede initialdosis er Esomeprazol "Hexal" 40 mg to gange daglig. Dosis bør
derefter justeres individuelt og behandlingen fortsættes så længe som det er klinisk
indiceret. På baggrund af de tilgængelige kliniske data kan størsteparten af patienterne
kontrolleres på doser fra 80 til 160 mg esomeprazol daglig. Ved doser højere end 80 mg
daglig bør dosis deles og gives 2 gange daglig.
Særlige patientgrupper
Patienter med nedsat nyrefunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af
begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med
forsigtighed (se pkt. 5.2).
Patienter med nedsat leverfunktion
Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.
Hos patienter med svær leverinsufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg esomeprazol
ikke overskrides (se pkt. 5.2).
Ældre
Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.
42974_spc.doc
Side 3 af 19
Pædiatrisk population
Unge over 12 år
Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
Behandling af erosiv refluksøsofagitis
40 mg en gang daglig i 4 uger.
Hos patienter, hvor øsofagitten ikke er helet eller ved vedvarende symptomer, tilrådes
yderligere en 4 ugers behandling.
Langtidsbehandling af patienter med helet øsofagitis som recidivprofylakse
20 mg en gang daglig.
Symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD)
20 mg en gang daglig til patienter uden øsofagitis. Er symptomkontrol ikke opnået
efter 4 uger, bør patienten undersøges yderligere. Når symptomerne er væk, kan
efterfølgende symptomer kontrolleres ved at tage 20 mg en gang daglig.
Behandling af ulcus duodeni forårsaget af Helicobacter pylori
Ved valg af passende kombinationsbehandling skal der tages højde for den officielle
nationale, regionale og lokale vejledning vedrørende bakteriel resistens,
behandlingsvarighed (oftest 7 dage, men i nogle tilfælde op til 14 dage) og passende brug
af antibakterielle midler. Behandlingen skal overvåges af en specialist.
Den anbefalede dosering er:
Vægt
Dosering
30-40 kg
Kombination med to antibiotika: Esomeprazol "Hexal" 20 mg,
amoxicillin 750 mg og clarithromycin 7,5 mg/kg legemsvægt
administreres samtidig to gange daglig i en uge.
> 40 kg
Kombination med to antibiotika: Esomeprazol "Hexal" 20 mg,
amoxicillin 1 g og clarithromycin 500 mg administreres samtidig to
gange daglig i en uge.
Børn under 12 år.
Esomeprazol "Hexal" bør ikke anvendes til børn under 12 år, da der ikke foreligger nogen
data.
Administration
Tabletterne skal synkes hele sammen med væske. Tabletterne må ikke tygges eller knuses.
Hos patienter med synkebesvær kan tabletterne også opløses i et halvt glas vand uden
kulsyre. Der må ikke anvendes andre væsker, da det kan opløse enterobelægningen. Der
omrøres, indtil tabletten er opløst, og væsken med pellets drikkes omgående eller inden for
15 minutter. Glasset skylles efter med et halvt glas vand, der indtages. Pellets må ikke
tygges eller knuses.
Hos patienter, der ikke kan synke, kan tabletterne opløses i vand uden kulsyre og
administreres via sonde. Det er vigtigt, at den valgte injektionssprøjtes og sondes egnethed
er nøje efterprøvet. For instruktioner om klargøring og administration af lægemidlet, se
pkt. 6.6.
42974_spc.doc
Side 4 af 19
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over det aktive stof, over for substituerede benzimidazoler eller over for et
eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Esomeprazol må ikke administreres sammen med nelfinavir (se pkt. 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Hvis der er nogen form for alarmsymptomer (f.eks. større utilsigtet vægttab, gentagne
opkastninger, dysfagi, hæmatemesis eller melæna), og når der er mistanke om ulcus
ventriculi, eller dette er bekræftet, skal muligheden for malign lidelse udelukkes, da
behandling med esomeprazol kan lindre symptomerne og derved forsinke diagnosen.
Langtidsbehandling
Patienter i langtidsbehandling (i særdeleshed de, der er i behandling i mere end et år) bør
monitoreres regelmæssigt.
Behandling efter behov
Patienter, som behandles efter behov, bør vejledes om, at de skal kontakte lægen, hvis
deres symptomer ændrer karakter.
Eradikation af
Helicobacter pylori
Ved ordinering af esomeprazol til eradikation af Helicobacter pylori bør mulige
lægemiddelinteraktioner for alle de aktive stoffer i trippelbehandlingen tages i betragtning.
Clarithromycin er en potent hæmmer af CYP3A4, og derfor bør der tages hensyn til både
kontraindikationer og interaktioner med clarithromycin, når trippelbehandling anvendes
hos patienter, som samtidig anvender andre lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4,
f.eks. cisaprid.
Gastrointestinale infektioner
Behandling med protonpumpehæmmere kan forårsage en let forøget risiko for
gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1).
Absorption af B12-vitamin
Esomeprazol kan som alle andre syrehæmmende lægemidler nedsætte absorptionen af
vitamin B12 (cyanocobalamin) som følge af hypo- eller aklorhydri. Der skal tages højde
for dette hos patienter, som lider af vitamin B12-mangel eller har risikofaktorer for nedsat
absorption af vitamin B12 under langtidsbehandling.
Hypomagnesiæmi
Der er rapporteret om alvorlig hypomagnesiæmi har hos patienter behandlet med PPI’er,
såsom esomeprazol, i mindst tre måneder og i de fleste tilfælde i et år. Alvorlige
manifestationer af hypomagnesiæmi som træthed, tetani, delirium, kramper, svimmelhed
og ventrikulær arytmi kan forekomme, men de kan begynde stille og blive overset.
Tilstanden forbedres hos de fleste patienter efter magnesiumerstatning og seponering af
PPI.
Det bør overvejes at måle serummagnesium før opstart af PPI-behandling og regelmæssigt
under behandlingen hos patienter, der forventes at være i langvarig behandling, eller som
tager PPI’er samtidig med digoxin eller lægemidler, der kan forårsage hypomagnesiæmi
(f.eks. diuretika).
42974_spc.doc
Side 5 af 19
Øget risiko for fraktur
Brug af protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for hofte-, håndleds- og
rygradsfrakturer, især hos ældre eller ved tilstedeværelse af andre kendte risikofaktorer,
særligt ved brug af høje doser og langvarig behandling (> 1 år). I observationsstudier er der
set tegn på, at protonpumpehæmmere kan øge den overordnede risiko for fraktur med 10-
40 %. Noget af denne øgning kan skyldes andre risikofaktorer. Patienter med risiko for
osteoporose bør modtage behandling i henhold til gældende kliniske retningslinjer, og de
bør have et tilstrækkeligt indtag af vitamin D og calcium.
Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)
Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne
hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør
patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Esomeprazol "Hexal". SCLE
efter tidligere behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med
andre protonpumpehæmmere.
Kombination med andre lægemidler
Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).
Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være
uundgåelig, anbefales tæt klinisk overvågning i kombination med øgning af
atazanavirdosis til 400 mg med 100 mg ritonavir; en dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke
overskrides.
Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller
afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via
CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og
esomeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Som en
sikkerhedsforanstaltning må samtidig behandling med esomeprazol og clopidogrel
frarådes.
Ved ordinering af esomeprazol til behandling efter behov bør indvirkningen på interaktion
med andre lægemidler tages i betragtning på grund af de svingende koncentrationer af
esomeprazol i plasma. Se pkt. 4.5.
Interferens med laboratorieprøver
Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine
tumorer. For at undgå denne interferens bør Esomeprazol "Hexal" seponeres mindst 5 dage
inden måling af CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til
referenceområdet ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering
af protonpumpehæmmeren.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på
Dette præparat indeholder glucose og saccharose. Bør ikke anvendes til patienter med
arvelig fructoseintolerans, glucose/galactosemalabsorption og sucrase-isomaltase-mangel.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Esomeprazols virkninger på andre lægemidlers farmakokinetik
Lægemidler med pH-afhængig absorption
42974_spc.doc
Side 6 af 19
Den nedsatte surhedsgrad i ventriklen under behandling med esomeprazol og andre PPI’er
kan nedsætte eller øge absorptionen af lægemidler med pH-afhængig absorption. Ligesom
ved anvendelse af andre lægemidler, der nedsætter surhedsgraden i ventriklen kan
absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinib mindskes og
absorptionen af digoxin øges under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling
med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske frivillige øgede biotilgængeligheden
af digoxin med 10 % (op til 30 % hos to ud af 10 forsøgsdeltagere). Der er i sjældne
tilfælde rapporteret om digoxintoksicitet. Der skal dog udvises forsigtighed, når
esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter. I så tilfælde skal monitoreringen af
digoxinkoncentrationerne forstærkes.
Proteasehæmmere
Der har været rapporteret om interaktion mellem omeprazol og nogle proteaseinhibitorer.
Den kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke
altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af protease
inhibitorerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP 2C19. For
atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret om nedsatte serumværdier ved samtidig
administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan anbefales.
Samtidig administration af omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i
eksponeringen af atazanavir (cirka 75 % fald i AUC, C
og C
). Øgning af atazanavir
dosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol på atazanavir
eksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg én gang daglig) og
atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i eksponeringen
af atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering med atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg én gang daglig uden omeprazol 20 mg én gang daglig. Samtidig
administration af omeprazol (40 mg én gang daglig) reducerede middel nelfinavir AUC,
og C
med 36-39 %, og middel AUC, C
og C
for den farmakologisk aktive
metabolit M8 blev reduceret med 75-92 %.
På grund af lignende farmakodynamiske effekter og farmakokinetiske egenskaber for
omeprazol og esomeprazol kan samtidig administration af esomeprazol og atazanavir ikke
anbefales (se pkt. 4.4), og samtidig administration af esomeprazol og nelfinavir er
kontraindiceret (se pkt. 4.3).
For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret om
øgede serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg én
gang daglig). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig havde ingen effekt på
eksponeringen af darunavir (med samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (med
samtidig administration af ritonavir). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig
havde ingen effekt på eksponeringen af amprenavir (med eller uden samtidig
administration af ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg én gang daglig havde ingen
effekt på eksponeringen af lopinavir (med samtidig administration af ritonavir).
Lægemidler der metaboliseres via CYP2C19
Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metaboliseringen af esomeprazol.
Når esomeprazol kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, f.eks.
diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin og phenytoin, kan plasmakoncentrationen
af disse lægemidler derfor øges, og det kan være nødvendigt med en dosisreduktion. Dette
bør især overvejes, når esomeprazol ordineres til behandling efter behov.
Diazepam
42974_spc.doc
Side 7 af 19
Samtidig administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearance af
CYP2C19-substratet diazepam.
Phenytoin
Samtidig administration af 40 mg esomeprazol medførte en stigning på 13 % i det laveste
plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at monitorere
plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol påbegyndes eller
afsluttes.
Voriconazol
Omeprazol (40 mg en gang daglig) øger voriconazol (et CYP2C19 substrat) C
og AUC
med henholdsvis 15 % og 41 %.
Warfarin
I et klinisk studie viste samtidig administration af 40 mg esomeprazol til patienter i
warfarinbehandling, at koagulationstiden lå inden for det accepterede tidsinterval. Få
isolerede postmarketingrapporter har dog rapporteret om klinisk signifikant øget INR ved
samtidig behandling. Monitorering anbefales ved påbegyndelse og afslutning af samtidig
esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.
Cilostazol
Både omeprazol og esomeprazol virker som hæmmere af CYP2C19. Omeprazol, der blev
givet i doser på 40 mg til raske deltagere i et crossover-studie, forhøjede C
og AUC for
cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og en af dets aktive metabolitter med
henholdsvis 29 % og 69 %.
Cisaprid
Hos raske frivillige medførte samtidig administration af 40 mg esomeprazol en stigning på
32 % i arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) og en forlængelse af
eliminationshalveringstiden (t½) på 31 %, men der sås ingen signifikant stigning i cisaprids
peakplasma niveau. Det let forlængede QTc-interval, som blev observeret efter
administration af cisaprid alene, var ikke yderligere forlænget, når cisaprid blev givet i
kombination med esomeprazol (se også pkt. 4.4).
Clopidogrel
Resultater fra studier af raske forsøgspersoner har vist en farmakokinetisk
(PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg startdosis/75 mg
daglig vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg p.o. daglig), hvilket medførte
reduceret eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel på gennemsnitligt 40 % samt
reduceret maksimal hæmning af (ADP-induceret) trombocytaggregation på gennemsnitligt
14 %.
Ved samtidig administration af clopidogrel og en fast kombination af esomeprazol 20 mg +
acetylsalicylsyre 81 mg sammenlignet med clopidogrel alene i et studie med raske
forsøgspersoner blev eksponering for den aktive metabolit af clopidogrel reduceret med
næsten 40 %. Dog var den maksimale hæmning af (ADP induceret) trombocytaggregation
den samme i henholdsvis clopidogrel- og clopidogrel + esomeprazol- og
acetylsalicylsyrekombinationsgruppen.
Inkonsistente data vedrørende de kliniske konsekvenser af en PK/PD-interaktion af
esomeprazol i form af større kardiovaskulære hændelser er blevet rapporteret i både
42974_spc.doc
Side 8 af 19
observations- og kliniske studier. Som en sikkerhedsforanstaltning frarådes samtidig brug
af clopidogrel.
42974_spc.doc
Side 9 af 19
Tacrolimus
Der er modtaget rapporter om en øgning af serumniveauet af tacrolimus ved samtidig
administration af esomeprazol. Der skal udføres øget monitorering af
tacrolimuskoncentrationer samt nyrefunktionen (kreatininclearance), og om nødvendigt
skal tacrolimusdosen justeres.
Methotrexat
Det er rapporteret, at niveauerne af methotrexat stiger hos nogle patienter, når det gives
sammen med protonpumpehæmmere. Midlertidig seponering af esomeprazol kan
overvejes i forbindelse med indgift af høje doser methotrexat.
Undersøgte lægemidler uden klinisk relevante interaktioner
Amoxicillin og quinidin
Esomeprazol har ikke vist nogen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af
amoxicillin eller quinidin.
Naproxen og rofecoxib
Kortvarige studier, der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten
naproxen eller rofecoxib, viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.
Andre lægemidlers virkninger på esomeprazols farmakokinetik
Lægemidler, der hæmmer CYP2C19 og/eller CYP3A4
Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administration af
esomeprazol og en CYP3A4 hæmmer (clarithromycin 500 mg 2 gang daglig) resulterede i
en fordobling af eksponeringen for esomeprazol (AUC). Samtidig administration af
esomeprazol og en kombineret inhibitor af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end
en fordobling af esomeprazol eksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-inhibitoren
voriconazol øgede omeprazols AUC
med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er
normalt ikke nødvendig i nogle af disse situationer. Dog bør dosistilpasning overvejes hos
patienter med alvorlig nedsat leverfunktion, og hvis langvarig behandling er indiceret.
Lægemidler, der inducerer CYP2C19 og/eller CYP3A4
Lægemidler, der inducerer CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge disse (såsom rifampicin og
perikon), kan medføre fald i serumniveauerne af esomeprazol, idet metabolismen af
esomeprazol øges.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Dyrestudier med den racemiske blanding af omeprazol indgivet ad oral vej indikerer ingen
virkninger på fertiliteten.
Graviditet
Der er utilstrækkelige kliniske data fra anvendelse af esomeprazol til gravide kvinder.
42974_spc.doc
Side 10 af 19
I epidemiologiske undersøgelser viser data fra et større antal eksponerede gravide ingen
degenerativ eller fostertoksisk virkning ved anvendelse af racemisk omeprazol.
I dyrestudier med esomeprazol er der hverken set direkte eller indirekte skadelige
virkninger med hensyn til embryo-/fosterudvikling. I dyrestudier med den racemiske
blanding er der hverken set direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til
graviditet, fødsel eller postnatal udvikling. Forsigtighed bør udvises ved ordination af
esomeprazol til gravide kvinder. Data fra anvendelse af esomeprazol hos et begrænset antal
gravide kvinder (mellem 300 og 1000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal
toksicitet af esomeprazol.
Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår
reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Amning
Det vides ikke, om esomeprazol udskilles i modermælk. Der foreligger utilstrækkelige data
for virkningen af esomeprazol hos
nyfødte/spædbørn
. Esomeprazol "Hexal" bør ikke
anvendes af ammende.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Esomeprazol påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Bivirkninger såsom svimmelhed (ikke almindelig) og sløret syn (sjælden) er rapporteret (se
pkt. 4.8). Hvis de forekommer, må patienterne ikke føre motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Hovedpine, mavesmerter, diarré og kvalme er blandt de mest almindeligt indberettede
bivirkninger i kliniske forsøg (og også ved brug efter markedsføring). Derudover er
sikkerhedsprofilen ens for forskellige formuleringer, behandlingsindikationer,
aldersgrupper og patientgrupper. Der er ikke identificeret nogen dosisrelaterede
bivirkninger.
Bivirkningstabel
Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazols kliniske
forsøgsprogram samt post-marketing. Ingen af disse var dosisafhængige. Bivirkningerne er
opdelt efter hyppighed i henhold til MedDRA-konventionen:
Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <
1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt
(frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)
Meget al-
mindelig
Almindelig
Ikke al-
mindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Blod og
lymfesystem
Leukopeni,
thrombocyt-
openi
Agranulocyt-
ose,
pancytopeni
Immun-
systemet
Hypersensitivi
tetsreaktioner,
f.eks. feber,
angioødem og
anafylaktisk
reaktion/shock
42974_spc.doc
Side 11 af 19
Meget al-
mindelig
Almindelig
Ikke al-
mindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Metabol-
isme og
ernæring
Perifere øde-
Hyponatriæmi
Hypomagnesæmi
(se pkt. 4.4);
svær
hypomagnesæmi
kan korrelere
hypocalcæmi.
Hypomagnesiæm
i kan også være
forbundet med
hypokaliæmi.
Psykiske
for-
styrrelser
Søvnløshed
Agitation,
konfusion, de-
pression
Aggression,
hallucinationer
Nervesyste
met
Hovedpine
Svimmelhed,
paræstesier,
døsighed
Smagsfor-
styrrelser
Øjne
Uklart syn
Øre og
labyrint
Vertigo
Luftveje,
thorax og
medi-
astinum
Bronkospas-
Mave-tarm-
kanalen
Abdominal
e smerter,
forstoppels
e, diarré,
flatulens,
kvalme/opk
astning,
benigne
gastriske
polypper
Mundtørhed
Stomatitis,
gastrointest-
inal candidi-
asis
Mikroskopisk
colitis
Lever og
galdeveje
Forhøjede
leverenzymer
Hepatitis med
eller uden
gulsot
Leversvigt,
encephalopati
hos patienter
eksisterende
leversygdom
Hud og sub-
kutane væv
Dermatitis,
pruritus, hu-
dudslæt, ur-
ticaria
Alopeci, foto-
sensitivitet
Erythema mul-
tiforme,
Stevens-John-
sons syndrom,
toksisk epi-
dermal nek-
rolyse (TEN)
Subakut kutan
lupus
erythematosus
(se pkt. 4.4).
Knogler,
led, muskler
og bind-
evæv
Fraktur på
hofte,
håndled eller
rygrad (se
pkt. 4.4)
Artralgi, my-
algi
Muskelsvaghed
42974_spc.doc
Side 12 af 19
Meget al-
mindelig
Almindelig
Ikke al-
mindelig
Sjælden
Meget sjælden
Ikke kendt
Nyrer og
urinveje
Interstitiel
nephritis, hos
nogle patienter
er samtidig
nyresvigt
rapporteret.
Det re-
produktive
system og
mammae
Gynækomasti
Almene
symptomer
og
reaktioner
ved
administrati
onsstedet
Utilpashed,
øget
svedtendens
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Der er til dato meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. Symptomer beskrevet i
forbindelse med 280 mg var gastrointestinale symptomer samt svaghed.
Enkeltdoser på 80 mg er indtaget uden bivirkninger.
Behandling
Der kendes ingen specifik antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, hvilket
vanskeliggør dialyse. Som ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være
symptomatisk, og almindelige, understøttende foranstaltninger bør følges.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: A 02 BC 05. Lægemidler mod ulcus pepticum og gastroøsofageal
reflukssygdom (GERD), protonpumpehæmmer.
42974_spc.doc
Side 13 af 19
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Esomeprazol er omeprazols S-isomer, der reducerer sekretionen af mavesyre ved en
selektiv virkningsmekanisme, idet ventriklens syrepumpe hæmmes specifikt i
parietalcellerne. Omeprazols R- og S- isomer har samme farmakodynamiske aktivitet.
Virkningsmekanisme
Esomeprazol er en svag base, der koncentreres og omdannes til den aktive form i det stærkt
sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet H
ATPase, syrepumpen, hvilket hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.
Farmakodynamisk virkning
Efter oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg opnås virkning inden for en time.
Efter gentagen administration med 20 mg esomeprazol en gang daglig i fem dage mindskes
den gennemsnitlige peak-syresekretion efter pentagastrin stimulation med 90 % målt 6-7
timer efter dosering på dag fem.
Fem dages oral dosering med 20 mg henholdsvis 40 mg esomeprazol opretholdt
mavesækkens pH over 4 i en periode på gennemsnitlig 13 henholdsvis 17 timer hos patienter
med 24 timers symptomatisk reflukssygdom. Andelen af patienter, der opretholdt en
intragastrisk pH over 4 i mindst 8, 12 eller 16 timer, var for esomeprazol 20 mg henholdsvis.
76 %, 54 % og 24 %. Tilsvarende for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %.
Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en
sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering.
Terapeutiske virkninger ved syrehæmning
Heling af refluksøsofagitis med esomeprazol 40 mg ses hos ca. 78 % af patienterne efter fire
uger og hos 93 % efter otte uger.
En uges behandling med esomeprazol 20 mg 2 gange daglig og passende antibiotika
resulterede i vellykket eradikation af H. pylori hos ca. 90 % af patienterne.
Efter eradikationsbehandling i en uge er der ikke behov for efterfølgende monoterapi med
antisekretoriske lægemidler for at opnå effektiv sårheling og symptomfrihed ved
ukompliceret duodenal ulcus.
I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg blev patienter med
endoskopisk verificeret blødende peptisk ulcus karakteriseret som Forrest Ia, Ib IIa eller IIb
(henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomiseret til at få esomeprazol opløsning til
infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hæmostase fik patienterne enten
80 mg esomeprazol som intravenøs infusion over et tidsrum på 30 minutter efterfulgt af en
kontinuerlig infusion af 8 mg/time eller placebo i 72 timer. Efter den første periode på 72
timer fik alle patienter open label 40 mg esomeprazol oralt i 27 dage som syresuppression.
Forekomsten af gentagne blødninger indenfor 3 dage var 5,9 % i gruppen behandlet med
esomeprazol sammenlignet med 10,3 % i gruppen behandlet med placebo. 30 dage efter
behandlingen var forekomsten af gentagne blødninger i gruppen behandlet med esomeprazol
versus gruppen behandlet med placebo 7,7 % vs. 13,6 %.
Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum
som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den
nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med
42974_spc.doc
Side 14 af 19
undersøgelser for neuroendokrine tumorer.
Den foreliggende publicerede dokumentation
antyder, at protonpumpehæmmere bør seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af
CgA. Dette er for at eventuelle falskt forhøjede værdier af CgA i forbindelse med
behandling med protonpumpehæmmere kan vende tilbage til referenceområdet.
Hos både børn og voksne er der under langtidsbehandling med esomeprazol set et øget antal
ECL-celler, hvilket muligvis er relateret til det forhøjede serumgastrin. Disse resultater
menes ikke at være klinisk signifikante.
Efter langtidsbehandling med antisekretoriske lægemidler er der rapporteret en øget tendens
til gastrisk glandulær cyste. Disse forandringer er en fysiologisk konsekvens af en udtalt
nedsættelse af syresekretionen og ser ud til at være reversible.
Nedsat gastrisk surhedsgrad generelt, og som følge af protonpumpehæmmere, forårsager et
øget antal af de normalt forekommende bakterier i mavetarmkanalen. Behandling med
protonpumpehæmmere kan derfor forårsage en let forøget risiko for gastrointestinale
infektioner såsom Salmonella og Campylobacter, og hos hospitalsindlagte patienter muligvis
også Clostridium difficile.
Klinisk virkning
I to studier, hvor esomeprazol blev sammenlignet med ranitidin, viste esomeprazol bedre
effekt på heling af ulcus ventriculi hos patienter i NSAID-behandling, inklusive COX-2-
selektive NSAID'er.
I to studier, hvor esomeprazol blev sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre
effekt i forebyggelsen af ulcus ventriculi og ulcus duodeni hos patienter i NSAID-behandling
(alder > 60 og/eller med tidligere ulcus), inklusive COX-2-selektive NSAID'er.
Pædiatrisk population
I et studie med pædiatriske GERD-patienter (< 1 år til 17 år), der fik langvarig PPI-
behandling, udviklede 61 % af børnene små grader af ECL-cellehyperplasi uden kendt
klinisk betydning og uden udvikling af atrofisk gastritis eller carcinoide svulster.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Esomeprazol er syrelabil og administreres oralt som enterocoatede granulae. In-vivo
omdannelse til R-isomeren er ubetydelig.
Absorptionen af esomeprazol sker hurtigt med peak plasmakoncentration omtrent 1-2 timer
efter dosering. Den absolutte biotilgængelighed er 64 % efter enkelt dosering med 40 mg
og stiger til 89 % efter gentagen dosering en gang daglig. For 20 mg esomeprazol er de
tilsvarende værdier henholdsvis 50 % og 68 %.
Fødeindtagelse både forsinker og mindsker esomeprazols absorption, dog uden signifikant
indflydelse på esomeprazols virkning på surhedsgraden i mavesækken.
Fordeling
Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state hos raske forsøgspersoner er ca.
0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er 97 %.
42974_spc.doc
Side 15 af 19
Biotransformation
Esomeprazol bliver metaboliseret fuldstændigt af cytochrom P450-systemet (CYP).
Størstedelen af esomeprazols metabolisering er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der
er ansvarlig for dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den
resterende del er afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for
dannelsen af esomeprazolsulfon, der er den primære metabolit i plasma.
Elimination
Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken hos individer med et
funktionelt CYP2C19 enzym, "extensive metabolisers".
Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkeltdosis og ca. 9 l/time efter
gentagen dosering. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen dosering en gang
daglig. Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem doserne uden tendens til
akkumulering ved administration en gang daglig.
Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen effekt på den gastriske syresekretion.
Næsten 80 % af en oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den
resterende del i fæces. Mindre end 1 % af modersubstansen findes i urin.
Linearitet/non-linearitet
Esomeprazols farmakokinetik er undersøgt i doser op til 40 mg to gange daglig.
Arealet under plasmakoncentrationstidskurven øges ved gentagen administration af
esomeprazol. Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i mere end en dosisproportional
øgning i AUC efter gentagen administration. Denne tids- og dosisafhængighed skyldes et
fald i first pass-metabolismen og systemisk clearance, som sandsynligvis skyldes
esomeprazols og/eller dets sulfonmetabolits hæmning af CYP2C19-enzymet.
Særlige patientgrupper
Patienter med nedsat metabolisme (Poor metabolisers)
Ca. 2,9
1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym; disse kaldes
"poor metabolisers". Sandsynligvis er esomeprazols metabolisering hos disse personer
hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol
en gang daglig var middelarealet under plasmakoncentrationtidskurven ca. 100 % højere
hos "poor metabolisers" end hos individer med et funktionelt CYP2C19 enzym ("extensive
metabolisers"). Middel peak-plasmakoncentrationerne var øget med ca. 60 %. Dette har
ingen indvirkning på esomeprazols dosering.
Ældre
Esomeprazols metabolisme ændres ikke væsentligt hos ældre personer (71-80 år).
Køn
Efter enkeltdosering af 40 mg esomeprazol er middelarealet under
plasmakoncentrationstidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen
kønsrelaterede forskelle efter gentagen dosering en gang daglig. Disse resultater har ingen
indvirkning på doseringen af esomeprazol.
42974_spc.doc
Side 16 af 19
Nedsat
leverfunktion
Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være
nedsat. Metaboliseringen nedsættes hos patienter med alvorlig leverinsufficiens. Dette
resulterer i en fordobling af arealet under plasmakoncentrationstidskurven for esomeprazol.
Hos patienter med svær insufficiens bør en dosis på maksimalt 20 mg derfor ikke
overskrides. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen tendens til akkumulation
ved dosering en gang daglig.
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke udført studier hos personer med nedsat nyrefunktion.
Da esomeprazols metabolitter, men ikke modersubstansen udskilles gennem nyrerne,
forventes det ikke, at metaboliseringen forandres hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Pædiatrisk population
Unge
mellem 12-18 år
Efter gentagen dosering af 20 mg og 40 mg esomeprazol, var den samlede eksponering
(AUC) og tid til maksimal plasmakoncentration (t
) hos 12-18-årige tilsvarende den for
voksne, for begge esomeprazoldoser.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,
karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.
Følgende bivirkninger er ikke set i kliniske forsøg, men i dyreforsøg efter eksponering for
koncentrationer, der svarer til eksponering i kliniske forsøg, og anses for muligvis at være
relevante for den kliniske anvendelse:
Karcinogenicitetsstudier i rotter med den racemiske blanding viste gastrisk ECL-celle-
hyperplasi og karcinoider. Disse gastriske virkninger hos rotten er resultatet af vedvarende,
udtalt hypergastrinæmi, der er sekundær til den nedsatte mavesyreproduktion og ses efter
langvarig administration af mavesyresekretionshæmmere hos rotter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Saccharose
Majsstivelse
Glucose, flydende
Hydroxypropylcellulose
Povidon
Talcum
Titandioxid (E171)
Methacrylsyre-ethylacylat copolymer (1:1)
Glycerolmonostearat
Propylenglycol
Stearinsyre
Polysorbat 80
Simeticon
42974_spc.doc
Side 17 af 19
Cellulose, mikrokrystallinsk
Macrogol 6000
Crospovidon
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Tabletovertræk
Hypromellose
Macrogol 6000
Titandioxid (E171)
Talcum
Jernoxid, rød (E172)
Esomeprazol "Hexal" 20 mg indeholder desuden jernoxid, gul (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
Aclar-/aluminiumblister
18 måneder.
Aluminium-/aluminiumblister
2 år.
HDPE-beholder
2 år.
Efter åbning: 6 måneder.
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30
C. Hold beholderen tæt lukket for at beskytte
mod fugt.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Aclar-/aluminiumblister og aluminium-/aluminiumblister
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25
HDPE-beholder
Inden åbning:
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30
Efter åbning:
Se afsnit 6.3 for opbevaringsbetingelser efter første åbning af beholderen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aclar-/aluminiumblister og aluminium-/aluminiumblister
7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 og 100 enterotabletter.
HDPE-beholder med PP-låg og tørrekapsel:
7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 og 250 enterotabletter.
42974_spc.doc
Side 18 af 19
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Administration via mavesonde
Indfør tabletten i en velegnet sprøjte og tilsæt ca. 25 ml vand og ca. 5 ml luft. Til
nogle sonder er det nødvendigt at opløse i 50 ml vand for at undgå, at tablettens
pellets tilstopper sonden.
Omryst straks sprøjten i ca. 2 minutter, så tabletten opslæmmes.
Hold sprøjten med spidsen pegende opad og kontroller, at spidsen ikke er tilstoppet.
Tilslut sonden til sprøjten med spidsen pegende opad.
Omryst sprøjten og vend den, så spidsen peger nedad. Injicér straks 5-10 ml i sonden.
Efter injektion vendes sprøjten med spidsen opad og omrystes. Hold sprøjten med
spidsen pegende opad for at undgå tilstopning.
Vend sprøjten, så spidsen peger nedad og injicér straks yderligere 5-10 ml i sonden.
Gentag denne fremgangsmåde, indtil sprøjten er tømt.
For at undgå udfældning kan sprøjten om nødvendigt fyldes med 25 ml vand og 5 ml
luft, og trin 5 gentages. Nogle sonder kræver 50 ml vand.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Hexal A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
20 mg: 42973
40 mg: 42974
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
2. april 2009
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
31. maj 2017
42974_spc.doc
Side 19 af 19