Erlotinib "Stada" 100 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Erlotinibhydrochlorid
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
L01XE03
INN (International Name):
erlotinib hydrochloride
Dosering:
100 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
57978
Autorisation dato:
2017-09-07

7. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30357

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg:

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

100 mg:

En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

150 mg:

En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestof(fer), med kendt effekt:

25 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 23,98 mg lactosemonohydrat

100 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 95,93 mg lactosemonohydrat

150 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 143,90 mg lactosemonohydrat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘25’ på den ene

side. Tablettens diameter er 6.1 mm ± 5 %.

100 mg:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘100’ på den ene

side. Tablettens diameter er 8,9 mm ± 5 %.

57978_spc.docx

Side 1 af 25

150 mg:

Hvide til gullige, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med ‘150’ på den ene

side. Tablettens diameter er 10,5 mm ± 5 %.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):

Erlotinib "Stada" er indiceret til første-linje-behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-

aktiverende mutationer.

Erlotinib "Stada" er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende mutationer og stabil

sygdom efter første-linjekemoterapibehandling.

Erlotinib "Stada" er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "Stada", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse.

Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante

virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (epidermal growth factor

receptor − EGFR)-immunhistokemi (Immunohistochemistry - IHC) negative tumorer (se

pkt. 5.1).

Pancreascancer:

Erlotinib "Stada" er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af patienter

med metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "Stada", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Erlotinib "Stada" skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i anvendelsen af

antineoplastiske lægemidler.

57978_spc.docx

Side 2 af 25

Dosering

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC):

Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af behandling med Erlotinib

"Stada" af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har fået

kemoterapi.

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Stada" er 150 mg, som tages mindst en time før

eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer:

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Stada" er 100 mg, som tages mindst én time før

eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se produktresuméet

for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke får udslæt inden

for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med Erlotinib "Stada"

genovervejes (se pkt. 5.1).

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4).

Erlotinib "Stada" findes i styrkerne 25 mg, 50 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis

(se pkt. 4.5).

Patienter med nedsat leverfunktion:

Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og biliær udskillelse. Der bør udvises

forsigtighed, når Erlotinib "Stada" bliver administreret til patienter med nedsat

leverfunktion. Dette bør udvises, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter med

moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lignende den, der blev set hos

patienter med sufficient leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det

overvejes at reducere dosis eller afbryde behandlingen med Erlotinib "Stada". Sikkerheden

og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion

(ASAT og ALAT > 5 x ULN). Anvendelse af Erlotinib "Stada" til patienter med svær

leverdysfunktion anbefales ikke (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Sikkerheden og virkningen af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion (koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gang den øvre referencegrænse). På

basis af farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let eller

moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse af Erlotinib "Stada" til patienter

med svær nedsat nyrefunktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population:

Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af

Erlotinib "Stada" til børn anbefales ikke.

Rygere:

Det er vist, at erlotinib-eksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning. Hos

NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib "Stada"

300 mg. Virkning og langtidssikkerheden af en dosis, der er højere end den anbefalede

initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge (se pkt. 4.5 og 5.2).

57978_spc.docx

Side 3 af 25

Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib

er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-rygere.

Indgivelsesmåde

Til oral anvendelse

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en

velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Rygere

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er

sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt.4.5).

Interstitiel lungesygdom

I usædvanlige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende

hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som modtog erlotinib som behandling af ikke-

småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I

det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8 %)

den samme i både placebo- og erlotinib-gruppen. I en metaanalyse af NSCLC

randomiserede, kontrollerede kliniske studier (fase I og fase II-studier, med en enkelt-arm,

blev ekskluderet pga. manglende kontrolgrupper) var forekomsten af ILD-lignende

hændelser 0,9 % i erlotinib-gruppen sammenlignet med 0,4 % i kontrol-gruppen. I

pancreascancerstudiet i kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende

hændelser 2,5 % i gruppen med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet

med placebo plus gemcitabin. De rapporterede diagnoser hos patienter med mistanke om

ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk pneumonitis,

interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose,

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne

opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med erlotinib.

Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi,

tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk lungesygdom, metastatisk

lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 %

med dødelighed på 1,5 %) hos patienter i studier, som blev udført i Japan.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med erlotinib stoppes hos

patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige lungesymptomer,

som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet samtidig med erlotinib og

gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for udvikling af ILD-lignende

toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal erlotinib seponeres, og passende behandling om

nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

57978_spc.docx

Side 4 af 25

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens

Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,

der får erlotinib, og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle

tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis

reduceret med 50 mg ad gangen.

Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt. Hvis der kommer svær eller

persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning, ledsaget af dehydrering, skal

behandlingen med erlotinib stoppes, og dehydreringen skal behandles på passende måde

(se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og nyreinsufficiens (herunder fatale tilfælde) er sjældent

rapporteret. Nogle tilfælde var sekundære til svær dehydrering på grund af diarré,

opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde opstod i forbindelse med

konkomitant kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde af diarré, eller tilfælde,

der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med forværrede risikofaktorer

(især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre lægemidler, symptomer eller

sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj alder) skal behandlingen med

erlotinib afbrydes. Passende foranstaltninger bør initieres for intensivt at rehydrere

patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og serumelektrolytter herunder

kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leverinsufficiens

Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale) er blevet rapporteret under

anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom

eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det

derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Administrationen af erlotinib bør

afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt. 4.8). Erlotinib "Stada"

anbefales ikke til patienter med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som får Erlotinib "Stada", har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal

perforation, hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusive visse

letale tilfælde). Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler,

kortikosteroider, NSAID og /eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft

mavesår eller divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib "Stada" skal seponeres

permanent hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,

angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse

tilfælde var fatal (se pkt. 4.8).

Behandling med Erlotinib "Stada" skal pauseres eller seponeres, hvis patienten får alvorlig

bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hud. Patienter med bulløse og eksfoliative

hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og behandles ifølge lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:

øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne

skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal

behandlingen med Erlotinib "Stada" afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis diagnosticeres

skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje.

57978_spc.docx

Side 5 af 25

Erlotinib "Stada" skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med

keratitis, ulcerativ keratitis eller svært tørre øjne. Kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor

for keratitis og ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er

rapporteret ved brug af erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås

(se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mavetarmkanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H2-antagonister og

antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. Når

Erlotinib "Stada" administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib

"Stada" sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet.

Kombinationen af erlotinib med syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig

administration af erlotinib med H2-antagonister og antacida kendes ikke; men det er

sandsynligt, at biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor

undgås (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med

Erlotinib "Stada", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige dosis af

Erlotinib "Stada".

Tabletterne indeholder lactose

Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel

(Lapp lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en

meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinibeksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret signifikant ændring i C

. Ligeledes blev den aktive metabolits

eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning

af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinibdosis reduceres.

Forbehandling eller samtidig administration af Erlotinib "Stada" ændrede ikke clearance af

de prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel.

Signifikante interaktioner ved clearance af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.

57978_spc.docx

Side 6 af 25

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med

lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme

(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal

behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger

plasmakoncentrationerne af erlotinib.

I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt

to gange daglig i 5 dage), en potent CYP3A4-hæmmer, en øgning af erlotinib-

eksponeringen (86 % af AUC og 69 % af Cmax). Der skal derfor iagttages forsigtighed,

når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer, f.eks. med antimykotika af

azol-gruppen (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol), proteasehæmmere,

erytromycin eller claritromycin. Om nødvendigt skal dosis af erlotinib reduceres, specielt

hvis der observeres toksicitet.

Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

plasmakoncentrationen af erlotinib signifikant. I et klinisk studie medførte samtidig

anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt én gang daglig i 7 dage), en potent

CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkelt 450 mg Erlotinib "Stada"-dosis medførte en

middel erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter

en enkelt 150 mg Erlotinib "Stada"-dosis uden behandling med rifampicin.

Samtidig administration af Erlotinib "Stada" med induktorer af CYP3A4 bør derfor

undgås. For patienter, som behøver samtidig behandling med Erlotinib "Stada" og en

potent CYP3A4-induktor, som f.eks. rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300

mg, med tæt monitorering af patienterne (herunder nyre- og leverfunktionen samt

serumelektrolytter). Hvis det bliver tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at

hæve dosis yderligere til 450 mg under fortsat tæt kontrol. Nedsat eksponering kan også

forekomme med andre induktorer f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller

perikon (hypericum perforatum). Der skal iagttages forsigtighed, når disse aktive stoffer

kombineres med erlotinib. Om muligt bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig

CYP3A4-inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin-antikoagulantia

Hos patienter, som får Erlotinib "Stada", er der blevet rapporteret interaktion med

coumarin-antikoagulantia inklusiv warfarin, som har medført forhøjet International

Normalized Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager

coumarin-antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i

protrombintid eller INR.

Erlotinib og statiner

57978_spc.docx

Side 7 af 25

Kombinationen af Erlotinib "Stada" og et statin kan øge risikoen for statin-induceret

myopati, inklusive rabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen ”sjælden”.

Erlotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8; 1,5 og

9 gange efter administration af Erlotinib "Stada" hos rygere sammenlignet med ikke-rygere

(se pkt. 5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at ryge så

tidligt så muligt inden behandlingen med Erlotinib "Stada" initieres, idet plasma-

koncentrationerne ellers reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte eksponering er

ikke formelt blevet vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er substrat for P-glykoprotein lægemiddeltransportøren. Samtidig administration

af Pglykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil kan medføre ændret distribution

og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion for f.eks.

CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal iagttages forsigtighed i sådanne situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mavetarmkanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets

biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en

syrepumpehæmmer, nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og maksimumkoncentrationen

] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i T

eller halveringstiden.

Samtidig administration af Erlotinib "Stada" med 300 mg ranitidin, en H2-receptor-

antagonist, nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

med henholdsvis 33 % og 54 %. Når Erlotinib "Stada" administreres samtidig med disse

stoffer, vil en øget dosis af Erlotinib "Stada" sandsynligvis ikke kompensere for

eksponeringstabet. Hvis Erlotinib "Stada" derimod blev administreret forskudt enten 2

timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin 2 gange daglig, blev erlotinibeksponeringen

[AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17

%. Virkningen af antacida på absorptionen af erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen

kan nedsættes, hvilket medfører lavere plasmakoncentrationer. Kombinationen af erlotinib

med syrepumpehæmmere bør derfor undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida

under behandlingen med Erlotinib "Stada", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer

efter den daglige dosis af Erlotinib "Stada". Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det

administreres forskudt. Erlotinib "Stada" skal administreres mindst 2 timer før eller 10

timer efter ranitidindosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum AUC0-48 på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, så som nyreinsufficiens.

57978_spc.docx

Side 8 af 25

Der var ingen signifikante virkninger af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs

farmakokinetik.

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin er der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC og

en mindre stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet

studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning

af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusiv bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR

hæmmere, inklusiv erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket virkning på

graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner har vist øget

embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko hos mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager Erlotinib

"Stada". Der skal anvendes effektiv kontraception under behandlingen og i mindst 2 uger

efter behandlingens afslutning.

Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis fordelen for moderen opvejer risikoen

for fostret.

Amning

Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle fare for

fostret, skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager Erlotinib "Stada".

Fertilitet

Dyreforsøg har vist, at der ikke er evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på

fertiliteten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg har vist påvirkning af reproduktive

parametre (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.

4.8

Bivirkninger

Ikke-småcellet lungecancer (administration af Erlotinib "Stada" som monoterapi):

I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som anden-linje

behandling), var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede bivirkninger. De

57978_spc.docx

Side 9 af 25

fleste var af grad 1/2, og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3/4

forekom hos hhv. 9 % og 6 % af de Erlotinib "Stada"-behandlede patienter, og hver af dem

medførte afbrydelse af behandlingen hos 1 % af patienterne. Udslæt og diarré

nødvendiggjorde reduktion af dosis hos hhv. 6 % og 1 % af patienterne. I studie BR.21 var

den mediane tid indtil starten af udslæt 8 dage og den mediane tid indtil starten af diarré 12

dage.

Som regel forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller papulopustuløse

udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede områder. For patienter, som

udsættes for sollys, vil brug af beskyttende påklædning og/eller solbeskyttelsescreme (fx

mineralholdig) være tilrådelig.

De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥3 %) hos Erlotinib

"Stada"-behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos

mindst 10 % af patienterne i Erlotinib "Stada"-gruppen, er sammenfattet i henhold til

National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

NCI-CTC grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion*

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

<1

Øjne

Keratoconjunctivitis sicca

Conjunctivitis

<1

<1

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré**

Kvalme

Opkastning

Stomatitis

Mavesmerter

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

57978_spc.docx

Side 10 af 25

Udslæt***

Kløe

Tør hud

<1

<1

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

* Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

***Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

I to andre dobbeltblindet, randomiserede, placebokontrollerede fase-III studier BO18192

(SATURN) og BO25460 (IUNO); erlotinib administreret som vedligeholdelsesbehandling

efter første-linje kemoterapi. Disse studier blev gennemført med i alt 1532 patienter med

fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som opfølgning på første-linje

standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib studie

BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret udslæt

og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos

henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter

seponerede erlotinib pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering (afbrydelse

eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis 8,3 % og 3

% af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8% af patienterne i

studie BO25460.

Tabel 2: De hyppigste bivirkninger i studierne BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n=433

Placebo

n=445

Erlotinib

n=322

Placebo

n=319

Udslæt af alle grader

49,2

5,8

39,4

10,0

Grad 3

Diarré af alle grader

20,3

24,2

Grad 3

*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen

I et åbent, randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev

sikkerheden af erlotinib til første-linje-behandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer undersøgt hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De

fleste var af grad ½ og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3 opstod

hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og diarré af

grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af patienterne.

Dosisjustering (afbrydelse eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig

hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

57978_spc.docx

Side 11 af 25

Pancreascancer (Erlotinib "Stada" samtidig administration af erlotinib og gemcitabin):

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik erlotinib 100

mg plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I gruppen,

som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af grad 3/4 hos

5 % af patienterne. Den mediane tid til starten af udslæt og diarré var hhv. 10 og 15 dage.

Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af patienterne og afbrydelse af

studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus gemcitabin.

Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter

behandlet med erlotinib 100 mg plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo

plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik

erlotinib 100 mg plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste er anført først.

Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg gruppen)

Erlotinib

N=259

Placebo

N = 256

NCI-CTC Grad

Alle

grade

r

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA termer

Totalt antal patienter med

bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

<1

<1

Metabolisme og ernæring

Vægttab

<1

Psykiske forstyrrelser

Depression

<1

Nervesystemet

Neuropati

Hovedpine

<1

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Mave-tarmkanalen

Diarré**

Stomatitis

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt***

Alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

57978_spc.docx

Side 12 af 25

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Rigor

*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

** Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

***Udslæt herunder dermatitis acneiform.

Andre observationer:

Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der

blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end

300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som enkeltstof

og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.

Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR 21 og PA 3 studierne fremgår af

tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger inklusive bivirkninger fra andre studier er

sammenfattet i tabel 4.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først.

Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

Systemorgan

-klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000

til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Øjne

- Keratitis

- Kon-

junctivitis

- Ændringer i

Øjenvipperne

- Cornea-

perforationer

- Corneaul-

cerationer

- Uveitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

- Epistaxis

- Interstitiel

lungesygdom

(ILD)

Mave-

tarmkanalen

- Diarré

- Gastro-

intestinal

blødning

Gastrointestinale

Perforationer

Lever og

galdeveje

- Abnorme

Leverfunktionstests

- Lever-

insufficiens

Hud og

subkutane

væv

- Alopeci

- Tør hud1

- Paronykie

- Follikulitis

- Acne/

dermatitis

acneiformis

- Hudfissurer

- Hirsutisme

- Øjenbryn-

forandringer

- Skøre og

løse negle

- Lette

hudreaktioner

såsom

hyperpigmentering

- Palmo-

plantar

Erytrodys-

æstesi

- Stevens-

Johnsons

syndrom/

toksisk

epidermal

nekrolyse

57978_spc.docx

Side 13 af 25

Nyrer og

urinveje

- Nedsat

Nyrefunktion

- Nefrit

- Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik Erlotinib "Stada" som behandling af NSCLC eller

andre fremskredne solide tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos

patienter i Japan (se pkt. 4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af

warfarin og nogle gange med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og

bilirubin. Disse var meget almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie

BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af let eller moderat sværhedsgrad, forbigående eller

forbundet med levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller

samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Orale enkeltdoser af Erlotinib "Stada" på op til 1000 mg erlotinib til raske frivillige og op

til 1600 mg til cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange daglig

blev tolereret dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data

fra disse studier kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og

muligvis øget aktivitet af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal Erlotinib "Stada" seponeres, og symptomatisk

behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR - Kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastisk stof, proteinkinasehæmmer.

57978_spc.docx

Side 14 af 25

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR

phosphortyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje.

Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i tumorer med

EGFRmutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-bindingsstedet i det

muterede kinasedomæne i EGFR. På grund af blokering af den videre signalering stoppes

celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der er observeret

tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse EGFR-aktiverende

mutationer.

Klinisk virkning

- Første-linje-behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med

EGFRaktiverende mutationer (administration af Erlotinib "Stada" som monoterapi):

Virkningen af erlotinib som første-linje-behandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et åbent, randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

57978_spc.docx

Side 15 af 25

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

Tabel 5: Effektresultater for erlotinib versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Chemo-

therapy

Hazard Ratio

(95% CI)

p-value

Forudplanlagt

interimanalyse

(35% af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato:

Aug 2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

0,42

[0,27-0,64]

p<0,0001

Progressionsfri overlevelse

(PFS, median i måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review **

10,4

0,47

p=0,003

[0.27-0.78]

Bedste samlede responsrate

(CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

22.9

18.8

0.80

[0.47-1.37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse

(40% af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

n=86

n=87

PFS (median i måneder),

Investigatorvurderet

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Bedste samlede responsrate

CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

Samlet overlevelse

(måneder)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

57978_spc.docx

Side 16 af 25

Jan 2011

Opdateret

analyse

(62% af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

April 2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse***

(måneder)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplet respons; PR=partiel respons

* Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død

** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var på 70 %

*** Der blev observeret en høj overkrysning, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-armen efterfølgende fik behandling

med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse patienter efterfølgende fik erlotinib.

- Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter første-linje kemoterapi (administration af

Erlotinib "Stada" som monoterapi):

Virkningen og sikkerheden af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter første-

linjekemoterapibehandling afNSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi.

Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1 til behandling med erlotinib 150 mg eller

placebo oralt én gang dagligt indtil sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt

inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS) hos alle patienter. Demografiske

karakteristika og sygdomskarakteristika ved basislinje var afbalancerede mellem de to

behandlingsarme. Patienter med ECOG Performance Status >1 eller signifikant lever- eller

nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet i studiet.

I dette studie havde den samlede population fordel af behandlingen vist ved det primære

endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære

endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog

observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende

mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri

overlevelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en hazard

ratio for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-

patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik anden-linje-behandling eller

efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).

BO25460 (IUNO) studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi.

Formålet med studiet var at sammeligne den samlede overlevelse for første-

linjevedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved

sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede

overlevelse med erlotinib i første-linjevedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end

erlotinib som anden-linje-behandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-

aktiverende mutation (hazard ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det

57978_spc.docx

Side 17 af 25

sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem erlotinib og

placebo ved vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 % konfidensinterval 0,80-

1,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO) studiet anbefales erlotinib ikke som første-

linjevedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

- Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af Erlotinib "Stada" som monoterapi):

Virkning og sikkerhed af erlotinib som anden- og tredje-linje behandling blev

dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst

et kemoterapiregime.

Patienterne blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med erlotinib 150 mg eller

placebo oralt én gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet overlevelse,

progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil forværring af

lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter), og sikkerhed. Det primære

endepunkt var overlevelse.

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

indeholdende regime, og hhv. 36 % og 37 % af alle patienter havde tidligere fået taxan-

terapi.

Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinibgruppen i forhold til placebogruppen var

0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var hhv. 31,2 %

og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7 måneder i

erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet med 4,7

måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller

asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller < stadie IV sygdom

ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8). Patienter, der aldrig

har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42; 95 %

konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87; 95 %

konfidensinterval 0,71-1,05).

57978_spc.docx

Side 18 af 25

EGFR-ekspressionen er kendt hos 45 % af patienterne. Hazard ratio for patienter med

EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR pharmDx kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebo-gruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinibgruppen (95 %

konfidensinterval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt

(responsrate 6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).

Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var hhv. 44,0

% og 27,5 % i erlotinib og placebo-gruppen (p = 0,004).

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (iht. RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for død på 0,82

(95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var stabil eller

progredierende sygdom.

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

Pancreascancer (samtidig administration af Erlotinib "Stada" og gemcitabin i studie PA.3):

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som 1. linje behandling

blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie hos patienter med

lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende pancreascancer. Patienterne blev

randomiseret til kontinuerlig behandling med enten erlotinib eller placebo én gang daglig

plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m2, serie 1 på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers

serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i en 4 ugers serie [vedr. godkendt

dosis og doseringsskema for pancreas-cancer se produktresuméet for gemcitabin]).

Erlotinib eller placebo blev taget oralt én gang daglig indtil sygdomsprogression eller

uacceptabel toksicitet. Det primære effektmål var samlet overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i

placebo/gemcitabin-armen var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for de

to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

57978_spc.docx

Side 19 af 25

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS)= 0 ved

baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS)= 1 ved

baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS)= 2 ved

baseline

17 %

17 %

Metastserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret hos intent-to-treat-populationen på grundlag af follow-up

overlevelsesdata.

Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af patienter med

metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk

undergruppeanalyse).

Outcome

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

Δ

(måneder)

Kondidens-

interval af

Δ

HR

Konfidens-

interval af Δ

P-

value

Samlet population

Median samlet

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Median samlet

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Median samlet

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Median samlet

overlevelse

1,43

0,17-2,66

Lokalt fremskreden population

Median samlet

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Median samlet

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

57978_spc.docx

Side 20 af 25

En post-hoc analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav smerte

intensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib. Den

gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

En post-hoc analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61). 90 % af patienterne,

der blev behandlet med Erlotinib "Stada", fik udslæt inden for de første 44 dage. Den

mediane tid indtil udslæt var 10 dage.

57978_spc.docx

Side 21 af 25

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.

Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.

Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie hos 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib dagligt oralt, viste

tumorprøver fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig

koncentration af erlotinib i tumorvæv på 1,185 ng/g væv. Det svarer til et samlet

gennemsnit på 63 % (spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-

state. De primære, aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig

koncentration på 160 ng/g væv, hvad der svarer til et samlet gennemsnit på 113 %

(spændvidde: 88-130 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady-state.

Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib bindes til serumalbumin og alfa-1

glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af CYP3A4

og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4 i tarmen,

af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den metaboliske

clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre hovedmetaboliske udskillelsesveje: 1) O-demetylering af en eller

begge sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre; 2) oxidering af acetylengruppen

efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre; og 3) aromatisk hydroxylering af phenyl-

acetylengruppen. I ikkekliniske in vitro assays og i in vivo tumormodeller har erlotinibs

primære metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af

sidekæderne, samme virkning som erlotinib.

Plasmakoncentrationerne af metabolitterne er <10 % af erlotinibs plasmakoncentrationer,

og har samme farmakokinetik som erlotinib.

Elimination

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen i steady-state opnås efter ca. 7-8 dage.

57978_spc.docx

Side 22 af 25

Farmakokinetik hos specielle populationer

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede serumkoncen-

trationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en reduceret erlotinib-

clearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere havde dog en øget

clearance-hastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie hos ikkerygere og hos

cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral erlotinib dosis på 150 mg.

Det geometriske middeltal af C

var 1056 ng/ml hos ikke-rygerne og 689 ng/ml hos

rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne på 65,2 % (95 %

konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p=0,031). Det geometriske middeltal for AUC

0-inf

18726 ngt/ml hos ikke-rygerne og 6718 ngt/ml hos rygerne med en middelratio på 35,9

% (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske middeltal for C

288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en middelratio på 12,1 % (95

% konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved

steady-state på 0,65 μg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,

som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 μg/ml,

n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende

plasmaclearance. I et fase I-dosiseskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,

indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady-state en dosis-proportional stigning i

erlotinibeksponeringen, når Erlotinib "Stada"-dosis blev øget fra 150 mg til den maksimale

toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady-stateplasmakoncentrationen ved en dosis

på 300 mg hos rygere 1,22 μg/ml (n=17).

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der

blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde

ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

Pædiatrisk population: Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.

Den ældre population: Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion: Erlotinib nedbrydes primært i leveren. Hos patienter med solide

tumorer og med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriske

middeltal for erlotinib- AUC

og C

på henholdsvis 27000 ngt/ml og 805 ng/ml. Hos

patienter med sufficient leverfunktion inklusive patienter med primær leverkræft eller

levermetastaser var de sammenlignelige værdier 29300 ngt/ml og 1090 ng/ml. Selvom

var statistisk signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, anses

forskellen ikke for at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data om indvirkningen af

57978_spc.docx

Side 23 af 25

alvorlig nedsat leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetiske

analyser ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total bilirubin af en langsommere

hastighed af erlotinib-clearance.

Nedsat nyrefunktion: Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem

nyrerne, da mindre end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populations-

farmakokinetiske analyser blev der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinib-

clearance og creatinin-clearance, men der er ingen data tilgængelige hos patienter med

creatinin-clearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation), mave-tarmkanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).

De røde blodlegemeparametre var nedsatte og antallet af hvide blodlegemer, primært

neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentialet til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimum

tolererbar dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske

(embryotoksicitet hos rotte, embryoresorption og foetotoksicitet hos kaniner) og

udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,

men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten.

Disse fund observeredes ved klinisk relevante eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige

karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til

eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10

gange højere baseret på henholdsvis C

og/eller AUC).

Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Natriumstivelsesglycolat type A

Magnesiumstearat (E470 b)

Tabletovertræk:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E442b)

57978_spc.docx

Side 24 af 25

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1) Type A

Natriumhydrogencarbonat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium – OPA/Alu/PVS blisterpakning med 30, 90 og 100 tabletter pakket i karton

æske.

Ikke alle pakningstørrelser er markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

Stada Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

57977

100 mg:

57978

150 mg:

57979

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57978_spc.docx

Side 25 af 25

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information