Epsimustin 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

26-09-2016

Aktiv bestanddel:
Bendamustinhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Amneal Pharma Europe Limited
ATC-kode:
L01AA09
INN (International Name):
Bendamustine hydrochloride
Dosering:
2,5 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
55338

22. september 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Epsimustin, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29597

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Epsimustin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

1 hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hvidt, mikrokrystallinsk pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for

hvem fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.

Indolent non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som

indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller

stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til

autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.

55338_spc.docx

Side 1 af 12

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske midler.

Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret, hæmatologisk

toksicitet.

Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er faldet til

< 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl (se pkt. 4.3).

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge.

Behandlingen bør standses eller udsættes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er

faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl. Behandlingen kan fortsættes efter en

stigning af leukocyttallet til > 4.000/µl og trombocyttallet til > 100.000/µl.

Nadir for leukocytter og trombocytter nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5

uger.

Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i den behandlingsfri periode (se pkt.

4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på værste CTC-

grad i det foregående behandlingsforløb. En 50 % reduktion anbefales ved toksicitet CTC-

grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen i tilfælde af toksicitet CTC-grad 4.

Hvis patienten har behov for dosisjustering, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i det respektive behandlingsforløb.

Behandlingsvarighed

Behandlingens varighed afhænger af indikationen og reaktion på behandlingen (se også

pkt. 5.1)

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på

30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum-bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

en creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

55338_spc.docx

Side 2 af 12

Børn

Der er ingen erfaring med anvendelse af Epsimustin til børn og unge.

Ældre

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

Administration

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

I ammeperioden

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl)

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvshæmning

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvshæmning.

Ved behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter,

hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste

behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og trombocyttallet > 4.000/µl,

henholdsvis > 100.000/µl.

Infektioner

Der er rapporteret infektioner, inklusive lungebetændelse og sepsis. I sjældne tilfælde har

infektion medført hospitalsindlæggelse, septisk shock og død. Patienter med neutropeni

og/eller lymfopeni efter behandling med bendamustinhydrochlorid er mere modtagelige for

infektioner. Patienter med knoglemarvshæmning efter behandling med

bendamustinhydrochlorid bør rådes til at kontakte en læge, hvis de har symptomer på

infektion, inklusive feber eller respirationssymptomer.

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, toksiske hudreaktioner og

bulløs eksantem. Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev givet i

kombination med andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis. Når

der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere behandling.

Hvis hudreaktionerne progredierer, bør Epsimustin pauseres eller seponeres. Ved alvorlige

hudreaktioner, hvor de mistænkes relateret til bendamustinhydrochlorid bør behandlingen

seponeres.

55338_spc.docx

Side 3 af 12

Patienter med hjertesygdom

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

< 3,5 mEq/l, og der skal udføres

EKG.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysis syndrom

Der er set tumorlysis syndrom hos patienter behandlet med bendamustinhydrochlorid i

kliniske undersøgelser. Indtræden tenderer mod at ske inden for 48 timer efter første dosis

bendamustinhydrochlorid og kan uden indgriben føre til akut nyresvigt og død.

Forebyggende tiltag omfatter tilstrækkelig volumenstatus, tæt kontrol af blodbilledet, i

særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer. Anvendelse af allopurinol i de første 1 til 2 ugers

behandling med Epsimustin kan overvejes, men skal ikke nødvendigvis være

standardbehandling. Der er dog set nogle få tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af bendamustin og allopurinol.

Anafylakse

Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske studier.

Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne

tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patenter skal spørges

om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første behandlingsomgang.

Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive antihistaminer, antipyretika og

kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til patienter, der tidligere har oplevet

infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Kontraception

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter rådes til ikke at

blive far til et barn under og i op til 6 måneder efter behandling. De bør søge rådgivning

om sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af Epsimustin med knoglemarvshæmmende substanser, kan

knoglemarvspåvirkningen af Epsimustin og/eller de samtidigt administrerede lægemidler

forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens almentilstand eller som forringer

knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af Epsimustin.

55338_spc.docx

Side 4 af 12

Kombination af Epsimustin med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre for høj

immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom.

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder/kontraception

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception både før og under

Epsimustin-behandling.

Mænd i behandling med Epsimustin bør undgå at blive far til et barn under og i op til 6

måneder efter behandling. De bør søge rådgivning om sædopbevaring før behandling på

grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med Epsimustin.

Graviditet

Erfaringsgrundlaget for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide er ringe. I non-

kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør Epsimustin kun anvendes på tvingende

indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling med

Epsimustin er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der indtræffer graviditet under

behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte barn og overvåges tæt.

Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor Epsimustin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen skal indstilles under behandling med

Epsimustin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Der er imidlertid set ataksi, perifer neuropati og somnolens under

behandling med bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis

de oplever disse symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil og

bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Nedenstående skema viser data fra kliniske forsøg med bendamustinhydrochlorid.

55338_spc.docx

Side 5 af 12

MedDRA

system-

organ-

klasser

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000

til <1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra de

forhåndenv

ærende

data)

Infektioner

parasitære

sygdomme

Infektion

NOS*

Sepsis

Primær

atypisk

lunge-

betændelse

Benigne,

maligne og

uspecificere-

de tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Tumorlysis

syndrom

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

NOS*,

Trombocyto

peni

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Hæmolyse

Immun-

systemet

Overfølsom

hed NOS*

Anafylaktisk

reaktion,

Anafylaktoi

d reaktion

Anafylaktisk

shock

Nerve-

systemet

Søvnløshed

Somnolens,

stemmetab

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologiske

lidelser,

ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktion

så som

palpitationer

, angina

pectoris,

arytmi

Perikardie-

effusion

Takykardi,

myokardie-

infarkt,

hjertestop

Vaskulære

sygdomme

Hypoten-

sion,

hypertension

Akut

kredsløbs-

kollaps

Åre-

betændelse

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Nedsat

lungefunk-

tion

Lungefi-

brose

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

oplastning

Diarré,

obstipation,

stomatit

Hæmoragisk

øsofagit,

gastrointesti-

nal blødning

55338_spc.docx

Side 6 af 12

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Hud og

subkutane

væv

Alopeci,

hudlidelser

NOS*

Erytem,

dermatitis,

pruritus,

makulo-

papuløst

udslæt,

hyperhidrose

reproduktive

system og

mammae

Amenoré

Infertilitet

Almene

symptomer

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Slimhindeb

etændelse,

træthed,

feber

Smerter,

kulderystel-

ser,

dehydrering,

anorexi

Multi-

organsvigt

Undersøgel-

Fald i

hæmoglobin,

stigning i

creatinin,

stigning i

urinstof

Stigning i

ASAT/

ALAT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypokalemi

*NOS = ikke specificeret på anden vis

Der er set nogle få tilfælde af Stevens-Johnson's Syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

hos patienter, der har brugt bendamustin sammen med allopurinol eller sammen med

allopurinol og rituximab.

Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos

immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster) øges.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær

administration og toksisk epidermal nekrose, tumor lysis-syndrom og anafylaksi.

Der er set sekundære tumorer inklusive myolodysplastisk syndrom, myeloproliferative

lidelser, akut myeloid leukæmi og bronkogent karcinom. Forbindelsen til behandling med

Epsimustin er ikke fastlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

55338_spc.docx

Side 7 af 12

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af Epsimustin en gang hver tredje uge var den

maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Kardielle hændelser af CTC-grad 2, der var

forenelige med iskæmiske EKG-forandringer, blev anset for dosisbegrænsende.

I et efterfølgende studie med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på dag 1

og 2 hver tredje uge lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var grad 4

trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i dette forløb.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektive modforanstaltninger for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusioner

(trombocytter, erytrocytkoncentrater) eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

4.10

Udlevering

BEGR – kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro

undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og

småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i

forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker

(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen til anvendelse for kronisk lymfatisk leukemi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil. 319 ikke tidligere behandlede,

men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk leukæmi Binet stadium B eller

C blev inkluderet i den prospektive, randomiserede multicenterundersøgelse.

Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på dag 1 og 2

55338_spc.docx

Side 8 af 12

(BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8 mg/kg på dag 1 og 15

(CLB) for 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for at modvirke tumorlysis

syndrom.

Patienter med BEN-behandling har en signifikant længere gennemsnitlig progressionsfri

overlevelse end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p<0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit

blev ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN- og 6 måneder

med CLB-behandling (p<0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret hos

34 % af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund

af allergiske reaktioner.

Indolent non-Hodgkin-lymfom

Indikationen for indolent non-hodgkin-lymfom bygger på to ukontrollerede fase II

undersøgelser.

100 patienter med indolent B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i den væsentlige prospektive, åbne

multicenterundersøgelse behandlet med BEN monoterapi. Patienterne havde i gennemsnit

haft 3 tidligere kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitstallet var

2 for tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne viste ingen respons eller

fremskridt indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis bestod af BEN 120

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed

afhang af respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielle respons vurderet af en uafhængig

bedømmelseskommité. Den gennemsnitlige varighed af remissionen var 40 uger. BEN var

generelt veltolereret givet i disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af en anden prospektiv, åben multicenterundersøgelse

med 77 patienter. Patientsammensætningen var mere heterogen med blandt andet indolent

eller transformeret B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono- eller

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt indenfor 6

måneder efter eller havde en uheldig reaktion på forudgående rituximab behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 3 tidligere kemoterapi eller biologiske behandlingsforløb.

Gennemsnitstal for forudgående rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale reponsrate

var 76 % med et gennemsnit for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1]

uger).

Myelomatose

131 patienter med fremskreden myelomatose (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) blev inkluderet i en prospektiv, randomiseret, åben

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination

med prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison

(MP). Hverken transplantations-egnethed eller tilstedeværelsen af comorbiditet spillede

nogen rolle for inklusion i undersøgelsen. Dosis bestod af bendamustinhydrochlorid 150

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i

kombination med prednison. Behandlingens varighed afhang af respons og var i

gennemsnit 6,8 i BP og 8,7 forløb i MP gruppen.

Patienter i BP-behandling har en længere gennemsnitlig progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566). Gennemsnitlig tid til manglende virkning af behandling er 14 måneder ved BP

og 9 måneder ved MP. Remissionsvarigheden er 18 måneder med BP- og 12 måneder med

55338_spc.docx

Side 9 af 12

MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35 måneder BP versus

33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linie med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP

armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter. Efter 30 minutters intravenøs infusion er

det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under steady-state betingelser efter intravenøs

bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8 – 20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Biotransformation

Bendamustinhydrochlorid udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og

dihydroxy-bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-

bendamustin via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2

isoenzym. En anden væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation

med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

For patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetik ikke ændret. Der var ingen signifikante forskelle

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

proportional med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med creatinin-clearance > 10 ml/min, inklusive dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre patienter

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske undersøgelser. Høj

alder påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyrestudier efter eksponering for plasmakoncentrationer, der

svarer til human-terapeutiske doser. Disse bivirkninger er ikke observeret i kliniske studier,

men anses for at være klinisk relevante:

55338_spc.docx

Side 10 af 12

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent. Bendamustin

inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsundersøgelser med hunmus er bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 2 år.

Pulveret skal rekonstitueres umiddelbart efter åbning af hætteglasset.

Det rekonstituerede koncentrat skal straks fortyndes med 0,9 % w/v natriumchlorid-

opløsning.

Infusionsopløsning

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 timer

ved 25 °C eller 1 dag ved 2-8 °C i polyethylenposer.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen bruges straks. Hvis den ikke bruges

straks, er opbevaringstid og -forhold før brug brugerens eget ansvar og bør ikke overskride

24 timer ved 2-8 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

20 ml type I-hætteglas i brunt glas med bromobutylgummiprop og aluminiumskapsel med

afrivningsdel i plast.

50 ml type I-hætteglas i brunt glas med bromobutylgummiprop og aluminiumskapsel med

afrivningsdel i plast.

Pakningsstørrelser

1×25 mg, 5×25 mg, 10×25 mg, 20×25 mg, 1×100 mg og 5×100 mg.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndteringen af Epsimustin skal inhalation, kontakt med hud eller slimhinder undgås

(anvend handsker, beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på kroppen skal vaskes

55338_spc.docx

Side 11 af 12

omhyggeligt med vand og sæbe, øjne skal skylles med fysiologisk saltopløsning. Det

anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde (laminar flow)

med væskeuigennemtrængelig, sugende engangsfolie. Ansatte, som er gravide, skal

udelukkes fra arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæske og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning og derefter

indgives ved intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

Hvert Epsimustin hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 10 ml

vand til injektionsvæske under omrystning.

Hvert Epsimustin hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 40 ml

vand til injektionsvæske under omrystning.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og er en

klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den fulde dosis

af Epsimustin straks med 0,9 % w/v NaCl-opløsning til et slutvolumen på ca. 500 ml.

Epsimustin skal fortyndes med 0,9 % w/v NaCl-opløsning og ikke med andre opløsninger

til injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson´s Quay

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14-18

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55338

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

5. februar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

22. september 2016

55338_spc.docx

Side 12 af 12

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information