Carivalan 25+7,5 mg filmovertrukne tabletter

10. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Carivalan, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29906

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Carivalan

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 6,25 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til

5,390 mg ivabradin som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 6,25 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende

til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid

Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til

5,390 mg ivabradin som hydrochlorid

Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende

til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til

5,390 mg ivabradin som hydrochlorid

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende til

8,085 mg ivabradin som hydrochlorid

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat (68,055 mg

for Carivalan 6,25/5 mg, 65,360 mg for Carivalan 6,25/7,5 mg, 78,710 mg for Carivalan

12,5/5 mg, 76,015 mg for Carivalan 12,5/7,5 mg, 85,530 mg for Carivalan 25/5 mg og

82,835 mg for Carivalan 25/7,5 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvid, sekskantet, filmovertrukket tablet (6,25/5 mg) (længste diagonal 7,3 mm) mærket

med CI2 på den ene side og

på den anden.

Gul, sekskantet, filmovertrukket tablet (6,25/7,5 mg) (længste diagonal 7,3 mm) mærket

med CI3 på den ene side og

på den anden.

Hvid, elliptisk, filmovertrukket tablet (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) mærket med CI4

på den ene side og

på den anden.

Gul, elliptisk, filmovertrukket tablet (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) mærket med CI5

på den ene side og

på den anden.

56441_spc.docx

Side 1 af 30

Hvid, ottekantet, filmovertrukket tablet (25/5 mg) (diameter 7,8 mm) mærket med CI6 på

den ene side og

på den anden.

Gul, ottekantet, filmovertrukket tablet (25/7,5 mg) (diameter 7,8 mm) mærket med CI7 på

den ene side og

på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Carivalan er indiceret som substitutionsbehandling til voksne patienter med normal

sinusrytme, der allerede er kontrolleret med ivabradin og carvedilol, der tages samtidigt

med samme dosisniveau til:

-

symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos patienter med

koronararteriesygdom

-

behandling af kronisk hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV) med systolisk

dysfunktion.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis af Carivalan er én tablet to gange daglig, én gang om morgenen og

én gang om aftenen.

Carivalan bør kun anvendes til patienter, der er kontrollerede på stabile doser af

individuelle komponenter, der gives samtidigt, når carvedilol og ivabradin er på den

optimale dosis.

Den faste dosiskombination er ikke egnet til indledende behandling.

Hvis der er behov for ændring af doseringen, bør titrering foretages med de individuelle

komponenter carvedilol og ivabradin for at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en

optimal dosis af carvedilol og ivabradin. Det anbefales, at beslutningen om at titrere

behandlingen foregår med mulighed for seriemåling af hjertefrekvens, ekg eller ambulant

24-timers monitorering.

Hvis hjertefrekvensen i hvile falder til under 50 slag/min, eller hvis patienten får

symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed, træthed, eller hypotension, bør

nedtitrering foretages med de individuelle komponenter carvedilol og ivabradin for at

sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol og ivabradin.

Hjertefrekvensen skal monitoreres efter dosisreduktion (se pkt. 4.4).

Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller

symptomer på bradykardi persisterer på trods af dosisreduktion.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance

over 15 ml/min (se pkt. 5.2) og systolisk blodtryk >100 mmHg.

Der foreligger ikke data fra patienter med kreatininclearance under 15 ml/min. Carivalan

bør anvendes med forsigtighed til patienter med kreatininclearance under 15 ml/min.

56441_spc.docx

Side 2 af 30

Det anbefales at monitorere nyrefunktionen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens

med systolisk blodtryk <100 mmHg.

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion.

Der bør udvises forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Carivalan er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

5.2).

Ældre

Carivalan kan administreres til ældre patienter med forsigtighed (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Carivalans sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data for Carivalan. Data for ivabradin er anført i pkt. 5.1.

Administration

Oral anvendelse.

Carivalan skal tages to gange daglig i forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for andre betablokkere eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Svært nedsat leverfunktion

Akut eller ustabil/dekompenseret hjerteinsufficiens

Ustabil angina

Prinzmetals angina

AV-blok 2. eller 3. grad

Syg sinus-syndrom (inklusive sino-atrialt blok)

Symptomatisk eller svær bradykardi (< 50 bpm)

Akut myokardieinfarkt

Kardiogent shock

Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker)

Alvorlig perifer vaskulær sygdom (f.eks. Raynauds fænomen)

Svær hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg, diastolisk blodtryk < 50 mmHg)

Kronisk obstruktiv lungesygdom associeret med bronkial obstruktion

Bronkospasme eller astma i anamnesen

Metabolisk acidose

Ubehandlet fæokromocytom

Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYP3A4-

hæmmere med hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5)

Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som f.eks. azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,

josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon

(se pkt. 4.5 og 5.2)

Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker

kontraception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

56441_spc.docx

Side 3 af 30

Særlige advarsler

Manglende gavnlig virkning på kliniske udfald hos patienter med symptomatisk kronisk

stabil angina pectoris

Carivalan er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris,

idet ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (f.eks. myokardie-

infarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).

Måling af hjertefrekvens

Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af

hjertefrekvensen, ekg eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af

hjertefrekvensen i hvile hos patienter i ivabradinbehandling, når titrering overvejes. Dette

gælder også for patienter med lav hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under

50 slag/min, eller efter dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Hjertearytmier

Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis

være uden virkning i tilfælde af takyarytmi (f.eks. ventrikulær eller supraventrikulær

takykardi). Carivalan kan derfor ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre

hjertearytmier, der påvirker sinusknudens funktion.

Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt.

4.8). Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller

potente klasse I-antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med ivabradin,

kontrolleres regelmæssigt for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-

monitorering, hvis klinisk nødvendigt (f.eks. i tilfælde af accelereret angina, palpitationer

eller uregelmæssig puls).

Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og informeres om at

kontakte deres læge, hvis disse tegn opstår. Hvis der under behandlingen opstår

atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper ved fortsat behandling med

Carivalan overvejes nøje.

Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse

(venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal monitoreres

nøje.

Anvendelse til patienter med lav hjertefrekvens

Carivalan må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 50 slag/min

før behandlingen (se pkt. 4.3).

Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen

med Carivalan, eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed,

træthed eller hypotension, bør nedtitrering foretages med de individuelle komponenter for

at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol og ivabradin,

eller behandlingen skal seponeres (se pkt. 4.2).

Kombination med calciumantagonister

Samtidig anvendelse af Carivalan og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som

f.eks. verapamil eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat

spørgsmålstegn ved sikkerheden af ivabradin i kombination med nitratpræparater og

56441_spc.docx

Side 4 af 30

dihydropyridin-calciumantagonister som f.eks. amlodipin. Der er ikke dokumenteret

yderligere virkning af ivabradin i kombination med dihydropyridin-calciumantagonister (se

pkt. 5.1).

Kronisk hjerteinsufficiens

Før behandling med Carivalan overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil.

Carivalan frarådes ved hjerteinsufficiens af NYHA-klasse IV, da der kun foreligger

begrænsede data for ivabradin for denne population.

Carivalan skal anvendes med forsigtighed i kombination med digitalisglycosider, da disse

produkter lige som carvedilol kan gøre AV-overledningen langsommere (se pkt. 4.5).

Apopleksi

Anvendelse af Carivalan anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke

foreligger data for ivabradin for disse tilstande.

Synet

Ivabradin påvirker funktionen af retina. Der er ingen evidens for en toksisk virkning på

retina ved langvarig behandling med ivabradin (se pkt. 5.1). Det skal overvejes at stoppe

behandlingen, hvis der indtræffer uventet forværring af synet. Der skal iagttages

forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa.

Forsigtighedsregler ved anvendelsen

Seponering af behandling

Indtagelse af ivabradin kan om nødvendigt afbrydes, men en pludselig seponering af

behandling med en betablokker bør undgås, især hos patienter med iskæmisk

hjertesygdom. Seponering af Carivalan-behandlingen bør umiddelbart efterfølges af

indtagelse af en tablet med monokomponenten carvedilol for at sikre, at patienten bliver

vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol. Dosering af monokomponenten carvedilol

bør nedsættes gradvist, for eksempel ved at reducere den daglige dosis til det halve hver

tredje dag. Om nødvendigt bør erstatningsbehandling initieres samtidig for at forebygge

akut forværring af angina pectoris. Hvis patienten udvikler nogen symptomer, bør dosis

nedtrappes langsommere.

Nyrefunktion ved kongestiv hjerteinsufficiens

Reversibel forværring af nyrefunktionen er set under carvedilolbehandling hos patienter

med kronisk hjerteinsufficiens og lavt blodtryk (systolisk blodtryk < 100 mmHg),

iskæmisk hjertesygdom og diffus vaskulær sygdom og/eller underliggende

nyreinsufficiens.

Patienter med hypotension

Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension, og

ivabradin bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Carivalan er kontraindiceret til

patienter med svær hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg, diastolisk blodtryk

< 50 mmHg) (se pkt. 4.3).

56441_spc.docx

Side 5 af 30

Atrieflimren – arytmier

Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved

genoprettelse af sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos

patienter, der får ivabradin. Da datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut

DC-kardiovertering overvejes inden for et døgn efter sidste dosis af Carivalan.

Anvendelse hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles

med lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Anvendelse af Carivalan hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som

behandles med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen

er nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt. Nedsat hjertefrekvens,

forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan give anledning til svære

arytmier, især torsades de pointes.

Hypertensive patienter med behov for ændring af blodtryksbehandlingen

I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede patienter

(7,1 %) sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte hyppigst

umiddelbart efter ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og påvirkede ikke

behandlingseffekten af ivabradin. Når der foretages ændringer i behandlingen hos patienter

med kronisk hjerteinsufficiens, der er i behandling med ivabradin, skal blodtrykket

kontrolleres med passende intervaller.

Patienter med diabetes

Carvedilol kan maskere symptomer og tegn på akut hypoglykæmi. Forringet blodsukker-

kontrol kan forekomme lejlighedsvist hos patienter med diabetes mellitus og

hjerteinsufficiens i forbindelse med brug af carvedilol. Tæt kontrol af diabetespatienter, der

får carvedilol, er derfor påkrævet i form af regelmæssige målinger af blodsukker og med

justering af antidiabetisk medicin efter behov (se pkt. 4.5).

Perifer vaskulær sygdom

Carivalan bør anvendes med forsigtighed til patienter med perifere vaskulære sygdomme,

da betablokkere kan udløse eller forværre symptomer på sygdommen. Det samme gælder

for patienter med Raynauds syndrom, da der kan forekomme eksacerbationer eller

forværring af symptomerne. Carivalan er kontraindiceret i tilfælde af svær perifer vaskulær

sygdom (se pkt. 4.3).

Anæstesi og større operationer

Betablokkere reducerer risikoen for arytmier ved anæstesi; dog kan risikoen for

hypotension være forøget. Der skal således udvises forsigtighed ved brugen af visse

anæstetika på grund af den negative synergistiske inotrope virkning af carvedilol og

anæstesimidler (se pkt. 4.5).

Tyreotoksikose/hypertyreoidisme

Betablokkere, som for eksempel carvedilol, kan maskere tegnene på hypertyreoidisme og

symptomerne på tyreotoksikose.

Kontaktlinser

Patienter, som bærer kontaktlinser og bliver behandlet med Carivalan, bør gøres

opmærksom på en mulig reduktion af tårevæskesekretion på grund af carvedilol-

komponenten.

56441_spc.docx

Side 6 af 30

Overfølsomhed

Carivalan skal anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlige allergiske reaktioner i

anamnesen og til patienter i desensibiliseringsbehandling, idet betablokkere, såsom

carvedilol, både kan øge følsomheden over for allergener og sværhedsgraden af

anafylaktiske reaktioner.

Psoriasis

Carivalan bør kun ordineres til patienter med personlig eller familiær anamnese med

psoriasis associeret med betablokkerbehandling efter nøje afvejning af risici og fordele, da

betablokkere kan forværre hudreaktioner.

Fæokromocytom

Hos patienter med fæokromocytom bør en behandling med en alfablokker påbegyndes, før

der bruges nogen betablokker. På trods af at carvedilol udøver både alfa- og

betablokerende farmakologisk aktivitet, er der ingen data om anvendelse af carvedilol til

denne sygdom. Derfor bør der udvises forsigtighed ved administration af Carivalan til

patienter, der mistænkes for at have fæokromocytom.

Yderligere forsigtighedsregler

Eftersom der er begrænsede kliniske data, bør carvedilol ikke anvendes til patienter med

labil eller sekundær hypertension, ortostatisk hypotension, akut myocarditis,

hæmodynamisk relevant stenose af hjerteklapper eller ventrikulær udstrømning, perifer

arteriel sygdom i slutstadiet eller samtidig behandling med en α1-receptorantagonist eller

α2-receptoragonist.

Hjælpestoffer

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et interaktionsstudie udført med raske forsøgspersoner blev der ikke observeret

interaktioner mellem carvedilol og ivabradin. Der er interaktion med andre produkter, der

indeholder de enkelte aktive stoffer. Information om disse interaktioner er anført nedenfor.

Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.

Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af

andre CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer

af CYP3A4 er tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og

farmakokinetik i klinisk signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at

CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncentrationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter

den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan ledsages af risiko for kraftig bradykardi

(se pkt. 4.4).

Carvedilol er både et substrat for og en hæmmer af P-glycoprotein. Derfor kan

biotilgængeligheden af lægemidler, der transporteres af P-glycoprotein, forøges ved

samtidig administration af carvedilol. Derudover kan induktorer eller hæmmere af P-

glycoprotein ændre biotilgængeligheden af carvedilol.

56441_spc.docx

Side 7 af 30

Både hæmmere og induktorer af CYP2D6- og CYP2C9-isoenzymer kan ændre carvedilols

systemiske og præsystemiske metabolisme stereoselektivt, hvilket kan medføre nedsatte

eller forhøjede plasmakoncentrationer af R- og S-carvedilol (se pkt. 5.2).

Nogle af disse typer interaktioner, som er observeret hos patienter eller raske

forsøgspersoner, er anført nedenfor. Listen er dog ikke udtømmende.

Samtidig anvendelse kontraindiceret (se pkt. 4.3):

Kendt interaktion med

præparatet

Komponent

Interaktion med andre lægemidler

Stærke CYP3A4-hæmmere

(azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol),

makrolidantibiotika

(clarithromycin, erythromycin

per os, josamycin,

telithromycin), hiv-

proteasehæmmere (nelfinavir,

ritonavir) og nefazodon)

Ivabradin

Samtidig anvendelse

er kontraindiceret

Farmakokinetisk interaktion: Samtidig

anvendelse af ivabradin og stærke

CYP3A4-hæmmere er kontraindiceret.

De stærke CYP3A4-hæmmere

ketoconazol (200 mg én gang daglig) og

josamycin (1 g to gange daglig) øgede

den gennemsnitlige plasmaeksponering

for ivabradin 7-8 gange (se pkt. 4.3).

Carvedilol

Samtidig anvendelse

med forsigtighed

Patienter, der får lægemidler, som

hæmmer cytokrom P450-enzymer (f.eks.

cimetidin, fluoxetin, verapamil,

ketoconazol, haloperidol, erythromycin)

skal monitoreres tæt ved samtidig

behandling med carvedilol.

Moderate CYP3A4-hæmmere

(diltiazem, verapamil)

Ivabradin

Samtidig anvendelse

kontraindiceret

Farmakokinetisk og farmakodynamisk

interaktion: Specifikke interaktions-

studier hos raske frivillige og patienter

har vist, at kombinationen af ivabradin

med de hjertefrekvenssænkende stoffer

diltiazem eller verapamil medførte en

øgning af eksponeringen over for

ivabradin (to til tre gange øgning af

AUC) samt en yderligere reduktion af

hjertefrekvensen på 5 slag/min (se pkt.

4.3).

Carvedilol

Samtidig anvendelse

med forsigtighed

Isolerede tilfælde af overlednings-

forstyrrelser (sjældent med

hæmodynamisk virkning) er set ved

administration af carvedilol samtidig

med diltiazem og verapamil. Som ved

andre betablokkere bør ekg og blodtryk

monitoreres, hvis der administreres

calciumblokkere af verapamil- eller

diltiazemtypen oralt, da samtidig

administration af carvedilol og disse

stoffer kan øge risikoen for AV-

overledningsforstyrrelser.

56441_spc.docx

Side 8 af 30

Samtidig anvendelse frarådes (se pkt. 4.4):

Kendt interaktion med

præparatet

Komponent

Interaktion med andre lægemidler

QT-forlængende lægemidler

Kardiovaskulære QT-

forlængende lægemidler

(f.eks. quinidin, disopyramid,

bepridil, sotalol, ibutilid,

amiodaron).

Non-kardiovaskulære QT-

forlængende lægemidler

(f.eks. pimozid, ziprasidon,

sertindol, mefloquin,

halofantrin, pentamidin,

cisaprid, intravenøs

erythromycin).

Ivabradin

Samtidig

anvendelse frarådes

Samtidig anvendelse af kardio-

vaskulære og non-kardiovaskulære

QT-forlængende lægemidler med

ivabradin bør dog undgås, da QT-

forlængelsen kan forstærkes ved

reduktion af hjertefrekvensen. Hvis

kombination bliver nødvendig, skal

hjertefunktionen monitoreres

omhyggeligt (se pkt. 4.4).

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

sammen med

amiodaron

Hos patienter med hjerteinsufficiens

har amiodaron reduceret clearance af

S-carvedilol, højst sandsynligt ved at

hæmme CYP2C9. Den gennemsnitlige

plasmakoncentration af R-carvedilol

forblev uændret. Der er, som følge

heraf, en potentiel risiko for øget

betablokade på grund af en stigning i

plasmakoncentrationen af S-carvedilol.

Der er rapporteret om isolerede

tilfælde af overledningsforstyrrelser

(sjældent med hæmodynamisk

virkning) ved samtidig administration

af carvedilol og amiodaron. Samtidig

administration af carvedilol og

amiodaron (oral) skal monitoreres

nøje, da der er rapporteret om

bradykardi, hjertestop og ventrikel-

flimren kort efter initiering af

behandling efter samtidig brug af

betablokkere (såsom carvedilol) og

amiodaron.

Intravenøse antiarytmika

(andre end verapamil,

diltiazem)

Carvedilol

Samtidig

anvendelse

frafrådes

Der er risiko for hjerteinsufficiens,

hvis klasse Ia- eller Ic-antiarytmika

gives intravenøst samtidig med

carvedilol. Samtidig anvendelse af

betablokkere og denne type midler

skal monitoreres nøje.

Grapefrugtjuice

Ivabradin

Samtidig

anvendelse frarådes

Eksponeringen for ivabradin blev øget

med en faktor 2 ved samtidig

indtagelse af grapefrugtjuice.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen

med ivabradin skal derfor undgås.

56441_spc.docx

Side 9 af 30

Samtidig anvendelse med forsigtighed:

Kendt interaktion med

præparatet

Komponent

Interaktion med andre lægemidler

Moderate CYP3A4-

hæmmere (andre end

diltiazem, verapamil) f.eks.

fluconazol

Ivabradin

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Samtidig anvendelse af ivabradin og

andre moderate CYP3A4-hæmmere

(f.eks. fluconazol) kan overvejes med

en startdosis på 2,5 mg to gange daglig

og kontrol af hjertefrekvensen, hvis

hjertefrekvensen i hvile er over

70 slag/min.

Induktorer af cytokrom P450-

enzymer

Ivabradin

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

CYP3A4-induktorer: CYP3A4-

induktorer (f.eks. rifampicin,

barbiturater, phenytoin, Hypericum

perforatum [perikon]) kan nedsætte

eksponeringen over for ivabradin og

aktiviteten af ivabradin. Samtidig

anvendelse af CYP3A4-induktorer kan

nødvendiggøre dosisjustering af

ivabradin. Det er vist, at

kombinationen af 10 mg ivabradin to

gange daglig med perikon nedsætter

ivabradin-AUC til det halve.

Indtagelse af perikon skal begrænses

under behandling med ivabradin.

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

sammen med

rifampicin

I et studie med 12 raske

forsøgspersoner nedsatte

administration af rifampicin samtidig

med carvedilol plasmaniveauet af

carvedilol med ca. 70 %, højst

sandsynligt ved at inducere P-

glycoprotein. Dette gav et fald i

absorptionen af carvedilol i tarmene og

den antihypertensive virkning.

Cimetidin

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Cimetidin øgede carvedilols AUC med

omkring 30 %, men forårsagede ingen

ændring i C

. Behandling kan være

nødvendig hos de patienter, der får

hæmmere af oxidaser med blandet

funktion, f.eks. cimetidin, idet

serumkoncentrationerne af carvedilol

kan være forøgede. Baseret på

cimetidins relativt begrænsede

virkning på carvedilolniveauer er der

imidlertid minimal sandsynlighed for

klinisk betydelige interaktioner.

Fluoxetin

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

I et randomiseret crossover-studie med

10 patienter med hjerteinsufficiens

resulterede samtidig administration af

carvedilol og fluoxetin, en stærk

56441_spc.docx

Side 10 af 30

Kendt interaktion med

præparatet

Komponent

Interaktion med andre lægemidler

hæmmer af CYP2D6, i stereoselektiv

hæmning af carvedilols metabolisme

med 77 % stigning i gennemsnits-

AUC af R(+) enantiomeren. Der blev

imidlertid ikke observeret ændringer i

bivirkninger, blodtryk eller hjerterytme

mellem behandlingsgrupperne.

Hjerteglycosider (digoxin,

digitoxin)

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Koncentrationen af digoxin og

digitoxin stiger, når digoxin og

carvedilol administreres samtidig.

Digoxin, digitoxin og carvedilol

forlænger alle AV-overledningstiden,

og derfor anbefales øget monitorering

af digoxinniveauet ved start, justering

eller seponering af behandling med

Carivalan.

Ciclosporin

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

To studier med nyre- og

hjertetransplanterede patienter, der fik

ciclosporin oralt, viste en stigning i

ciclosporinkoncentrationerne i plasma

efter start af behandling med

carvedilol. Carvedilol synes at øge

absorptionen af oralt administreret

ciclosporin ved at hæmme aktiviteten

af P-glycoprotein i tarmen.

Ciclosporindosis måtte reduceres hos

ca. 30 % af patienterne for at holde

ciclosporinkoncentrationen inden for

det terapeutiske interval, mens andre

patienter ikke krævede dosisjustering.

Ciclosporindosis blev gennemsnitligt

reduceret med ca. 20 %. Da der er stor

interindividuel variation af dosis

blandt patienterne anbefales det, at

ciclosporinkoncentrationen

monitoreres omhyggeligt, når

behandlingen med Carivalan er

påbegyndt, og at ciclosporindosis

justeres på passende måde. Der

forventes ingen interaktion med

carvedilol ved intravenøs

administration af ciclosporin

Insulin eller orale

hypoglykæmika

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Lægemidler med betablokerende

virkninger kan forstærke den

blodsukkersænkende virkning af

insulin og orale antidiabetika.

Hypoglykæmiske symptomer (navnlig

takykardi og palpitationer) kan være

maskerede eller forstærkede. Derfor er

56441_spc.docx

Side 11 af 30

Kendt interaktion med

præparatet

Komponent

Interaktion med andre lægemidler

det nødvendigt at monitorere

blodsukkerniveauet nøje hos patienter,

der tager insulin eller orale

antidiabetika.

Catecholamin-depleterende

midler

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Patienter, der både tager lægemidler

med betablokerende egenskaber

(såsom carvedilol) og et lægemiddel,

der kan depletere catecholaminer

(f.eks. reserpin, guanethidin,

methyldopa, guanfacin og

monoaminooxidasehæmmere (med

undtagelse af MAO-B-hæmmere)), bør

observeres nøje for tegn på

hypotension og/eller svær bradykardi

Clonidin

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Samtidig administration af clonidin og

betablokkere (såsom carvedilol) kan

forstærke den blodtryks- og

hjertefrekvenssænkende virkning. Når

samtidig behandling med betablokkere

og clonidin skal afsluttes, skal

betablokkeren seponeres først.

Clonidinbehandling kan herefter

seponeres flere dage senere ved

gradvist at reducere dosis.

Dihydropyridin

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Samtidig administration af

dihydropyridiner og carvedilol skal ske

under nøje tilsyn, da der er rapporteret

hjerteinsufficiens og svær hypotension

i denne situation.

Anæstetika

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Omhyggelig monitorering af vitale

tegn anbefales under anæstesi på grund

af synergistisk, negativ inotrop og

hypotensiv virkning af carvedilol og

anæstetika.

Beta-agonistbronkodilatorer

Carvedilol

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Non-kardioselektive betablokkere

modarbejder beta-receptoragonisters

bronkodilaterende virkning. Det

anbefales at monitorere patienterne

nøje.

Ikke-kaliumbesparende

diuretika (thiazid-diuretika og

loop-diuretika)

Ivabradin

Samtidig

anvendelse med

forsigtighed

Hypokaliæmi kan øge risikoen for

arytmi. Da ivabradin kan medføre

bradykardi, er den resulterende

kombination af hypokaliæmi og

bradykardi en prædisponerende faktor

til svære arytmier, især hos patienter

med langt QT-syndrom, hvad enten det

er kongenitalt eller lægemiddel-

induceret.

56441_spc.docx

Side 12 af 30

Samtidig anvendelse skal overvejes (på grund af carvedilol):

Kendt interaktion med præparatet

Interaktion med andre lægemidler

Antihypertensiva

Som det gælder for andre lægemidler med

betablokerende virkning, kan carvedilol

potensere virkningerne af andre samtidigt

administrerede antihypertensiva (f.eks. alfa1-

receptorantagonister) eller stoffer, hvor

hypotension er en del af bivirkningsprofilen.

Non-steroide antiinflammatoriske midler

(NSAID)

Samtidig administration af NSAID’er og

betablokkere kan medføre forhøjet blodtryk

og nedsat evne til at kontrollere blodtrykket.

Carvedilols antihypertensive virkning

nedsættes på grund af vand- og

natriumretention.

Østrogener og kortikosteroider

Carvedilols antihypertensive aktivitet kan

nedsættes på grund af vand- og

natriumretention hos patienter med stabilt

blodtryk, som får yderligere behandling,

såsom østrogener eller kortikosteroider.

Nitrater

Nitrater øger den hypotensive virkning.

Sympatomimetika med alfamimetisk og

betamimetisk virkning

Sympatomimetika med alfa- og betamimetisk

virkning øger risikoen for hypotension og

udtalt bradykardi.

Ergotamin

Forøget vasokonstriktion.

Neuromuskulært blokerende midler

Forøget neuromuskulær blokade.

Betablokkere i form af øjendråber

Samtidig anvendelse af carvedilol og andre

betablokkere i form af øjendråber kan

medføre en stigning i bivirkninger, hvor

betablokkere udgør en særlig risiko for udtalt

bradykardi.

Barbiturater

Samtidig administration af carvedilol og

barbiturater kan medføre reduceret virkning

af carvedilol på grund af enzyminduktion.

I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af

ivabradins farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler:

Syrepumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildefanil, HMG-CoA-reduktasehæmmere

(simvastatin), dihydropyridin-calciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og

warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på

simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen farmakokinetisk eller farmakodynamisk

virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk virkning på

acetylsalicylsyre.

I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret

med ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin II-

antagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende

nitratpræparater, HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale

antidiabetika, acetylsalicylsyre og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler.

56441_spc.docx

Side 13 af 30

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Baseret på eksisterende data med de individuelle komponenter er brug af Carivalan

kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af carvedilol til gravide kvinder.

Eksperimentelle dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Betablokkere reducerer placentaperfusion, hvilket kan

medføre intrauterin fosterdød og immatur og præmatur fødsel. Derudover kan der

forekomme bivirkninger hos fostre og nyfødte (især hypoglykæmi og bradykardi,

hypotension, respirationsdepression og hypotermi). Der kan være en højere risiko for

hjerte- og lungekomplikationer hos nyfødte i den postnatale periode.

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder.

Dyrestudier med ivabradin har påvist reproduktionstoksicitet. Studierne viste

embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos

mennesker kendes ikke.

Amning

Carivalan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Dyrestudier har vist, at carvedilol/metabolitter udskilles i mælk. Det er ukendt, om

carvedilol udskilles i human mælk.

Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Kvinder, der har behov for behandling

med ivabradin, skal ophøre med at amme og vælge en anden form for ernæring til deres

barn.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om fertilitet i forbindelse med anvendelse af Carivalan.

Studier med carvedilol har vist nedsat fertilitet hos voksne hunrotter. I rottestudier med

ivabradin sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Baseret på eksisterende data med de individuelle komponenter kan anvendelse af Carivalan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

På grund af individuelle variable reaktioner på carvedilol (såsom svimmelhed, træthed eller

nedsat opmærksomhed) kan evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner være

nedsat. Dette gælder især i starten af behandlingen, ved dosisøgning, ved skift til et andet

præparat og i kombination med alkohol.

56441_spc.docx

Side 14 af 30

Ivabradin kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj. Patienterne skal advares om,

at ivabradin kan forårsage forbigående lysfænomener (hovedsageligt omfattende fosfener).

Lysfænomener kan opstå i situationer, hvor der er pludselige variationer i lysintensiteten,

især ved kørsel om aftenen. Ivabradin påvirker ikke evnen til at betjene maskiner. Efter

markedsføringen er der imidlertid indberettet tilfælde med nedsat køreevne på grund af

synsforstyrrelser.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

For carvedilol er bivirkningshyppigheden ikke dosisafhængig med undtagelse af

svimmelhed, synsforstyrrelser og bradykardi.

De almindeligste bivirkninger ved ivabradin – lysfænomener (fosfener) og bradykardi – er

dosisafhængige og relateret til lægemidlets farmakologiske virkning.

Bivirkninger i tabelform:

Følgende bivirkninger er observeret under behandling med carvedilol og ivabradin

administreret separat og inddelt efter MedDRA-konventionen efter systemorganklasse og i

hyppighedsgrupper under anvendelse af følgende konvention:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

r i henhold til

MedDRA

Bivirkninger

Hyppighed

Carvedilol

Ivabradin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Bronkitis

Almindelig

Pneumoni

Almindelig

Infektioner i øvre luftveje

Almindelig

Urinvejsinfektioner

Almindelig

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Almindelig

Eosinofili

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Sjælden

Leukopeni

Meget sjælden

Immunsystemet

Allergiske reaktioner (hypersensitivitet)

Meget sjælden

Metabolisme og

ernæring

Hypercholesterolæmi

Almindelig

Nedsat blodsukkerkontrol

(hyperglykæmi eller hypoglykæmi) hos

patienter med præeksisterende diabetes

Almindelig

Diabetes mellitus

Almindelig

Hyperurikæmi

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed, depression

Almindelig

Søvnforstyrrelser, mareridt

Ikke almindelig

Konfusion

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Meget

almindelig

Almindelig

Svimmelhed

Meget

almindelig

Almindelig

Synkope

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Præsynkope

Ikke almindelig

56441_spc.docx

Side 15 af 30

Systemorganklasse

r i henhold til

MedDRA

Bivirkninger

Hyppighed

Carvedilol

Ivabradin

Paræstesi

Ikke almindelig

Øjne

Lysfænomen (fosfener)

Meget

almindelig

Nedsat syn

Almindelig

Ikke almindelig

Øjenirritation

Almindelig

Uskarpt syn

Almindelig

Nedsat tåresekretion

Almindelig

Diplopi

Ikke almindelig

Øre og labyrint

Vertigo

Ikke almindelig

Hjerte

Hjerteinsufficiens

Meget

almindelig

Bradykardi

Almindelig

Almindelig

Lungeødem

Almindelig

Ødemer (inklusive generaliseret og

perifert ødem samt hævelse af genitalier

og fødder, hypervolæmi og

væskeretention)

Almindelig

AV-blok af 1. grad (forlænget PQ-

interval i ekg)

Almindelig

Ventrikulære ekstrasystoler

Almindelig

Atrieflimren

Almindelig

Angina pectoris

Ikke almindelig

Palpitationer

Ikke almindelig

Supraventrikulære ekstrasystoler

Ikke almindelig

AV-blok

Ikke almindelig

AV-blok af 2. grad

Meget sjælden

AV-blok af 3. grad

Meget sjælden

Syg sinus-syndrom

Meget sjælden

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Meget

almindelig

Ikke almindelig

(kan være

forbundet med

bradykardi)

Postural hypotension

Almindelig

Perifere kredsløbsforstyrrelser (kolde

ekstremiteter, perifer vaskulær sygdom,

eksacerbation af claudicatio

intermittans og Raynauds fænomen)

Almindelig

Ukontrolleret blodtryk

Almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Almindelig

Ikke almindelig

Astma hos prædisponerede patienter

Almindelig

Tilstoppet næse

Sjælden

Hvæsende vejrtrækning

Sjælden

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré

Almindelig

Ikke almindelig

Abdominalsmerter

Almindelig

Ikke

almindelig*

Opkastning

Almindelig

Dyspepsi

Almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Mundtørhed

Sjælden

56441_spc.docx

Side 16 af 30

Systemorganklasse

r i henhold til

MedDRA

Bivirkninger

Hyppighed

Carvedilol

Ivabradin

Hud og subkutane

væv

Hudreaktioner (f.eks. allergisk

eksantem, dermatitis, urticaria, pruritus

og forøget svedtendens)

Ikke almindelig

Reaktioner, der minder om lichen

planus, psoriasis eller psoriasiformt

eksantem (forekommer flere uger til år

efter behandlingsstart). Eksisterende

læsioner kan forværres.

Ikke almindelig

Alopeci

Ikke almindelig

Angioødem

Ikke almindelig

Udslæt

Ikke almindelig

Erytem

Sjælden

Pruritus

Sjælden

Urticaria

Sjælden

Svære hudreaktioner (såsom erythema

multiforme, Stevens-Johnson syndrom,

toksisk epidermal nekrolyse)

Meget sjælden

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Smerter i ekstremiteterne

Almindelig

Urinsyregigt

Almindelig

Muskelspasmer

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

Nyresvigt og abnorm nyrefunktion hos

patienter med diffus vaskulær sygdom

og/eller underliggende nyreinsufficiens

Almindelig

Vandladningsforstyrrelser

Almindelig

Urininkontinens hos kvinder

Meget sjælden

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni, træthed

Meget

almindelig

Ikke almindelig

Smerter

Almindelig

Utilpashed (kan være forbundet med

bradykardi)

Sjælden

Undersøgelser

Vægtøgning

Almindelig

Forhøjet kreatinin i blodet

Ikke almindelig

Forlænget QT-interval i ekg

Ikke almindelig

Stigning i transaminaserne ALAT,

ASAT og GGT

Meget sjælden

Det reproduktive

system og

mammae

Impotens, erektil dysfunktion

Ikke almindelig

*Hyppighed beregnet ud fra kliniske studier for bivirkninger fra spontane rapporter

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Carvedilol

Svimmelhed, synkope, hovedpine og asteni er sædvanligvis milde og forekommer mest

sandsynligt i begyndelsen af behandlingen.

Hjerteinsufficiens er en almindeligt rapporteret bivirkning hos både placebo- og

carvedilolbehandlede patienter (henholdsvis 14,5 % og 15,4 %, hos patienter med

dysfunktion af venstre ventrikel efter akut myokardieinfarkt).

56441_spc.docx

Side 17 af 30

Reversibel forværring af nyrefunktionen er set under carvedilolbehandling hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens med lavt blodtryk, iskæmisk hjertesygdom og diffus vaskulær

sygdom og/eller underliggende nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).

Især non-selektive betablokkere kan medføre, at latent diabetes bliver manifest, forværring

af manifest diabetes og hæmning af blodsukkerkontrollen. Blodsukkerbalancen kan også

blive let forstyrret under behandling med carvedilol, men dette sker ikke ofte.

Carvedilol kan hos kvinder forårsage urininkontinens. Problemet opfører efter seponering

af behandlingen.

Ivabradin

Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et

forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige

variationer i lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition

(stroboskopiske eller kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel

billeddannelse (retinal persistens). Fosfener opstår generelt inden for de første to

behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde gentagne gange. Fosfener rapporteredes

normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener forsvandt under eller efter

behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af patienterne måtte

ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener.

Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første to til tre

måneders behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til

40 slag/minut.

I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog

ivabradin sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-

dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der

inkluderede flere end 40.000 patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos

ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en

hazard ratio på 1,26, 95 % KI [1,15;1,39].

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

56441_spc.docx

Side 18 af 30

4.9

Overdosering

Der findes ingen information om overdosering med Carivalan hos mennesker.

Symptomer:

Forbundet med carvedilol

Overdosering kan forårsage svær hypotension, bradykardi, hjerteinsufficiens, kardiogent

shock og hjertestop. Der kan også forekomme respirationsproblemer, bronkospasmer,

opkastning, nedsat bevidsthed og generaliserede krampeanfald.

Forbundet med ivabradin

Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi (se pkt. 4.8).

Behandling:

Ud over generelle procedurer skal vitale tegn monitoreres og korrigeres, om nødvendigt på

intensivafdeling. Inden for 4 timer efter indtagelse kan absorptionen af carvedilol i mave-

tarm-kanalen reduceres via ventrikelskylning, aktivt kul og fremkaldt opkastning.

Patienterne skal lægges i rygleje. Der kan gives 0,5 mg til 2 mg intravenøst atropin og/eller

1 til 10 mg intravenøst glucagon (efterfulgt af langsom intravenøs infusion af 2 til 5 mg pr.

time, om nødvendigt) i tilfælde af svær bradykardi, som skal behandles symptomatisk i

specialiserede omgivelser. Til understøttelse af ventrikelfunktionen anbefales intravenøs

administration af glucagon, eller sympatomimetika (f.eks. dobutamin, isoprenalin,

orciprenalin, adrenalin og i overensstemmelse med legemsvægt og virkning). Hvis der

optræder bradykardi med dårlig hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling,

inklusive intravenøs behandling med β-stimulerende lægemidler som f.eks. isoprenalin,

overvejes. Midlertidig kardial elektrisk pacing kan om nødvendigt igangsættes.

Omfattende hypotension kan behandles med administration af intravenøs væske.

Hvis positiv inotrop virkning er påkrævet, kan phosphodiesterasehæmmere, f.eks.

milrinon, overvejes. Hvis patienten lider af bradykardi, som ikke reagerer på

farmakoterapi, kan det være nødvendigt at starte pacemakerterapi. Hvis perifer

vasodilatation dominerer intoksikationsprofilen, bør der under kontinuerlig monitorering af

kredsløbet administreres norfenefrin eller noradrenalin, enten 5 til 10 mikrogram

intravenøst, gentaget i henhold til blodtryksreaktionen, eller 5 mikrogram pr. minut via

infusion titreret til blodtryk.

Som behandling af bronkospasmer skal patienten have β-sympatomimetika (som aerosol

eller intravenøst), eller der kan administreres aminophyllin intravenøst ved langsom

injektion eller infusion.

Hvis patienten har kramper, anbefales det at give diazepam eller clonazepam som langsom

intravenøs injektion.

Ved kraftig overdosering med symptomer på shock bør den understøttende behandling

forløbe over tilstrækkelig lang tid, da en forlængelse af eliminationshalveringstiden og

redistribution af carvedilol fra dybere områder forventes. Derfor bør den understøttende

behandling fortsættes, indtil patientens tilstand er stabiliseret. Behandlingsvarigheden

afhænger af sværhedsgraden af overdoseringen.

Carvedilol elimimineres ikke ved dialyse, da det aktive stof ikke kan dialyseres,

sandsynligvis på grund af den høje grad af plasmaproteinbinding.

56441_spc.docx

Side 19 af 30

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 07 FX 06. Beta-blokerende midler, andre kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Carvedilol

Virkningsmekanisme

Carvedilol er en vasodilaterende non-selektiv betablokker, som reducerer perifer vaskulær

modstand ved selektiv alfa 1-receptorblokade og undertrykker renin-angiotensinsystemet

ved non-selektiv betablokade.

Renin-aktiviteten i plasma reduceres, og væskeretention er sjælden.

Carvedilol har ingen egen sympatomimetisk aktivitet. Som propranolol har det

membranstabiliserende egenskaber.

Carvedilol er en racemisk blanding af to stereoisomerer. Begge enantiomerer blev i

dyremodeller fundet at have alfa-adrenerg blokerende aktivitet. Non-selektiv beta

- og

beta

-adrenoceptorblokade er hovedsageligt tilknyttet S(-)enantiomeren.

De antioxidative egenskaber af carvedilol og dets metabolitter er vist i dyrestudier in vitro

og in vivo samt i et antal humane celletyper in vitro.

Farmakodynamisk virkning

Hos hypertensive patienter er en reduktion i blodtrykket ikke ledsaget af en samtidig

stigning i den perifere modstand, som det er set ved rene betablokerende stoffer.

Hjertefrekvensen er let nedsat. Slagvoluminen forbliver uændret. Den renale

blodgennemstrømning og nyrefunktionen forbliver normal, ligesom den perifere

blodgennemstrømning. Derfor ses sjældent kolde ekstremiteter, som ellers ofte ses ved

betablokkere. Hos hypertensive patienter øger carvedilol plasmakoncentrationen af

noradrenalin.

Ved langvarig behandling af patienter med angina pectoris har carvedilol vist sig at have

en antiiskæmisk og smertelindrende virkning. Hæmodynamiske studier har vist, at

carvedilol reducerer ventrikulær pre- og afterload.

Hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller kongestiv hjerteinsufficiens har

carvedilol vist gunstig virkning på hæmodynamik samt på venstre ventrikels

uddrivningsfraktion og dimensioner. Carvedilol reducerer dødeligheden og behovet for

kardiovaskulær indlæggelse hos patienter med hjerteinsufficiens.

56441_spc.docx

Side 20 af 30

Carvedilol har ingen negativ virkning på serumlipidprofilen eller elektrolytter. Forholdet

mellem HDL (High-density-lipoproteiner) og LDL (low-density-lipoproteiner) forbliver

normalt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier har vist, at en balance mellem vasodilatation og den betablokerende

virkning af carvedilol medfører følgende hæmodynamiske og metaboliske virkninger:

Hos hypertensive patienter ledsages en reduktion i blodtrykket ikke af en stigning i

global perifer modstand.

Hjertefrekvensen forbliver uændret eller kan falde let.

Nyrernes kredsløb og den glomerulære filtrering ændres ikke.

Carvedilol opretholder det perifere kredsløb, således at ekstremiteterne kun bliver

kolde i usædvanlige tilfælde.

Der opretholdes et normalt forhold mellem HDL og LDL.

Serumelektrolytter ændres ikke.

Carvedilol stimulerer ikke renin-angiotensinsystemet; renin i plasma reduceres faktisk.

Væskeretention ses sjældent.

Hos patienter med hjerteinsufficiens udviste carvedilol gavnlige virkninger på

hæmodynamik og en forbedring i venstre ventrikelstørrelse og uddrivningsfraktion.

Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom udviste carvedilol virkning på iskæmi og

angina pectoris. Carvedilol reducerer ventrikulær pre- og afterload.

I et stort dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie om dødelighed

(COPERNICUS) blev 2.289 patienter med svær, iskæmisk eller ikke-iskæmisk, kronisk

stabil hjerteinsufficiens i standardbehandling randomiseret, enten til carvedilol

(1.156 patienter) eller til placebo (1.133 patienter). Patienterne havde systolisk dysfunktion

af venstre ventrikel med en gennemsnitlig uddrivningsfraktion på under 20 %.

Totaldødeligheden blev reduceret med 35 % – 19,7 % i placebogruppen – til 12,8 % i

carvedilolgruppen (Cox proportional hazards, P = 0,00013). Fordelen ved carvedilol i

forhold til dødelighed var konsekvent i alle undersøgte underpopulationer. Pludselige

dødsfald blev reduceret med 41 % i carvedilolgruppen (4,2 % versus 7,8 %). De

kombinerede sekundære vurderingsparametre for dødelighed eller hospitalsindlæggelser,

der skyldes hjerteinsufficiens, dødelighed eller kardiovaskulære indlæggelser, og

dødelighed eller totale hospitalsindlæggelser blev alle forbedret betydeligt i

carvedilolgruppen i forhold til i placebogruppen (reduktion på henholdsvis 31 %, 27 % og

24 %, P = 0,00004). Forekomsten af svære sekundære virkninger i studiet var lavere i

carvedilolgruppen (39 % versus 45,4 %). I starten af behandlingen var forekomsten af

forværret hjerteinsufficiens ens i de to grupper. Forekomsten af forværret hjerteinsufficiens

under studiet var lavere i carvedilolgruppen (14,5 % versus 21,1 %).

Ivabradin

Virkningsmekanisme

Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik

hæmning af den kardiale pacemaker I

jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane,

diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale

virkninger er specifikke for sinusknuden og uden virkning på hverken de intra-atriale,

56441_spc.docx

Side 21 af 30

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller på den myokardiale

kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering.

Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm I

, som ligner den kardiale I

meget. Den deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte

det retinale respons på klare lysstimuli. Ved trigning (f.eks. hurtig ændring i lysstyrken),

skyldes de lysfænomener, som lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle

hæmning af I

. Lysfænomenerne (fosfener) beskrives som et forbigående lysglimt i en

begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8).

Farmakodynamisk virkning

Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik

dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter

doser op til 20 mg to gange daglig tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er

konsistent med en nedsat risiko for svær bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8).

I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og

under arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets

iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen

negativ inotrop virkning) eller den ventrikulære repolarisering:

-

i kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen virkning på de

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-

intervaller.;

-

hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære

uddrivningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ

indflydelse på LVEF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde

randomiserede studier (tre versus placebo og et versus hhv. atenolol og amlodipin).

Studierne inkluderede 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik

ivabradin.

Ivabradin 5 mg to gange daglig viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af

3 til 4 ugers behandling. Virkningen blev bekræftet med 7,5 mg to gange daglig. Specielt

blev den yderligere nytte i forhold til 5 mg to gange daglig dokumenteret i et reference-

kontrolleret studie versus atenolol: den samlede arbejdsvarighed ved trough-koncentra-

tioner var øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange daglig og

yderligere forbedret med næsten 25 sek. efter yderligere 3 måneder med tvungen stigning

til 7,5 mg to gange daglig. I dette studie blev ivabradins positive virkning på angina

pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Virkningen af 5 og 7,5 mg

to gange daglig var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejds-

varighed, tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm ST-

segmentdepression) og var ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et

doseringsregime med to daglige doser ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin

givet sammen med atenolol 50 mg en gang daglig, og der sås øget virkning på alle

parametre i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer

efter oral indgift).

56441_spc.docx

Side 22 af 30

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, viste ivabradin,

givet som tillæg til amlodipin ingen yderligere virkning ved trough-niveauet for

lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der observeredes

yderligere virkning på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 1.277 patienter, viste

ivabradin en statistisk signifikant yderligere virkning på behandlingsrespons (defineret som

fald i anfaldshyppighed på mindst 3 færre angina pectoris anfald per uge og/eller en

stigning i tiden til 1 mm depression af ST-segmentet på mindst 60 sekunder i en

anstrengelsestolerancetest [exercise tolerance testing – ETT] på løbebånd) sammen med

5 mg amlodipin én gang daglig eller nifedipin GITS 30 mg én gang daglig ved trough-

niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse af ivabradin) i en 6-ugers

behandlingsperiode (Odds ratio = 1,3, 95 % KI [1,0;1,7]; p = 0,012). Ivabradin viste ingen

yderligere virkning på sekundære endepunkter på parametre i en arbejdstolerancetest ved

trough-niveauet for lægemidlets virkning, hvorimod der observeredes yderligere virkning

på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse af ivabradin).

I effektstudierne opretholdtes den fulde virkning af ivabradin under hele

behandlingsforløbet på 3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk

tolerans (tab af virkning) under behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter

abrupt afbrydelse af behandlingen. Ivabradins virkning på angina pectoris og iskæmi

ledsagedes af et dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen og et signifikant fald i rate pressure

product (hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under arbejde. Der var kun mindre

virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans.

Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes

et vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glucose- eller

lipidmetabolismen.

Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter

(n = 457) med samme sikkerhedsprofil som for hele populationen.

I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede 10.917 patienter med koronararteriesygdom

og dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF < 40 %), blev ivabradin givet sammen med

optimal igangværende behandling, hvor 86,9 % af patienterne fik betablokkere. Det

væsentligste endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller

indlæggelse pga. nyopstået eller tiltagende hjerteinsufficiens. Studiet viste ingen forskel i

det primære sammensatte endepunkt ved sammenligning af ivabradingruppen og

placebogruppen (relativ risiko for ivabradin:placebo 1,00; p = 0,945).

I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved

randomiseringen (n = 1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død,

indlæggelse pga. akut myokardieinfarkt eller hjerteinsufficiens (ivabradin 12,0 % versus

placebo 15,5 %; p = 0,05). En postanalyse af patienter i denne undergruppe, som blev

behandlet med carvedilol ved baseline (n = 254), viste lignende resultater (ivabradin 8,4 %

versus placebo 17,9 %, HR: 0,40, 95 % KI [0,19;0,83]).

Der blev udført et stort resultatstudie, SIGNIFY, der omfattede 19.102 patienter med

koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal

igangværende behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de

godkendte (startdosis 7,5 mg to gange daglig (5 mg to gange daglig, hvis alderen er

56441_spc.docx

Side 23 af 30

≥ 75 år) og titreret op til 10 mg to gange daglig). Det væsentligste endepunkt var

sammensat af kardiovaskulær død og ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Studiet viste ingen

forskel for det primære sammensatte endepunkt i ivabradingruppen sammenlignet med

placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi blev

rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). I løbet

af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere.

En lille statistisk signifikant stigning i det primære sammensatte endepunkt blev observeret

i en præ-specificeret subgruppe af patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller

højere ved baseline (n = 12.049) (årsrate 3,4 % versus 2,9 %, relativ risiko

ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men ikke i subgruppen af den totale anginapopulation i

CCS-klasse ≥ I (n = 14.286) (relativ risiko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette studie forklarede ikke fuldstændigt disse

fund.

SHIFT-studiet var et stort multicenter, internationalt, randomiseret dobbeltblindt

placebokontrolleret resultatstudie, der omfattede 6.505 voksne patienter med stabil kronisk

hjerteinsufficiens (i

4 uger), NYHA-klasse II-IV, med nedsat venstre ventrikels

uddrivningsfraktion (LVEF

35 %) og hvilepuls

70 slag i minuttet.

Patienterne fik standardbehandling, der omfattede betablokkere (89 %), ACE-hæmmere

og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og aldosteronantagonister

(60 %). I ivabradin-gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange

daglig. Den mediane opfølgningstid var 22,9 måneder. Ivabradinbehandling medførte en

gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på 15 slag i minuttet fra en baselineværdi på

80 slag i minuttet. Forskellen i hjertefrekvens mellem ivabradin- og placeboarmen var

10,8 slag i minuttet efter 28 dage, 9,1 slag i minuttet efter 12 måneder og 8,3 slag i

minuttet efter 24 måneder.

Studiet påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % for det

primære sammensatte endepunkt, der omfatter kardiovaskulær mortalitet og

hospitalsindlæggelse pga. tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,82; 95 % KI

[0,75;0,90]; p< 0,0001), som var åbenbar inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den

absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Hvad angår det primære endepunkt, skyldes resultatet

især komponenterne hjerteinsufficiens i form af indlæggelse på grund af tiltagende

hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 4,7 %) og død på grund af hjerteinsufficiens

(absolut risikoreduktion 1,1 %).

Behandlingens påvirkning af det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og de

sekundære endepunkter

Ivabradin

(N = 3.241)

n (%)

Placebo

(N = 3.264)

n (%)

Hazard ratio

[95 % KI]

p-værdi

Primære sammensatte

endepunkt

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Komponenterne i det

sammensatte endepunkt:

- Kardiovaskulær død

- Indlæggelse pga. tiltagende

hjerteinsufficiens

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Sekundære endepunkter:

- Død uanset årsag

503 (15,52)

552 (16,91)

0,90 [0,80; 1,02]

0,092

56441_spc.docx

Side 24 af 30

- Død pga. hjerteinsufficiens

- Indlæggelse uanset årsag

- Indlæggelse pga.

kardiovaskulær sygdom

113 (3,49)

1.231 (37,98)

977 (30,15)

151 (4,63)

1.356 (41,54)

1.122 (34,38)

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0.96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,014

0,003

0,0002

Risikoreduktionen for det primære endepunkt forekom konsekvent uanset køn, NYHA-

klasse, hjerteinsufficiens med/uden iskæmisk ætiologi og anamnese med diabetes eller

hypertension.

Der sås en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved den sidst registrerede bestemmelse,

hvor 887 patienter (28 %), der fik ivabradin, opnåede bedring versus 776 patienter (24 %),

der fik placebo (p = 0,001).

I undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet (n = 4.150) sås en

større risikoreduktion for det primære sammensatte endepunkt på 24 % (hazard ratio: 0,76;

95 % KI [0,68;0,85]; p<0,0001) og for de sekundære endepunkter inklusive død uanset

årsag (hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,72;0,96]; p = 0,0109) og kardiovaskulær død

(hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,71;0,97]; p = 0,0166). I denne patientundergruppe svarer

ivabradins sikkerhedsprofil til profilen i hele populationen.

Der sås en signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt i den totale gruppe

af patienter, der fik betablokkerbehandling (hazard ratio: 0,85; 95 % KI [0,76;0,94]). I

undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet, som fik den

anbefalede dosis betablokker, sås ingen statistisk signifikant fordel på det primære

sammensatte endepunkt (hazard ratio: 0,97; 95 % KI [0,74;1,28]) eller på de sekundære

endepunkter inklusive indlæggelse for tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,79;

95 % KI [0,56;1,10]) eller død pga. hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,69; 95 % KI

[0,31;1,53]).

I undergruppen af patienter, der fik carvedilol ved baseline (n = 2.596), blev der observeret

en signifikant relativ risikoreduktion ved det primære sammensatte endepunkt i

ivabradingruppen i sammenligning med placebogruppen (hazard ratio: 0,80, 95 % KI

[0,68;0,94]). I undergruppen af patienter med hjertefrekvens ≥ 75 bpm, som fik carvedilol

ved baseline (n = 1654), blev der observeret en konsekvent tendens (hazard ratio: 0,79,

95 % KI [0,65;0,95]).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev

indsamlet i forbindelse med specifikke oftalmologiske undersøgelser, ingen retinal

toksicitet. Undersøgelserne havde til formål at dokumentere funktionen af tappe og stave

og ascenderende synsbaner (dvs. elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelter,

farvesyn, skarpsyn), hos patienter i behandling med ivabradin for kronisk stabil angina

pectoris i 3 år.

Pædiatrisk population

Ivabradin

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med

116 pædiatriske patienter (17 i alderen [6-12[ måneder, 36 i alderen [1-3[ år og 63 i alderen

[3-18[ år) med kronisk hjerteinsufficiens og dilateret kardiomyopati sammen med optimal

igangværende behandling. 74 fik ivabradin (ratio 2:1).

56441_spc.docx

Side 25 af 30

Initialdosis var 0,02 mg/kg to gange daglig i aldersgruppen [6-12[ måneder, 0,05 mg/kg to

gange daglig ved [1-3[ år og [3-18[ år < 40 kg, og 2,5 mg to gange daglig i aldersgruppen

[3-18[ år og ≥ 40 kg. Dosis blev justeret afhængigt af terapeutisk respons med

maksimaldoser på hhv.0,2 mg/kg to gange daglig, 0,3 mg/kg to gange daglig og 15 mg to

gange daglig. I dette studie blev ivabradin administreret som oral flydende formulering

eller tabletter to gange daglig. Fravær af farmakokinetiske forskelle mellem de to

lægemiddelformuleringer blev vist i et åbent randomiseret to-perioders crossover-studie

hos 24 voksne raske frivillige. Der blev opnået en reduktion i hjertefrekvens på 20 % uden

bradykardi hos 69,9 % af patienterne i ivabradin-gruppen mod 12,2 % i placebogruppen i

titreringsperioden på 2 til 8 uger (Oddsratio: E = 17,24; 95 % KI [5,91;50,30]).

De gennemsnitlige ivabradindoser som muliggør opnåelse af 20 % reduktion i

hjertefrekvens, var hhv. 0,13 ± 0,04 mg/kg to gange daglig; 0,10 ± 0,04 mg/kg to gange

daglig og 4,1 ± 2,2 mg to gange daglig i aldersgrupperne [1-3[ år, [3-18[ år og < 40 kg og

[3-18[ år og ≥ 40 kg.

Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradin-gruppen mod

35,4 % til 42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af

patienterne i ivabradin-gruppen mod 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke

statistisk signifikante.

Sikkerhedsprofilen over ét år var lig med den, som er beskrevet hos voksne patienter med

kronisk hjerteinsufficiens.

Ivabradins langtidsvirkninger på vækst, pubertet og den generelle udvikling såvel som

langtidsvirkningen af behandling med ivabradin til reduktion af kardiovaskulær morbiditet

og mortalitet i barndommen er ikke blevet undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorptionshastigheden og -omfanget af ivabradin og carvedilol fra Carivalan er ikke

signifikant anderledes i forhold til henholdsvis absorptionshastighed og -omfang af

ivabradin og carvedilol, når de tages alene som monoterapi.

Carvedilol

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af oralt administreret carvedilol er ca. 25 %. Det

maksimale plasmaniveau nås cirka 1 time efter administration. Der er lineær korrelation

mellem dosis og plasmakoncentrationer. Hos patienter med langsom hydroxylering af

debrisoquin er plasmakoncentrationer af carvedilol forhøjet 2-3 gange sammenlignet med

patienter med hurtig metabolisme af debrisoquin. Indtagelse af føde påvirker ikke

biotilgængeligheden, selv om tiden, inden den maksimale plasmakoncentration nås, er

længere.

Fordeling

Carvedilol er stærkt lipofilt. Ca. 98 % til 99 % af carvedilol er bundet til plasmaproteiner.

Dets fordelingsvolumen er cirka 2 l/kg. Førstepassage-virkningen efter oral indgift er

omtrent 60-75 %.

Biotransformation

Carvedilol metaboliseres i stor udstrækning til forskellige metabolitter, som hovedsagelig

udskilles via galden. Førstepassage-virkningen efter oral indgift er omtrent 60-75 %. Det

enterohepatiske kredsløb af moderstoffet er demonstreret i dyr.

Carvedilol metaboliseres i leveren primært ved oxidation af den aromatiske ring og

glukuronidation. Demethylering og hydroxylering ved fenolringen giver tre aktive

56441_spc.docx

Side 26 af 30

metabolitter med betablokerende aktivitet. Sammenlignet med carvedilol har disse tre

aktive metabolitter en svag vasodilaterende virkning. På basis af prækliniske studier har 4-

hydroxyphenolmetabolitten en betablokerende aktivitet, der er ca. 13 gange højere end den

for carvedilol. To af carvedilols hydroxycarbasolmetabolitter er yderst potente

antioxidanter og sammenlignet med carvedilol 30-80 gange stærkere.

Den oxidative metabolisme af carvedilol er stereoselektiv. R-enantiomer metaboliseres

primært af CYP2D6 og CYP1A2, mens S-enantiomer primært metaboliseres af CYP2C9

og i mindre grad af CYP2D6. Øvrige CYP450-isoenzymer, der deltager i metaboliseringen

af carvedilol, omfatter CYP3A4, CYP2E1 og CYP2C19. Den maksimale koncentration af

R-carvedilol i plasma er ca. to gange koncentrationen af S-carvedilol. R-enantiomeren

metaboliseres primært via hydroxylering. Hos langsomme omsættere af CYP2D6 kan der

forekomme en stigning i carvedilolkoncentrationen i plasma, hovedsageligt af R-

enantiomeren, der fører til en stigning i den alfa-blokerende aktivitet.

Elimination

Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for carvedilol er mellem 6 og 10 timer.

Plasmaclearance er cirka 590 ml/min. Eliminationen sker hovedsagelig via galden.

Carvedilol udskilles hovedsagelig via fæces. En mindre del elimineres via nyrerne som

metabolitter.

Særlige populationer

Ældre: Carvedilols farmakokinetik påvirkes af alder. Plasmaniveauer af carvedilol er

ca. 50 % højere hos ældre sammenlignet med unge.

Nedsat leverfunktion: I et studie med patienter med levercirrhose var

biotilgængeligheden for carvedilol fire gange højere, den maksimale

plasmakoncentration fem gange højere og fordelingsvolumen tre gange højere end hos

raske forsøgspersoner.

Nedsat nyrefunktion: Hos nogle hypertensive patienter med moderat

(kreatininclearance 20-30 ml/min.) eller svær (kreatininclearance < 20 ml/min.) nedsat

nyrefunktion blev der set en stigning i plasmakoncentrationerne for carvedilol på cirka

40-55 % sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Der var dog store

variationer i resultaterne.

Ivabradin

Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i

vand (> 10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse in

vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive

hovedmetabolit hos mennesker.

Absorption og biotilgængelighed

Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peak-

plasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte

biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-

virkning i tarm og lever.

Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20-30 %.

Det anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel

eksponering (se pkt. 4.2).

56441_spc.docx

Side 27 af 30

Fordeling

Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady-state er

næsten 100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk

administration i den anbefalede dosis på 5 mg to gange daglig er ca. 22 ng/ml

(CV = 29 %). Den gennemsnitlige plasmakoncentration i steady-state er 10 ng/ml

(CV = 38 %).

Biotransformation

Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation,

udelukkende ved hjælp af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er

N-demethylderivatet (S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets

eksponering. Metabolismen af den aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin

har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller hæmning af

CYP3A4- og vil derfor sandsynligvis ikke modificere metabolismen af CYP3A4-substrater

eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke hæmmere og induktorer påvirke

plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se pkt. 4.5).

Elimination

Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70-75 % af AUC) i plasma og

en effektiv eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og

den renale clearance er ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder

uomdannede stoffer sker i samme målestok via fæces og urin. Ca. 4 % af en oral dosis

udskilles uomdannet med urinen.

Linearitet/non-linearitet

Ivabradins kinetik er lineær over en oral dosisspændvidde på 0,5-24 mg.

Særlige populationer

Ældre: Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og C

) mellem ældre

(≥ 65 år) eller gamle patienter (≥ 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion: Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance fra 15

til 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille

bidrag af renal clearance (ca. 20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og

dets hovedmetabolit S 18982 (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion: Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score

op til 7) var AUC for ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større

end hos patienter med normal leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at

trække konklusioner hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger

ingen data fra patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.3).

Pædiatrisk population: Ivabradins farmakokinetiske profil hos pædiatriske patienter i

alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til

farmakokinetikken, der er beskrevet hos voksne, når et titreringsskema baseret på

alder og vægt anvendes.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) forhold

Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med

stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S 18982 i doser op til 15-20 mg to gange

daglig. Efter højere doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med

plasmakoncentrationen af ivabradin og tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over

for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin gives i kombination med kraftige

56441_spc.docx

Side 28 af 30

CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjertefrekvensen, selvom denne

risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Ivabradins PK/PD-forhold hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år

med kronisk hjerteinsufficiens svarer til det PK/PD-forhold, der er beskrevet hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført prækliniske studier med Carivalan.

Carvedilol:

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet. I studier af reproduktionstoksicitet blev der observeret nedsat fertilitet,

embryotoksicitet (øget tab efter implantation, nedsat fostervægt og forsinket knoglevækst)

og øget neonatal dødelighed én uge efter fødslen ved høje doser.

Ivabradin:

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet. Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen virkning af ivabradin på

fertiliteten hos han- og hunrotter. Når gravide dyr blev behandlet under organogenesen ved

eksponeringer tæt på de terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med

kardiale defekter hos rotte og et mindre antal fostre med ektrodaktyli hos kanin.

Hos hunde førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af

reversible forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære

strukturer. Disse data er konsistente med den farmakologiske virkning af ivabradin,

relateret til dets interaktion med hyperpolarisations-aktiverede I

jonkanalstrømme i retina,

som har omfattende fælles homologi med den kardiale pacemaker I

f

jonkanalstrøm.

Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen

klinisk relevante forandringer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Prægelatineret stivelse (majsstivelse)

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium (E468)

Maltodextrin

Kolloid, vandfri silica (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk:

Glycerol (E422)

Hypromellose (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172) (for 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg og 25/7,5 mg)

Macrogol 6000 (E1521)

56441_spc.docx

Side 29 af 30

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminiumsblister pakket i papæsker:

Kalenderpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrig

Repræsentant

Servier Danmark A/S

Lyngbyvej 2

2100 København Ø

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

6,25+5 mg:

56436

6,25+7,5 mg:

56437

12,5+5 mg:

56438

12,5+7,5 mg:

56439

25+5 mg:

56440

25+7,5 mg:

56441

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. juli 2018

56441_spc.docx

Side 30 af 30