Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2018
10. juli 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Carivalan, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
29906
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Carivalan
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 6,25 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til
5,390 mg ivabradin som hydrochlorid).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 6,25 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende
til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid
Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til
5,390 mg ivabradin som hydrochlorid
Hver filmovertrukket tablet indeholder 12,5 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende
til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid
Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg carvedilol og 5 mg ivabradin (svarende til
5,390 mg ivabradin som hydrochlorid
Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg carvedilol og 7,5 mg ivabradin (svarende til
8,085 mg ivabradin som hydrochlorid
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat (68,055 mg
for Carivalan 6,25/5 mg, 65,360 mg for Carivalan 6,25/7,5 mg, 78,710 mg for Carivalan
12,5/5 mg, 76,015 mg for Carivalan 12,5/7,5 mg, 85,530 mg for Carivalan 25/5 mg og
82,835 mg for Carivalan 25/7,5 mg).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Hvid, sekskantet, filmovertrukket tablet (6,25/5 mg) (længste diagonal 7,3 mm) mærket
med CI2 på den ene side og
på den anden.
Gul, sekskantet, filmovertrukket tablet (6,25/7,5 mg) (længste diagonal 7,3 mm) mærket
med CI3 på den ene side og
på den anden.
Hvid, elliptisk, filmovertrukket tablet (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) mærket med CI4
på den ene side og
på den anden.
Gul, elliptisk, filmovertrukket tablet (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) mærket med CI5
på den ene side og
på den anden.
56441_spc.docx
Side 1 af 30
Hvid, ottekantet, filmovertrukket tablet (25/5 mg) (diameter 7,8 mm) mærket med CI6 på
den ene side og
på den anden.
Gul, ottekantet, filmovertrukket tablet (25/7,5 mg) (diameter 7,8 mm) mærket med CI7 på
den ene side og
på den anden.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Carivalan er indiceret som substitutionsbehandling til voksne patienter med normal
sinusrytme, der allerede er kontrolleret med ivabradin og carvedilol, der tages samtidigt
med samme dosisniveau til:
-
symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos patienter med
koronararteriesygdom
-
behandling af kronisk hjerteinsufficiens (NYHA-klasse II-IV) med systolisk
dysfunktion.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis af Carivalan er én tablet to gange daglig, én gang om morgenen og
én gang om aftenen.
Carivalan bør kun anvendes til patienter, der er kontrollerede på stabile doser af
individuelle komponenter, der gives samtidigt, når carvedilol og ivabradin er på den
optimale dosis.
Den faste dosiskombination er ikke egnet til indledende behandling.
Hvis der er behov for ændring af doseringen, bør titrering foretages med de individuelle
komponenter carvedilol og ivabradin for at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en
optimal dosis af carvedilol og ivabradin. Det anbefales, at beslutningen om at titrere
behandlingen foregår med mulighed for seriemåling af hjertefrekvens, ekg eller ambulant
24-timers monitorering.
Hvis hjertefrekvensen i hvile falder til under 50 slag/min, eller hvis patienten får
symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed, træthed, eller hypotension, bør
nedtitrering foretages med de individuelle komponenter carvedilol og ivabradin for at
sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol og ivabradin.
Hjertefrekvensen skal monitoreres efter dosisreduktion (se pkt. 4.4).
Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller
symptomer på bradykardi persisterer på trods af dosisreduktion.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance
over 15 ml/min (se pkt. 5.2) og systolisk blodtryk >100 mmHg.
Der foreligger ikke data fra patienter med kreatininclearance under 15 ml/min. Carivalan
bør anvendes med forsigtighed til patienter med kreatininclearance under 15 ml/min.
56441_spc.docx
Side 2 af 30
Det anbefales at monitorere nyrefunktionen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens
med systolisk blodtryk <100 mmHg.
Nedsat leverfunktion
Det kan være nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat
leverfunktion.
Der bør udvises forsigtighed til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og
5.2).
Carivalan er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og
5.2).
Ældre
Carivalan kan administreres til ældre patienter med forsigtighed (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Carivalans sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. Der foreligger ingen
data for Carivalan. Data for ivabradin er anført i pkt. 5.1.
Administration
Oral anvendelse.
Carivalan skal tages to gange daglig i forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for andre betablokkere eller over for et
eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
Svært nedsat leverfunktion
Akut eller ustabil/dekompenseret hjerteinsufficiens
Ustabil angina
Prinzmetals angina
AV-blok 2. eller 3. grad
Syg sinus-syndrom (inklusive sino-atrialt blok)
Symptomatisk eller svær bradykardi (< 50 bpm)
Akut myokardieinfarkt
Kardiogent shock
Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker)
Alvorlig perifer vaskulær sygdom (f.eks. Raynauds fænomen)
Svær hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg, diastolisk blodtryk < 50 mmHg)
Kronisk obstruktiv lungesygdom associeret med bronkial obstruktion
Bronkospasme eller astma i anamnesen
Metabolisk acidose
Ubehandlet fæokromocytom
Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYP3A4-
hæmmere med hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5)
Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som f.eks. azol-antimykotika
(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,
josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon
(se pkt. 4.5 og 5.2)
Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker
kontraception (se pkt. 4.6).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
56441_spc.docx
Side 3 af 30
Særlige advarsler
Manglende gavnlig virkning på kliniske udfald hos patienter med symptomatisk kronisk
stabil angina pectoris
Carivalan er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris,
idet ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (f.eks. myokardie-
infarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).
Måling af hjertefrekvens
Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af
hjertefrekvensen, ekg eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af
hjertefrekvensen i hvile hos patienter i ivabradinbehandling, når titrering overvejes. Dette
gælder også for patienter med lav hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under
50 slag/min, eller efter dosisreduktion (se pkt. 4.2).
Hjertearytmier
Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis
være uden virkning i tilfælde af takyarytmi (f.eks. ventrikulær eller supraventrikulær
takykardi). Carivalan kan derfor ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre
hjertearytmier, der påvirker sinusknudens funktion.
Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt.
4.8). Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller
potente klasse I-antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med ivabradin,
kontrolleres regelmæssigt for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-
monitorering, hvis klinisk nødvendigt (f.eks. i tilfælde af accelereret angina, palpitationer
eller uregelmæssig puls).
Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og informeres om at
kontakte deres læge, hvis disse tegn opstår. Hvis der under behandlingen opstår
atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper ved fortsat behandling med
Carivalan overvejes nøje.
Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse
(venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal monitoreres
nøje.
Anvendelse til patienter med lav hjertefrekvens
Carivalan må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 50 slag/min
før behandlingen (se pkt. 4.3).
Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen
med Carivalan, eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed,
træthed eller hypotension, bør nedtitrering foretages med de individuelle komponenter for
at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol og ivabradin,
eller behandlingen skal seponeres (se pkt. 4.2).
Kombination med calciumantagonister
Samtidig anvendelse af Carivalan og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som
f.eks. verapamil eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat
spørgsmålstegn ved sikkerheden af ivabradin i kombination med nitratpræparater og
56441_spc.docx
Side 4 af 30
dihydropyridin-calciumantagonister som f.eks. amlodipin. Der er ikke dokumenteret
yderligere virkning af ivabradin i kombination med dihydropyridin-calciumantagonister (se
pkt. 5.1).
Kronisk hjerteinsufficiens
Før behandling med Carivalan overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil.
Carivalan frarådes ved hjerteinsufficiens af NYHA-klasse IV, da der kun foreligger
begrænsede data for ivabradin for denne population.
Carivalan skal anvendes med forsigtighed i kombination med digitalisglycosider, da disse
produkter lige som carvedilol kan gøre AV-overledningen langsommere (se pkt. 4.5).
Apopleksi
Anvendelse af Carivalan anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke
foreligger data for ivabradin for disse tilstande.
Synet
Ivabradin påvirker funktionen af retina. Der er ingen evidens for en toksisk virkning på
retina ved langvarig behandling med ivabradin (se pkt. 5.1). Det skal overvejes at stoppe
behandlingen, hvis der indtræffer uventet forværring af synet. Der skal iagttages
forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa.
Forsigtighedsregler ved anvendelsen
Seponering af behandling
Indtagelse af ivabradin kan om nødvendigt afbrydes, men en pludselig seponering af
behandling med en betablokker bør undgås, især hos patienter med iskæmisk
hjertesygdom. Seponering af Carivalan-behandlingen bør umiddelbart efterfølges af
indtagelse af en tablet med monokomponenten carvedilol for at sikre, at patienten bliver
vedligeholdt på en optimal dosis af carvedilol. Dosering af monokomponenten carvedilol
bør nedsættes gradvist, for eksempel ved at reducere den daglige dosis til det halve hver
tredje dag. Om nødvendigt bør erstatningsbehandling initieres samtidig for at forebygge
akut forværring af angina pectoris. Hvis patienten udvikler nogen symptomer, bør dosis
nedtrappes langsommere.
Nyrefunktion ved kongestiv hjerteinsufficiens
Reversibel forværring af nyrefunktionen er set under carvedilolbehandling hos patienter
med kronisk hjerteinsufficiens og lavt blodtryk (systolisk blodtryk < 100 mmHg),
iskæmisk hjertesygdom og diffus vaskulær sygdom og/eller underliggende
nyreinsufficiens.
Patienter med hypotension
Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension, og
ivabradin bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Carivalan er kontraindiceret til
patienter med svær hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg, diastolisk blodtryk
< 50 mmHg) (se pkt. 4.3).
56441_spc.docx
Side 5 af 30
Atrieflimren – arytmier
Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved
genoprettelse af sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos
patienter, der får ivabradin. Da datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut
DC-kardiovertering overvejes inden for et døgn efter sidste dosis af Carivalan.
Anvendelse hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles
med lægemidler, der forlænger QT-intervallet
Anvendelse af Carivalan hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som
behandles med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen
er nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt. Nedsat hjertefrekvens,
forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan give anledning til svære
arytmier, især torsades de pointes.
Hypertensive patienter med behov for ændring af blodtryksbehandlingen
I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede patienter
(7,1 %) sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte hyppigst
umiddelbart efter ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og påvirkede ikke
behandlingseffekten af ivabradin. Når der foretages ændringer i behandlingen hos patienter
med kronisk hjerteinsufficiens, der er i behandling med ivabradin, skal blodtrykket
kontrolleres med passende intervaller.
Patienter med diabetes
Carvedilol kan maskere symptomer og tegn på akut hypoglykæmi. Forringet blodsukker-
kontrol kan forekomme lejlighedsvist hos patienter med diabetes mellitus og
hjerteinsufficiens i forbindelse med brug af carvedilol. Tæt kontrol af diabetespatienter, der
får carvedilol, er derfor påkrævet i form af regelmæssige målinger af blodsukker og med
justering af antidiabetisk medicin efter behov (se pkt. 4.5).
Perifer vaskulær sygdom
Carivalan bør anvendes med forsigtighed til patienter med perifere vaskulære sygdomme,
da betablokkere kan udløse eller forværre symptomer på sygdommen. Det samme gælder
for patienter med Raynauds syndrom, da der kan forekomme eksacerbationer eller
forværring af symptomerne. Carivalan er kontraindiceret i tilfælde af svær perifer vaskulær
sygdom (se pkt. 4.3).
Anæstesi og større operationer
Betablokkere reducerer risikoen for arytmier ved anæstesi; dog kan risikoen for
hypotension være forøget. Der skal således udvises forsigtighed ved brugen af visse
anæstetika på grund af den negative synergistiske inotrope virkning af carvedilol og
anæstesimidler (se pkt. 4.5).
Tyreotoksikose/hypertyreoidisme
Betablokkere, som for eksempel carvedilol, kan maskere tegnene på hypertyreoidisme og
symptomerne på tyreotoksikose.
Kontaktlinser
Patienter, som bærer kontaktlinser og bliver behandlet med Carivalan, bør gøres
opmærksom på en mulig reduktion af tårevæskesekretion på grund af carvedilol-
komponenten.
56441_spc.docx
Side 6 af 30
Overfølsomhed
Carivalan skal anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlige allergiske reaktioner i
anamnesen og til patienter i desensibiliseringsbehandling, idet betablokkere, såsom
carvedilol, både kan øge følsomheden over for allergener og sværhedsgraden af
anafylaktiske reaktioner.
Psoriasis
Carivalan bør kun ordineres til patienter med personlig eller familiær anamnese med
psoriasis associeret med betablokkerbehandling efter nøje afvejning af risici og fordele, da
betablokkere kan forværre hudreaktioner.
Fæokromocytom
Hos patienter med fæokromocytom bør en behandling med en alfablokker påbegyndes, før
der bruges nogen betablokker. På trods af at carvedilol udøver både alfa- og
betablokerende farmakologisk aktivitet, er der ingen data om anvendelse af carvedilol til
denne sygdom. Derfor bør der udvises forsigtighed ved administration af Carivalan til
patienter, der mistænkes for at have fæokromocytom.
Yderligere forsigtighedsregler
Eftersom der er begrænsede kliniske data, bør carvedilol ikke anvendes til patienter med
labil eller sekundær hypertension, ortostatisk hypotension, akut myocarditis,
hæmodynamisk relevant stenose af hjerteklapper eller ventrikulær udstrømning, perifer
arteriel sygdom i slutstadiet eller samtidig behandling med en α1-receptorantagonist eller
α2-receptoragonist.
Hjælpestoffer
Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
I et interaktionsstudie udført med raske forsøgspersoner blev der ikke observeret
interaktioner mellem carvedilol og ivabradin. Der er interaktion med andre produkter, der
indeholder de enkelte aktive stoffer. Information om disse interaktioner er anført nedenfor.
Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.
Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af
andre CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer
af CYP3A4 er tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og
farmakokinetik i klinisk signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at
CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncentrationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter
den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan ledsages af risiko for kraftig bradykardi
(se pkt. 4.4).
Carvedilol er både et substrat for og en hæmmer af P-glycoprotein. Derfor kan
biotilgængeligheden af lægemidler, der transporteres af P-glycoprotein, forøges ved
samtidig administration af carvedilol. Derudover kan induktorer eller hæmmere af P-
glycoprotein ændre biotilgængeligheden af carvedilol.
56441_spc.docx
Side 7 af 30
Både hæmmere og induktorer af CYP2D6- og CYP2C9-isoenzymer kan ændre carvedilols
systemiske og præsystemiske metabolisme stereoselektivt, hvilket kan medføre nedsatte
eller forhøjede plasmakoncentrationer af R- og S-carvedilol (se pkt. 5.2).
Nogle af disse typer interaktioner, som er observeret hos patienter eller raske
forsøgspersoner, er anført nedenfor. Listen er dog ikke udtømmende.
Samtidig anvendelse kontraindiceret (se pkt. 4.3):
Kendt interaktion med
præparatet
Komponent
Interaktion med andre lægemidler
Stærke CYP3A4-hæmmere
(azol-antimykotika
(ketoconazol, itraconazol),
makrolidantibiotika
(clarithromycin, erythromycin
per os, josamycin,
telithromycin), hiv-
proteasehæmmere (nelfinavir,
ritonavir) og nefazodon)
Ivabradin
Samtidig anvendelse
er kontraindiceret
Farmakokinetisk interaktion: Samtidig
anvendelse af ivabradin og stærke
CYP3A4-hæmmere er kontraindiceret.
De stærke CYP3A4-hæmmere
ketoconazol (200 mg én gang daglig) og
josamycin (1 g to gange daglig) øgede
den gennemsnitlige plasmaeksponering
for ivabradin 7-8 gange (se pkt. 4.3).
Carvedilol
Samtidig anvendelse
med forsigtighed
Patienter, der får lægemidler, som
hæmmer cytokrom P450-enzymer (f.eks.
cimetidin, fluoxetin, verapamil,
ketoconazol, haloperidol, erythromycin)
skal monitoreres tæt ved samtidig
behandling med carvedilol.
Moderate CYP3A4-hæmmere
(diltiazem, verapamil)
Ivabradin
Samtidig anvendelse
kontraindiceret
Farmakokinetisk og farmakodynamisk
interaktion: Specifikke interaktions-
studier hos raske frivillige og patienter
har vist, at kombinationen af ivabradin
med de hjertefrekvenssænkende stoffer
diltiazem eller verapamil medførte en
øgning af eksponeringen over for
ivabradin (to til tre gange øgning af
AUC) samt en yderligere reduktion af
hjertefrekvensen på 5 slag/min (se pkt.
4.3).
Carvedilol
Samtidig anvendelse
med forsigtighed
Isolerede tilfælde af overlednings-
forstyrrelser (sjældent med
hæmodynamisk virkning) er set ved
administration af carvedilol samtidig
med diltiazem og verapamil. Som ved
andre betablokkere bør ekg og blodtryk
monitoreres, hvis der administreres
calciumblokkere af verapamil- eller
diltiazemtypen oralt, da samtidig
administration af carvedilol og disse
stoffer kan øge risikoen for AV-
overledningsforstyrrelser.
56441_spc.docx
Side 8 af 30
Samtidig anvendelse frarådes (se pkt. 4.4):
Kendt interaktion med
præparatet
Komponent
Interaktion med andre lægemidler
QT-forlængende lægemidler
Kardiovaskulære QT-
forlængende lægemidler
(f.eks. quinidin, disopyramid,
bepridil, sotalol, ibutilid,
amiodaron).
Non-kardiovaskulære QT-
forlængende lægemidler
(f.eks. pimozid, ziprasidon,
sertindol, mefloquin,
halofantrin, pentamidin,
cisaprid, intravenøs
erythromycin).
Ivabradin
Samtidig
anvendelse frarådes
Samtidig anvendelse af kardio-
vaskulære og non-kardiovaskulære
QT-forlængende lægemidler med
ivabradin bør dog undgås, da QT-
forlængelsen kan forstærkes ved
reduktion af hjertefrekvensen. Hvis
kombination bliver nødvendig, skal
hjertefunktionen monitoreres
omhyggeligt (se pkt. 4.4).
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
sammen med
amiodaron
Hos patienter med hjerteinsufficiens
har amiodaron reduceret clearance af
S-carvedilol, højst sandsynligt ved at
hæmme CYP2C9. Den gennemsnitlige
plasmakoncentration af R-carvedilol
forblev uændret. Der er, som følge
heraf, en potentiel risiko for øget
betablokade på grund af en stigning i
plasmakoncentrationen af S-carvedilol.
Der er rapporteret om isolerede
tilfælde af overledningsforstyrrelser
(sjældent med hæmodynamisk
virkning) ved samtidig administration
af carvedilol og amiodaron. Samtidig
administration af carvedilol og
amiodaron (oral) skal monitoreres
nøje, da der er rapporteret om
bradykardi, hjertestop og ventrikel-
flimren kort efter initiering af
behandling efter samtidig brug af
betablokkere (såsom carvedilol) og
amiodaron.
Intravenøse antiarytmika
(andre end verapamil,
diltiazem)
Carvedilol
Samtidig
anvendelse
frafrådes
Der er risiko for hjerteinsufficiens,
hvis klasse Ia- eller Ic-antiarytmika
gives intravenøst samtidig med
carvedilol. Samtidig anvendelse af
betablokkere og denne type midler
skal monitoreres nøje.
Grapefrugtjuice
Ivabradin
Samtidig
anvendelse frarådes
Eksponeringen for ivabradin blev øget
med en faktor 2 ved samtidig
indtagelse af grapefrugtjuice.
Indtagelse af grapefrugtjuice sammen
med ivabradin skal derfor undgås.
56441_spc.docx
Side 9 af 30
Samtidig anvendelse med forsigtighed:
Kendt interaktion med
præparatet
Komponent
Interaktion med andre lægemidler
Moderate CYP3A4-
hæmmere (andre end
diltiazem, verapamil) f.eks.
fluconazol
Ivabradin
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Samtidig anvendelse af ivabradin og
andre moderate CYP3A4-hæmmere
(f.eks. fluconazol) kan overvejes med
en startdosis på 2,5 mg to gange daglig
og kontrol af hjertefrekvensen, hvis
hjertefrekvensen i hvile er over
70 slag/min.
Induktorer af cytokrom P450-
enzymer
Ivabradin
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
CYP3A4-induktorer: CYP3A4-
induktorer (f.eks. rifampicin,
barbiturater, phenytoin, Hypericum
perforatum [perikon]) kan nedsætte
eksponeringen over for ivabradin og
aktiviteten af ivabradin. Samtidig
anvendelse af CYP3A4-induktorer kan
nødvendiggøre dosisjustering af
ivabradin. Det er vist, at
kombinationen af 10 mg ivabradin to
gange daglig med perikon nedsætter
ivabradin-AUC til det halve.
Indtagelse af perikon skal begrænses
under behandling med ivabradin.
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
sammen med
rifampicin
I et studie med 12 raske
forsøgspersoner nedsatte
administration af rifampicin samtidig
med carvedilol plasmaniveauet af
carvedilol med ca. 70 %, højst
sandsynligt ved at inducere P-
glycoprotein. Dette gav et fald i
absorptionen af carvedilol i tarmene og
den antihypertensive virkning.
Cimetidin
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Cimetidin øgede carvedilols AUC med
omkring 30 %, men forårsagede ingen
ændring i C
. Behandling kan være
nødvendig hos de patienter, der får
hæmmere af oxidaser med blandet
funktion, f.eks. cimetidin, idet
serumkoncentrationerne af carvedilol
kan være forøgede. Baseret på
cimetidins relativt begrænsede
virkning på carvedilolniveauer er der
imidlertid minimal sandsynlighed for
klinisk betydelige interaktioner.
Fluoxetin
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
I et randomiseret crossover-studie med
10 patienter med hjerteinsufficiens
resulterede samtidig administration af
carvedilol og fluoxetin, en stærk
56441_spc.docx
Side 10 af 30
Kendt interaktion med
præparatet
Komponent
Interaktion med andre lægemidler
hæmmer af CYP2D6, i stereoselektiv
hæmning af carvedilols metabolisme
med 77 % stigning i gennemsnits-
AUC af R(+) enantiomeren. Der blev
imidlertid ikke observeret ændringer i
bivirkninger, blodtryk eller hjerterytme
mellem behandlingsgrupperne.
Hjerteglycosider (digoxin,
digitoxin)
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Koncentrationen af digoxin og
digitoxin stiger, når digoxin og
carvedilol administreres samtidig.
Digoxin, digitoxin og carvedilol
forlænger alle AV-overledningstiden,
og derfor anbefales øget monitorering
af digoxinniveauet ved start, justering
eller seponering af behandling med
Carivalan.
Ciclosporin
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
To studier med nyre- og
hjertetransplanterede patienter, der fik
ciclosporin oralt, viste en stigning i
ciclosporinkoncentrationerne i plasma
efter start af behandling med
carvedilol. Carvedilol synes at øge
absorptionen af oralt administreret
ciclosporin ved at hæmme aktiviteten
af P-glycoprotein i tarmen.
Ciclosporindosis måtte reduceres hos
ca. 30 % af patienterne for at holde
ciclosporinkoncentrationen inden for
det terapeutiske interval, mens andre
patienter ikke krævede dosisjustering.
Ciclosporindosis blev gennemsnitligt
reduceret med ca. 20 %. Da der er stor
interindividuel variation af dosis
blandt patienterne anbefales det, at
ciclosporinkoncentrationen
monitoreres omhyggeligt, når
behandlingen med Carivalan er
påbegyndt, og at ciclosporindosis
justeres på passende måde. Der
forventes ingen interaktion med
carvedilol ved intravenøs
administration af ciclosporin
Insulin eller orale
hypoglykæmika
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Lægemidler med betablokerende
virkninger kan forstærke den
blodsukkersænkende virkning af
insulin og orale antidiabetika.
Hypoglykæmiske symptomer (navnlig
takykardi og palpitationer) kan være
maskerede eller forstærkede. Derfor er
56441_spc.docx
Side 11 af 30
Kendt interaktion med
præparatet
Komponent
Interaktion med andre lægemidler
det nødvendigt at monitorere
blodsukkerniveauet nøje hos patienter,
der tager insulin eller orale
antidiabetika.
Catecholamin-depleterende
midler
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Patienter, der både tager lægemidler
med betablokerende egenskaber
(såsom carvedilol) og et lægemiddel,
der kan depletere catecholaminer
(f.eks. reserpin, guanethidin,
methyldopa, guanfacin og
monoaminooxidasehæmmere (med
undtagelse af MAO-B-hæmmere)), bør
observeres nøje for tegn på
hypotension og/eller svær bradykardi
Clonidin
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Samtidig administration af clonidin og
betablokkere (såsom carvedilol) kan
forstærke den blodtryks- og
hjertefrekvenssænkende virkning. Når
samtidig behandling med betablokkere
og clonidin skal afsluttes, skal
betablokkeren seponeres først.
Clonidinbehandling kan herefter
seponeres flere dage senere ved
gradvist at reducere dosis.
Dihydropyridin
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Samtidig administration af
dihydropyridiner og carvedilol skal ske
under nøje tilsyn, da der er rapporteret
hjerteinsufficiens og svær hypotension
i denne situation.
Anæstetika
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Omhyggelig monitorering af vitale
tegn anbefales under anæstesi på grund
af synergistisk, negativ inotrop og
hypotensiv virkning af carvedilol og
anæstetika.
Beta-agonistbronkodilatorer
Carvedilol
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Non-kardioselektive betablokkere
modarbejder beta-receptoragonisters
bronkodilaterende virkning. Det
anbefales at monitorere patienterne
nøje.
Ikke-kaliumbesparende
diuretika (thiazid-diuretika og
loop-diuretika)
Ivabradin
Samtidig
anvendelse med
forsigtighed
Hypokaliæmi kan øge risikoen for
arytmi. Da ivabradin kan medføre
bradykardi, er den resulterende
kombination af hypokaliæmi og
bradykardi en prædisponerende faktor
til svære arytmier, især hos patienter
med langt QT-syndrom, hvad enten det
er kongenitalt eller lægemiddel-
induceret.
56441_spc.docx
Side 12 af 30
Samtidig anvendelse skal overvejes (på grund af carvedilol):
Kendt interaktion med præparatet
Interaktion med andre lægemidler
Antihypertensiva
Som det gælder for andre lægemidler med
betablokerende virkning, kan carvedilol
potensere virkningerne af andre samtidigt
administrerede antihypertensiva (f.eks. alfa1-
receptorantagonister) eller stoffer, hvor
hypotension er en del af bivirkningsprofilen.
Non-steroide antiinflammatoriske midler
(NSAID)
Samtidig administration af NSAID’er og
betablokkere kan medføre forhøjet blodtryk
og nedsat evne til at kontrollere blodtrykket.
Carvedilols antihypertensive virkning
nedsættes på grund af vand- og
natriumretention.
Østrogener og kortikosteroider
Carvedilols antihypertensive aktivitet kan
nedsættes på grund af vand- og
natriumretention hos patienter med stabilt
blodtryk, som får yderligere behandling,
såsom østrogener eller kortikosteroider.
Nitrater
Nitrater øger den hypotensive virkning.
Sympatomimetika med alfamimetisk og
betamimetisk virkning
Sympatomimetika med alfa- og betamimetisk
virkning øger risikoen for hypotension og
udtalt bradykardi.
Ergotamin
Forøget vasokonstriktion.
Neuromuskulært blokerende midler
Forøget neuromuskulær blokade.
Betablokkere i form af øjendråber
Samtidig anvendelse af carvedilol og andre
betablokkere i form af øjendråber kan
medføre en stigning i bivirkninger, hvor
betablokkere udgør en særlig risiko for udtalt
bradykardi.
Barbiturater
Samtidig administration af carvedilol og
barbiturater kan medføre reduceret virkning
af carvedilol på grund af enzyminduktion.
I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af
ivabradins farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler:
Syrepumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildefanil, HMG-CoA-reduktasehæmmere
(simvastatin), dihydropyridin-calciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og
warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på
simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen farmakokinetisk eller farmakodynamisk
virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk virkning på
acetylsalicylsyre.
I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret
med ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin II-
antagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende
nitratpræparater, HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale
antidiabetika, acetylsalicylsyre og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler.
56441_spc.docx
Side 13 af 30
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.
4.3).
Graviditet
Baseret på eksisterende data med de individuelle komponenter er brug af Carivalan
kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af carvedilol til gravide kvinder.
Eksperimentelle dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle
risiko for mennesker er ukendt. Betablokkere reducerer placentaperfusion, hvilket kan
medføre intrauterin fosterdød og immatur og præmatur fødsel. Derudover kan der
forekomme bivirkninger hos fostre og nyfødte (især hypoglykæmi og bradykardi,
hypotension, respirationsdepression og hypotermi). Der kan være en højere risiko for
hjerte- og lungekomplikationer hos nyfødte i den postnatale periode.
Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder.
Dyrestudier med ivabradin har påvist reproduktionstoksicitet. Studierne viste
embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos
mennesker kendes ikke.
Amning
Carivalan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
Dyrestudier har vist, at carvedilol/metabolitter udskilles i mælk. Det er ukendt, om
carvedilol udskilles i human mælk.
Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Kvinder, der har behov for behandling
med ivabradin, skal ophøre med at amme og vælge en anden form for ernæring til deres
barn.
Fertilitet
Der foreligger ingen kliniske data om fertilitet i forbindelse med anvendelse af Carivalan.
Studier med carvedilol har vist nedsat fertilitet hos voksne hunrotter. I rottestudier med
ivabradin sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Baseret på eksisterende data med de individuelle komponenter kan anvendelse af Carivalan
påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
På grund af individuelle variable reaktioner på carvedilol (såsom svimmelhed, træthed eller
nedsat opmærksomhed) kan evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner være
nedsat. Dette gælder især i starten af behandlingen, ved dosisøgning, ved skift til et andet
præparat og i kombination med alkohol.
56441_spc.docx
Side 14 af 30
Ivabradin kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj. Patienterne skal advares om,
at ivabradin kan forårsage forbigående lysfænomener (hovedsageligt omfattende fosfener).
Lysfænomener kan opstå i situationer, hvor der er pludselige variationer i lysintensiteten,
især ved kørsel om aftenen. Ivabradin påvirker ikke evnen til at betjene maskiner. Efter
markedsføringen er der imidlertid indberettet tilfælde med nedsat køreevne på grund af
synsforstyrrelser.
4.8
Bivirkninger
Sammenfatning af sikkerhedsprofilen
For carvedilol er bivirkningshyppigheden ikke dosisafhængig med undtagelse af
svimmelhed, synsforstyrrelser og bradykardi.
De almindeligste bivirkninger ved ivabradin – lysfænomener (fosfener) og bradykardi – er
dosisafhængige og relateret til lægemidlets farmakologiske virkning.
Bivirkninger i tabelform:
Følgende bivirkninger er observeret under behandling med carvedilol og ivabradin
administreret separat og inddelt efter MedDRA-konventionen efter systemorganklasse og i
hyppighedsgrupper under anvendelse af følgende konvention:
Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til
<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke
estimeres ud fra forhåndenværende data).
Systemorganklasse
r i henhold til
MedDRA
Bivirkninger
Hyppighed
Carvedilol
Ivabradin
Infektioner og
parasitære
sygdomme
Bronkitis
Almindelig
Pneumoni
Almindelig
Infektioner i øvre luftveje
Almindelig
Urinvejsinfektioner
Almindelig
Blod og
lymfesystem
Anæmi
Almindelig
Eosinofili
Ikke almindelig
Trombocytopeni
Sjælden
Leukopeni
Meget sjælden
Immunsystemet
Allergiske reaktioner (hypersensitivitet)
Meget sjælden
Metabolisme og
ernæring
Hypercholesterolæmi
Almindelig
Nedsat blodsukkerkontrol
(hyperglykæmi eller hypoglykæmi) hos
patienter med præeksisterende diabetes
Almindelig
Diabetes mellitus
Almindelig
Hyperurikæmi
Ikke almindelig
Psykiske
forstyrrelser
Nedtrykthed, depression
Almindelig
Søvnforstyrrelser, mareridt
Ikke almindelig
Konfusion
Ikke almindelig
Nervesystemet
Hovedpine
Meget
almindelig
Almindelig
Svimmelhed
Meget
almindelig
Almindelig
Synkope
Ikke almindelig
Ikke almindelig
Præsynkope
Ikke almindelig
56441_spc.docx
Side 15 af 30
Systemorganklasse
r i henhold til
MedDRA
Bivirkninger
Hyppighed
Carvedilol
Ivabradin
Paræstesi
Ikke almindelig
Øjne
Lysfænomen (fosfener)
Meget
almindelig
Nedsat syn
Almindelig
Ikke almindelig
Øjenirritation
Almindelig
Uskarpt syn
Almindelig
Nedsat tåresekretion
Almindelig
Diplopi
Ikke almindelig
Øre og labyrint
Vertigo
Ikke almindelig
Hjerte
Hjerteinsufficiens
Meget
almindelig
Bradykardi
Almindelig
Almindelig
Lungeødem
Almindelig
Ødemer (inklusive generaliseret og
perifert ødem samt hævelse af genitalier
og fødder, hypervolæmi og
væskeretention)
Almindelig
AV-blok af 1. grad (forlænget PQ-
interval i ekg)
Almindelig
Ventrikulære ekstrasystoler
Almindelig
Atrieflimren
Almindelig
Angina pectoris
Ikke almindelig
Palpitationer
Ikke almindelig
Supraventrikulære ekstrasystoler
Ikke almindelig
AV-blok
Ikke almindelig
AV-blok af 2. grad
Meget sjælden
AV-blok af 3. grad
Meget sjælden
Syg sinus-syndrom
Meget sjælden
Vaskulære
sygdomme
Hypotension
Meget
almindelig
Ikke almindelig
(kan være
forbundet med
bradykardi)
Postural hypotension
Almindelig
Perifere kredsløbsforstyrrelser (kolde
ekstremiteter, perifer vaskulær sygdom,
eksacerbation af claudicatio
intermittans og Raynauds fænomen)
Almindelig
Ukontrolleret blodtryk
Almindelig
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø
Almindelig
Ikke almindelig
Astma hos prædisponerede patienter
Almindelig
Tilstoppet næse
Sjælden
Hvæsende vejrtrækning
Sjælden
Mave-tarm-
kanalen
Kvalme
Almindelig
Ikke almindelig
Diarré
Almindelig
Ikke almindelig
Abdominalsmerter
Almindelig
Ikke
almindelig*
Opkastning
Almindelig
Dyspepsi
Almindelig
Obstipation
Ikke almindelig
Ikke almindelig
Mundtørhed
Sjælden
56441_spc.docx
Side 16 af 30
Systemorganklasse
r i henhold til
MedDRA
Bivirkninger
Hyppighed
Carvedilol
Ivabradin
Hud og subkutane
væv
Hudreaktioner (f.eks. allergisk
eksantem, dermatitis, urticaria, pruritus
og forøget svedtendens)
Ikke almindelig
Reaktioner, der minder om lichen
planus, psoriasis eller psoriasiformt
eksantem (forekommer flere uger til år
efter behandlingsstart). Eksisterende
læsioner kan forværres.
Ikke almindelig
Alopeci
Ikke almindelig
Angioødem
Ikke almindelig
Udslæt
Ikke almindelig
Erytem
Sjælden
Pruritus
Sjælden
Urticaria
Sjælden
Svære hudreaktioner (såsom erythema
multiforme, Stevens-Johnson syndrom,
toksisk epidermal nekrolyse)
Meget sjælden
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Smerter i ekstremiteterne
Almindelig
Urinsyregigt
Almindelig
Muskelspasmer
Ikke almindelig
Nyrer og urinveje
Nyresvigt og abnorm nyrefunktion hos
patienter med diffus vaskulær sygdom
og/eller underliggende nyreinsufficiens
Almindelig
Vandladningsforstyrrelser
Almindelig
Urininkontinens hos kvinder
Meget sjælden
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedet
Asteni, træthed
Meget
almindelig
Ikke almindelig
Smerter
Almindelig
Utilpashed (kan være forbundet med
bradykardi)
Sjælden
Undersøgelser
Vægtøgning
Almindelig
Forhøjet kreatinin i blodet
Ikke almindelig
Forlænget QT-interval i ekg
Ikke almindelig
Stigning i transaminaserne ALAT,
ASAT og GGT
Meget sjælden
Det reproduktive
system og
mammae
Impotens, erektil dysfunktion
Ikke almindelig
*Hyppighed beregnet ud fra kliniske studier for bivirkninger fra spontane rapporter
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Carvedilol
Svimmelhed, synkope, hovedpine og asteni er sædvanligvis milde og forekommer mest
sandsynligt i begyndelsen af behandlingen.
Hjerteinsufficiens er en almindeligt rapporteret bivirkning hos både placebo- og
carvedilolbehandlede patienter (henholdsvis 14,5 % og 15,4 %, hos patienter med
dysfunktion af venstre ventrikel efter akut myokardieinfarkt).
56441_spc.docx
Side 17 af 30
Reversibel forværring af nyrefunktionen er set under carvedilolbehandling hos patienter med
kronisk hjerteinsufficiens med lavt blodtryk, iskæmisk hjertesygdom og diffus vaskulær
sygdom og/eller underliggende nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).
Især non-selektive betablokkere kan medføre, at latent diabetes bliver manifest, forværring
af manifest diabetes og hæmning af blodsukkerkontrollen. Blodsukkerbalancen kan også
blive let forstyrret under behandling med carvedilol, men dette sker ikke ofte.
Carvedilol kan hos kvinder forårsage urininkontinens. Problemet opfører efter seponering
af behandlingen.
Ivabradin
Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et
forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige
variationer i lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition
(stroboskopiske eller kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel
billeddannelse (retinal persistens). Fosfener opstår generelt inden for de første to
behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde gentagne gange. Fosfener rapporteredes
normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener forsvandt under eller efter
behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af patienterne måtte
ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener.
Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første to til tre
måneders behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til
40 slag/minut.
I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog
ivabradin sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-
dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der
inkluderede flere end 40.000 patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos
ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en
hazard ratio på 1,26, 95 % KI [1,15;1,39].
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
56441_spc.docx
Side 18 af 30
4.9
Overdosering
Der findes ingen information om overdosering med Carivalan hos mennesker.
Symptomer:
Forbundet med carvedilol
Overdosering kan forårsage svær hypotension, bradykardi, hjerteinsufficiens, kardiogent
shock og hjertestop. Der kan også forekomme respirationsproblemer, bronkospasmer,
opkastning, nedsat bevidsthed og generaliserede krampeanfald.
Forbundet med ivabradin
Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi (se pkt. 4.8).
Behandling:
Ud over generelle procedurer skal vitale tegn monitoreres og korrigeres, om nødvendigt på
intensivafdeling. Inden for 4 timer efter indtagelse kan absorptionen af carvedilol i mave-
tarm-kanalen reduceres via ventrikelskylning, aktivt kul og fremkaldt opkastning.
Patienterne skal lægges i rygleje. Der kan gives 0,5 mg til 2 mg intravenøst atropin og/eller
1 til 10 mg intravenøst glucagon (efterfulgt af langsom intravenøs infusion af 2 til 5 mg pr.
time, om nødvendigt) i tilfælde af svær bradykardi, som skal behandles symptomatisk i
specialiserede omgivelser. Til understøttelse af ventrikelfunktionen anbefales intravenøs
administration af glucagon, eller sympatomimetika (f.eks. dobutamin, isoprenalin,
orciprenalin, adrenalin og i overensstemmelse med legemsvægt og virkning). Hvis der
optræder bradykardi med dårlig hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling,
inklusive intravenøs behandling med β-stimulerende lægemidler som f.eks. isoprenalin,
overvejes. Midlertidig kardial elektrisk pacing kan om nødvendigt igangsættes.
Omfattende hypotension kan behandles med administration af intravenøs væske.
Hvis positiv inotrop virkning er påkrævet, kan phosphodiesterasehæmmere, f.eks.
milrinon, overvejes. Hvis patienten lider af bradykardi, som ikke reagerer på
farmakoterapi, kan det være nødvendigt at starte pacemakerterapi. Hvis perifer
vasodilatation dominerer intoksikationsprofilen, bør der under kontinuerlig monitorering af
kredsløbet administreres norfenefrin eller noradrenalin, enten 5 til 10 mikrogram
intravenøst, gentaget i henhold til blodtryksreaktionen, eller 5 mikrogram pr. minut via
infusion titreret til blodtryk.
Som behandling af bronkospasmer skal patienten have β-sympatomimetika (som aerosol
eller intravenøst), eller der kan administreres aminophyllin intravenøst ved langsom
injektion eller infusion.
Hvis patienten har kramper, anbefales det at give diazepam eller clonazepam som langsom
intravenøs injektion.
Ved kraftig overdosering med symptomer på shock bør den understøttende behandling
forløbe over tilstrækkelig lang tid, da en forlængelse af eliminationshalveringstiden og
redistribution af carvedilol fra dybere områder forventes. Derfor bør den understøttende
behandling fortsættes, indtil patientens tilstand er stabiliseret. Behandlingsvarigheden
afhænger af sværhedsgraden af overdoseringen.
Carvedilol elimimineres ikke ved dialyse, da det aktive stof ikke kan dialyseres,
sandsynligvis på grund af den høje grad af plasmaproteinbinding.
56441_spc.docx
Side 19 af 30
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 07 FX 06. Beta-blokerende midler, andre kombinationer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Carvedilol
Virkningsmekanisme
Carvedilol er en vasodilaterende non-selektiv betablokker, som reducerer perifer vaskulær
modstand ved selektiv alfa 1-receptorblokade og undertrykker renin-angiotensinsystemet
ved non-selektiv betablokade.
Renin-aktiviteten i plasma reduceres, og væskeretention er sjælden.
Carvedilol har ingen egen sympatomimetisk aktivitet. Som propranolol har det
membranstabiliserende egenskaber.
Carvedilol er en racemisk blanding af to stereoisomerer. Begge enantiomerer blev i
dyremodeller fundet at have alfa-adrenerg blokerende aktivitet. Non-selektiv beta
- og
beta
-adrenoceptorblokade er hovedsageligt tilknyttet S(-)enantiomeren.
De antioxidative egenskaber af carvedilol og dets metabolitter er vist i dyrestudier in vitro
og in vivo samt i et antal humane celletyper in vitro.
Farmakodynamisk virkning
Hos hypertensive patienter er en reduktion i blodtrykket ikke ledsaget af en samtidig
stigning i den perifere modstand, som det er set ved rene betablokerende stoffer.
Hjertefrekvensen er let nedsat. Slagvoluminen forbliver uændret. Den renale
blodgennemstrømning og nyrefunktionen forbliver normal, ligesom den perifere
blodgennemstrømning. Derfor ses sjældent kolde ekstremiteter, som ellers ofte ses ved
betablokkere. Hos hypertensive patienter øger carvedilol plasmakoncentrationen af
noradrenalin.
Ved langvarig behandling af patienter med angina pectoris har carvedilol vist sig at have
en antiiskæmisk og smertelindrende virkning. Hæmodynamiske studier har vist, at
carvedilol reducerer ventrikulær pre- og afterload.
Hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller kongestiv hjerteinsufficiens har
carvedilol vist gunstig virkning på hæmodynamik samt på venstre ventrikels
uddrivningsfraktion og dimensioner. Carvedilol reducerer dødeligheden og behovet for
kardiovaskulær indlæggelse hos patienter med hjerteinsufficiens.
56441_spc.docx
Side 20 af 30
Carvedilol har ingen negativ virkning på serumlipidprofilen eller elektrolytter. Forholdet
mellem HDL (High-density-lipoproteiner) og LDL (low-density-lipoproteiner) forbliver
normalt.
Klinisk virkning og sikkerhed
Kliniske studier har vist, at en balance mellem vasodilatation og den betablokerende
virkning af carvedilol medfører følgende hæmodynamiske og metaboliske virkninger:
Hos hypertensive patienter ledsages en reduktion i blodtrykket ikke af en stigning i
global perifer modstand.
Hjertefrekvensen forbliver uændret eller kan falde let.
Nyrernes kredsløb og den glomerulære filtrering ændres ikke.
Carvedilol opretholder det perifere kredsløb, således at ekstremiteterne kun bliver
kolde i usædvanlige tilfælde.
Der opretholdes et normalt forhold mellem HDL og LDL.
Serumelektrolytter ændres ikke.
Carvedilol stimulerer ikke renin-angiotensinsystemet; renin i plasma reduceres faktisk.
Væskeretention ses sjældent.
Hos patienter med hjerteinsufficiens udviste carvedilol gavnlige virkninger på
hæmodynamik og en forbedring i venstre ventrikelstørrelse og uddrivningsfraktion.
Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom udviste carvedilol virkning på iskæmi og
angina pectoris. Carvedilol reducerer ventrikulær pre- og afterload.
I et stort dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie om dødelighed
(COPERNICUS) blev 2.289 patienter med svær, iskæmisk eller ikke-iskæmisk, kronisk
stabil hjerteinsufficiens i standardbehandling randomiseret, enten til carvedilol
(1.156 patienter) eller til placebo (1.133 patienter). Patienterne havde systolisk dysfunktion
af venstre ventrikel med en gennemsnitlig uddrivningsfraktion på under 20 %.
Totaldødeligheden blev reduceret med 35 % – 19,7 % i placebogruppen – til 12,8 % i
carvedilolgruppen (Cox proportional hazards, P = 0,00013). Fordelen ved carvedilol i
forhold til dødelighed var konsekvent i alle undersøgte underpopulationer. Pludselige
dødsfald blev reduceret med 41 % i carvedilolgruppen (4,2 % versus 7,8 %). De
kombinerede sekundære vurderingsparametre for dødelighed eller hospitalsindlæggelser,
der skyldes hjerteinsufficiens, dødelighed eller kardiovaskulære indlæggelser, og
dødelighed eller totale hospitalsindlæggelser blev alle forbedret betydeligt i
carvedilolgruppen i forhold til i placebogruppen (reduktion på henholdsvis 31 %, 27 % og
24 %, P = 0,00004). Forekomsten af svære sekundære virkninger i studiet var lavere i
carvedilolgruppen (39 % versus 45,4 %). I starten af behandlingen var forekomsten af
forværret hjerteinsufficiens ens i de to grupper. Forekomsten af forværret hjerteinsufficiens
under studiet var lavere i carvedilolgruppen (14,5 % versus 21,1 %).
Ivabradin
Virkningsmekanisme
Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik
hæmning af den kardiale pacemaker I
jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane,
diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale
virkninger er specifikke for sinusknuden og uden virkning på hverken de intra-atriale,
56441_spc.docx
Side 21 af 30
atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller på den myokardiale
kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering.
Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm I
, som ligner den kardiale I
meget. Den deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte
det retinale respons på klare lysstimuli. Ved trigning (f.eks. hurtig ændring i lysstyrken),
skyldes de lysfænomener, som lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle
hæmning af I
. Lysfænomenerne (fosfener) beskrives som et forbigående lysglimt i en
begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8).
Farmakodynamisk virkning
Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik
dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter
doser op til 20 mg to gange daglig tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er
konsistent med en nedsat risiko for svær bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8).
I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og
under arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets
iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen
negativ inotrop virkning) eller den ventrikulære repolarisering:
-
i kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen virkning på de
atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-
intervaller.;
-
hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære
uddrivningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ
indflydelse på LVEF.
Klinisk virkning og sikkerhed
Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde
randomiserede studier (tre versus placebo og et versus hhv. atenolol og amlodipin).
Studierne inkluderede 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik
ivabradin.
Ivabradin 5 mg to gange daglig viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af
3 til 4 ugers behandling. Virkningen blev bekræftet med 7,5 mg to gange daglig. Specielt
blev den yderligere nytte i forhold til 5 mg to gange daglig dokumenteret i et reference-
kontrolleret studie versus atenolol: den samlede arbejdsvarighed ved trough-koncentra-
tioner var øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange daglig og
yderligere forbedret med næsten 25 sek. efter yderligere 3 måneder med tvungen stigning
til 7,5 mg to gange daglig. I dette studie blev ivabradins positive virkning på angina
pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Virkningen af 5 og 7,5 mg
to gange daglig var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejds-
varighed, tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm ST-
segmentdepression) og var ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et
doseringsregime med to daglige doser ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer.
I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin
givet sammen med atenolol 50 mg en gang daglig, og der sås øget virkning på alle
parametre i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer
efter oral indgift).
56441_spc.docx
Side 22 af 30
I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, viste ivabradin,
givet som tillæg til amlodipin ingen yderligere virkning ved trough-niveauet for
lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der observeredes
yderligere virkning på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse).
I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 1.277 patienter, viste
ivabradin en statistisk signifikant yderligere virkning på behandlingsrespons (defineret som
fald i anfaldshyppighed på mindst 3 færre angina pectoris anfald per uge og/eller en
stigning i tiden til 1 mm depression af ST-segmentet på mindst 60 sekunder i en
anstrengelsestolerancetest [exercise tolerance testing – ETT] på løbebånd) sammen med
5 mg amlodipin én gang daglig eller nifedipin GITS 30 mg én gang daglig ved trough-
niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse af ivabradin) i en 6-ugers
behandlingsperiode (Odds ratio = 1,3, 95 % KI [1,0;1,7]; p = 0,012). Ivabradin viste ingen
yderligere virkning på sekundære endepunkter på parametre i en arbejdstolerancetest ved
trough-niveauet for lægemidlets virkning, hvorimod der observeredes yderligere virkning
på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse af ivabradin).
I effektstudierne opretholdtes den fulde virkning af ivabradin under hele
behandlingsforløbet på 3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk
tolerans (tab af virkning) under behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter
abrupt afbrydelse af behandlingen. Ivabradins virkning på angina pectoris og iskæmi
ledsagedes af et dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen og et signifikant fald i rate pressure
product (hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under arbejde. Der var kun mindre
virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans.
Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes
et vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glucose- eller
lipidmetabolismen.
Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter
(n = 457) med samme sikkerhedsprofil som for hele populationen.
I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede 10.917 patienter med koronararteriesygdom
og dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF < 40 %), blev ivabradin givet sammen med
optimal igangværende behandling, hvor 86,9 % af patienterne fik betablokkere. Det
væsentligste endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller
indlæggelse pga. nyopstået eller tiltagende hjerteinsufficiens. Studiet viste ingen forskel i
det primære sammensatte endepunkt ved sammenligning af ivabradingruppen og
placebogruppen (relativ risiko for ivabradin:placebo 1,00; p = 0,945).
I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved
randomiseringen (n = 1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død,
indlæggelse pga. akut myokardieinfarkt eller hjerteinsufficiens (ivabradin 12,0 % versus
placebo 15,5 %; p = 0,05). En postanalyse af patienter i denne undergruppe, som blev
behandlet med carvedilol ved baseline (n = 254), viste lignende resultater (ivabradin 8,4 %
versus placebo 17,9 %, HR: 0,40, 95 % KI [0,19;0,83]).
Der blev udført et stort resultatstudie, SIGNIFY, der omfattede 19.102 patienter med
koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal
igangværende behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de
godkendte (startdosis 7,5 mg to gange daglig (5 mg to gange daglig, hvis alderen er
56441_spc.docx
Side 23 af 30
≥ 75 år) og titreret op til 10 mg to gange daglig). Det væsentligste endepunkt var
sammensat af kardiovaskulær død og ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Studiet viste ingen
forskel for det primære sammensatte endepunkt i ivabradingruppen sammenlignet med
placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi blev
rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). I løbet
af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere.
En lille statistisk signifikant stigning i det primære sammensatte endepunkt blev observeret
i en præ-specificeret subgruppe af patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller
højere ved baseline (n = 12.049) (årsrate 3,4 % versus 2,9 %, relativ risiko
ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men ikke i subgruppen af den totale anginapopulation i
CCS-klasse ≥ I (n = 14.286) (relativ risiko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).
Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette studie forklarede ikke fuldstændigt disse
fund.
SHIFT-studiet var et stort multicenter, internationalt, randomiseret dobbeltblindt
placebokontrolleret resultatstudie, der omfattede 6.505 voksne patienter med stabil kronisk
hjerteinsufficiens (i
4 uger), NYHA-klasse II-IV, med nedsat venstre ventrikels
uddrivningsfraktion (LVEF
35 %) og hvilepuls
70 slag i minuttet.
Patienterne fik standardbehandling, der omfattede betablokkere (89 %), ACE-hæmmere
og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og aldosteronantagonister
(60 %). I ivabradin-gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange
daglig. Den mediane opfølgningstid var 22,9 måneder. Ivabradinbehandling medførte en
gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på 15 slag i minuttet fra en baselineværdi på
80 slag i minuttet. Forskellen i hjertefrekvens mellem ivabradin- og placeboarmen var
10,8 slag i minuttet efter 28 dage, 9,1 slag i minuttet efter 12 måneder og 8,3 slag i
minuttet efter 24 måneder.
Studiet påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % for det
primære sammensatte endepunkt, der omfatter kardiovaskulær mortalitet og
hospitalsindlæggelse pga. tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,82; 95 % KI
[0,75;0,90]; p< 0,0001), som var åbenbar inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den
absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Hvad angår det primære endepunkt, skyldes resultatet
især komponenterne hjerteinsufficiens i form af indlæggelse på grund af tiltagende
hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 4,7 %) og død på grund af hjerteinsufficiens
(absolut risikoreduktion 1,1 %).
Behandlingens påvirkning af det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og de
sekundære endepunkter
Ivabradin
(N = 3.241)
n (%)
Placebo
(N = 3.264)
n (%)
Hazard ratio
[95 % KI]
p-værdi
Primære sammensatte
endepunkt
793 (24,47)
937 (28,71)
0,82 [0,75; 0,90]
<0,0001
Komponenterne i det
sammensatte endepunkt:
- Kardiovaskulær død
- Indlæggelse pga. tiltagende
hjerteinsufficiens
449 (13,85)
514 (15,86)
491 (15,04)
672 (20,59)
0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
<0,0001
Sekundære endepunkter:
- Død uanset årsag
503 (15,52)
552 (16,91)
0,90 [0,80; 1,02]
0,092
56441_spc.docx
Side 24 af 30
- Død pga. hjerteinsufficiens
- Indlæggelse uanset årsag
- Indlæggelse pga.
kardiovaskulær sygdom
113 (3,49)
1.231 (37,98)
977 (30,15)
151 (4,63)
1.356 (41,54)
1.122 (34,38)
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0.96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,014
0,003
0,0002
Risikoreduktionen for det primære endepunkt forekom konsekvent uanset køn, NYHA-
klasse, hjerteinsufficiens med/uden iskæmisk ætiologi og anamnese med diabetes eller
hypertension.
Der sås en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved den sidst registrerede bestemmelse,
hvor 887 patienter (28 %), der fik ivabradin, opnåede bedring versus 776 patienter (24 %),
der fik placebo (p = 0,001).
I undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet (n = 4.150) sås en
større risikoreduktion for det primære sammensatte endepunkt på 24 % (hazard ratio: 0,76;
95 % KI [0,68;0,85]; p<0,0001) og for de sekundære endepunkter inklusive død uanset
årsag (hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,72;0,96]; p = 0,0109) og kardiovaskulær død
(hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,71;0,97]; p = 0,0166). I denne patientundergruppe svarer
ivabradins sikkerhedsprofil til profilen i hele populationen.
Der sås en signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt i den totale gruppe
af patienter, der fik betablokkerbehandling (hazard ratio: 0,85; 95 % KI [0,76;0,94]). I
undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet, som fik den
anbefalede dosis betablokker, sås ingen statistisk signifikant fordel på det primære
sammensatte endepunkt (hazard ratio: 0,97; 95 % KI [0,74;1,28]) eller på de sekundære
endepunkter inklusive indlæggelse for tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,79;
95 % KI [0,56;1,10]) eller død pga. hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,69; 95 % KI
[0,31;1,53]).
I undergruppen af patienter, der fik carvedilol ved baseline (n = 2.596), blev der observeret
en signifikant relativ risikoreduktion ved det primære sammensatte endepunkt i
ivabradingruppen i sammenligning med placebogruppen (hazard ratio: 0,80, 95 % KI
[0,68;0,94]). I undergruppen af patienter med hjertefrekvens ≥ 75 bpm, som fik carvedilol
ved baseline (n = 1654), blev der observeret en konsekvent tendens (hazard ratio: 0,79,
95 % KI [0,65;0,95]).
I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev
indsamlet i forbindelse med specifikke oftalmologiske undersøgelser, ingen retinal
toksicitet. Undersøgelserne havde til formål at dokumentere funktionen af tappe og stave
og ascenderende synsbaner (dvs. elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelter,
farvesyn, skarpsyn), hos patienter i behandling med ivabradin for kronisk stabil angina
pectoris i 3 år.
Pædiatrisk population
Ivabradin
Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med
116 pædiatriske patienter (17 i alderen [6-12[ måneder, 36 i alderen [1-3[ år og 63 i alderen
[3-18[ år) med kronisk hjerteinsufficiens og dilateret kardiomyopati sammen med optimal
igangværende behandling. 74 fik ivabradin (ratio 2:1).
56441_spc.docx
Side 25 af 30
Initialdosis var 0,02 mg/kg to gange daglig i aldersgruppen [6-12[ måneder, 0,05 mg/kg to
gange daglig ved [1-3[ år og [3-18[ år < 40 kg, og 2,5 mg to gange daglig i aldersgruppen
[3-18[ år og ≥ 40 kg. Dosis blev justeret afhængigt af terapeutisk respons med
maksimaldoser på hhv.0,2 mg/kg to gange daglig, 0,3 mg/kg to gange daglig og 15 mg to
gange daglig. I dette studie blev ivabradin administreret som oral flydende formulering
eller tabletter to gange daglig. Fravær af farmakokinetiske forskelle mellem de to
lægemiddelformuleringer blev vist i et åbent randomiseret to-perioders crossover-studie
hos 24 voksne raske frivillige. Der blev opnået en reduktion i hjertefrekvens på 20 % uden
bradykardi hos 69,9 % af patienterne i ivabradin-gruppen mod 12,2 % i placebogruppen i
titreringsperioden på 2 til 8 uger (Oddsratio: E = 17,24; 95 % KI [5,91;50,30]).
De gennemsnitlige ivabradindoser som muliggør opnåelse af 20 % reduktion i
hjertefrekvens, var hhv. 0,13 ± 0,04 mg/kg to gange daglig; 0,10 ± 0,04 mg/kg to gange
daglig og 4,1 ± 2,2 mg to gange daglig i aldersgrupperne [1-3[ år, [3-18[ år og < 40 kg og
[3-18[ år og ≥ 40 kg.
Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradin-gruppen mod
35,4 % til 42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af
patienterne i ivabradin-gruppen mod 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke
statistisk signifikante.
Sikkerhedsprofilen over ét år var lig med den, som er beskrevet hos voksne patienter med
kronisk hjerteinsufficiens.
Ivabradins langtidsvirkninger på vækst, pubertet og den generelle udvikling såvel som
langtidsvirkningen af behandling med ivabradin til reduktion af kardiovaskulær morbiditet
og mortalitet i barndommen er ikke blevet undersøgt.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorptionshastigheden og -omfanget af ivabradin og carvedilol fra Carivalan er ikke
signifikant anderledes i forhold til henholdsvis absorptionshastighed og -omfang af
ivabradin og carvedilol, når de tages alene som monoterapi.
Carvedilol
Absorption
Den absolutte biotilgængelighed af oralt administreret carvedilol er ca. 25 %. Det
maksimale plasmaniveau nås cirka 1 time efter administration. Der er lineær korrelation
mellem dosis og plasmakoncentrationer. Hos patienter med langsom hydroxylering af
debrisoquin er plasmakoncentrationer af carvedilol forhøjet 2-3 gange sammenlignet med
patienter med hurtig metabolisme af debrisoquin. Indtagelse af føde påvirker ikke
biotilgængeligheden, selv om tiden, inden den maksimale plasmakoncentration nås, er
længere.
Fordeling
Carvedilol er stærkt lipofilt. Ca. 98 % til 99 % af carvedilol er bundet til plasmaproteiner.
Dets fordelingsvolumen er cirka 2 l/kg. Førstepassage-virkningen efter oral indgift er
omtrent 60-75 %.
Biotransformation
Carvedilol metaboliseres i stor udstrækning til forskellige metabolitter, som hovedsagelig
udskilles via galden. Førstepassage-virkningen efter oral indgift er omtrent 60-75 %. Det
enterohepatiske kredsløb af moderstoffet er demonstreret i dyr.
Carvedilol metaboliseres i leveren primært ved oxidation af den aromatiske ring og
glukuronidation. Demethylering og hydroxylering ved fenolringen giver tre aktive
56441_spc.docx
Side 26 af 30
metabolitter med betablokerende aktivitet. Sammenlignet med carvedilol har disse tre
aktive metabolitter en svag vasodilaterende virkning. På basis af prækliniske studier har 4-
hydroxyphenolmetabolitten en betablokerende aktivitet, der er ca. 13 gange højere end den
for carvedilol. To af carvedilols hydroxycarbasolmetabolitter er yderst potente
antioxidanter og sammenlignet med carvedilol 30-80 gange stærkere.
Den oxidative metabolisme af carvedilol er stereoselektiv. R-enantiomer metaboliseres
primært af CYP2D6 og CYP1A2, mens S-enantiomer primært metaboliseres af CYP2C9
og i mindre grad af CYP2D6. Øvrige CYP450-isoenzymer, der deltager i metaboliseringen
af carvedilol, omfatter CYP3A4, CYP2E1 og CYP2C19. Den maksimale koncentration af
R-carvedilol i plasma er ca. to gange koncentrationen af S-carvedilol. R-enantiomeren
metaboliseres primært via hydroxylering. Hos langsomme omsættere af CYP2D6 kan der
forekomme en stigning i carvedilolkoncentrationen i plasma, hovedsageligt af R-
enantiomeren, der fører til en stigning i den alfa-blokerende aktivitet.
Elimination
Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for carvedilol er mellem 6 og 10 timer.
Plasmaclearance er cirka 590 ml/min. Eliminationen sker hovedsagelig via galden.
Carvedilol udskilles hovedsagelig via fæces. En mindre del elimineres via nyrerne som
metabolitter.
Særlige populationer
Ældre: Carvedilols farmakokinetik påvirkes af alder. Plasmaniveauer af carvedilol er
ca. 50 % højere hos ældre sammenlignet med unge.
Nedsat leverfunktion: I et studie med patienter med levercirrhose var
biotilgængeligheden for carvedilol fire gange højere, den maksimale
plasmakoncentration fem gange højere og fordelingsvolumen tre gange højere end hos
raske forsøgspersoner.
Nedsat nyrefunktion: Hos nogle hypertensive patienter med moderat
(kreatininclearance 20-30 ml/min.) eller svær (kreatininclearance < 20 ml/min.) nedsat
nyrefunktion blev der set en stigning i plasmakoncentrationerne for carvedilol på cirka
40-55 % sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Der var dog store
variationer i resultaterne.
Ivabradin
Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i
vand (> 10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse in
vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive
hovedmetabolit hos mennesker.
Absorption og biotilgængelighed
Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peak-
plasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte
biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-
virkning i tarm og lever.
Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20-30 %.
Det anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel
eksponering (se pkt. 4.2).
56441_spc.docx
Side 27 af 30
Fordeling
Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady-state er
næsten 100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk
administration i den anbefalede dosis på 5 mg to gange daglig er ca. 22 ng/ml
(CV = 29 %). Den gennemsnitlige plasmakoncentration i steady-state er 10 ng/ml
(CV = 38 %).
Biotransformation
Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation,
udelukkende ved hjælp af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er
N-demethylderivatet (S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets
eksponering. Metabolismen af den aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin
har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller hæmning af
CYP3A4- og vil derfor sandsynligvis ikke modificere metabolismen af CYP3A4-substrater
eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke hæmmere og induktorer påvirke
plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se pkt. 4.5).
Elimination
Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70-75 % af AUC) i plasma og
en effektiv eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og
den renale clearance er ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder
uomdannede stoffer sker i samme målestok via fæces og urin. Ca. 4 % af en oral dosis
udskilles uomdannet med urinen.
Linearitet/non-linearitet
Ivabradins kinetik er lineær over en oral dosisspændvidde på 0,5-24 mg.
Særlige populationer
Ældre: Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og C
) mellem ældre
(≥ 65 år) eller gamle patienter (≥ 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2).
Nedsat nyrefunktion: Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance fra 15
til 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille
bidrag af renal clearance (ca. 20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og
dets hovedmetabolit S 18982 (se pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion: Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh Score
op til 7) var AUC for ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større
end hos patienter med normal leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at
trække konklusioner hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger
ingen data fra patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.3).
Pædiatrisk population: Ivabradins farmakokinetiske profil hos pædiatriske patienter i
alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til
farmakokinetikken, der er beskrevet hos voksne, når et titreringsskema baseret på
alder og vægt anvendes.
Farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) forhold
Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med
stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S 18982 i doser op til 15-20 mg to gange
daglig. Efter højere doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med
plasmakoncentrationen af ivabradin og tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over
for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin gives i kombination med kraftige
56441_spc.docx
Side 28 af 30
CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjertefrekvensen, selvom denne
risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).
Ivabradins PK/PD-forhold hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år
med kronisk hjerteinsufficiens svarer til det PK/PD-forhold, der er beskrevet hos voksne.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der er ikke udført prækliniske studier med Carivalan.
Carvedilol:
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
karcinogenicitet. I studier af reproduktionstoksicitet blev der observeret nedsat fertilitet,
embryotoksicitet (øget tab efter implantation, nedsat fostervægt og forsinket knoglevækst)
og øget neonatal dødelighed én uge efter fødslen ved høje doser.
Ivabradin:
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
karcinogenicitet. Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen virkning af ivabradin på
fertiliteten hos han- og hunrotter. Når gravide dyr blev behandlet under organogenesen ved
eksponeringer tæt på de terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med
kardiale defekter hos rotte og et mindre antal fostre med ektrodaktyli hos kanin.
Hos hunde førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af
reversible forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære
strukturer. Disse data er konsistente med den farmakologiske virkning af ivabradin,
relateret til dets interaktion med hyperpolarisations-aktiverede I
jonkanalstrømme i retina,
som har omfattende fælles homologi med den kardiale pacemaker I
f
jonkanalstrøm.
Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen
klinisk relevante forandringer.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Prægelatineret stivelse (majsstivelse)
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Croscarmellosenatrium (E468)
Maltodextrin
Kolloid, vandfri silica (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmovertræk:
Glycerol (E422)
Hypromellose (E464)
Magnesiumstearat (E470b)
Titandioxid (E171)
Gul jernoxid (E172) (for 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg og 25/7,5 mg)
Macrogol 6000 (E1521)
56441_spc.docx
Side 29 af 30
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
24 måneder.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/PVDC/aluminiumsblister pakket i papæsker:
Kalenderpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 eller 112 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrig
Repræsentant
Servier Danmark A/S
Lyngbyvej 2
2100 København Ø
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
6,25+5 mg:
56436
6,25+7,5 mg:
56437
12,5+5 mg:
56438
12,5+7,5 mg:
56439
25+5 mg:
56440
25+7,5 mg:
56441
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
21. december 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
10. juli 2018
56441_spc.docx
Side 30 af 30