Capecitabin "Actavis" 150 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CAPECITABIN
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
48962
Autorisation dato:
2012-06-18

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Capecitabin Actavis 150 mg filmovertrukne tabletter

Capecitabin Actavis 500 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin Actavis

Sådan skal du tage Capecitabin Actavis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Capecitabin Actavis tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser

væksten af kræftceller. Capecitabin Actavis indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker

cytostatisk. Kun når det er optaget i kroppen ændres det til et aktivt anti-cancer lægemiddel

(mere i svulstvæv end i almindeligt væv).

Capecitabin Actavis bruges læger til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller

bryst. Desuden bruges Capecitabin Actavis af læger til at forebygge at tyktarmskræft vender

tilbage efter fuldstændig fjernelse af svulsten ved operation.

Capecitabin Actavis kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

Lægen kan have givet dig Capecitabin Actavis for noget andet. Følg altid lægens anvisning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Capecitabin Actavis

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information.

Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Capecitabin Actavis:

hvis du er overfølsom (allergisk) overfor capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer

(anført i afsnit 6). Du skal fortælle din læge, hvis du ved du er overfølsom overfor eller

reagerer kraftigt på dette lægemiddel,

hvis du tidligere har haft alvorlige bivirkninger ved behandling med fluoropyrimidin (en

gruppe af kræftlægemidler som fluorouracil),

hvis du er gravid eller ammer,

hvis du har meget få hvide blodlegemer eller blodplader i blodet (leukopeni, neutropeni

eller trombocytopeni),

hvis du har svære lever- eller nyreproblemer,

hvis du ved, at du ikke har nogen aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)

hvis du er i behandling med eller inden for de sidste 4 uger har været i behandling med

brivudin, sorivudin eller lignende typer af stoffer som en del af herpes zosterbehandling

(skoldkopper eller helvedesild).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Capecitabin Actavis hvis du

hvis du ved, at du har delvis mangel på aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase

(DPD)

du har lever- eller nyrelidelser

du har eller har haft problemer med hjertet (for eksempel uregelmæssig puls eller

smerter i brystet, kæben eller ryggen i forbindelse med fysisk anstrengelse og på grund

af problemer med blodforsyningen til hjertet)

du har sygdomme i hjernen (for eksempel kræft, der har spredt sig til hjernen) eller

nerveskader (neuropati)

du har forstyrrelser i kalkstofskiftet (kan ses ved blodprøver)

du har sukkersyge

hvis du ikke kan holde mad eller og vand i kroppen pga. svær kvalme og opkastning

hvis du har diarré

hvis du har eller får væskemangel

hvis du har forstyrrelser i saltbalancen i blodet (elektrolyt-ubalance - kan ses ved

blodprøver)

hvis du tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra

kontrol af dine øjne

hvis du har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel

: DPD-mangel er en sjælden, medfødt tilstand, der almindeligvis ikke er

forbundet med helbredsproblemer, medmindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har

DPD-mangel uden at vide det og tager Capecitabin Actavis,

har du en øget risiko for akut tidlig

indtræden af

bivirkningerne, anført i punkt 4 Bivirkninger, i svær form. Kontakt din læge med

det samme, hvis du er bekymret for en eller flere af bivirkningerne, eller hvis du får

bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel (se punkt 4 Bivirkninger).

Børn og unge

Capecitabin Actavis er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Capecitabin Actavis til børn

eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Capecitabin Actavis

Fortæl altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et lægemiddel på samme tid kan

forstærke eller forringe virkningen af lægemidlerne. Du skal være særlig forsigtig, hvis du

tager:

medicin mod urinsyregigt (allopurinol),

blodfortyndende medicin (coumarin eller warfarin),

visse anti-virusmidler (sorivudin og brivudin),

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin),

alfa-interferon,

får strålebehandling og bestemte lægemidler mod kræft (folinsyre, oxaliplatin,

bevacizumab, cisplatin, irinotecan),

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Capecitabin Actavis sammen med mad og drikke

Du skal tage Capecitabin Actavis senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage Capecitabin Actavis, hvis du er gravid eller tror du er det. Du må ikke amme,

hvis du tager Capecitabin Actavis. En effektiv kontracetive metode bør anvendes, mens du er

i behandling med Capecitabin Actavis.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Capecitabin Actavis kan gøre dig svimmel, give kvalme eller medføre træthed. Det er derfor

muligt at Capecitabin Actavis kan påvirke din evne til at færdes sikkert i trafikken eller

arbejde med maskiner.

Capecitabin Actavis indeholder lactose

Hvis din læge har fortalt dig at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge inden

du tager dette lægemiddel.

3.

Sådan skal du tage Capecitabin Actavis

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i

tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Capecitabin må kun ordineres af læger med erfaring i brug af kræftmedicin.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for

dig

. Capecitabin Actavis-

dosis er baseret på arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den

anbefalede dosis til voksne er 1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og

aften). Her følger to eksempler: En person, som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et

legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á 500 mg og 1 tablet á 150 mg to

gange dagligt. En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har et legemsoverfladeareal

på 2,00 m

og skal tage 5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den og hvor

længe du skal tage den.

Din læge vil måske have, at du for hver dosis skal tage en kombination af

150 mg

500 mg

tabletter.

Tag de tabletter

morgen og

aften

som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest

30 min efter et måltid

(morgenmad og aftensmad)

og slug dem

hele med vand.

Det er vigtigt, at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Capecitabin Actavis tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der

ikke tages tabletter). Denne 21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den anbefalede dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et

andet tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Hvis du har taget for mange Capecitabin Actavis

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket så hurtigt som muligt før du tager næste dosis, hvis

du har taget mere af Capecitabin Actavis, end der står i denne information, eller mere end

lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du kommer til at tage meget mere capecitabin, end du

skulle: kvalme, diarré, irritation eller sårdannelse i tarmen eller munden, smerter og blødning

fra tarmene eller maven eller påvirkning af knoglemarven (nedsat antal bestemte former for

blodlegemer). Kontakt straks lægen, hvis du oplever et eller flere af disse symptomer.

Hvis du har glemt at tage Capecitabin Actavis

Du må ikke tage den glemte dosis. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den

glemte dosis.

Du skal i stedet fortsætte med at tage medicinen som planlagt og kontakt din læge.

Hvis du holder op med at tage Capecitabin Actavis

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med Capecitabin Actavis.

Hvis du bruger blodfortyndende medicin (antikoagulantia) af coumarintypen (indeholdende

f.eks. phenprocoumon) kan det blive nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin,

hvis behandlingen med Capecitabin Actavis stopper.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP

øjeblikkeligt med at tage Capecitabin Actavis og kontakt lægen hvis nogle af følgende

symptomer viser sig:

Diarré:

hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med

dit normale antal daglige afføringer eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning:

hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Akut nyresvigt:

lav urinproduktion eller ingen urinproduktion som følge af dehydrering.

Kvalme:

hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag end du

plejer.

Mundbetændelse:

hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i mund

og/eller hals.

Hånd-og-fod hudreaktioner:

hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i

hænder og/eller fødder.

Feber:

hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion:

hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller

andre organismer.

Brystsmerter:

hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under

anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom:

hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der

spreder sig og danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (f.eks.

mund eller læber), især hvis du tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i

luftvejene (f.eks. bronkitis) og/eller feber.

DPD-mangel:

hvis du ved, at du har DPD-mangel, har du en øget risiko for akut tidlig

indtræden af bivirkninger og svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

Capecitabin Actavis (f.eks. mundbetændelse, betændelseslignende reaktion (inflammation) i

slimhinder, diarré, neutropeni og neurotoksicitet)

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne fortsætter skal du straks kontakte lægen. Lægen

vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Hudreaktioner på hænder og fødder kan føre til at du mister dit fingeraftryk. Dette kan

påvirke din identifikation ved scanning af fingeraftryk.

Udover dette kan Capecitabin Actavis, når det anvendes alene, have følgende meget

almindelige bivirkninger, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer:

Mavesmerter

Udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed (anoreksi)

Disse bivirkninger kan blive alvorlige. Derfor skal du

altid omgående kontakte lægen

når

du først mærker en bivirkning. Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller

midlertidigt afbryde behandlingen med Capecitabin Actavis. Dermed nedsættes

sandsynligheden for at bivirkningen fortsætter eller forværres.

Andre bivirkninger kan være:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat antal hvide og røde blodlegemer (kan ses i blodprøver)

væskemangel, vægttab

søvnløshed, depression

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, abnorm følelse i huden (følelsesløshed eller prikken

og stikken), ændret smagssans

irriterede øjne, tåreflåd, røde øjne (øjenbetændelse)

betændelse i venerne (tromboflebitis)

stakåndethed, næseblødning, hoste, løbende næse

forkølelsessår eller andet herpesudbrud

betændelse i lunger eller luftveje (f.eks. lungebetændelse eller bronkitis)

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øverste del af maven,

fordøjelsesproblemer, luft i maven, tør mund

udslæt, hårtab (alopeci), hudrødme, tør hud, kløe, misfarvet hud, hudafskalning,

betændelse i huden, negleproblemer

ledsmerter, smerter i arme, ben, bryst eller ryg

feber, hævede arme og ben, sygdomsfølelse

leverproblemer (kan ses i blodprøver) og stigning af bilirubin i blodet (udskilles gennem

leveren).

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

betændelse i blodet, urinvejsinfektion, betændelse i huden, næse- og halsinfektioner,

svamp (også i munden), influenza, maveinfluenza, tandbylder

knuder under huden (lipom)

fald i blodtal, inklusive blodplader, ”fortyndet” blod (kan ses i blodprøve)

allergi

sukkersyge, nedsat indhold af kalium i blodet, underernæring, øget niveau af

triglycerider i blodet

forvirring, panikanfald, depression, nedsat sexlyst

talebesvær, dårlig hukommelse, koordinationsforstyrrelser, balanceforstyrrelser,

besvimelse, nerveskader (neuropati) og føleforstyrrelser

sløret syn eller dobbeltsyn

svimmelhed, øresmerter

uregelmæssige hjerteslag (arytmi) og hjertebanken, brystsmerter og hjertetilfælde

(blodprop)

blodprop i de dybe vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde hænder og fødder,

lilla mærker på huden

blodprop i lungerne, sammenklappede lunger, ophostning af blod, astma, stakåndethed

ved anstrengelse

Synkebesvær,

forstoppelse, væskeansamling i maven, betændelse i tynd- og tyktarm,

maven eller spiserøret, smerter i den nederste del af maven, ubehag i maven, halsbrand

(tilbageløb af mad fra maven), blod i afføringen

gulsot (gulfarvning af hud og øje)

sår og vabler på huden, solfølsom hud, rødme i håndfladerne, hævelse eller smerter i

ansigtet

hævede og/eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller -stivhed

væskeansamling i nyrerne, øget vandladning om natten, inkontinens, blod i urinen,

stigning i kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion)

unormal blødning fra skeden

hævelse, kulderystelser og stivhed.

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin bruges sammen med anden

kræftmedicin. Andre bivirkninger, der kan ses i den sammenhæng, er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat indhold af natrium, magnesium og kalk i blodet, stigning i blodsukker

nervesmerter

ringen eller summen i ørerne (tinnitus), høretab

betændelse i venerne

hikke, ændret stemme

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben

sveden, nattesved

muskelkramper

problemer ved vandladning, blod eller protein i urinen

blå mærker eller reaktioner, hvor du får en indsprøjtning (skyldes anden medicin, der

gives samtidig via indsprøjtning).

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen,

leversvigt,

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører

(kolestatisk hepatitis),

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse),

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og

bradykardi),

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet,

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i

immunsystemet,

nyresvigt på grund af dehydrering.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i

munden, næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Toksisk leukoencephalopati

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller hvis du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de

oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på karton, etiket eller blister efter

Exp/udløbsdato.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Capecitabin Actavis indeholder:

Aktivt stof: capecitabin (150 mg pr. filmovertrukken tablet).

Aktivt stof: capecitabin (500 mg pr. filmovertrukken tablet).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen

: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose,

croscarmellosenatrium, magnesiumstearat.

Tabletovertræk

: hypromellose, titandioxid (E171), macrogol 6000, rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Pink, kapselformet, bikonveks filmovertrukken tabletter med mærkningen ”150”/”500” på

den ene side og uden mærkning på den anden side.

Capecitabin Actavis 150 mg pakningen med filmovertrukne tabletter indeholder 60

filmovertrukne tabletter.

Capecitabin Actavis 500 mg pakningen med filmovertrukne tabletter indeholder 120

filmovertrukne tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Dansk repræsentant:

SanoSwiss UAB

Aukstaiciu str. 26A

LT-44169 Kaunas

Litauen

+370 700 01320

info@sanoswiss.com

Denne indlægsseddel blev senest revideret 03/2019.

11. november 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Capecitabin "Actavis", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

27898

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabin "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof(er) med kendt effekt:

Hver 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 12,3 mg lactose (som monohydrat).

Hver 500 mg filmovertrukket tablet indeholder 41,0 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

150 mg filmovertrukne tabletter:

Pink, kapselformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter (cirka 11,1 mm × 5,6 mm) med

mærkningen "150" på den ene side og uden mærkning på den anden side.

500 mg filmovertrukne tabletter:

Pink, kapselformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter (cirka 17,1 mm × 8,1 mm) med

mærkningen "500" på den ene side og uden mærkning på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabin er indiceret til behandling af:

til adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes

stadium C) kolonkræft (se pkt. 5.1).

dk_hum_48962_spc.doc

Side 1 af 32

metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret

regime (se pkt. 5.1).

i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi.

Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk

brystkræft efter svigt af taxoider og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin

eller hos hvem anthracyklin-behandling ikke er indiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af

antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under

den første behandlingscyklus. Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer,

eller der ses intolerabel toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af

capecitabin på 1.250 mg/kg og 1.000 mg/kg ud fra legemsoverfladeareal er anført i

henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af

kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften,

svarende til en daglig dosis på 2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den

anbefalede totale behandlingsvarighed for adjuverende behandling af patienter med

stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til

800- 1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på

7 dage eller til 625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved

kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det

administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med

irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime har

ingen effekt på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af adækvat

hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresumeet for

cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinationsbehandling

med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i overensstemmelse med

produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen af

capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III

kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af

metastatisk brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause,

kombineret med docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge.

Præmedicinering med et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som

dk_hum_48962_spc.doc

Side 2 af 32

får en kombination af capecitabin og docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel

påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabin-dosisberegninger

Tabel 1. Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin-

initial dosis på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg

tabletter og/eller

500 mg tabletter

pr. dosering

(hver dosering

skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 - 1,52

1800

1450

1,53 - 1,66

2000

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Tabel 2. Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin-

initial dosis på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg

tabletter og/eller

500 mg tabletter

pr. dosering

(hver dosering

skal gives

morgen og aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 - 1,52

1450

1100

1,53 - 1,66

1600

1200

1,67 - 1,78

1750

1300

1,79 - 1,92

1800

1400

1,93 - 2,06

2000

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1600

1050

dk_hum_48962_spc.doc

Side 3 af 32

≥2,19

2300

1750

1100

Dosisjusteringer under behandlingen:

Generelt

Toksicitet, som skyldes administration af capecitabin kan behandles symptomatisk og/eller

med modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af

dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de

toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan

udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og

negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret dosis uden dosisreduktion

eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin skal informeres om

nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller svær

toksicitet. Capecitabin -doser som ikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke. De

anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3. Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for næste

serie/dosis (% af

begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med same dosis

Grad2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til

grad 0-1

100%

ved 2. forekomst

ved 3. forekomst

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen

permanent

Ikke relevant

Grad3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til

grad 0-1

ved 2. forekomst

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen

permanent

Ikke relevant

Grad 4

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen

permanent

eller

hvis lægen skønner at det

bedste for patienten er at

fortsætte så afbryd

behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til

grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen

permanent

Ikke relevant

* Ifølge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common

Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version

3,0. Vedrørende hand-foot-syndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 4 af 32

Hæmatologi: Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et

trombocyttal < 100 x 10

/l, bør ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte

laboratorieresultater under en behandlingscyklus viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0

x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør behandling med

capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i

kombination med andre lægemidler:

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal

dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det

pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med

capecitabin eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle

lægemidler udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle

lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke

anses for at være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og

dosis af det andet lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det/de andet/andre lægemiddel/lægemidler skal afbrydes permanent,

kan behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af

behandlingen med capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination

med andre lægemidler:

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination

med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor, for capecitabin, og efter det

pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Leverinsufficiens

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion, er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nyreinsufficiens

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance

under 30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af

sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(creatininclearance 30 – 50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede

population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline anbefales det at

reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter med moderat

nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke nødvendigt

med dosisjustering. Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 51-80 ml/min

ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig

dk_hum_48962_spc.doc

Side 5 af 32

afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3

ovenover. Capecitabin bør seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under

behandling falder til et niveau under 30 ml/min. Rekommandationer for dosisjustering ved

nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også

afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig.

Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos

patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter. Ældre patienter (≥ 65 år) havde,

sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4, inklusiv dem, som

førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre lægemidler.

Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger

hos patienter på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover

anbefales det at reducere initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950

mg/m

to gange dagligt). Hvis der ikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som

behandles med en nedsat initial capecitabin-dosis i kombination med docetaxel, kan

capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

to gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Capecitabin "Actavis" tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et

måltid.

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin.

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1. eller fluorouracil.

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase-(DPD-)

aktivitet (se pkt. 4.4).

Under graviditet og amning.

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min).

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner

mellem lægemidler).

Hvis der forekommer kontraindikationer til enhver af lægemidlerne i

kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hand-foot

syndrome (hand-foot hudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste

dk_hum_48962_spc.doc

Side 6 af 32

bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser

måske skal springes over eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyt-

tilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks.

loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning på 4 til 6 afføringer/dag

eller natlige afføringer, grad 3 diarré som en øgning på 7 til 9 afføringer/dag eller

inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning på flere end 10

afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis

skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med

anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede.

Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende

kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med

kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt

være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin

straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før

patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis

ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt.

4.2).

Hand-foot syndrom

Hand-foot syndrom, også kendt som hand-foot hudreaktion, palmo-plantar

erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem. Grad 1 hand-foot syndrom

defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden

smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag, der ikke påvirker patienternes

daglige aktiviteter. Grad 2 hand-foot syndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse

af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag, der påvirker patienternes daglige

aktiviteter. Grad 3 hand-foot syndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration,

blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag, der

forårsager, at patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige

aktiviteter. Vedvarende eller alvorligt hand-foot syndrom (grad 2 og derover) kan eventuelt

føre til tab af fingeraftryk, hvilket kan påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder

grad 2 eller 3 hand-foot syndrome skal behandlingen med capecitabin afbrydes indtil

symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hand-foot

syndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i kombination,

frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af symptomatisk eller

sekundær profylaktisk behandling af hand-foot-syndrom, da der er offentliggjort

meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at

dexpanthenol er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der

behandles med capecitabin.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været forbundet med kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt,

angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder

meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos

patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier

(herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris,

dk_hum_48962_spc.doc

Side 7 af 32

myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og

angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal

udvises forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i

det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolyt-

forstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant

stigning i den gennemsnitlige AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en

interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9

isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale

antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden)

monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres i overensstemmelse hermed (se pkt. 4.5).

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige

tilfælde som følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin.

Behandling med brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3

og 4.5). I tilfælde af utilsigtet administration af brivudin til patienter, der behandles med

capecitabin, bør der tages effektive foranstaltninger for at reducere toksiciteten af

capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse anbefales. Alle foranstaltninger bør

indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal

anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat

leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer

behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske

aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin

straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin

er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4

forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se

pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel

Sjælden, uventet, svær toksicitet (f.eks. stomatitis, diarré, slimhindeinflammation,

neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-

dk_hum_48962_spc.doc

Side 8 af 32

aktivitet. Patienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i

nedbrydningen af fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller dødelige

bivirkninger forårsaget af fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes præcist, er

det kendt, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote

mutationer i DPYD-genlocuset (f.eks. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og c.1236G>A/

HapB3-varianter), som kan forårsage fuldstændigt eller næsten fuldstændigt fravær af

DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste risiko for livstruende

eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Capecitabin Actavis (se

pkt. 4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD aktivitet

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusive DPYD*2A, c.1679T>G,

c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3-varianter) har vist at have en øget risiko for svær

toksicitet hvis de behandles med capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A-genotype i DPYD-genet hos kaukasiske

patienter er omkring 1 % (1,1 % for c.2846A>T, 2,6-6,3 % for c.1236G>A/HapB3

varianter og 0,07 til 0,1 % for c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse

alleler for at identificere patienter med en øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede

data for frekvensen af DPYD-varianter i andre populationer end den kaukasiske. Det kan

ikke udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet med en øget risiko for svær

toksicitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (f.eks. med heterozygote mutationer i DPYD-genet),

og hvor fordelene af Capecitabin Actavis anses for at opveje risikoen (under hensyntagen

til egnetheden af et alternativt ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de

skal behandles med yderste forsigtighed og hyppig monitorering med dosisjustering i

henhold til toksicitet. Det kan overvejes at reducere start-dosis hos disse patienter, for at

undgå alvorlig toksicitet. Der er ikke tilstrækkelige data til at anbefale en bestemt dosis til

patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test. Der er rapporteret at

DPYD*2A, c.1679T>G-varianter førte til en større reduktion i enzymaktivitet end andre

varianter, med en højere forekomst af bivirkninger til følge. Konsekvenserne af en

reduceret dosis i forhold til effekten er i øjeblikket ukendt. Derfor vil dosis kunne øges ved

udeblivelse af alvorlig toksicitet, under nøje overvågning af patienten.

Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig have en

risiko for alvorlige bivirkninger.

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos

patienter med uopdaget DPD-mangel ved behandling med capecitabin samt hos de

patienter, der testes negative for specifikke DPYD-variationer (se pkt. 4.9). I tilfælde af

akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes. Permanent seponering bør

overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de

observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis

og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme.

Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner

Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent hos patienter, der

oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 9 af 32

Hjælpestoffer:

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder 1 mmol (23 mg) natrium per dosisenhed, dvs. at det i det

væsentlige er ”natrium-frit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler:

Brivudin

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem brivudin og fluorpyrimidiner

(f.eks. capecitabin, 5-FU, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning af

dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidin-

toksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor ikke administreres samtidig med

capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt

behandling med brivudin og initieringen af capecitabinbehandling. Behandling med

brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

CYP2C9-substrater

Der er ikke gennemført formelle interaktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-

substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres

samtidig med 2C9-substrater (f.eks. phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende

lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos

patienter, som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom

warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere

måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op

til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie

øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-

AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var

påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har

effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter, som tager antikoagulantia af

coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i

deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt

justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin,

rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført

symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin

samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasma-

koncentrationer.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 10 af 32

Folinsyre/folsyre

Et kombinationsstudie med capecitabin og folinsyre indikerede, at folinsyre ikke har

væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har

imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket

af folinsyre: maksimal tolereret dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med

capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den

kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt to

gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et

capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement med folsyre mod

folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Antacida

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen

virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU.

Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa

Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3

MIE/m

/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med

stråleterapi ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller

anvendt dagligt fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk signifikante forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets

metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination

med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske

parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min

efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med

maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen

med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

dk_hum_48962_spc.doc

Side 11 af 32

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med

capecitabin. Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun

informeres om den mulige risiko for fostret.

En effektiv præventionsmetode skal bruges

under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages

imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide.

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin

embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af

fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige

koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning

skal afbrydes under behandling med capecitabin.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin-

studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at

anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende

periode efter studiet. Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Capecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000

patienter, der fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-

monoterapi i populationerne med metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og

adjuverende kolonkræft er sammenlignelige. Detaljeret beskrivelse af de største forsøg

inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede

bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning,

mavesmerter og stomatitis), hand- foot syndrom (palmo-plantar erytrodysæstesi), træthed,

asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos dem med præeksisterende

kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Liste over bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis,

sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4

dk_hum_48962_spc.doc

Side 12 af 32

for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer

bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden

(<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet med faldende

alvorlighed.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-

monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end

1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i

passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4. Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet

med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad

3-4) eller vurderet

som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasopharyngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis,

Tonsillitis,

Pharyngitis,

Oral candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion, Tandbyld

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Lipom

Blod- og

lymfesystem

Neutropeni,

Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk anæmi,

Øget international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

dk_hum_48962_spc.doc

Side 13 af 32

Underernæring,

Hypertriglycerid-

æmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed,

Nedsat libido

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser

Afasi,

Hukommelses-

svækkelse,

Ataksi,

Synkope,

Balanceforstyrrelser

, Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk

leukoencefalo-

pati (meget

sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual

skarphed, Diplopi

Stenosis

canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-

sygdom

(sjælden),

Keratitis

(sjælden),

Punktat keratitis

(sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo, Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Myokardiel iskæmi,

Atrieflimmer,

Arytmi,

Takykardi, Sinus

takykardi,

Palpitationer

Ventrikel-

flimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

(sjælden),

Torsades de

pointes

(sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø,

Epistaxis,

Hoste,

Rindende næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Astma,

Funktionsdyspnø

Mave-tarmkanalen

Diarré,

Gastrointestinal

Intestinal

dk_hum_48962_spc.doc

Side 14 af 32

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominal-

smerter

blødning,

Obstipation,

Øvre abdominale

smerter,

Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

obstruktion,

Ascites,

Enteritis,

Gastritis,

Dysfagi,

Nedre abdominale

smerter,

Esophagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal

reflux,

Colitis,

Blod i afføringen

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis

(sjælden)

Hud og subkutane

væv

Palmar-plantar

erythrodysæstes

i syndrom**

Udslæt,

Alopeci,

Erythem,

Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering

af huden,

Makuløst udslæt,

Afskalning af

huden,

Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister,

Sår i huden,

Udslæt,

Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet,

Purpura,

Radiation recall

syndrom

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk

epidermal

nekrolyse (meget

sjælden) (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Ekstremitetssmerter

, Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal

stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi, Nokturi,

Forøget

blodkreatinin

Det reproduktive

system og mammae

Vaginal blødning

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Træthed,

Asteni

Feber,

Perifere ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser,

Øget

kropstemperatur

dk_hum_48962_spc.doc

Side 15 af 32

** Baseret på erfaringer efter markedsføring, kan vedvarende eller alvorligt Palmar-plantar

erythrodysæstesi syndrom med tiden føre til tab af fingeraftryk (se pkt. 4.4).

Capecitabin i kombinationsbehandling:

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin

administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer inden for flere

indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne

er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold

til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun

anført, hvis de er set ud over dem, set med capecitabin-monoterapi eller set i en højere

frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige

bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre

lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for

capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur

og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinations-

lægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension

set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke

udelukkes.

Tabel 5. Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter behandling med

capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-

monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer

efter

markedsføring)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

Urinvejsinfektion,

Oral candidiasis,

Øvre luftvejsinfektion,

Rhinitis,

Influenza,

*Infektion,

Oral herpes

Blod og lymfesystem

*Neutropeni,

*Leukopeni, *Anæmi,

*Neutropenisk feber,

Trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

*Febril neutropeni

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

Hyponatriæmi,

Hypomagnesiæmi,

Hypokalcæmi,

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser,

Angst

dk_hum_48962_spc.doc

Side 16 af 32

Nervesystemet

Paræstesi,

Dysæstesi,

Perifer neuropati,

Perifer sensorisk

neuropati,

Dysgeusi, Hovedpine

Neurotoksicitet,

Tremor,

Neuralgi,

Hypersensitivitetsreaktioner

, Hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser,

Tørre øjne,

Øjensmerter,

Synsnedsættelse,

Sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus,

Hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren,

Iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

Hypertension,

*Embolisme og

tromboser

Rødmen,

Hypotension,

Hypertensiv krise,

Hedetur,

Flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

Pharynxdysæstesi

Hikke,

Pharyngolaryngeal smerte,

Dysfoni

Mave-tarmkanalen

Obstipation,

Dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning,

Sår i munden,

Gastritis, Abdominal

distension,

Gastroøsofageal

refluxsygdom,

Smerter i munden,

Dysfagi,

Rektal blødning,

Nedre abdominalsmerter,

Oral dysæstesi,

Oral paræstesi,

Oral hypoæstesi,

Abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci,

Neglesygdomme

Hyperhidrosis,

Erytematøst udslæt,

Urticaria,

Nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi,

Artralgi,

Smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter,

Muskelspasmer,

Trismus,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi,

Proteinuri,

Nedsat renal

Akut nyresvigt

som følge af

dehydrering

dk_hum_48962_spc.doc

Side 17 af 32

kreatininclearance,

Dysuri

(sjælden)

Almene symptomer og

reaktioner på

administationsstedet

Pyreksi, Svaghed,

*Letargi,

Temperaturintoleranc

Mukosal inflammation,

Smerter i ekstremiteterne,

Smerter,

Kuldegysninger,

Brystsmerter,

Influenzalignende

symptomer,

*Feber,

Infusionsrelateret reaktion,

Reaktion på

injektionsstedet,

Smerter på infusionsstedet,

Smerter på injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikatione

r

Kontusion

*For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med "*" er hyppigheden

baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i et

af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hand-foot syndrom (se pkt. 4.4)

For en capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge

blev der observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i

cabecitabin-monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af

kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den

observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af

metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på 1.000 mg/m

to gange daglig på dagene

1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hand-foot syndrom i alle grader med en hyppighed

på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at hand-foot syndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %)

patienter gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart

med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-foot syndrom: stigende capecitabin-

startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ

dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder

(ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved

baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af

patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var

dk_hum_48962_spc.doc

Side 18 af 32

statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende

capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-

års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-

dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med

capecitabin-monoterapi observeret bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske

studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-kliniske studier i metastatisk

kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens,

dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud

over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende

forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end

0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-

monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel,

viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af

behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var

flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe

behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

stigende alder (ved 10-års forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for

udviklingen af hand-foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle

neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var

kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hand-

foot syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2):

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi

(kolorektalkræft) og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i

hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med

patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n = 268 vs.

henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n = 257 og 54 % hos patienter

med moderat nyreinsufficiens n = 59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens

fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de

dk_hum_48962_spc.doc

Side 19 af 32

første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis,

gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske

behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske

interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge mulige

komplikationer.

4.10

Udlevering

NBS – kun til sygehuse og speciallæger i onkologi.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: L 01 BC 06. Cytostatikum (antimetabolit).

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral

administreret prækursor for det cytotoksiske 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres

via flere enzymatiske trin (se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er

involveret i den endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv,

om end i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantationsmodeller har

capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret

til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er dokumentation for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer

metyleringen af deoxyuridylsyre til thymidylsyre og derved interfererer med

deoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af

RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og

cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer

ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst

på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som

adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette

dk_hum_48962_spc.doc

Side 20 af 32

studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller

til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime: 20 mg/m

leucovorin

intravenøst efterfulgt af 425 mg/m

5-FU intravenøst som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag

i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV intravenøst mht. sygdomsfri

overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I

testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-

FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 %

konfidensinterval 0,77 – 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p =

0,060). Den mediane tid for follow-up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt

multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-

FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i

modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline,

lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev

capecitabin vist at være bedre end 5- FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio

0,849; 95 % konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse

(hazard ratio 0,828; 95 % konfidensinterval 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i

kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med

kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-

cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af én

uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs infusion over 2 timer på

dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den

primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at

være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 %

konfidensinterval = [0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var

71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt,

relapsfri overlevelse, støtter disse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 %

konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste

en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for

dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for

5-FU/LV. Effektdata er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for

samlet overlevelse og 57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var

raten for behandlingsophør på grund af bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-

armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i

fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af

metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og

givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og

leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin intravenøst efterfulgt af en 5-FU bolus på

425 mg/m

intravenøst på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den

totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7

% (Mayo regime), p < 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin)

vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391

dk_hum_48962_spc.doc

Side 21 af 32

dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af

kolorektalkræft sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination

med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft.

Studiet indeholdt to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i

to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og

efterfølgende 2x2 design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige

behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabe1 6. Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

intravenøst

2 timer

200 mg/m

intravenøst

2 timer

400 mg/m

intravenøs

bolus,

efterfulgt af 600 mg/

intravenøst 22

timer

Oxaliplatin på dag 1,

hver 2. uge

Leucovorin på dag 1

og 2, hver 2. uge

5-fluorouracil

intravenøst

bolus/infusion,

hver på dag 1 og 2,

hver 2. uge

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg intravenøst

30-90

min.

Dag 1, før FOLFOX-

4, hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

intravenøst

2 timer

1000 mg/m

oralt

2 gange daglig

Oxaliplatin på dag 1,

hver 3. uge.

Capecitabin oralt to

gange daglig i 2 uger

(efterfulgt af 1 uge

uden behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg intravenøst

30-90

min.

Dag 1, før XELOX,

hver 3. uge

5-Fluorouracil: Intravenøs bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-

inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til

progressionsfri overlevelse (se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af

XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret

eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til

FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (hazard ratio

dk_hum_48962_spc.doc

Side 22 af 32

1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet for

de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter

yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse

on-treatment bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse

og samlede overlevelse: Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med

97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i

behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri

overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.

Tabel 7. Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Median tid til event (dage)

HR

(97,5 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Median tid til event (dage)

HK

(97,5 % CI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved

anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med

irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt.

820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller

kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1. linje med

capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 14 dage), 2. linje med irinotecan (350 mg/m

dag 1) og 3. linje kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linje med

capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/

på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev

administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri

overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2

måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 -8,3

måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med

en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis

XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

dk_hum_48962_spc.doc

Side 23 af 32

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluorouracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter

med metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne

inkluderede capecitabin 1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger

kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev

patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n = 144), bolus-5-fluorouracil

(mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141). Patienterne blev yderligere randomiseret til

dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den mediane

progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p =

0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den

mediane samlede overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p =

0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i

langt højere grad gastrointestinal toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik

diarré ved henholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n = 41)

eller XELIRI (n = 44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få

behandling med enten celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og

samlede overlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse

5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder).

Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en langt højere

frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller

XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p =

0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og

26 % af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten

ved behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev rapporteret oftere hos

patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en

samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-

behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev

associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige

tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede

FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne

blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n = 167) eller

XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n = 166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime

af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250 mg/m

irinotecan på dag 1.

For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den

mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var

25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter

behandlet med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af

diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI

plus bevacizumab med signifikant højere frekvens af forsinkelse i behandling,

dosisreduktioner og seponering af behandling.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 24 af 32

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter

anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination

med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk

kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med

capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan

(200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5

mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev

randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1

hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1

hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for

studie-populationen på 26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8. Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX +

bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI +

bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95 % konfidensinterval

P-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

P = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

P = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2.

linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter

med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde modtaget behandling med irinotecan

i kombination med fluoropyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling

med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af

placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-inferior i forhold

til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og

intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid

på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra

analyser efter yderligere 6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 25 af 32

Tabel 9. Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

((PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Median tid til event (dage)

HR

(95 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Median tid til event (dage)

HR

(95 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1.05 (0,88; 1,27)

1.02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af

fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages

pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156

patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig

infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion på dag

1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU

i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per

protokolanalysen (hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane

progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder

(5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard ratio for varighed af overlevelse (samlet

overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for progressionsfri overlevelse (hazard

ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane varighed for overlevelse var

10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-

FU og i kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden

ventrikelkræft, støtter anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden

ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor

design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som

dk_hum_48962_spc.doc

Side 26 af 32

kontinuerlig infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange

dagligt givet kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet

som kontinuerlig infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange

dagligt givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i

samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %

konfidensinterval 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio

0,92; 95 % konfidensinterval 0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9

måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer.

Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og

10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af

fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin

har effekt i fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og

kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097

patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter,

som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse

var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med

regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646, 715) hos

patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at

regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder

5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal avanceret eller

metastatisk brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen

af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et

anthracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med

capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause og

behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge). 256

patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times

intravenøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale

randomiserede population (investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel)

dk_hum_48962_spc.doc

Side 27 af 32

vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i

kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil

progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder

antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-

monoterapi hos patienter, hos hvem taxaner og et anthracyklinindholdende

kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er

indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m

gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater

(investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid

indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer:

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hand-foot

syndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke

udviklede hand-foot syndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 %

konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754).

Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

Pædiatrisk population:

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at udføre studier med

capecitabin i alle undergrupper af den pædiatriske population med adenokarcinom i colon

og rektum, ventrikeladenokarcinom og brystkarcinom (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag.

Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-

fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag

14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere

end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære

farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en

omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen

med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre

virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en

dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14

, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95

og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00

og 3,34. AUC0-∞ værdierne (μgtime/ml) var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 28 af 32

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU

er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Metabolisme

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter

omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i

tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af

thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske

aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer.

Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til højere

koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes

dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral

administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde:

0,9 – 8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4

(spændvidde: 3,9 – 59,9, n = 8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9

(spændvidde: 3,0 – 25,8, n = 8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i

primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i

stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det

meget mindre toksiske dihydro-5- fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter

pyrimidinringen til 5-fluoro- ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-

propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin.

DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

1⁄2

, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles

primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i

fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der

repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret

i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels

farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller

paclitaxels farmakokinetik (C

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på

5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

gange dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn,

tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status,

total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på

farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 29 af 32

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser

I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat

leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og

eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens. Der

findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er

der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte

lægemiddel og 5-FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-

DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 %

stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden

antiproliferativ aktivitet.

Ældre

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre

(27 – 86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen

ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen

(20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes

formentlig en ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer

Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde

patienter af japansk oprindelse (n = 18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for

capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse

havde også omkring 25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af

kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom

ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter (5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR og 5-

FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusaber og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det

gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var

reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved

degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet.

Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos

cynomolgusaber efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral

dosering (1.379 mg/m

/dag)

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var

carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus,

som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden

indtraf der i en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i

reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri

periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede

dk_hum_48962_spc.doc

Side 30 af 32

stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og

embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro over for bakterier (Ames test) eller over for celler

fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog

ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro),

og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellosenatrium,

Magnesiumstearat (E572)

Tabletovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-Aluminium-blistre.

150 mg filmovertrukne tabletter:

Pakningsstørrelser: 60 filmovertrukne tabletter

500 mg filmovertrukne tabletter:

Pakningsstørrelser: 120 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

dk_hum_48962_spc.doc

Side 31 af 32

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant

SanoSwiss UAB

Aukstaiciu str. 26A

LT-44169 Kaunas

Litauen

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

150 mg:

48962

500 mg:

48963

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. juni 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. november 2019

dk_hum_48962_spc.doc

Side 32 af 32

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information