Bosentan "Actavis" 125 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
BOSENTAN, monohydrat
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
C02KX01
INN (International Name):
BOSENTAN, monohydrate
Dosering:
125 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
54342
Autorisation dato:
2015-09-08

Indlægsseddel: Information til brugeren

Bosentan Actavis 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Bosentan Actavis 125 mg filmovertrukne tabletter

bosentan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Bosentan Actavis

Sådan skal du tage Bosentan Actavis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Bosentan Actavis tabletter indeholder bosentan, som blokerer virkningen af det naturligt

forekommende hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Bosentan

Actavis får derfor blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes

”endothelinreceptor-antagonister”.

Bosentan Actavis anvendes til at behandle:

-

Pulmonal arteriel hypertension (PAH). PAH er en sygdom med svær forsnævring af

blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de pulmonale

arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den mængde ilt, der

kan komme over i blodet i lungerne, og gør fysisk aktivitet vanskeligere. Bosentan Actavis

udvider de pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at pumpe blod igennem dem.

Dette nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.

Bosentan Actavis bruges til at behandle patienter med klasse III pulmonal arteriel hypertension (PAH)

med henblik på at forbedre evnen til at udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne. 'Klassen' siger

noget om, hvor alvorlig sygdommen er: ‘Klasse III’ medfører en udtalt begrænsning af den fysiske

aktivitet. Der er også vist visse forbedringer hos patienter med klasse II-PAH. ‘Klasse II’ medfører en

let begrænsning af den fysiske aktivitet. Den PAH, som Bosentan Actavis er indiceret for, kan være:

primær (uden nogen kendt årsag eller familiær);

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm vækst

i det bindevæv, som støtter huden og andre organer);

forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal

blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.

Fingersår (sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.

Bosentan Actavis nedsætter antallet af forekomsten af nye finger- og tåsår.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Bosentan Actavis

Tag ikke Bosentan Actavis:

hvis du er allergisk over for bosentan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Bosentan Actavis

(angivet i punkt 6).

hvis du har leverproblemer (spørg din læge)

hvis du er gravid, eller kunne blive gravid, fordi du ikke bruger pålidelige

præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden

medicin sammen med Bosentan Actavis”

hvis du bliver behandlet med ciclosporin (et lægemiddel, som anvendes efter en

transplantation eller til behandling af psoriasis)

Fortæl det til din læge, hvis noget af dette gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Bosentan Actavis

Prøver, som din læge vil udføre før behandling

en blodprøve for at kontrollere din leverfunktion

en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)

en graviditetstest, hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder

Hos nogle patienter, som tager Bosentan Actavis, har man fundet unormale leverfunktionsprøver og

blodmangel (lavt hæmoglobin).

Prøver, som din læge vil udføre under behandling

Under behandling med Bosentan Actavis vil din læge sørge for regelmæssige blodprøver for at

kontrollere forandringer i din leverfunktion og hæmoglobinniveau.

Se patientadvarselskortet (i pakken med Bosentan Actavis tabletter) for mere information om alle

disse prøver. Det er vigtigt, at du får foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe du tager

Bosentan Actavis. Vi foreslår, at du noterer datoen for din sidste undersøgelse og ligeledes for din

næste undersøgelse (spørg din læge angående datoen) på dit patientadvarselskort. Det vil hjælpe dig til

at huske, hvornår den næste undersøgelse finder sted.

Blodundersøgelser for leverfunktionen

Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Bosentan Actavis. Efter en

dosisøgning skal der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.

Blodprøver for blodmangel

Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da

patienter, som tager Bosentan Actavis, kan få blodmangel.

Hvis disse resultater er unormale, kan din læge beslutte at din dosis eller stoppe behandlingen med

Bosentan Actavis og foretage yderligere prøver for at undersøge årsagen.

Børn og unge

Bosentan Actavis anbefales ikke til børn med systemisk sklerose og aktiv tå/fingersårssygdom.

Bosentan Actavis bør heller ikke bruges hos børn med pulmonal arteriel hypertension, der vejer under

31 kg og i visse andre vægtintervaller. Se også pkt. 3. Sådan skal du tage Bosentan Actavis.

Brug af anden medicin sammen med Bosentan Actavis

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Det er især vigtigt at informere lægen,

hvis du tager:

ciclosporin (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af

psoriasis), som ikke må tages sammen med Bosentan Actavis

sirolimus eller tacrolimus (lægemidler, der anvendes efter transplantationer), da det ikke

anbefales at bruge disse sammen med Bosentan Actavis

glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose) eller fluconazol og

ketoconazol (til behandling af svampeinfektioner), nevirapin (til behandling af hiv-infektion), da

det ikke anbefales at bruge disse lægemidler sammen med Bosentan Actavis

andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning, hvis

de tages sammen med Bosentan Actavis

hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode, hvis

du tager Bosentan Actavis. Inden i pakningen med Bosentan Actavis-tabletter finder du et

patientadvarselskort, som du skal læse omhyggeligt. Din læge og/eller gynækolog vil sørge for

en passende præventionsmetode til dig.

andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil

warfarin (et antikoagulerende middel)

simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Bosentan Actavis påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Bosentan Actavis kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som kan gøre dig

svimmel, påvirke dit syn og påvirke din evne til at fore motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis du

bliver svimmel eller føler dit syn er uklart, når du tager Bosentan Actavis, må du hverken køre bil eller

betjene værktøj eller maskiner.

Kvinder i den fødedygtige alder:

Tag IKKE Bosentan Actavis, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.

Graviditetstest

Bosentan Actavis kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis du er en

kvinde, som kan blive gravid, vil din læge bede dig om at tage en graviditetstest, før du begynder at

tage Bosentan Actavis, og regelmæssigt mens du tager Bosentan Actavis.

Prævention

Hvis du kan blive gravid, skal du anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode

(prævention), mens du tager Bosentan Actavis. Din læge eller gynækolog vil fortælle dig om

pålidelige svangerskabsforbyggende metoder, der skal bruges, mens du tager Bosentan Actavis. Da

Bosentan Actavis kan gøre hormonelle præventionsmidler (f.eks. tabletter, indsprøjtninger,

implantater eller hudplastre) uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis du anvender et

hormonelt præventionsmiddel, skal du derfor også anvende en barrieremetode (f.eks. femidom, pessar

eller svangerskabsforebyggende svamp, eller din partner skal også anvende kondom). Inden i din

pakning med Bosentan Actavis-tabletter er der et patientadvarselskort. Du skal udfylde dette kort og

medbringe det ved din næste konsultation, således at lægen eller gynækologen kan vurdere, om du har

brug for en supplerende eller anden form for pålidelig prævention. Det anbefales, at der udføres

månedlige graviditetsprøver, så længe du tager Bosentan Actavis og er i den fødedygtige alder.

Fortæl det omgående til din læge, hvis du bliver gravid, mens du tager Bosentan Actavis, eller

planlægger at blive gravid i nærmeste fremtid.

Amning

Fortæl det straks til din læge, hvis du ammer. Du bør holde op med at amme, hvis du får ordineret

Bosentan Actavis, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.

Frugtbarhed

Hvis du er en mand og tager Bosentan Actavis, er det muligt, at dette lægemiddel kan nedsætte dit

sædtal. Det kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at gøre en kvinde gravid. Kontakt

lægen, hvis du har spørgsmål eller bekymringer omkring dette.

3.

Sådan skal du tage Bosentan Actavis

Behandling med Bosentan Actavis bør kun påbegyndes og følges af en læge, som har erfaring inden

for behandling af PAH eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Brug af Bosentan Actavis sammen med mad og drikke

Bosentan Actavis kan tages sammen med mad eller uden mad.

Den anbefalede dosis er

Voksne

Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i de

første 4 uger. Derefter vil din læge sædvanligvis råde dig til at tage en tablet à 125 mg to gange

dagligt, afhængigt af hvordan du reagerer på Bosentan Actavis.

Børn og unge

Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Behandling med Bosentan Actavis starter

sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt (morgen og aften), dog er nogle doser af

bosentan ikke mulige hos børn med en legemsvægt under 31 kg og visse andre vægtintervaller. For

disse patienter er der behov for en bosentan tablet med en lavere styrke. Din læge vil vejlede dig med

hensyn til doseringen.

Sådan skal du tage Bosentan Actavis

Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages sammen med mad

eller uden mad.

Hvis du har taget for mange Bosentan Actavis

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Bosentan Actavis end der står i

denne information, eller mere end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Bosentan Actavis

Hvis du har glemt at tage Bosentan Actavis, skal du gøre det, så snart du kommer i tanke om det og

derefter på de normale tidspunkter. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte

tablet.

Hvis du holder op med at tage Bosentan Actavis

Hvis du pludselig stopper behandlingen med Bosentan Actavis, kan det medføre, at dine symptomer

forværres. Du skal ikke holde op med at tage Bosentan Actavis, medmindre din læge har bedt dig om

det. Din læge kan bede dig nedsætte dosis over nogle få dage, før du stopper helt med behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger ved Bosentan Actavis er

Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver sommetider

blodtransfusion

Dine lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Bosentan Actavis (se pkt. 2).

Det er vigtigt, at du får foretaget disse test efter din læges anvisning.

Tegn på, at din lever ikke fungerer korrekt, omfatter:

kvalme

opkastning

feber

mavesmerter

gulsot (gulfarvning af din hud eller af det hvide i øjnene)

mørkfarvet urin

hudkløe

sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)

influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)

Hvis du opdager et eller flere af disse tegn, skal du omgående fortælle det til din læge

Andre bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer):

Hovedpine

Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

Ansigtsrødme eller hudrødme

Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)

Tilstoppet næse

Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)

Diarré

Svimmelhed (besvimelse)

Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)

Lavt blodtryk

Ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

Trombocytopeni (lavt antal blodplader)

Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Forhøjede leverfunktionsprøver med leverbetændelse (hepatitis) herunder mulig forværring af

underliggende leverbetændelse og/eller gulsot (gulfarvning af

huden eller det hvide i øjnene)

Sjældne (kan påvirke hos op til 1 ud af 1000 personer):

Anafylaksi (generelle allergiske reaktioner), angioødem (hævelser, hyppigst omkring øjne,

læber, tunge eller svælg)

Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)

Ikke kendt (hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data)

Uklart syn

Hos børn og unge kan endvidere ses følgende bivirkninger:

De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Bosentan Actavis, er

de samme som for voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på karton og blister efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Bosentan Actavis indeholder:

Aktivt stof:

bosentan som monohydrat. Hver tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Aktivt stof:

bosentan som monohydrat. Hver tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Majsstivelse, prægelatineret stivelse, natriumstivelsesglycolat, povidon, glyceroldibehenat

magnesiumstearat

Filmovertræk:

Poly(vinylalkohol) (E1203), titandioxid (E171), macrogol (E1521), talcum (E553b), jernoxid, gult

(E172), jernoxid, rødt (E172)

Udseende og pakningsstørrelser

Bosentan Actavis 62,5 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, 6 mm, runde, bikonvekse, præget med

“111” præget på den ene side og ”A” på den anden side.

Bosentan Actavis 125 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, 10,7 mm x 5,1 mm, kapselformede,

bikonvekse, præget med “117” præget på den ene side og ”A” på den anden side.

Blisterpakningerne indeholder 10, 14, 30, 56, 60 og 112 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant:

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller:

Balkanpharma – Dupnitsa AD

3, Samokovsko Shose Str.

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Dette lægemiddel er godkendt i EEA

s medlemslande under følgende navne:

Danmark

Bosentan Actavis

Finland

Bosentan Actavis

Island

Bosentan Actavis

Bosentan Actavis 125 mg

Norge

Bosentan Actavis

Slovakiet

Bosentan Actavis 62,5 mg

Bosentan Actavis 125 mg

Storbrittanien

Bosentan Actavis 62.5 mg

Bosentan Actavis 125 mg

Sverige

Bosentan Actavis

Tjekkiet

Bosentan Actavis 62,5 mg

Østrig

Bosentan Actavis 62,5 mg Filmtabletten

Bosentan Actavis 125 mg Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest ændret 01/2020

26. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan ”Actavis”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29327

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan ”Actavis”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

62.5 mg:

Lysegule; (6 mm), runde, bikonvekse, præget med “111” præget på den ene side og ”A” på

den anden side.

125 mg:

Lysegule; (10,7 mm x 5,1 mm), kapselformede, bikonvekse, præget med “117” præget på

den ene side og ”A” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt

og Eisenmengers fysiologi

54342_spc.docx

Side 1 af 26

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Bosentan er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med

systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for

behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan ”Actavis” påbegyndes med en dosis på

62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på

125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af

Bosentan ”Actavis” efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitlig var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved en dosisøgning af bosentan til over 2

mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig til tre

gange daglig (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke

medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og

vedligeholdelsesdosis ved anvendelse til børn med PAH på 1 år og derover 2 mg/kg

morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke

påvist gavnlig virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen

doseringsanbefalinger (se pkt. 5.1 og 5.2).

Behandling ved klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Bosentan ”Actavis”

behandling i mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ behandling overvejes.

Nogle af disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med

bosentan, kan dog reagere positivt efter yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer

godt på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis

dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages

under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

54342_spc.docx

Side 2 af 26

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med

pulmonal arteriel hypertension. Der er ikke blevet observeret noget bevis for akut rebound.

For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk forværring, der skyldes potentiel

rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog

overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere Bosentan ”Actavis”, skal dette gøres gradvist, mens en

alternativ behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Voksne

Bosentan ”Actavis” behandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange daglig i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange daglig. De samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan ”Actavis” efter

behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til

bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for

Bosentan ”Actavis”.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

Bosentan ”Actavis” er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med

let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh klasse A) (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre population

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De

filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.

54342_spc.docx

Side 3 af 26

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2).

Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)

og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale

øvre grænse (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5).

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt.

4.4, 4.5 og 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bosentans virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær pulmonal arteriel

hypertension. Skift til en behandling, som anbefales på det svære stadie af sygdommen

(f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO

klasse I funktionsstatus ved pulmonal arteriel hypertension.

Bosentanbehandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over

85 mm Hg. Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af bosentan på opheling af

eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT

og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er

blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentiel

alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5)

samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

54342_spc.docx

Side 4 af 26

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter

med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Bosentan

”Actavis”. Desuden skal leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter

enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT

-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra

leverfunktionstest; hvis bekræftet, skal der tages en beslutning på

individuel basis om at fortsætte med Bosentan ”Actavis”,

eventuelt med reduceret dosis, eller seponere Bosentan

”Actavis” (se pkt. 4.2). Monitorering af aminotransferase-

niveauer skal fortsættes mindst hver anden uge. Hvis

aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som

inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller

reintroducere Bosentan ”Actavis” i henhold til nedenstående

betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis

bekræftet, skal behandling afbrydes og aminotransferaseniveauer

monitoreres mindst hver anden uge. Hvis

aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer som

inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere Bosentan

”Actavis” i henhold til nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at

reintroducere Bosentan ”Actavis”.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader, dvs. kvalme,

opkastning, feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-

lignende syndrom (arthralgia, myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en

reintroduktion af Bosentan ”Actavis” skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Bosentan ”Actavis” bør kun overvejes, hvis de

potentielle fordele ved behandling med Bosentan ”Actavis” opvejer de potentielle risici,

og hvis leveraminotransferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før

behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en hepatolog.

Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt. 4.2.

Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til

ovenstående anbefalinger.

ULN = Upper Limit of Normal (øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobin-

koncentrationen (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i

hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers

behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen

initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker

et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere

54342_spc.docx

Side 5 af 26

evaluering og undersøgelser bør iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af

anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt.4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Bosentan ”Actavis” kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under

hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med

graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

Bosentan ”Actavis” behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden

behandlingens start er negativ.

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under

behandlingen med Bosentan ”Actavis”.

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering

af graviditet.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle

der forekomme tegn på pulmonært ødem, når bosentan administreres til patienter med

PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I

post marketing perioden har der været sjældne rapporter om pulmonært ødem hos patienter

i behandling med bosentan, og som havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet

diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre

ventrikel

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og

samtidig dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik

bosentan og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i

gennemsnitligt 1,5 år i en placebo- kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302

[ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der en øget forekomst af

hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling med

bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse

manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration

og øget forekomst af ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel

mellem det samlede antal indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos

bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter

undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især hvis de samtidig lider af

alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales initiering af diuretisk

behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende diuretisk behandling.

Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret væskeretention før

initiering af behandling med Bosentan ”Actavis”.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan hos patienter

med PAH associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se pkt.

5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer viste

øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

54342_spc.docx

Side 6 af 26

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med Bosentan ”Actavis” initieres hos

patienter, som kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet

over for Bosentan ”Actavis” nøje monitoreres i begyndelsen af initieringsfasen med særlig

opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En øget

langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når

bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden

for sådanne interaktioner især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se

pkt. 4.5), som vil kunne påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter

også monitoreres omhyggeligt med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD

klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Bosentan ”Actavis” og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3

og 4.5). Samtidig anvendelse af Bosentan ”Actavis” og glibenclamid, fluconazol og

rifampicin anbefales ikke. For yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Bosentan

”Actavis” bør undgås (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In

vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer

af stoffer, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Bosentan

”Actavis”. Muligheden for en ændret virkning af lægemiddelpræparater, som omsættes af

disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse

produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved seponering af

samtidig Bosentan ”Actavis” behandling.

Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer

kan forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4: Samtidig administration af

fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4,

kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination

anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-

inhibitor (som f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som

f.eks. voriconazol) sammen med Bosentan ”Actavis” ikke anbefales.

Ciclosporin: Samtidig administration af Bosentan ”Actavis” og ciclosporin (en

calcineurinhæmmer) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de

initiale dalkoncentrationer af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter

indgift af bosentan alene. Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4

gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst

54342_spc.docx

Side 7 af 26

sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i

hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med cirka

50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan

har ikke været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller

sirolimus og Bosentan ”Actavis” kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af

bosentan ligesom ved samtidig administration af ciclosporin. Samtidigt kan Bosentan

”Actavis” nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus. Derfor er samtidig

anvendelse af Bosentan ”Actavis” og tacrolimus eller sirolimus ikke tilrådelig. Patienter,

der har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er

relateret til Bosentan ”Actavis” samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

reducerede plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med

potentiel betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af

bosentan faldt ligeledes med 29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af

forhøjede aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både

glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de

forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin: Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange daglig og rifampicin, en

potent inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som

resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan frarådes. Data fra

andre CYP3A4-inducere f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer): Samtidig

administration af bosentan 125 mg to gange daglig og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to

gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af

bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer, der blev målt efter

administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans plasmakoncentration omtrent 5

gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes med

stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret optagelse i

hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal

patientens tolerabilitet over for Bosentan ”Actavis” monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir

og ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er

imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og

en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering

af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-

boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke

rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte

54342_spc.docx

Side 8 af 26

hepatotoksicitet, som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne

kombination.

Hormonelle præventionsmidler: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange

daglig i 7 dage og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt

norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg, reducerede AUC for norethisteron og

ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%. Reduktionen i eksponering var imidlertid

op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer. Derfor er hormonelle

præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare,

transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige

præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin: Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller

warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den hyppighed,

med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR

eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og

placebo-behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende

orale antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket

monitorering af INR, især i starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

medførte en reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og

dets aktive β-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen

af bosentan blev ikke påvirket ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af

kolesterolniveauer og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol: Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og

ketoconazol, der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i

plasmakoncentrationen af bosentan til ca. det dobbelte. En justering af Bosentan ”Actavis”

dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet påvist ved in vivo

undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med de

andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved

kombination med en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af

CYP2C9 (poor metabolisers) dog forøgede plasmakoncentrationer af bosentan, som kan

være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol: Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken

10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel

enkelt som gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme

størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol

(se pkt. 5.1).

Sildenafil: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady-state) og

sildenafil 80 mg tre gange daglig (ved steady-state) i 6 dage til raske forsøgspersoner

resulterede i en reduktion i sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på

50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

54342_spc.docx

Side 9 af 26

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)

systemisk eksponering med 42% og C

med 27% efter samtidig administration af flere

doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

) af bosentan og dets

metabolitter.

Digoxin: Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange daglig og digoxin

reducerede AUC, C

og C

for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen

for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne

interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning

på testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion

i spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til baseline efter 3 eller 6 måneders

behandling med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke

udelukkes, at bosentan kan have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd.

Hos drengebørn kan det ikke udelukkes, at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten

efter behandling med bosentan.

Anvendelse til kvinder i den fertile alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Bosentan ”Actavis” hos

kvinder i den fertile alder, der skal gives passende rådgivning om pålidelige

præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den

ordinerende læge skal være opmærksom på, at Bosentan ”Actavis”, på grund af de mulige

farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se

pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale

præventionsmetoder (inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former)

som den eneste form for prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ

pålidelig form for prævention. Hvis der hos den individuelle patient er nogen som helst

tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning der skal gives, bør rådgivning finde sted

hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er effektiv under behandling

med Bosentan ”Actavis”, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension

forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige

graviditetsprøver under behandling med Bosentan ”Actavis” for at opdage en graviditet

tidligst muligt.

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet se pkt.

5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af bosentan til gravide kvinder. Den

potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan ”Actavis” er kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling

med Bosentan ”Actavis”.

54342_spc.docx

Side 10 af 26

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af bosentans direkte virkning på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan Bosentan ”Actavis” medføre hypotension med

symptomer som svimmelhed, sløret syn eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt

2.486 patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838

patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45

uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de

patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5% større end med

placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5%),

ødem/væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og anæmi/fald i

hæmoglobin (9,9%).

Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i

leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter

markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er,

med de mest alvorlige først. Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i

bivirkningerne i de samlede data i forhold til de godkendte indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin (se pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat hæmoglobin, der kræver

transfusion af røde blodlegemer

Ikke

almindelig

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner (herunder dermatitis,

pruritus og udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller angioødem

Nervesystemet

Meget

almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

Øjne

Ikke kendt

Sløret syn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

54342_spc.docx

Side 11 af 26

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Nasal tilstopning

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget

almindelig

Unormal leverfunktionstest (se pkt. 4.4)

Ikke

almindelig

Forhøjede aminotransferaser i forbindelse med

hepatitis (herunder mulig forværring af

underliggende hepatitis) og/eller gulsot

(se pkt.

4.4)

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Meget

almindelig

Ødem, væskeretention

Data stammer fra erfaringer efter markedsførelsen. Hyppigheder er baseret på statistisk

modellering af data fra placebokontrollerede kliniske forsøg

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med

bosentan og hos 9,1% af patienterne behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af

patienterne behandlet med placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og

10,9% af patienterne behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i

perioden efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose

efter langvarig behandling med bosentan. Der har ligeledes været sjældne rapporter om

leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig

monitorering af leverfunktionen under behandling med Bosentan ”Actavis” (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den

filmovertrukne tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben

behandling med bosentan 2 mg/kg legemsvægt to gange daglig; 12-ugers

behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den, der blev observeret i de pivotale

studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger

ansigtsrødme (21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).

En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med

bosentan 32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i

alt 100 børn, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33), 2 mg/kg tre

gange daglig (n=31) eller 4 mg/kg to gange daglig (n=36). Ved inklusion var seks patienter

54342_spc.docx

Side 12 af 26

mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2

og 12 år. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne

patienter med PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos

voksne (69,0% kontra 41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes

den længere gennemsnitlige behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median

71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe (median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger

var infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal (arteriel) hypertension (20%),

nasopharyngitis (17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis (10%),

abdominalsmerter (10%) og diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i

bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på

bare 21 børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i

form af leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9%

og 5% af patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev

i alt 13 nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (8 patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og

placebobehandlingen var henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage

(interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede

patienter var henholdsvis anæmi eller hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter),

generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0 patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier ved leverfunktionstest

I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser

generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og

hovedsageligt asymptomatisk. I post- marketingperioden blev der rapporteret om sjældne

tilfælde af levercirrose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan

reverseres spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af bosentan

eller efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser ≥ 3 gange den normale øvre grænse (ULN) hos 11,2% af de

patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de patienter, der fik placebo. Der blev set

stigninger til ≥ 8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede patienter og hos 0,4% af de

placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev associeret med forhøjet

bilirubin (≥ 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af patienterne på

bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.

I den samlede analyse af 100 PAH-patienter fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til

≥ 3 × ULN hos 2% af patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen

54342_spc.docx

Side 13 af 26

tilfælde af leveraminotransferaser ≥ 3 × ULN under behandlingen, men der indtrådte ét

tilfælde af hepatitis 3 dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos 8,0% af de patienter, som fik

bosentan, og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen

fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til et niveau under den

nedre normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2400 mg hos raske frivillige og op

til 2000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal

hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af

hjerte-kar- systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en

overdosis på 10.000 mg bosentan, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde

symptomer som kvalme, opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig

fuldstændig inden for 24 timer, hvor blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan

ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 02 KX 01. Andre antihypertensiva.

54342_spc.docx

Side 14 af 26

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin

A- og B- (ET

- og ET

-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og

systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at

hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der

kendes, og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering

og er pro-inflammatorisk. Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET

- og ET

receptorer i endothelium og vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og

plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme,

inklusive pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og kronisk hjerteinsufficiens,

myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på, at ET-1

spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved pulmonal arteriel

hypertension og hjerteinsufficiens er der ved fravær af endothelin receptorantagonisme en

stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-koncentrationer og sygdommens

sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET

- og ET

receptorer med en lidt højere affinitet til ET

-receptorer (K

= 4,1–43 nanomolær) end til

-receptorer (K

= 38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-

receptorer og bindes ikke til andre receptorer.

Virkning

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende oral indgift af bosentan

en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær

hypertrofi og højre ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan

collagenaflejringen i lungerne.

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet

udført på 32 (undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-

1) voksne patienter med WHO funktionsklasse III–IV pulmonal arteriel hypertension

(primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension sekundært til hovedsageligt

sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger var

vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange daglig i AC-052-351 og 125

mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå

af en kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (f.eks. calciumantagonister),

diuretika, oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus

aktuel behandling.

Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance

ved 12 uger for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge

studier resulterede behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af

arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede forøgelse i 6-minutters gangdistance i

54342_spc.docx

Side 15 af 26

sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter (p = 0,02; t-test) og 44

meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert studie.

Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig

var ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den

gruppe, der blev behandlet med 250 mg to gange daglig.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt

tydelig efter 8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind

behandling i en undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance,

WHO funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan

125 mg to gange daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8

havde 66 patienter forbedrede resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede

resultater. Ud af de 22 patienter, der var stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge

12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med udgangspunktet. Ud af de 7

patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede resultater i uge 12/16,

og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse.

Behandling med bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var

forbundet med en signifikant nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal

vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i højre atrium.

Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på pulmonal arterial hypertension.

Dyspnømålinger i 6-minutters gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev

behandlet med bosentan. I AC-052-352 studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret

ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III og 8% som funktionsklasse IV.

Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos 42,4% af patienterne

(placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge studier var

signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i

forekomsten af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis

10,7% imod 37,1%; p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364

[EARLY]), 185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 435

meter i 6 minutters gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af

125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter

var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det

primære slutpunkt var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal vaskulær modstand

(PVR) og ændring fra baseline ved tilbagelagt afstand i 6 minutters gangdistance i forhold

til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud specificerede

protokolanalyse.

54342_spc.docx

Side 16 af 26

PVR (dyn.sek/cm

5

)

Tilbagelagt afstand i 6-

minutters gangdistance (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL); gennemsnit

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL; gennemsnit

(SD)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

22.6%

95% CL

−34,

−4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

PVR = pulmonal vaskulær modstand

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk

forværring defineret som en kombination af symptomatisk progression,

hospitalsindlæggelse for PAH og død sammenlignet med placebo (proportional reduktion i

risiko på 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var

forbedring i kombinationen af symptomatisk progression. Der var én hospitalsindlæggelse

som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og tre hospitalsindlæggelser i

placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder det

dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til

overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase

af EARLY- studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling

var 3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), og 73% af patienter blev behandlet i mindst 3 år og 62% i

mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne

forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig

pulmonal arteriel hypertension (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3

og 4 år efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for

forværring af PAH (defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi

eller påbegyndt intravenøs eller subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag

fra tidligere placebobehandling i den dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt

i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie (AC-

052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom

bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12

uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det

primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%)

sammenlignet med placebo gruppen (n = 17 patienter), hvilke viste, at bosentan ikke

forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige pulmonale vaskulære modstand var signifikant

reduceret i bosentangruppen (med en overvejende virkning observeret i subgruppen af

patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den gennemsnitlige

placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan

i den 24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet

54342_spc.docx

Side 17 af 26

(middelvarighed af behandlingen = 24,4 ± 2,0 uger), og generelt blev virkningen

opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16

patienter med WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne

blev behandlet med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to

gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante

forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den gennemsnitlige øgning i 6

minutters gangdistance +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved udgangsværdier (p<0,001).

Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af bosentan på

virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling

med bosentan på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev

behandlet med bosentan, blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede

studier (AC-052-351 og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede, open-label

forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7

år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år.

Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal hypertension (72%)

og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan- Meier

estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af

patienter med PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket

af initieringen af epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.

Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19

pædiatriske patienter i alderen 3 til15 år med pulmonal arteriel hypertension. Dette studie

var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær

pulmonal hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret til

kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15 patienter,

79%) eller III (n=4 patienter, 21%) ved baseline. Patienterne blev delt i tre grupper

afhængigt af legemsvægt og fik administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to

gange daglig i 12 uger. Halvdelen af patienterne i hver gruppe var allerede i behandling

med intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved

hjerteindeks var 0,5 l/min/m

, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk

var 8 mmHg, og gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sek·cm

. Disse hæmodynamiske

forbedringer fra basalniveau var ens både med og uden samtidig administration af

epoprostenol. Ændringer i parametre ved motionstest efter 12 uger sammenlignet med

udgangsværdierne var meget variable og ingen var signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der

blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig hos 36

patienter i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie

(se pkt. 5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær

(5 patienter [14%]) PAH og var i WHO- funktionsklasse II (n=23 patienter, 64%) eller III

54342_spc.docx

Side 18 af 26

(n=13 patienter, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige eksponering for

studiebehandlingen 13,1 uger (interval 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den

ikke-kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet

behandlingsvarighed på 2,3 år (interval 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter

epoprostenol ved baseline. 9 patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering

under studiet. Kaplan-Meier- estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 2 år var

78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn

med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n=31). 43

(67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15(23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3

måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),

og virkningsendepunkterne var alene eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-

pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%), arvelig PAH (3%), PAH relateret til

korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH-CHD forbundet med systemiske-til-pulmonale

shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13%). Patienterne var i WHO- funktionsklasse I

(n=19 patienter, 29%), II (n=27 patienter, 42%) eller III (n=18 patienter, 28%) ved opstart

af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-

medicin (hyppigst med PDE-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene [10,9%]

eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres

PAH-behandling under studiet.

Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% = 29/64)

behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med

bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-

forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at

størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring), baseret på en ikke-

pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange daglig, 100% tre

gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange daglig, 93% tre gange

daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af

PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 24 uger var hhv. 96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange daglig og tre

gange daglig.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange daglig i forhold til 2

mg/kg to gange daglig.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature

og fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt

respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig

behandling blev behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (n=13) eller placebo (n=8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til

iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret

som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden

pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.

54342_spc.docx

Side 19 af 26

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% CLs 1,17;

6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% Confidence Limits (CLs) 1,26; 4,23) med

placebo (p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage

(95% CLs 3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med

placebo (p = 0,24).

-

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8

timer efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af

opfølgningsperioden på 60 dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,

randomiseret dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo

hos 33 patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension, som var i samtidig

behandling med epoprostenol. AC-052- 356 var et åbent, ikke-kontrolleret studie. 10 ud af

de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og epoprostenol i de 12

uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den, der

forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn

og voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier

med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331

[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte

fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331

skulle patienter have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85%

af patienterne akutte fingersår ved basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan

62,5 mg to gange daglig var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange daglig.

Varigheden af den dobbeltblinde behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i

studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis

disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det

dobbeltblinde studie.

Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i

begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens

varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-

gruppen i løbet af de 16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår vs.

2,7 nye fingersår i placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal

i løbet af 24 ugers dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9 vs. 2,7 nye fingersår (p=

0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med

bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle

hvert af disse nye fingersår hos disse end hos patienter behandlet med placebo. Virkningen

54342_spc.docx

Side 20 af 26

af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere udtalt hos patienter med

mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data

fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med pulmonal

arteriel hypertension er ca. 2 gange højere end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter

peroral indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved

højere perorale doser forøges C

og AUC mindre end proportionalt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes

ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Distribution

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan

penetrerer ikke erytrocytter.

Et distributionsvolumen (V

) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på

250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50%–65% af

de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald

skyldes sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state

tilstande opnås inden for 3–5 dage.

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-

isoenzymer CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven oral dosis genfindes i

urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne

metabolit udskilles hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er

eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med

konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på

CYP2C19 og P-glykoprotein. In vitro inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i

hepatocytkulturer.

54342_spc.docx

Side 21 af 26

In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de

CYP- isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4).

Bosentan forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik

ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i

væsentlig grad.

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier

(BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af

begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt

klarlagt i denne alderskategori.

I studie AC-052-356 [BREATHE-3] blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og

gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3

til 15 år med pulmonal arteriel hypertension (PAH), som fik en vægtbaseret dosis på 2

mg/kg to gange daglig. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en

måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)

værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to

gange daglig var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·t/ml, og var lavere end

værdien 8149 (47) ng·t/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev

behandlet med 125 mg to gange daglig. Ved steady-state er den systemiske eksponering

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg

henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos voksne.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1]) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-

børn i alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet steady-state-

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4

mg/kg (AUC

: 3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange daglig og 4

mg/kg to gange daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse

pædiatriske patienter var cirka det halve af eksponering hos voksne patienter ved 125 mg

to gange daglig som vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning med

eksponeringerne hos voksne.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var

eksponeringen for bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange

daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den

samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering på

8.535 ng·t/ml; AUC

var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos patienter i alderen mellem 3

måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC

var 3.939 ng·t/ml; (CV

72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n=2) var AUC

5.914 ng·t/ml (CV

85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUC

3.507 ng·t/ml (CV 70%). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC

var 4.410

ng·t/ml (CV 58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke

eksponeringen; den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83%, n=27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det

vist, at eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske

patienter end hos voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange daglig (4 mg/kg to

54342_spc.docx

Side 22 af 26

gange daglig eller 2 mg/kg tre gange daglig) ikke vil medføre en større eksponering for

bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne

langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav

eksponering (AUC

0-12

i helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved steady-state var AUC

i helblod

6.165 ng·t/ml (CV 133%, n=7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne

PAH-patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en

blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og

samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på

bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet

observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan

var 9% højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter

med let nedsat leverfunktion end hos raske voluntører.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken

af bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der

omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B og 3 patienter med pulmonal arteriel hypertension

af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i

Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved steady-state 360

(212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den

aktive metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos

patienterne med normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1

[9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033: gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml).

Selvom antallet af inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer

disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro

48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse C nedsat

leverfunktion. Bosentan ”Actavis” er kontraindiceret til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt

plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af

bosentanmetaboliter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med

personer med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i

dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje proteinbindingsgrad forventes

det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved dialyse (se pkt.

4.2).

54342_spc.docx

Side 23 af 26

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

den terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af

bosentan i 2 år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende

skjoldbruskkirteladenomer og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved

plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i tests for genotoksicitet. Der

fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos

rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker thyroideafunktionen (thyroxin,

TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere

end 1,5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser

hos mennesker. Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de

større kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er

iagttaget i forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus,

indikerer, at der er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for

kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen

indflydelse på spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på

parringsevnen eller fertiliteten ved eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange

højere end det forventede terapeutiske niveau hos mennesker. Der observeredes heller

ingen negative virkninger på udviklingen af præimplantationsembryoet eller på

implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt

administreret bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den

maksimalt anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år,

men ikke ved doser på helt op til 1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6

måneder. I et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post

partum og frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og

epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var hhv. 21

gange (på dag 21 post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den

terapeutiske eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og

kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19

(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21 post

partum). Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen virkninger af

bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den

terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

54342_spc.docx

Side 24 af 26

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Prægelatineret stivelse

Natriumstivelsesglycolat

Povidon

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talcum (E553b)

Jernoxid, gult (E172)

Jernoxid, rødt (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (PVC/Aclar/PVC /Al)

Pakningsstørrelser: 10, 14, 30, 56, 60 og 112 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

Repræsentant

Actavis Nordic A/S

c/o Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

54342_spc.docx

Side 25 af 26

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

62,5 mg:

54341

125 mg:

54342

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

8. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. januar 2018

54342_spc.docx

Side 26 af 26

Andre produkter

search_alerts

share_this_information