Bosentan "Accord" 125 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
BOSENTAN, monohydrat
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare Limited
ATC-kode:
C02KX01
INN (International Name):
BOSENTAN, monohydrate
Dosering:
125 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
53229
Autorisation dato:
2016-02-10

Indlægsseddel: Information til brugeren

Bosentan Accord 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Bosentan Accord 125 mg filmovertrukne tabletter

bosentan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Den nyeste indlægsseddel kan findes på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Bosentan Accord

Sådan skal du tage Bosentan Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Bosentan Accord indeholder bosentan,

som blokerer virkningen af det naturligt forekommende

hormon endothelin-1 (ET-1), som er årsag til forsnævring af blodkarrene. Bosentan Accord får

derfor blodkarrene til at udvide sig. Det tilhører gruppen af lægemidler, der kaldes

"endothelinreceptorantagonister".

Bosentan Accord bruges til at behandle:

Pulmonal arteriel hypertension

(PAH): PAH er en sygdom med svær forsnævring af

blodkarrene i lungerne, hvilket resulterer i et for højt blodtryk i blodkarrene (de

pulmonale arterier), som fører blodet fra hjertet til lungerne. Det høje tryk nedsætter den

mængde ilt, der kan komme over i blodet i lungerne og gør fysisk aktivitet vanskeligere.

Bosentan Accord udvider de pulmonale arterier, hvilket gør det lettere for hjertet at

pumpe blod igennem dem. Dette nedsætter blodtrykket og lindrer symptomerne.

Bosentan Accord bruges til at behandle patienter med klasse III pulmonal arteriel hypertension

(PAH) med henblik på at forbedre evnen til at udføre fysisk aktivitet og bedre symptomerne.

"Klassen" siger noget om, hvor alvorlig sygdommen er: "Klasse III" medfører en udtalt

begrænsning af den fysiske aktivitet. Der er også vist visse forbedringer hos patienter med klasse

II-PAH. "Klasse" medfører en let begrænsning af den fysiske aktivitet. Den PAH, som Bosentan

Accord er indiceret for, kan være:

primær (uden nogen kendt årsag eller familiær)

forårsaget af sklerodermi (også kaldet systemisk sklerose, en sygdom, hvor der er abnorm

vækst i det bindevæv, som støtter huden og andre organer)

forårsaget af medfødte hjertefejl med shunt (unormale passager), som giver unormal

blodgennemstrømning gennem hjerte og lunger.

Fingersår:

(sår på fingre og tæer) hos voksne patienter med en tilstand kaldet sklerodermi.

Bosentan mindsker antallet af nye sår på fingre og tæer.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Bosentan Accord

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information.

Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Bosentan Accord

hvis du er allergisk

over for bosentan

eller et af de øvrige indholdsstoffer i Bosentan

Accord (angivet i punkt 6)

hvis du har leverproblemer

(spørg din læge)

hvis du er gravid eller kunne blive gravid,

fordi du ikke bruger pålidelige

præventionsmetoder. Læs venligst oplysningerne under "Prævention" og "Brug af anden

medicin sammen med Bosentan Accord".

Hvis du bliver behandlet med ciclosporin A

(et lægemiddel, som anvendes efter en

transplantation eller til behandling af psoriasis)

Fortæl det til din læge, hvis noget af dette gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Bosentan Accord.

Prøver, som din læge vil udføre før behandling

en blodprøve for at kontrollere din leverfunktion

en blodprøve for at kontrollere for blodmangel (lavt hæmoglobin)

en graviditetstest, hvis du er kvinde i den fødedygtige alder

Hos nogle patienter, som tager Bosentan Accord, har man fundet unormale leverfunktionsprøver

og blodmangel (lavt hæmoglobin).

Prøver, som din læge vil udføre under behandling

Under behandling med Bosentan Accord vil din læge sørge for regelmæssige blodprøver for at

kontrollere forandringer i din leverfunktion og hæmoglobinniveau.

Se patientadvarselskortet (i pakken med Bosentan Accord-tabletter). Det er vigtigt, at du får

foretaget disse blodundersøgelser regelmæssigt, så længe du tager Bosentan Accord. Vi foreslår,

at du noterer datoen for din sidste undersøgelse og ligeledes for din næste undersøgelse (spørg

din læge angående datoen) på dit patientadvarselskort. Det vil hjælpe dig til at huske, hvornår

den næste undersøgelse sker.

Blodundersøgelser for leverfunktionen:

Disse vil blive foretaget hver måned i behandlingsperioden med Bosentan Accord. Efter en

dosisøgning skal der yderligere foretages en undersøgelse efter 2 uger.

Blodprøver for blodmangel

Disse foretages hver måned i de første 4 måneder af behandlingen, derefter hver 3. måned, da

patienter, som tager Bosentan Accord, kan få blodmangel.

Hvis disse resultater er unormale, kan din læge beslutte at nedsætte din dosis eller stoppe

behandlingen med

Bosentan Accord og foretage yderligere prøver for at undersøge sagen.

Børn og unge

Der er kun begrænset klinisk erfaring med børn under 2 år med pulmonal arteriel hypertension. Bosentan

Accord anbefales ikke til pædiatriske patienter med systemisk sklerose og aktiv finger-/tåsårssygdom. Se

også punkt 3 Sådan skal du tage Bosentan Accord.

Brug af anden medicin sammen med Bosentan Accord

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Det er især vigtigt at fortælle det til

lægen, hvis du tager:

ciclosporin A (et lægemiddel, der anvendes efter transplantationer samt til behandling af

psoriasis), som ikke må tages sammen med Bosentan Accord

Sirolimus eller tacrolimus, som er lægemidler, der anvendes efter transplantationer, da det

ikke anbefales at bruge disse sammen med Bosentan Accord

glibenclamid (mod sukkersyge), rifampicin (til behandling af tuberkulose), fluconazol og

ketoconazol (til behandling af svampeinfektioner), nevirapin (til behandling af hiv-

infektion), da det ikke anbefales at bruge disse lægemidler sammen med Bosentan Accord

andre lægemidler til behandling af hiv-infektion, da disse kan kræve speciel overvågning,

hvis de tages sammen med Bosentan Accord

hormonale præventionsmidler, da disse ikke er effektive som eneste præventionsmetode,

hvis du tager Bosentan Accord. Inden i pakningen med Bosentan Accord finder du et

patientadvarselskort, som du skal læse omhyggeligt. Din læge og/eller gynækolog vil finde

frem til en passende præventionsmetode til dig.

andre lægemidler til behandling af pulmonal hypertension: sildenafil og tadalafil;

warfarin (et antikoagulerende middel);

simvastatin (bruges til at behandle hyperkolesterolæmi).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pakningen er forsynet med en rød advarselstrekant. Det betyder, at Bosentan Accord kan give

bivirkninger, som kan påvirke arbejdssikkerheden og evnen til at færdes sikkert i trafikken.

Bosentan Accord påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Bosentan Accord kan imidlertid medføre hypotension (for lavt blodtryk), som

kan gøre dig svimmel, påvirke dit syn og påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Hvis du bliver svimmel, eller får tågesyn, når du tager Bosentan Accord, må du

hverken køre bil eller betjene værktøj eller maskiner.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Kvinder i den fødedygtige alder

Tag IKKE Bosentan Accord, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.

Graviditetstest

Bosentan Accord kan skade ufødte børn, som er undfanget før eller under behandlingen. Hvis du

er kvinde og kan blive gravid, vil din læge bede dig om at tage en graviditetstest, før du

begynder at tage Bosentan Accord, og regelmæssigt, mens du tager Bosentan Accord.

Prævention

Hvis du kan blive gravid, skal du anvende en pålidelig svangerskabsforebyggende metode

(prævention), mens du tager Bosentan Accord. Din læge eller gynækolog vil fortælle dig om

pålidelige svangerskabsforebyggende metoder, der skal bruges, mens du tager Bosentan Accord.

Da Bosentan Accord kan gøre hormonelle præventionsmidler (f.eks. tabletter, indsprøjtninger,

implantater eller hudplastre) uvirksomme, er denne metode alene ikke pålidelig. Hvis du

anvender et hormonelt præventionsmiddel, skal du derfor også anvende en barrieremetode (f.eks.

femidom, pessar eller svangerskabsforebyggende svamp, eller din partner skal også anvende

kondom). Inden i pakningen med Bosentan Accord er der et patientadvarselskort. Du skal

udfylde dette kort og medbringe det ved din næste konsultation, således at lægen eller

gynækologen kan vurdere, om du har brug for en supplerende eller anden form for pålidelig

prævention. Det anbefales, at der udføres månedlige graviditetsprøver, så længe du tager

Bosentan Accord og er i den fødedygtige alder.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid,

skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Amning

Fortæl det

straks

til lægen, hvis du ammer

. Du bør holde op med at amme, hvis du får

ordineret Bosentan Accord, da det ikke vides, om medicinen går over i mælken.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med dyr viste ingen effekt på spermparametre eller fertilitet.

Hvis du er en mand, der tager Bosentan, er det muligt, at lægemidlet vil nedsætte dit sædcelletal.

Det kan ikke udelukkes, at dette kan påvirke din evne til at få børn. Tal med din læge, hvis du

har spørgsmål eller bekymringer vedrørende dette.

3.

Sådan skal du tage Bosentan Accord

Behandling med Bosentan Accord bør kun påbegyndes og ledes af en læge, som har erfaring

inden for behandling af PAH eller systemisk sklerose. Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter

lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Brug af Bosentan Accord sammen med mad og drikke

Bosentan Accord kan tages sammen med mad eller uden mad.

Anbefalet dosis

Voksne

Hos voksne starter behandlingen sædvanligvis med 62,5 mg to gange dagligt (morgen og aften) i

de første 4 uger. Derefter vil din læge sædvanligvis råde dig til at tage en tablet à 125 mg to

gange dagligt, afhængigt af hvordan du reagerer på Bosentan Accord.

Børn og unge

Doseringsanbefalingerne til børn gælder kun for PAH. Hos børn på 2 år og derover starter

behandlingen med Bosentan Accord sædvanligvis med 2 mg pr. kg legemsvægt to gange dagligt

(morgen og aften). Din læge vil vejlede dig med hensyn til doseringen.

Bemærk, at Bosentan Accord findes i andre formuleringer, som kan gøre det nemmere at give

den korrekte dosering til børn og patienter med lav kropsvægt. De kan også anvendes til

patienter, som har svært ved at synke filmovertrukne tabletter.

Hvis du mener, at virkningen af Bosentan Accord er for kraftig eller for svag, skal du tale med

din læge om en eventuel justering af dosis.

Sådan skal du tage Bosentan Accord

Tabletterne skal tages morgen og aften og sluges med vand. Tabletterne kan tages i forbindelse

med eller uden for måltider.

Hvis du har taget for mange Bosentan Accord-tabletter

Hvis du tager flere tabletter, end du har fået besked på, skal du omgående søge læge.

Kontakt

lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Bosentan Accord, end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Bosentan Accord

Hvis du har glemt at tage Bosentan Accord, skal du gøre det, så snart du kommer i tanke om det

og derefter på de normale tidspunkter. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den

glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Bosentan Accord

Hvis du pludselig stopper med behandlingen med Bosentan Accord, kan det medføre, at dine

symptomer forværres. Du skal ikke holde op med at tage Bosentan Accord, medmindre din læge

har bedt dig om det. Din læge kan bede dig om at reducere dosis over nogle få dage, før du

stopper helt med behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger ved Bosentan Accord er

Abnorm leverfunktion, som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Anæmi (blodmangel), som kan påvirke op til 1 ud af 10 personer. Anæmi kræver

sommetider blodtransfusion

Dine lever- og blodværdier vil blive overvåget under behandlingen med Bosentan Accord (se

pkt. 2). Det er vigtigt, at du får foretaget disse test efter lægens anvisning.

Tegn på, at din lever ikke fungerer korrekt, omfatter:

kvalme

opkastning

feber

mavesmerter

gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene)

mørkfarvet urin

hudkløe

sløvhed eller træthed (usædvanlig træthed eller udmattelse)

influenzalignende syndrom (led- og muskelsmerter med feber)

Hvis du opdager et eller flere af disse tegn, skal du

omgående fortælle det til din læge

Andre bivirkninger:

Meget almindelige

(kan påvirke

flere end 1 ud af 10

personer):

Hovedpine

Ødem (hævede fødder og ankler eller andre tegn på væskeophobning)

Almindelige

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer):

Ansigtsrødme eller hudrødme

Overfølsomhedsreaktioner (herunder hudirritation, kløe og udslæt)

Tilbageløb af mavesyre til spiserøret (gastroøsofageal reflukssygdom)

Diarré

Besvimelse (synkope)

Hjertebanken (hurtige eller uregelmæssige hjerteslag)

Lavt blodtryk

Tilstoppet næse

Ikke almindelige

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer):

Trombocytopeni (lavt antal blodplader)

Neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer)

Forhøjede leverfunktionsprøver med hepatitis (leverbetændelse), herunder mulig

forværring af underliggende hepatitis, og/eller gulsot (gulfarvning af huden eller det hvide

i øjnene)

Sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000

personer):

Anafylaksi (generel allergisk reaktion), angioødem (hævelse, hyppigst omkring øjne,

læber, tunge eller svælg)

Levercirrhose (skrumpelever), leversvigt (alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen)

Ikke kendt

(hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data)

Tågesyn

Bivirkninger hos børn og unge

De bivirkninger, der er indberettet for børn og unge, der er blevet behandlet med Bosentan

Accord, er de samme som for voksne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter "EXP". Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Aluminium-aluminiumblister

Dette lægemiddel kræver ikke særlige opbevaringsforhold.

PVC/PE/PVDC-aluminiumblister

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Bosentan Accord indeholder:

Bosentan Accord 62,5 mg filmovertrukne tabletter:

Aktivt stof: bosentan som

monohydrat. Hver tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Bosentan Accord 125 mg filmovertrukne tabletter:

Aktivt stof: bosentan som

monohydrat. Hver tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer, tabletkerne:

majsstivelse, prægelatineret stivelse (majs),

natriumstivelsesglycolat

(type A)

, povidon og magnesiumstearat.

Filmovertræk:

hypromellose, triacetin, talcum, titandioxid (E171), gult jernoxid (E172) og rødt jernoxid

(E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Bosentan Accord 62,5 mg filmovertrukne tabletter er lys orange, runde, ca. 6,20 mm i diameter,

bikonvekse, filmovertrukne tabletter med “IB1” præget på den ene side og uden prægning på den

anden side.

Bosentan Accord 125 mg filmovertrukne tabletter er lys orange, ovale, ca. 11,00 mm lange, 5

mm brede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med “IB2” præget på den ene side og uden

prægning på den anden side.

Bosentan Accord 62,5 mg filmovertrukne tabletter er pakket i aluminim-aluminium-blistre

indeholdende 14 filmovertrukne tabletter. Æsker indeholder 14, 56 eller 112 filmovertrukne

tabletter.

Bosentan Accord 125 mg filmovertrukne tabletter er pakket i PVC/PE/PVDC/aluminim-blistre

indeholdende 14 filmovertrukne tabletter. Æsker indeholder 56 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

Fremstiller:

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex , HA1 4HF

Storbritannien

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

Denne indlægsseddel blev senest ændret 03/2020

13. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29007

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet:

Lys orange, rund, ca. 6,20 mm i diameter, bikonveks, filmovertrukket tablet med "IB1"

præget på den ene side og uden prægning på den anden side.

Lys orange, oval, ca. 11,00 mm lang, 5 mm bred, bikonveks, filmovertrukket tablet med

"IB2" præget på den ene side og uden prægning på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter med WHO-funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt

og Eisenmengers fysiologi.

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hyppertension WHO-

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Bosentan "Accord"-tabletter er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår

hos patienter med systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

53229_spc.docx

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Administration

Tabletterne skal tages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De

filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for

behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med bosentan påbegyndes med en dosis på 62,5 mg

to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg to

gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af bosentan

efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitligt var lavere hos børn med PAH i alderen 1 til 15 år end hos voksne

patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved dosisøgning af bosentantabletter til over

2 mg/kg legemsvægt

eller ved øgning af doseringshyppigheden fra

to gange daglig

til tre

gange dagligt

(se pkt. 5.2)

. At øge doseringshyppigheden vil sandsynligvis ikke resultere i

yderligere klinisk gavnlig effekt.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er det ikke sandsynligt, at højere doser er mere

effektive, og større bivirkningsfrekvens kan formelt ikke udelukkes hos børn yngre børn,

hvis dosis øges. Ved anvendelse til børn fra 2 år og opefter er den anbefalede start- og

vedligeholdelsesdosis derfor 2 mg/kg morgen og aften. Der er ikke udført kliniske studier

med henblik på sammenligning af virknings-/sikkerhedsratio af 2 mg/kg til 4 mg/kg

legemsvægt to gange daglig hos børn.

Der er kun begrænset klinisk erfaring med pædiatriske patienter under 2 år.

Behandling ved klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10 % reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af bosentanbehandling i

mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger) bør alternativ behandling overvejes. Nogle af

disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med bosentan,

kan dog reagere positivt efter yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer

godt på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis

dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages

under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med

53229_spc.docx

Side 2 af 25

pulmonal arteriel hypertension. Der er ikke observeret noget bevis for akut rebound. For at

undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk forværring, der skyldes potentiel reboundeffekt,

bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog overvejes.

Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere bosentan, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ

behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Voksne

Bosentanbehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg to gange daglig i 4 uger og

derefter øges til vedligeholdelsesdosis på 125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger

gør sig gældende ved reintroduktion af bosentan efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til

bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for

bosentantabletter.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (dvs. Child-

Pugh klasse A) (se pkt. 5.2). Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svært

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig hos patienter, som er i dialyse (se pkt. 5.2).

Ældre population

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Moderat til svært nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baselineværdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)

og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale

øvre grænse (se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin A (se pkt. 4.5)

53229_spc.docx

Side 3 af 25

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Fertile kvinder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4, 4.5 og

4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bosentans virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær pulmonal arteriel

hypertension. Skift til en behandling, som anbefales på det svære stadie af sygdommen

(f.eks. epoprostenol), bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO-

klasse I funktionsstatus ved pulmonal arteriel hypertension.

Bosentanbehandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over

85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af bosentantabletter på opheling af eksisterende

fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT

og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er

blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentielt

alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

levedysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin A (se pkt. 4.3 og

4.5), samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

53229_spc.docx

Side 4 af 25

Leveraminotransferaseniveauerne skal måles inden behandlingen og derefter med

månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med bosentantabletter. Desuden skal

leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest. Hvis det

bekræftes, skal der tages en beslutning på individuel basis om at

fortsætte med bosentantabletter, eventuelt med reduceret dosis, eller

seponere bosentantabletterne (se pkt. 4.2). Monitorering af

aminotransferaseniveauerne skal fortsættes mindst hver anden uge.

Hvis aminotransferaseniveauerne retableres til de samme niveauer

som inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte med eller

reintroducere bosentantabletter i henhold til nedenstående

betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest. Hvis det

bekræftes, skal behandlingen afbrydes og

aminotransferaseniveauerne monitoreres mindst hver anden uge.

Hvis aminotransferaseniveauerne retableres til de samme niveauer

som inden behandlingen, skal det overvejes at reintroducere

bosentantabletter i henhold til nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at

reintroducere bosentantabletter.

I tilfælde af associerede kliniske symptomer på leverskader, dvs. kvalme, opkastning, feber,

mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenzalignende syndrom (artralgi, myalgi,

feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af bosentantabletter skal ikke

overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med bosentantabletter bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele

ved behandling med bosentantabletter opvejer de potentielle risici, og hvis

leveraminotransferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det

anbefales, at der søges rådgivning fra en hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer,

som er anført i pkt. 4.2. Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående

anbefalinger.

ULN = Upper Limit of Normal (øvre normalgrænse)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i

hæmoglobinkoncentrationen (se pkt. 4.8). I placebokontrollerede studier var

bosentanrelateret fald i hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter

de første 4–12 ugers behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationerne

undersøges, inden behandlingen initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og

derefter hvert kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen,

skal der foretages en yderligere evaluering, og der bør iværksættes undersøgelser for at

fastlægge årsagen og behovet for specifik behandling. I perioden efter markedsføring har

der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se

pkt. 4.8).

53229_spc.docx

Side 5 af 25

Fertile kvinder

Idet bosentantabletter kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive, og under

hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med

graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

Bosentanbehandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder, medmindre

de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens start er

negativ.

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under

behandling med bosentan

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering

af graviditet

For yderligere oplysninger henvises der til pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af lungeødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom. Skulle

der forekomme tegn på lungeødem, når bosentan administreres til patienter med PAH, bør

muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning. I post-

marketing-perioden har der været sjældne rapporter om lungeødem hos patienter, som var i

behandling med bosentan, og som havde pulmonal veno-okklusiv sygdom som formodet

diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre

ventrikel

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og

samtidig dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1611 patienter (hvoraf 804 fik

bosentan og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i

gennemsnitligt 1½ år i en placebokontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302

[ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der en øget forekomst af

hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4–8 uger af behandlingen med

bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse

manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration

og øget forekomst af ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel

mellem det samlede antal indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos

bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter

undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især hvis de samtidig lider af

alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales initiering af diuretisk

behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende diuretisk behandling.

Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret væskeretention før

initiering af behandling med bosentan.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan hos patienter

med PAH associeret med hiv-infektion, som behandles med antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer

viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med bosentan initieres hos patienter, som

53229_spc.docx

Side 6 af 25

kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet over for bosentan

nøje monitoreres i begyndelsen af initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen

for hyptension og med leverfunktionstest. En øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og

hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når bosentan anvendes i kombination med

antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden for sådanne interaktioner relateret til

bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne påvirke

virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt

med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD-

klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning, og den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af bosentan og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig anvendelse af bosentan og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke.

For yderligere oplysninger, se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og bosentan bør

undgås (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan har en fremmende virkning på cytochrom P450 (CYP)-isoenzymerne CYP2C9

og CYP3A4. In vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil

plasmakoncentrationerne af stoffer, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved

samtidig indgift af bosentan. Muligheden for en ændret virkning af lægemiddelprodukter,

som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis

af disse produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring eller ved

seponering af samtidig bosentanbehandling.

Bosentan metaboliseres via CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan

forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorernes

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4: Samtidig administration af

fluconazol, som hovedsageligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4,

kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination

anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-

inhibitor (f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (f.eks.

voriconazol) sammen med bosentan ikke anbefales.

Ciclosporin A: Samtidig anvendelse af bosentan og ciclosporin A (en calcineurininhibitor)

er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale

dalkoncentrationer af bosentan ca. 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af

bosentan alene. Ved steady state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange

højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst sandsynligt

ciclosporins hæmning af transportproteinmedieret optagelse af bosentan i hepatocytter.

53229_spc.docx

Side 7 af 25

Blodkoncentrationen af ciclosporin A (et CYP3A4-substrat) faldt med ca. 50 %. Dette

skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan

har ikke været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller

sirolimus og bosentan kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom

ved samtidig administration af ciclosporin A. Samtidig kan bosentan nedsætte

plasmakoncentrationen af tacrolimus og sirolimus. Derfor er samtidig anvendelse af

bosentan og tacrolimus eller sirulimus ikke tilrådelig. Patienter, der har behov for

kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til bivirkninger, der er relateret til

bosentan, samt for blodkoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

reducerede plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40 % med

potentiel betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af

bosentan faldt ligeledes med 29 %. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af

forhøjede aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både

glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalteksportpumpen, hvilket kunne forklare de

forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke anvendes. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange dagligt og rifampicin, en

potent inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58 % og i et enkelt tilfælde op til næsten 90 %.

Som resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan anbefales ikke. Data

fra andre CYP3A4-inducere, f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer): Samtidig

administration af bosentan 125 mg to gange dagligt og lopinavir+ritonavir 400+100 mg to

gange dagligt i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af

bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer, der blev målt efter

administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans plasmakoncentration omtrent 5

gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes med

stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportproteinmedieret optagelse i hepatocytter

og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig administration af

lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal patientens

tolerabilitet over for bosentan monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir

og ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14 % og 17 %). Det er

imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og

en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering

af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-

boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

53229_spc.docx

Side 8 af 25

Andre antiretrovirale stoffer: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke

rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte

hepatotoksicitet, som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne

kombination.

Hormonelle præventionsmidler: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange

daglig i 7 dage og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt

norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 µ, reducerede AUC for norethisteron og

ethinylestradiol med henholdsvis 14 % og 31 %. Reduktionen i eksponering var imidlertid

op til henholdsvis 56 % og 66 % hos enkelte individer. Derfor er hormonelle

præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare,

transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige

præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin: Samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage reducerede

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29 % og 38 %. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller

warfarindosis (baseline versus afslutning på de kliniske undersøgelser). Den hyppighed,

med hvilken warfarindosen blev ændret i løbet af studierne på grund af ændringer i INR

eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt bosentan- og

placebobehandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende

orale antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en forstærket

monitorering af INR, især i starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

medførte en reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og

dets aktive β-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34 % og 46 %.

Plasmakoncentrationen af bosentan påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin.

Monitorering af kolesterolniveauer og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol: Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og

ketoconazol, der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i

plasmakoncentrationen af bosentan til ca. det dobbelte. En justering af bosentandosis anses

ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet påvist ved in vivo-undersøgelser,

forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med andre potente

CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med en

CYP3A4-inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede

plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og dermed føre til

potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol: Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356 [BREATHE-3]), i

hvilken 10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol, viser, at

efter såvel enkelt som gentagen dosering var Cmax- og AUC-værdierne for bosentan af

samme størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af

epoprostenol (se pkt. 5.1).

53229_spc.docx

Side 9 af 25

Sildenafil: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady state) og

sildenafil 80 mg tre gange daglig (ved steady state) i 6 dage til raske forsøgspersoner

resulterede i en reduktion i sildenafils AUC på 63 % og en stigning i bosentans på 50 %.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

Digoxin: Samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 7 dage og digoxin

reducerede AUC, Cmax og Cmin for digoxin med henholdsvis 12 %, 9 % og 23 %.

Mekanismen for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er

usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Tadalafil: Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om

dagen) systemisk eksponering med 42% og C

med 27% efter samtidig administration af

flere doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

) af bosentan og dets

metabolitter.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Fertilitetsstudier med rotter viste ingen effekt på spermparametre eller fertilitet (se pkt.

5.3).

I et studie af bosentans påvirkninger af testikelfunktionen hos mandlige PAH-

patienter udviste 8 ud af 24 patienter et fald i spermatozokoncentration på mindst 42 % i

forhold til baseline efter 3 eller 6 måneders behandling med bosentan. Baseret på disse

resultater og prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan have en skadelig

indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Hos drengebørn kan det ikke udelukkes, at der

på langt sigt kan være en indvirkning på fertiliteten efter behandling med bosentan.

Graviditet

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet, se pkt.

5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af bosentan til gravide kvinder. Den

potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Anvendelse til fertile kvinder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med bosentan hos fertile kvinder,

der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig

prævention skal være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom

på, at bosentan på grund af de mulige farmakokinetiske interaktioner kan gøre hormonale

præventionsmetoder ineffektive (se pkt. 4.5). Fertile kvinder må derfor ikke anvende

hormonale præventionsmetoder (inkl. orale, injicerbare, transkutane eller implantable

former) som den eneste form for prævention, men skal anvende en supplerende eller

alternativ pålidelig form for prævention. Hvis der hos den individuelle patient er nogen

som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning der skal gives, bør rådgivning

finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er effektiv under

behandling med bosentan, og også på grund af risikoen for, at pulmonal hypertension

forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige

graviditetsprøver under bosentanbehandlingen for at opdage en graviditet tidligst muligt.

53229_spc.docx

Side 10 af 25

Amning

Det er ukendt, om bosentan udskilles i human modermælk. Amning anbefales ikke under

behandling med bosentan.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af bosentans direkte virkning på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan bosentan medføre hypotension med

symptomer som svimmelhed, tågesyn eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebokontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt

2.486 patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838

patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45

uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1 % af de

patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5 % større end med

placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5 %),

ødem/væskeretention (13,2 %), unormal leverfunktionstest (10,9 %) og anæmi/fald i

hæmoglobin (9,9 %).

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret stigning i

leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4 Særlige advarsler

og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Bivirkningerne fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter

markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de

er. Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i

forhold til de godkendte indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin

(se pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat

hæmoglobin, der kræver

transfusion af røde

blodlegemer

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Ikke almindelig

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

(herunder dermatitis, pruritus

og udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller

angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

53229_spc.docx

Side 11 af 25

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme

Almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nasal tilstopning

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Gastroøsofageal

reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser i

forbindelse med hepatitis

(inklusive mulig forværring af

underliggende hepatitis)

og/eller gulsot

pkt. 4.4)

Sjælden

Levercirrhose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erytem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Øjne

Ikke kendt

Tågesyn

Data stammer fra erfaringer efter markedsføring. Hyppighederne er baseret på statistisk modellering af data fra

placebokontrollerede kliniske forsøg.

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9 % af patienterne, som blev behandlet med bosentan, og

hos 9,1 % af patienterne, som blev behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5 % af patienterne, som blev behandlet med bosentan, og hos 9,1 % af patienterne,

som blev behandlet med placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2 % af patienterne, som blev behandlet med bosentan, og hos 10,9

% af patienterne, som blev behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i

perioden efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrhose

efter langvarig behandling med bosentan. Der har ligeledes været sjældne rapporter om

leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig

monitorering af leverfunktionen under behandling med bosentan (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ukontrollerede undersøgelser med pædiatriske patienter med PAH (AC-052-356

[BREATHE-3], AC-052-365 [FUTURE 1])

Sikkerhedsprofilen hos denne population (BREATHE-3: n = 19, bosentan 2 mg/kg to

gange daglig, 12 ugers behandlingsvarighed, FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg/kg to

gange daglig i 4 uger og derefter 4 mg/kg to gange daglig, behandlingsvarighed 12 uger)

var lig med den, der blev observeret i de pivotale studier med voksne patienter med PAH. I

BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger rødme (21 %), hovedpine og unormal

leverfunktionstest (begge 16 %). I FUTURE 1 var de hyppigste bivirkninger infektioner

(33 %) og abdominale smerter/ubehag (19 %). Der var ingen tilfælde af forhøjede

leverenzymer i FUTURE 1-studiet.

53229_spc.docx

Side 12 af 25

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier i leverfunktionstest

I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser

generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og

hovedsageligt asymptomatiske. I post-marketingperioden blev der rapporteret om sjældne

tilfælde af levercirrhose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan

reverseres spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af bosentan

efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser ≥ 3 gange den øvre normalgrænse (ULN) hos 11,2 % af de

patienter, der fik bosentan, mod 2,4 % af de patienter, der fik placebo. Der blev set

stigninger til ≥ 8 × ULN hos 3,6 % af de bosentanbehandlede patienter og hos 0,4 % af de

placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev associeret med forhøjet

bilirubin (≥ 2 × ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2 % af patienterne (5) på

bosentan og hos 0,3 % af patienterne (6) på placebo.

Hæmoglobin

Der blev rapporteret et fald i hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos

8,0 % af de patienter, som fik bosentan, og hos 3,9 % af de patienter, som fik placebo (se

pkt. 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0 % af patienterne. Der

var intet fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til under den nedre

normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2400 mg hos raske frivillige og op

til 2000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal

hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

53229_spc.docx

Side 13 af 25

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af

hjerte-kar-systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en

overdosis på 10.000 mg bosentan, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde

symptomer som kvalme, opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn. Han kom sig

fuldstændig inden for 24 timer, hvor blodtrykket blev understøttet. OBS: Bosentan kan

ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 02 KX 01. Andre antihypertensiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet til både

endothelin A og B (ETA- og ETB-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og

systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at

hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der

kendes, og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering

og er pro-inflammatorisk. Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ETA- og

ETB-receptorer i endothelium og vaskulære glatte muskelceller. ET-1-koncentrationer i

væv og plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og

bindevævssygdomme, inklusive pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og

kronisk hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose,

hvilket kunne tyde på, at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme.

Ved pulmonal arteriel hypertension og hjerteinsufficiens er der ved fravær af

endothelinreceptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-

koncentrationer og sygdommens sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ETA- og ETB-

receptorer med en lidt højere affinitet til ETA-receptorer (Ki = 4,1–43 nanomolær) end til

ETB-receptorer (Ki = 38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-

receptorer og bindes ikke til andre receptorer.

Virkning

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af

bosentan en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal

vaskulær hypertrofi og højre ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte

bosentan collagenaflejringen i lungerne.

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet

udført på 32 (undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352 [BREATHE-

53229_spc.docx

Side 14 af 25

1]) voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (primær pulmonal hypertension

eller pulmonal hypertension sekundært til hovedsageligt sklerodermi) WHO-funktions-

klasse III–IV. Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger var

vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange daglig i AC-052-351 og 125

mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå

af en kombination af antikoagulantia, vasodilatorer (f.eks. calciumantagonister), diuretika,

oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus aktuel

behandling.

Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance

ved 12 uger for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge

undersøgelser resulterede behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af

arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede forøgelse i gangdistance i sammenligning med

baseline var henholdsvis 76 meter (p = 0,02, t-test) og 44 meter (p = 0,0002, Mann-

Whitney U-test) ved det primære slutpunkt for hvert studie. Forskellene mellem de to

grupper på 125 mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig var ikke statistisk

signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev

behandlet med 250 mg to gange daglig.

Forbedringen i gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt tydelig efter 8

ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind behandling i en

undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i gangdistance, WHO-funktions-

klasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan 125 mg to gange

daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8 havde 66 patienter

forbedrede resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede resultater. Ud af de 22

patienter, der var stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge 12/16, og 4 havde dårligere

resultater sammenlignet med baseline. Ud af de 7 patienter, som havde dårligere resultater

i uge 8, havde 3 forbedrede resultater i uge 12/16, og 4 havde dårligere resultater

sammenlignet med baseline.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse.

Behandling med bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks, som var

forbundet med en signifikant nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, den pulmonale

vaskulære modstand og det gennemsnitlige tryk i højre atrium.

Bosentanbehandlingen reducerede symptomerne på pulmonal arteriel hypertension.

Dyspnømålinger i gangtest viste en forbedring hos patienter, der blev behandlet med

bosentan. I AC-052-352-studiet blev 92 % af de 213 patienter klassificeret ud fra

baselineværdier som WHO-funktionsklasse III og 8 % som funktionsklasse IV.

Behandlingen med bosentan forbedrede WHO-funktionsklassen hos 42,4 % af patienterne

(placebo 30,4 %). Den totale ændring i WHO-funktionsklasse i løbet af begge studier var

signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i

forekomsten af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis

10,7 % mod 37,1 %, p = 0,0015).

53229_spc.docx

Side 15 af 25

I et randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, placebokontrolleret studie (AC-052-364

[EARLY]) fik 185 PAH-patienter i WHO-funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 35

meter i 6-minutters gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af

125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter

var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det

primære slutpunkt var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal vaskulær modstand

(PVR) og ændring fra baseline ved tilbagelagt afstand i 6-minutters gangdistance i forhold

til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser de forudspecificerede

protokolanalyser.

PVR (dyn.sec/cm

5

)

Tilbagelagt afstand i 6-minutters

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL), gennemsnit

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL, gennemsnit

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

−22,6 %

95 % CL

−34, −10

−4, 42

P-værdi

< 0,0001

< 0,0758

PVR = pulmonal vaskulær modstand

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk

forværring defineret som en kombination af symptomatisk progression,

hospitalsindlæggelse for PAH og død sammenlignet med placebo (proportional reduktion i

risiko på 77 %, 95 % CI 20 %–94 %, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var

forbedring i komponenten symptomatisk progression. Der var én hospitalsindlæggelse som

følge af forværring af PAH i bosentangruppen og tre hospitalsindlæggelser i placebo-

gruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder, det

dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til

overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase

af EARLY-studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentanbehandling var

3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), og 73 % af patienterne blev behandlet i mindst 3 år og 62 % i

mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne

forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig

pulmonal arteriel hypertension (61 %). Totalt forblev 78 % af patienterne i WHO-

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90 % og 85 %

3 og 4 år efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88 % og 79 % af patienterne

stadig fri for forværring af PAH (defineret som død uanset årsag, lungetransplantation,

atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller subkutan behandling med prostanoider).

De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den dobbeltblinde fase og fra anden

medicinering indledt i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie (AC-

052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO-

funktionsklasse III og Eisenmenger-fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom

bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12

uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det

primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget med 1,0 % i bosentangruppen (95 % CI –0,7 %–2,8 %)

sammenlignet med placebogruppen (n = 17 patienter), hvilket viste, at bosentan ikke

53229_spc.docx

Side 16 af 25

forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige pulmonale vaskulære modstand var signifikant

reduceret i bosentangruppen (med overvejende virkning observeret i subgruppen af

patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den gennemsnitlige

placebokorrigerede øgning i 6-minutters gangdistance 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. 26 patienter fortsatte med at få bosentan i den 24-

ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af

behandlingen = 24,4 ± 2,0 uger), og generelt blev virkningen opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362[BREATHE-4]) blev udført med 16

patienter med WHO-funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne

blev behandlet med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to

gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante

forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den gennemsnitlige øgning i 6-

minutters gangdistance var 91,4 meter fra 332,6 meter i gennemsnit ved baseline (p <

0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af

bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling

med bosentan på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev

behandlet med bosentan, blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebokontrollerede

studier (AC-052-351 og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede åbne forlængelser.

Den gennemsnitlige varighed for eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år (min.: 0,1 år,

maks.: 3,3 år), og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af

patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal hypertension (72 %) og var i WHO-

funktionsklasse III (84 %). I denne samlede population var Kaplan-Meier-estimater

vedrørende overlevelse henholdsvis 93 % og 84 % henholdsvis 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af

patienter med PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket

af initieringen af epoprostenolbehandling hos 43/235 patienter.

Undersøgelse med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan blev evalueret i en åben ikke-kontrolleret undersøgelse med 19 pædiatriske

patienter

i alderen 3 til 15 år med pulmonal arteriel hypertension Denne undersøgelse var

primært designet som en farmakokinetisk undersøgelse (se pkt. 5.2).

Patienterne havde

primær pulmonal hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret

til kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n = 15 patienter,

79 %) eller III (n = 4 patienter, 21 %) ved baseline. Patienterne blev delt i tre grupper

afhængigt af legemsvægt og modtog doser svarende hertil i 12 uger. Halvdelen af

patienterne i hver gruppe var allerede i behandling med intravenøs epoprostenol, og

epoprostenoldosis var uændret i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra baseline ved

hjerteindeks var 0,5 l/min./m

, det gennemsnitlige fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt

tryk var 8 mmHg, og det gennemsnitlige fald i PVR var 389 dyn·sec·cm

. Disse

hæmodynamiske forbedringer fra baseline var ens både med og uden samtidig

administration af epoprostenol. Ændringer i parametre ved motionstest efter 12 uger

sammenlignet med udgangsværdierne var meget variable, og ingen var signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, som

53229_spc.docx

Side 17 af 25

blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig hos 36

patienter i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie

(se pkt. 5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86 %]) eller familiær

(5 patienter [14 %]) PAH og var i WHO- funktionsklasse II (n = 23 patienter, 64 %) eller

III (n = 13 patienter, 36 %). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige eksponering for

studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med dispergible bosentantabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den

ikke-kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet

behandlingsvarighed på 2,3 år (interval 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter

epoprostenol ved baseline. 9 patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering

under studiet. Kaplan-Meier- estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 2 år var

78,9 %. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn

med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n = 33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n = 31). 43 (67,2

%) var ≥ 2 år til 11 år, 15 (23,4 %) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4 %) var mellem 3

måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),

og virkningsendepunkterne var kun eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-

pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46 %), arvelig PAH (3 %), PAH relateret til

korrigerende hjertekirurgi (38 %) og PAH-CHD-associeret med systemiske-til-pulmonale

shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13 %). Patienterne var i WHO- funktionsklasse I

(n = 19 patienter, 29 %), II (n = 27 patienter, 42 %) eller III (n = 18 patienter, 28 %) ved

opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med

PAH-medicin (hyppigst med PDE-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9 %], bosentan alene

[10,9 %] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9 %]), og de fortsatte

deres PAH-behandling under studiet.

Ved studiets start fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3 % = 29/64)

behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6 % (26/64) forblev på

bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-

forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at

størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring) baseret på en ikke-

pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97 % to gange daglig, 100 % tre

gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94 % to gange daglig, 93 % tre gange

daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af

PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 24 uger var hhv. 96,9 % og 96,7 % i grupperne med dosering to gange daglig og tre

gange daglig.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange dagligt i forhold til 2

mg/kg to gange dagligt.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie af præmature og

fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimal

respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig

53229_spc.docx

Side 18 af 25

behandling blev behandlet med dispergible bosentantabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (n = 13) eller placebo (n = 8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til

iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret

som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden

pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval: 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95 %

Confidence Limits (CLs) 1,17, 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95 % CLs 1,26,

4,23) med placebo (p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage

(95 % CLs 3,21, 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95 % CLs 3,71, 9,66) med

placebo (p = 0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO i

henhold til protokoldefinitionen) på baggrund af stigende

oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8 timer efter den første dosis af

studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af opfølgningsperioden på 60 dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,

randomiseret, dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo

hos 33 patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension, som var i samtidig

behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-kontrolleret studie. 10 ud af

de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og epoprostenol i de 12

uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den, der

forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn

og voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier

med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331

[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte

fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331

skulle patienterne have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85

% af patienterne akutte fingersår ved baseline. Efter 4 ugers behandling med bosentan 62,5

mg to gange daglig var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange daglig.

Varigheden af den dobbeltblinde behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger i

studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis

disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det

dobbeltblinde studie.

Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i

begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens

varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401 udviklede patienter i

53229_spc.docx

Side 19 af 25

bosentangruppen i løbet af de 16 ugers dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye

fingersår kontra 2,7 nye fingersår i placebogruppen (p = 0,0042). I studie AC-052-331 var

de tilsvarende tal i løbet af 24 ugers dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9 kontra 2,7

nye fingersår (p = 0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt, at patienter, som

blev behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog

længere tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse end hos patienter behandlet

med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere

udtalt hos patienter med mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsageligt vist hos raske individer. Begrænsede data

fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med pulmonal

arteriel hypertension er ca. 2 gange højere end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter

peroral administration er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500

mg. Ved højere perorale doser forøges C

og AUC mindre end proportionalt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50 % og påvirkes

ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Fordeling

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98 %) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan

penetrerer ikke erytrocytter.

Et fordelingsvolumen (Vss) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på 250

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50 %–65 % af

de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald

skyldes sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state-

tilstande opnås inden for 3–5 dage.

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-

isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3 % af en indgiven peroral dosis

genfindes i urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne

metabolit udskilles hovedsageligt uomdannet via galden. Hos voksne patienter er

eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med

konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.

53229_spc.docx

Side 20 af 25

Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på

CYP2C19 og P-glykoprotein. In vitro inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i

hepatocytkulturer.

In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de

CYP-isoenzymer, der blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).

Bosentan forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik

ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i

væsentlig grad. Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn under 2 år.

Børn

Farmakokinetikken blev undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier

(BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af

begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke velbeskrevet i denne

alderskategori.

I studie AC-052-356 [BREATHE-3] evalueredes farmakokinetikken af oral enkeltdosis og

gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter hos 19 børn i alderen fra 3 til 15 år

med pulmonal arteriel hypertension (PAH), der fik en vægtbaseret dosis på 2 mg/kg to

gange daglig. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en måde, der

svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV %) værdier for

bosentan hos pædiatriske patienter, som blev behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to

gange daglig, var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng· t/ml og var lavere end

værdien 8149 (47) ng·t/ml, der blev set hos voksne patienter med

, som blev behandlet

med 125 mg to gange daglig. Ved steady state er den systemiske eksponering hos

pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg henholdsvis

43 %, 67 % og 75 % af den systemiske eksponering hos voksne.

I studie (AC-052-365 [FUTURE 1]) blev

der administreret dispergible tabletter til 36

PAH-børn i alderen fra 2 til 11 år. t. Der sås ingen dosisproportionalitet

steady-state-

plasmakoncentrationen af bosentan var ens ved orale doser på 2 og 4 mg/kg

(henholdsvis

AUCτ var 3577 ng·t/ml for 2 mg/kg to gange daglig og 3371 ng·h/ml for 4 mg/kg to gange

daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter var cirka

det halve af eksponeringen hos voksne patienter ved 125 mg to gange daglig som

vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning med eksponeringerne hos

voksne.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der anvendtes dispergible tabletter, var

eksponeringen for bosentan hos de patienter, som blev behandlet med 2 mg/kg to gange

daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den

samlede population (n = 31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering

på 8.535 ng·t/ml; AUCτ var 4.268 ng·t/ml (CV 61%). Hos patienter i alderen mellem 3

måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUCτ var 3.939 ng·t/ml; (CV

72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n = 2) var AUCτ 5.914 ng·t/ml (CV 85

%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUCτ 3.507 ng·t/ml (CV 70 %). Hos

patienterne over 2 år (n = 22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUCτ var 4.410

ng·t/ml (CV 58 %). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke

eksponeringen. Den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83 %, n = 27).

53229_spc.docx

Side 21 af 25

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3- ,FUTURE 1-

og FUTURE 3-

studierne viste det

sig, at eksponering for bosentan nåede sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske

patienter end hos voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange daglig ikke vil medføre

en større eksponering for bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne

langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, resulterende i lav

eksponering (AUC0-12 i helblod: 164 ng·t/ml, n = 11). Ved steady-state var AUCτ i

helblod 6.165 ng·t/ml (CV 133 %, n = 7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set

hos voksne PAH-patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en

blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og

samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på

bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet

observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan

var 9 % højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33 % højere hos

patienter med let nedsat leverfunktion end hos raske frivillige forsøgspersoner.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken

af bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der

omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B og 3 patienter med pulmonal arteriel hypertension

af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i

Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95 % CI) AUC ved steady state 360

(212-613) ng.h/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95 % CI) AUC af den

aktive metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng.h/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos

patienterne med normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95 % CI] AUC: 76,1

[9,07-638] ng.h/ml, Ro 48-5033: gennemsnitligt [95 % CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml).

Selvom antallet af inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer

disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro

48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion Child-

Pugh klasse B eller C. Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min.) faldt

plasmakoncentrationen af bosentan med omkring 10 %. Plasmakoncentrationen af

bosentanmetabolitter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter sammenlignet med

personer med normal nyrefunktion. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i

dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje proteinbindingsgrad forventes

det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved dialyse (se pkt.

4.2).

53229_spc.docx

Side 22 af 25

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

En 2-årlig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

den terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af

bosentan i 2 år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende

skjoldbruskkirteladenomer og karcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved

plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i test for genotoksicitet. Der

fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos

rotter. Der fandtes dog intet bevis for, at bosentan påvirker thyroideafunktionen (thyroxin,

TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere

end 1,5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser

hos mennesker. Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de

større kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er

iagttaget i forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus,

indikerer, at der er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for

kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet sat i forbindelse med

kronisk administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter ved plasmakoncentrationer på

henholdsvis 21 og 43 gange det forventede terapeutiske niveau hos mennesker blev der

ikke observeret nogen indflydelse på spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed,

ej heller på parringsevnen eller fertiliteten. Der observeredes heller ingen negative

virkninger på udviklingen af præimplantationsembryoet eller på implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, som fik bosentan

oralt i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den maksimalt

anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år, men ikke

ved doser på helt op til 1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6 måneder. I

et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post partum og

frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og epididymis og

nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var hhv. 21 gange (på dag 21

post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den terapeutiske eksponering

hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og

kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19

(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21 post

partum). Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen virkninger af

bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den

terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

53229_spc.docx

Side 23 af 25

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Prægelatineret stivelse (majs)

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Povidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Triacetin

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gult (E172)

Jernoxid, rødt (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Aluminium-aluminiumblister

Dette lægemiddel kræver ikke særlige opbevaringsforhold.

PVC/PE/PVDC-aluminiumblister

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-aluminium-blister og PVC/PE/PVDC-aluminiumblister med 14 filmovertrukne

tabletter.

Bosentan "Accord" 62,5 mg filmovertrukne tabletter fås i æsker med 14, 56 eller 112

filmovertrukne tabletter.

Bosentan "Accord" 125 mg filmovertrukne tabletter fås i æsker med 56 eller 112

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

53229_spc.docx

Side 24 af 25

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

62,5 mg:

53228

125 mg:

53229

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. april 2018

53229_spc.docx

Side 25 af 25

Andre produkter

search_alerts

share_this_information