Aztarol 8 mg depottabletter

30. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Aztarol, depottabletter

0.

D.SP.NR.

27616

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Aztarol

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depottablet indeholder 2 mg ropinirol (som hydrochlorid).

Hver depottablet indeholder 3 mg ropinirol (som hydrochlorid).

Hver depottablet indeholder 4 mg ropinirol (som hydrochlorid).

Hver depottablet indeholder 8 mg ropinirol (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver 2 mg depottablet indeholder 64,97 mg lactosemonohydrat.

Hver 3 mg depottablet indeholder 61,83 mg lactosemonohydrat.

Hver 4 mg depottablet indeholder 59,12 mg lactosemonohydrat.

Hver 8 mg depottablet indeholder 55,88 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

Aztarol 2 mg depottabletter:

Pink, marmoreret, oval tablet, 16,0 × 8,20 mm, mærket med 2x på den ene side.

Aztarol 3 mg depottabletter:

Lilla, marmoreret, oval tablet, 16,0 × 8,20 mm, mærket med 3x på den ene side.

Aztarol 4 mg depottabletter:

Brun, marmoreret, oval tablet, 16,0 × 8,20 mm, mærket med 4x på den ene side.

Aztarol 8 mg depottabletter:

Mørk pink, marmoreret, oval tablet, 16,0 × 8,20 mm, mærket med 8x på den ene side.

48019_spc.docx

Side 1 af 12

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af Parkinsons sygdom under de følgende omstændigheder:

Initialbehandling som monoterapi for at udsætte introduktionen af levodopa.

I kombination med levodopa under sygdomsforløbet, når virkningen af levodopa

aftager eller bliver inkonsistent, og der forekommer fluktuationer i den terapeutiske

virkning ("end of dose" eller "on-off"-type fluktuationer).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Individuel dosistitrering anbefales i henhold til effekt og tolerance. Aztarol depottabletter

skal tages en gang daglig, på samme tidspunkt hver dag.

Depottabletterne kan tages sammen med eller uden et måltid (se pkt. 5.2).

Aztarol depottabletter skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller deles.

Initial titrering

Startdosis af ropinirol depottabletter er 2 mg en gang daglig i den første uge, derefter øges

dosis til 4 mg en gang daglig fra den anden behandlingsuge. Terapeutisk respons kan ses

ved en dosis på 4 mg ropinirol depottabletter en gang daglig.

Patienter, som starter behandlingen med en dosis på 2 mg/dag af ropinirol depottabletter,

og som oplever bivirkninger, som de ikke kan affinde sig med, kan have fordel af at skifte

til behandling med konventionelle ropinirol filmovertrukne tabletter i en lavere daglig

dosis, delt i 3 lige store doser.

Terapeutisk regime

Patientens vedligeholdelsesdosis bør forblive på den laveste dosis af ropinirol

depottabletter, hvor der opnås symptomatisk kontrol.

Hvis tilstrækkelig symptomatisk kontrol ikke opnås eller opretholdes ved en dosis på 4 mg

ropinirol depottabletter en gang daglig, kan den daglige dosis øges med 2 mg ugentligt

eller med længere intervaller op til en dosis på 8 mg ropinirol depottabletter en gang

daglig.

Hvis tilstrækkelig symptomatisk kontrol stadig ikke opnås eller opretholdes ved en dosis

på 8 mg ropinirol depottabletter en gang daglig, kan den daglige dosis øges med 2-4 mg

hver anden uge eller med længere intervaller. Maksimal daglig dosis af ropinirol

depottabletter er 24 mg.

For at opnå den dosis, som er nødvendig, anbefales det at anvende det mindst mulige antal

ropinirol depottabletter ved at anvende den højst tilgængelige styrke af ropinirol

depottabletter.

Hvis behandlingen afbrydes i en eller flere dage, bør det overvejes at re-initiere

behandlingen ved dosistitrering (se ovenstående).

48019_spc.docx

Side 2 af 12

Når Aztarol administreres som tillægsbehandling til levodopa, kan det være muligt at

reducere levodopadosis gradvist, afhængigt af det kliniske respons. I kliniske

undersøgelser blev levodopa-dosis reduceret gradvist med ca. 30 % hos patienter, der fik

tillægsbehandling med ropinirol depottabletter. Kombinationsbehandling med levodopa

kan hos patienter med fremskreden Parkinsons sygdom, medføre dyskinesi under den

initiale titrering af ropinirol depottabletter. I kliniske studier viste det sig, at en reduktion af

levodopa-dosis kan forbedre dyskinesi (se pkt. 4.8).

Ved overgang fra anden dopaminagonist til ropinirol skal indehaveren af

markedsføringstilladelsens retningslinier med hensyn til seponering følges, inden ropinirol

initieres.

I lighed med andre dopaminagonister er det nødvendigt at seponere ropinirolbehandling

gradvist ved at reducere den daglige dosis over en periode på en uge (se pkt. 4.4).

Skift fra ropinirol filmovertrukne tabletter til Aztarol depottabletter

Patienter kan skifte fra ropinirol-filmovertrukne tabletter (konventionelle) til Aztarol

depottabletter fra den ene dag til den anden. Dosis af Aztarol depottabletter baseres på den

totale daglige dosis af ropinirol filmovertrukne tabletter, patienten fik. Skemaet nedenfor

viser den anbefalede dosis af Aztarol depottabletter for patienter, der skifter fra ropinirol

filmovertrukne tabletter (konventionelle):

Skift fra ropinirol filmovertrukne tabletter til Aztarol depottabletter

Ropinirol filmovertrukne tabletter

Total daglig dosis (mg)

Aztarol depottabletter

Total daglig dosis (mg)

0,75-2,25

3-4,5

7,5-9

15-18

Efter skift til Aztarol depottabletter kan dosis justeres afhængigt af terapeutisk respons (se

"Initial titrering" og "Terapeutisk regime" ovenfor).

Pædiatrisk population

Det frarådes at anvende Aztarol depottabletter til børn og unge under 18 år pga. manglende

dokumentation for sikkerhed og virkning.

Ældre

Clearance af ropinirol er nedsat med ca. 15 % hos patienter i alderen 65 år og derover.

Selvom dosisjustering ikke er påkrævet, bør dosis af ropinirol titreres individuelt op til

optimalt klinisk respons, med omhyggelig monitorering af tolerabilitet. Hos patienter i

alderen 75 år og derover kan langsommere titrering ved behandlingsstart overvejes.

48019_spc.docx

Side 3 af 12

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 50

ml/min) blev der ikke observeret nogen forandring i ropinirolclearance, hvilket indikerer,

at dosisjustering ikke er nødvendig for denne population.

Et studie af anvendelsen af ropinirol hos patienter med nyresvigt (patienter i hæmodialyse)

har vist at dosisjustering er nødvendigt hos disse patienter, på følgende vis: Den anbefalede

initiale dosis af ropinirol er 2 mg en gang daglig. Yderligere dosisøgning bør baseres på

tolerabilitet og virkning. Den anbefalede maksimale dosis af ropinirol er 18 mg/dag hos

patienter i regelmæssig hæmodialyse. Supplerende doser efter hæmodialyse er ikke

påkrævet (se pkt. 5.2).

Anvendelse af ropinirol hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

mindre end 30 ml/min) uden regelmæssig hæmodialyse er ikke undersøgt.

Administration

Oral anvendelse.

Aztarol depottabletter skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller deles.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) uden regelmæssig

hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Somnolens og pludseligt indsættende søvnanfald

Ropinirol er sat i forbindelse med somnolens og episoder, hvor patienten pludseligt falder i

søvn, især hos patienter med Parkinsons sygdom. Der er, men ikke almindeligt, rapporteret

om patienter, der pludseligt falder i søvn under daglige gøremål og i nogle tilfælde uden

forudgående advarselssignaler. Patienterne skal informeres om dette, og de bør rådes til at

være forsigtige, hvis de fører motorkøretøj eller betjener maskiner under behandling med

ropinirol. Patienter, der har oplevet somnolens og/eller episoder, hvor de pludseligt falder i

søvn, skal undlade at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Reduktion af dosis eller

seponering af behandlingen bør desuden overvejes.

Psykiske eller psykotiske forstyrrelser

Patienter, der har eller har haft alvorlige psykiatriske eller psykotiske sygdomme, bør kun

behandles med dopaminagonister, såfremt potentielle fordele opvejer risici.

Manglende impulskontrol

Patienter skal monitoreres regelmæssigt for udvikling af patologiske vane- og

impulshandlinger. Patienter og behandlere skal gøres opmærksomme på, at

adfærdssymptomer på patologisk vane- og impulskontrol inklusiv patologisk spillelyst,

forøget libido og hyperseksualitet, kompulsiv brug af penge og indkøb, spiseorgie og

tvangsspisning kan opstå hos patienter, som bliver behandlede med dopaminagonister,

48019_spc.docx

Side 4 af 12

inklusive Aztarol. Det anbefales at genoverveje behandlingen, hvis disse symptomer

opstår.

Hypotension

På grund af risiko for hypotension anbefales blodtryksmonitorering hos patienter med

alvorlig kardiovaskulær sygdom (især koronarinsufficiens), især ved behandlingsstart.

Malignt neuroleptikasyndrom

Symptomer, der ligner neuroleptisk malignt syndrom er set i forbindelse med pludseligt

ophør med dopaminbehandling. Det anbefales derfor at nedtrappe behandlingen (se pkt.

4.2).

Dopaminagonist seponeringssyndrom

Hvis behandling af patienter med Parkinsons sygdom skal seponeres, skal ropinirol trappes

ned (se pkt. 4.2). Non-motoriske bivirkninger kan forekomme, når behandling med

dopaminagonister, herunder ropinirol, nedtrappes eller stoppes. Symptomer omfatter apati,

angst, depression, træthed, øget svedtendens og smerter, der kan være voldsomme.

Patienter skal informeres om dette før nedtrapning af dopaminagonisten og monitoreres

jævnligt derefter. I tilfælde af vedblivende symptomer kan det være nødvendigt at øge

dosis af ropinirol midlertidigt (se pkt. 4.8).

Hallucinationer

Hallucinationer er en kendt bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa.

Patienter skal informeres om, at hallucinationer kan forekomme.

Ufuldstændig frigivelse

Aztarol er udviklet til at frigive lægemiddel over en periode på 24 timer. Hvis der opstår

hurtigt gennemløb i mave-tarmkanalen, er der risiko for ufuldstændig frigivelse af

lægemidlet og at medicinen passerer ud sammen med afføringen.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

Aztarol indeholder ricinusolie. Kan forårsage mavesmerter og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ingen farmakokinetisk interaktion mellem ropinirol og levodopa eller domperidon,

som vil nødvendiggøre dosisjustering af disse lægemidler.

Neuroleptika og andre centralt aktive dopaminantagonister, såsom sulpirid eller

metoclopramid, kan mindske virkningen af ropinirol, og samtidig anvendelse af disse

lægemidler bør derfor undgås.

Forhøjede plasmakoncentrationer af ropinirol er blevet observeret hos patienter behandlet

med høje østrogendoser. Hos patienter, som allerede modtager hormonerstatnings-

behandling (HRT), kan ropinirolbehandling initieres på normal vis. Imidlertid kan det blive

nødvendigt at justere ropiniroldosis i overensstemmelse med klinisk respons, såfremt HRT

seponeres eller introduceres under behandling med ropinirol.

48019_spc.docx

Side 5 af 12

Ropinirol metaboliseres hovedsageligt af cytokrom P450-isoenzymet CYP 1A2. En

farmakokinetisk undersøgelse (med en konventionel ropinirol-filmovertrukken tablet med

en dosis på 2 mg 3 gange daglig) hos Parkinson-patienter viste, at ciprofloxacin øgede C

og AUC for ropinirol med henholdsvis 60 % og 84 % med en mulig risiko for bivirkninger.

Det kan derfor være nødvendigt hos patienter, der allerede modtager ropinirol, at justere

ropiniroldosis, når lægemidler, der hæmmer CYP 1A2, f.eks. ciprofloxacin, enoxacin eller

fluvoxamin, introduceres eller seponeres.

En farmakokinetisk interaktionsundersøgelse hos patienter med Parkinsons sygdom

mellem ropinirol (med konventionel ropinirol tablet med en dosis på 2 mg 3 gange daglig)

og theophyllin, et CYP 1A2-substrat, viste ingen ændringer i farmakokinetikken af

hverken ropinirol eller theophyllin.

Det er kendt at rygning inducerer CYP 1A2-metabolismen. Hos patienter, der påbegynder

eller ophører med rygning, kan det derfor være nødvendigt at justere dosis.

Hos patienter, der får en kombination af vitamin K-antagonister og ropinirol, er der set

tilfælde af ubalanceret INR. Der kræves øget klinisk og biologisk overvågning (INR).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen data tilgængelige med hensyn til human fertilitet.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af ropinirol hos gravide.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Da den potentielle risiko for

mennesker er ukendt, frarådes det at anvende ropinirol til gravide kvinder, medmindre den

potientielle fordel for moderen overstiger den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Ropinirol bør ikke anvendes til ammende mødre, da det kan hæmme mælkeproduktionen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Patienter, der er i behandling med ropinirol, og hvor somnolens og/eller episoder med

pludselig søvn forekommer, skal oplyses om, at de skal undlade at føre motorkøretøj eller

deltage i aktiviteter (f.eks. betjening af maskiner), hvor nedsat opmærksomhed kan bringe

deres eget eller andres liv og helbred i fare. Dette gælder indtil sådanne tilbagevendende

episoder og somnolens er ophørt (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger er opdelt i organklasser og hyppighed nedenfor. Det er angivet, om disse

bivirkninger er rapporteret i kliniske undersøgelser som monoterapi eller som

tillægsbehandling til levodopa.

Hyppigheden er defineret som: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

48019_spc.docx

Side 6 af 12

I hver frekvensgruppe er bivirkningerne angivet i forhold til, hvor alvorlige de er, med de

alvorligste først.

Følgende bivirkninger er rapporteret enten i kliniske undersøgelser med ropinirol

depottabletter eller filmovertrukne tabletter ved Parkinsons sygdom i doser på op til 24 mg

dagligt eller fra post-marketing rapporter.

Ved monoterapi

Ved tillægsbehandling

Immunsystemet

Ikke kendt

Overfølsomhedsreaktioner (herunder nældefeber, angioødem,

hududslæt, kløe)

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Hallucinationer

Forvirring

Ikke almindelig

Psykiske reaktioner (andre end hallucinationer) herunder delirium,

vrangforestillinger, paranoia.

Ikke kendt

Patologisk spillelyst, forøget libido, hyperseksualitet, kompulsiv brug

af penge og indkøb, spiseorgie og tvangsspisning kan opstå hos

patienter, der behandles med dopaminagonister, inklusive ropinirol

(se pkt. 4.4)

Aggression*

Dopamin dysreguleringssyndrom

Nervesystemet

Meget almindelig

Somnolens

Somnolens**

Synkope

Dyskinesi

Almindelig

Svimmelhed (inklusive vertigo), pludselig indtræden af søvn

Ikke almindelig

Udpræget somnolens i dagtimerne

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Postural hypotension, hypotension

Ikke almindelig

Postural hypotension,

hypotension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Kvalme****

Almindelig

Obstipation, halsbrand

Opkastning, mavesmerter

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Leverreaktioner, især forhøjede leverenzymer

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Perifert ødem

Ødem i benene

Ikke kendt

Dopaminagonist seponeringssyndrom, herunder apati, angst,

depression, træthed, øget svedtendens og smerter

Aggression har været forbundet med psykiske reaktioner og kompulsive symptomer.

Somnolens er rapporteret som meget almindeligt i kliniske studier med tillægsbehandling med

filmovertrukne tabletter og rapporteret som almindeligt i kliniske studier med tillægsbehandling

med depottabletter.

Hos patienter med fremskreden Parkinsons sygdom, kan der opstå dyskinesier under den første

titreringsperiode med ropinirol. Kliniske studier har vist, at en reduktion af levodopa-dosis kan

forbedre dyskinesi (se pkt. 4.2).

48019_spc.docx

Side 7 af 12

****

Kvalme er rapporteret som meget almindeligt i kliniske studier med tillægsbehandling med

filmovertrukne tabletter og rapporteret som almindeligt i kliniske studier med tillægsbehandling

med depottabletter.

Dopaminagonist seponeringssyndrom

Non-motoriske bivirkninger kan forekomme ved nedtrapning eller seponering af

dopaminagonister, herunder ropinirol (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering med ropinirol er relateret til dets dopaminerge aktivitet.

Disse symptomer kan lindres ved relevant behandling med dopaminantagonister, såsom

neuroleptika eller metoclopramid.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: N 04 BC 04. Dopaminerge stoffer, dopaminagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ropinirol er en non-ergolin D2/D3 dopaminagonist, som stimulerer striatale dopamin-

receptorer.

Ropinirol afhjælper manglen på dopamin, som karakteriserer Parkinsons sygdom ved at

stimulere striatale dopaminreceptorer.

Ropinirol udøver sin virkning i hypothalamus og hypofysen ved at hæmme sekretionen af

prolactin.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et 36-ugers dobbeltblindet cross-over-studie med monoterapi over 3 perioder, udført hos

161 patienter med Parkinsons sygdom i tidlig fase, viste at ropinirol depottabletter var

ligeværdige i forhold til konventionelle ropinirol-filmovertrukne tabletter med hensyn til

det primære effektmål, som var behandlingsforskellen i ændring fra baseline i "the Unified

Parkinson’s Disease Rating Scale" (UPDRS) bevægelsesscore (der var defineret en 3

points non-inferioritetsmargin på UPDRS bevægelsesscore). Den justerede

48019_spc.docx

Side 8 af 12

gennemsnitsforskel mellem ropinirol depottabletter og konventionelle ropinirol-

filmovertrukne tabletter ved studiets effektmål var -0,7 point (95 % CI: [-1,51; 0,10],

p=0,0842).

Efter skift til den samme dosis med den alternative tabletformulering fra den ene dag til

den anden, var der ingen forskel i bivirkningsprofilen, og hos færre end 3 % af patienterne

skulle dosis justeres (alle dosisjusteringer var øgning med et dosistrin. Hos ingen af

patienterne skulle dosis nedjusteres).

Et 24 ugers dobbeltblindet, placebokontrolleret studie i parallelle grupper med ropinirol

depottabletter hos Parkinson-patienter, som ikke var optimalt kontrolleret med levodopa,

viste en klinisk relevant og statistisk signifikant fordel i forhold til placebo på det primære

effektmål, som var ændringen fra baseline i vågen tid "off" (justeret gennemsnitlig

behandlingsforskel var -1,7 timer (95 % CI: [-2,34; -1,09], p<0,0001)). Dette blev

understøttet af sekundære effektparametre, som var ændring fra baseline i total vågentid

"on" (+1,7 timer (95 % CI: [1,06; 2,33], p<0,0001) og total vågentid "on" uden generende

dyskinesier (+1,5 timer (95 % CI: [0,85; 2,13], p<0,0001). Det var vigtigt, at der ingen

indikation var af en stigning fra baseline i vågentid "on" med generende dyskinesier,

hverken fra dagbogsdata eller fra UPDRS observationer.

Studie af ropinirols virkning på kardiel repolarisering

Et gennemgribende QT-studie udført med raske mandlige og kvindelige frivillige

forsøgspersoner, der fik doser på 0,5, 1, 2 og 4 mg konventionelle ropinirol filmovertrukne

tabletter en gang daglig, viste sammenlignet med placebo, en maksimal forlængelse af QT-

intervallet på 3,46 millisekunder (punkt estimat) ved en dosis på 1 mg. Den øvre grænse

for det ensidede 95 % konfidensinterval for den største gennemsnitlige virkning var mindre

end 7,5 millisekunder. Ropinirols virkning ved højere doser er ikke systematisk undersøgt.

De tilgængelige data fra et gennemgribende QT-studie indikerer ingen risiko for QT-

forlængelse ved doser op til 4 mg/dag. Risikoen for forlænget QT-interval kan ikke

udelukkes, da der ikke er foretaget et gennemgribende QT-studie ved doser på op til 24

mg/dag.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ropinirols biotilgængelighed er ca. 50 % (36-57 %). Efter peroral administration af

ropinirol depottabletter stiger plasmakoncentrationen langsomt med en gennemsnitlig tid

til C

på mellem 6 og 10 timer.

I et steady-state-studie med 25 patienter med Parkinsons sygdom, som fik en dosis på 12

mg ropinirol depottabletter en gang daglig, øgede et fedtholdigt måltid den systemiske

eksponering for ropinirol med en gennemsnitlig stigning på 20 % i AUC og en

gennemsnitlig stigning på 44 % i C

blev forlænget med 3,0 timer. Det er imidlertid

ikke sandsynligt, at disse ændringer er klinisk relevante (f.eks. øget hyppighed af

bivirkninger).

Den systemiske eksponering for ropinirol er sammenlignelig for ropinirol depottabletter og

ropinirol filmovertrukne tabletter (konventionelle), baseret på den samme daglige dosis.

48019_spc.docx

Side 9 af 12

Fordeling

Ropinirols plasmaproteinbinding er lav (10-40 %). I overensstemmelse med sin høje

lipofilicitet udviser ropinirol et stort fordelingsvolumen (ca. 7 liter/kg).

Biotransformation

Ropinirol metaboliseres primært ved CYP 1A2-metabolisme, og metabolitterne udskilles

hovedsageligt i urinen. Den vigtigste metabolit er mindst 100 gange mindre potent end

ropinirol i dyremodeller af den dopaminerge funktion.

Elimination

Ropinirol udskilles fra det systemiske kredsløb med en gennemsnitlig eliminations-

halveringstid på omkring 6 timer. Stigningen i systemisk eksponering (C

og AUC) for

ropinirol er omtrent proportional i det terapeutiske dosisinterval. Der er ikke observeret

ændring af den orale clearance af ropinirol efter enkelt og gentagen peroral administration.

Der er observeret store interindividuelle variationer i de farmakokinetiske parametre. Efter

steady-state administration af ropinirol depottabletter er den interindividuelle variation for

mellem 30 % og 55 % og for AUC mellem 40 % og 70 %.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke observeret ændringer i farmakokinetikken for ropinirol hos patienter med

Parkinsons sygdom og med mild til moderat nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresvigt i slutstadiet i regelmæssig hæmodialyse blev den orale

clearance af ropinirol reduceret med ca. 30 %. Den orale clearance af metabolitterne SKF-

104557 og SKF-89124 blev ligeledes reduceres med henholdsvis ca. 80 % og 60 %. Derfor

er den anbefalede maksimale dosis hos disse patienter med Parkinsons sygdom begrænset

til 18 mg/dag (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Reproduktionstoksicitet

Administration af ropinirol til drægtige rotter i toksiske doser resulterede i mindsket

fostervægt ved 60 mg/kg/dag (omtrent 2 gange AUC ved maksimal dosis hos mennesker),

øget fosterdødelighed ved 90 mg/kg/dag (omtrent 3 gange AUC ved maksimal dosis hos

mennesker) og ekstremitetsmisdannelser ved 150 mg/kg/dag (omtrent 5 gange AUC ved

maksimal dosis hos mennesker). Der var ingen teratogen effekt hos rotter ved 120

mg/kg/dag (omtrent 4 gange AUC ved maksimal dosis hos mennesker) og ingen indikation

af effekt på udvikling hos kaniner.

Toksikologi

Den toksikologiske profil er principielt bestemt af den farmakologiske aktivitet af

ropinirol: adfærdsændringer, hypoprolaktinæmi, fald i blodtryk og puls, ptose og savlen.

Kun hos albinorotter blev der observeret retinal degeneration i et langtidsstudie med

højeste dosis (50 mg/kg) og var formentligt associeret med en forøget lyseksponering.

Genotoksicitet

Genotoksicitet er ikke observeret i de sædvanlige in vitro- og in vivo-studier.

48019_spc.docx

Side 10 af 12

Karcinogenicitet

Fra to-års-studier udført med mus og rotter i doser op til 50 mg/kg/dag var der ingen

evidens for nogen karcinogen virkning hos mus. Hos rotter var de eneste ropinirol-

relaterede læsioner Leydig cellehyperplasi og adenom i testiklerne forårsaget af ropinirols

hypoprolaktinæmiske virkning. Disse læsioner betragtes som et artsspecifikt fænomen og

udgør ingen risiko med hensyn til klinisk anvendelse af ropinirol.

Farmakologisk sikkerhed

In vitro-studier har vist, at ropinirol hæmmer hERG-medierede kanaler. IC

værdien er 5

gange højere end den forventede maksimale plasmakoncentration hos patienter behandlet

med den maksimale anbefalede dosis (24 mg/dag), se pkt. 5.1.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hypromellose

Croscarmellosenatrium

Maltodextrin

Lactosemonohydrat

Ricinusolie, hydrogeneret

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Pigmentblanding

2 mg depottabletter

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

Lactosemonohydrat

3 mg depottabletter

Lactosemonohydrat

Indigocarmin Aluminium Lake (E132)

Carmin (E120)

4 mg & 8 mg depottabletter

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

Lactosemonohydrat

Jernoxid, sort (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

48019_spc.docx

Side 11 af 12

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (aluminium/aluminium)

Pakningsstørrelser: 21, 28, 30, 42, 56, 84 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Generics (UK) Limited

Station Close

Potters Bar

EN6 1TL Hertfordshire

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2 mg:

48016

3 mg:

48017

4 mg:

48018

8 mg:

48019

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. oktober 2017

48019_spc.docx

Side 12 af 12