Atsteinar 40 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Atorvastatincalcium
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
C10AA05
INN (International Name):
atorvastatin calcium
Dosering:
40 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
42360
Autorisation dato:
2009-10-27

15. april 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Atsteinar, filmovertrukne tabletter 10 mg, 20 mg og 40 mg

0.

D.SP.NR.

25590

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atsteinar

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg, 20 mg eller 40 mg atorvastatin som

atorvastatincalcium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

10 mg: Hvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter mærket med ”10” på den ene side

og med ”A” på den anden side.

20 mg: Hvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter mærket med ”20” på den ene side

og med ”A” på den anden side.

40 mg: Hvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter mærket med ”40” på den ene side

og med ”A” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atsteinar er indiceret som supplement til diæt til reduktion af forhøjet total-kolesterol (total-

C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B og triglycerider hos voksne, unge samt børn

over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret (blandet) hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

henhold til Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske

foranstaltninger er utilstrækkelig.

42360_spc.doc

Side 1 af 21

Atsteinar er også indiceret til reduktion af total-C og LDL-C hos voksne med homozygot

familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden lipidsænkende behandling (f.eks.

LDL-aferese) eller hvis disse behandlinger ikke kan gennemføres.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne som vurderes til at have en høj risiko

for debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af

andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden administration af

Atsteinar, og denne diæt bør fortsættes under behandling med Atsteinar.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for

behandlingen og patientens respons.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg en gang daglig. Dosis bør justeres med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret (blandet) hyperlipidæmi.

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atsteinar daglig. Terapeutisk

virkning ses indenfor 2 uger, og maksimal respons opnås normalt inden for 4 uger.

Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienterne bør starte med 10 mg Atsteinar daglig. Dosis bør individualiseres og justeres

hver 4. uge op til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg daglig

eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg Atsteinar en gang daglig.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger kun begrænsede data (se pkt. 5.1).

Doseringen af Atsteinar til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80

mg daglig (se pkt. 5.1). Atsteinar gives som supplement til andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke

er tilgængelige.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesforsøg var dosis 10 mg/døgn. Højere dosis kan være

nødvendige for at opnå (LDL-)-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atsteinar skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens (se punkterne

4.4 og 5.2). Atsteinar er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Effekt og sikkerhed af anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som ses

hos den almindelige befolkning.

42360_spc.doc

Side 2 af 21

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg daglig, der kan optitreres til 20 mg

daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og tolerabilitet

hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet med doser

over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.

Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1). Atsteinar

er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Indgivelsesmåde

Atsteinar er til oral administration. Den daglige dosis atorvastatin gives på en gang og kan

gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Atsteinar er kontraindiceret til patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig vedvarende stigning i serum-transaminaserne,

hvor stigningen overskrider 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet og amning og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

sikre præventionsmetoder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og med mellemrum under behandlingen.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, bør have taget

leverfunktionsprøver. Patienter, som udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal

kontrolleres til tallene er normaliserede. Ved vedvarende stigning i transaminaserne på mere

end 3 gange den øvre referenceværdi (ULN) anbefales dosisreduktion eller seponering af

Atsteinar (se pkt. 4.8).

Atsteinar bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder alkohol

og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi subgrupper hos patienter uden koronarsygdom, som for

nylig havde apopleksi eller TCI, var der en større incidens af hæmorragisk apopleksi hos

patienter, der fik atorvastatin 80 mg sammenlignet med placebo. Den øgede risiko var især

noteret hos patienter, der havde tidligere hæmorragisk apopleksi eller lacunarinfarkt ved

forsøgets start. Hos patienter med tidligere hæmorragisk apopleksi og lacunarinfarkt er

benefit/risiko for atorvastatin 80 mg ikke fastslået. Den potentielle risiko for hæmorragisk

apopleksi bør omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

42360_spc.doc

Side 3 af 21

Effekt på skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan, som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, i sjældne tilfælde have en effekt

på skeletmuskulaturen og kan forårsage myalgi, myositis, og myopati, som kan udvikle sig til

rhabdomyolyse, som er en potentielt livstruende tilstand, der er kendetegnet ved markant

forhøjet kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange ULN), myoglobinæmi og myoglobinuri, som

kan føre til nyresvigt.

Før behandlingen

Atorvastatin bør ordineres med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for

rhabdomyolyse. CK-værdien bør måles før indledning af behandling med statiner, i følgende

tilfælde:

Nedsat nyrefunktion

Hypotyreose

Personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

Tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

Tidligere leversygdom i anamnesen og/eller hvor der indtages store mængder alkohol

Hos ældre (alder >70 år), bør nødvendigheden for en sådan måling overvejes i

overensstemmelse med tilstedeværelse af andre prædisponerede faktorer for

rhabdomyolyse

I situationer, hvor der kan forekomme øgning i plasmaniveau, såsom interaktioner (se

pkt. 4.5) og særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen vurderes nøje i forhold til mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdierne er signifikant forhøjede (>5 gange ULN) ved basisniveau, bør

behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase-målinger

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter kraftig fysisk anstrengelse, eller hvis der er en eller

anden plausibel alternativ årsag til at CK er forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af

værdien. Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange ULN), bør den

måles igen inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, kramper eller

svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår mens en patient behandles med atorvastatin, bør CK-

værdien måles. Hvis denne værdi findes signifikant forhøjet (>5 gange ULN), bør

behandlingen stoppes

Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører dagligt ubehag, selv hvis CK-værdien

er forhøjet til

5 gange ULN, bør seponering af behandlingen overvejes.

Hvis symptomerne forsvinder og CK-værdien normaliseres, kan en re-introduktion af

atorvastatin eller et andet statin overvejes, idet der gives laveste dosis og med tæt

monitorering.

Atorvastatinbehandling skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdierne

(>10 gange ULN), eller hvis rhabdomyolyse diagnosticeres eller der er mistanke herom.

42360_spc.doc

Side 4 af 21

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risiko for rhabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler, som

kan øge atorvastatins plasmakoncentration såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.). Risiko for myopati kan også øges

ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrinsyrederivater, erythromycin,

niacin og ezetimib. Alternativ behandling (uden interaktioner) bør overvejes i stedet for disse

lægemidler, hvis det er muligt.

I tilfælde hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin er nødvendig, bør

fordele og risici ved samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere

maksimaldosis af atorvastatin, når patienter samtidig behandles med medicin, der øger

atorvastatins plasmakoncentration. Endvidere skal der ved potente CYP3A4-hæmmere

anvendes en lavere startdosis af atorvastatin og passende klinisk monitorering af disse

patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor anvendelse

af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen seponeres under

hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om rhabdomyolyse

(herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af fusidinsyre og

statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever nogen

former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af atorvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt

opsyn.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under

eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved vedvarende

proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge vedvarer trods

seponering af statinbehandlingen.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke

om, at et patient har udviklet interstitiel lungesygdom skal statinbehandlingen afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

42360_spc.doc

Side 5 af 21

Pædiatrisk population

Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatin

Atorvastatin metabolieres af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat til

transportproteiner, f.eks. lever-uptake-transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration

af lægemidler, som er CYP3A4- eller transportproteinhæmmere, kan føre til øgede

plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Risikoen kan også øges ved

samtidig administration af atorvastatin og andre lægemidler, som har potentiale til at inducere

myopati, f.eks. fibrater og ezetimibe (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at føre til markant forhøjede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 og nærmere oplysninger nedenfor). Samtidig administration af potente

CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) bør om muligt undgås. I tilfælde,

hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin ikke kan undgås, bør lavere

start- og maksimumdoser af atorvastatin overvejes, og passende klinisk monitorering af

patienten anbefales (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin (se tabel 1). Der er observeret en øget risiko for

myopati, når erythromycin kombineres med statiner. Der er ikke udført

interaktionsundersøgelser, som vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på

atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er vist at hæmme CYP3A4-aktivitet, og samtidig

administration med atorvastatin kan medføre øget eksponering for atorvastatin. Derfor bør en

lavere maksimumdosis af atorvastatin overvejes, og passende klinisk monitorering af

patienten anbefales ved samtidig brug med moderate CYP3A4-hæmmere. Passende klinisk

monitorering anbefales efter initiering eller efter dosisjustering af hæmmeren.

CYP3A4-induktorer

Samtidig administration af atorvastatin og induktorer af cytokrom P450 3A (f.eks. efavirenz,

rifampin, prikbladet perikon) kan føre til variable reduktioner i plasmakoncentrationerne af

atorvastatin. På grund af rifampins dualinteraktionsmekanisme (cytokrom P450 3A-induktion

og hæmning af hepatocyt-uptake-transportproteinet OATP1B1) anbefales samtidig

administration af atorvastatin og rifampin, da forsinket administration af atorvastatin efter

administration af rifampin har været forbundet med signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Rifampins virkning på atorvastatinkoncentrationerne i hepatocytterne er

imidlertid ukendt, og hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør patienterne

monitoreres nøje i forhold til virkningen.

Transportproteinhæmmere

Transportproteinhæmmere (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske eksponering for

atorvastatin (se tabel 1). Rifampins virkning på atorvastatinkoncentrationerne i

hepatocytterne er ukendt. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, anbefales en

dosisreduktion og klinisk monitorering i forhold til virkningen (se tabel 1).

42360_spc.doc

Side 6 af 21

Gemfibrozil/fibrater

Anvendelse af fibrater alene er af og til forbundet med muskelrelaterede hændelser,

herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan være forøget ved samtidig

anvendelse af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør

den laveste dosis atorvastatin til opnåelse af behandlingsmål anvendes, og passende

monitorering af patienterne bør iværksættes (se pkt. 4.4).

Ezetimib

Ezetimib som monoterapi er sat i forbindelse med muskelrelaterede hændelser, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan derfor være forøget ved samtidig

anvendelse af ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter

anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),

når colestipol blev administreret samtidig med atorvastatin. Lipidvirkningen var dog større,

når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidigt, end når de to midler blev givet

hver for sig.

Fucidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med

atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidler

Digoxin

Samtidig administration af flere doser digoxin og 10 mg atorvastatin øgede

digoxinkoncentrationerne ved steady state let. Patienter, som tager digoxin, bør

monitoreres.

Perorale kontraceptiva

Samtidig administration af atorvastatin og perorale kontraceptiva øgede

plasmakoncentrationen af norethindron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk forsøg med patienter, som fik kronisk warfarinbehandling, førte samtidig

administration af atorvastatin 80 mg daglig og warfarin til et lille fald i protrombintid på

omkring 1,7 sekunder i de første 4 dage med indgift, og dette normaliseredes inden for 15

dage med atorvastatinbehandling. Selvom der kun i meget sjældne tilfælde er

indberetninger om klinisk signifikante antikoagulantinteraktioner, bør protrombintiden

fastslås, før atorvastatin initieres hos patienter, som tager coumarin-antikoagulantia, og

tilstrækkeligt hyppigt tidligt i behandlingen til at sikre, at der ikke sker nogen signifikant

ændring af protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumenteret, kan

protrombintiderne monitereres med de intervaller, der sædvanligvis anbefales for patienter

på coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af atorvastatin ændres eller seponeres, bør samme

procedure gentages. Atorvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller

ændringer i protrombintid hos patienter, som ikke tager antikoagulantia.

42360_spc.doc

Side 7 af 21

Tabel 1: Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosis

(mg)

Ændring i

&

Klinisk anbefaling

Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir

200 mg BID, 8 dage (dag 14 til

40 mg

på dag

1, 10

mg på

dag 20

↑9,4 gange

I tilfælde, hvor samtidig administration

med atorvastatin er nødvendig, må 10

mg atorvastatin daglig ikke overskrides.

Klinisk monitorering af disse patienter

anbefales.

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil

dosis

10 mg

OD i 28

dage

↑8,7 gange

Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir

100 mg BID, 14 dage

20 mg

OD i 4

dage

↑5,9 gange

I tilfælde, hvor samtidig administration

med atorvastatin er nødvendig,

anbefales lavere vedligeholdelsesdoser

af atorvastatin. Ved atorvastatindoser

på over 20 mg anbefales klinisk

monitorering af disse patienter.

Clarithromycin 500 mg BID, 9

dage

80 mg

OD i 8

dage

↑4,4 gange

Saquinavir 400 mg BID/

Ritonavir 300 mg BID fra dag 5-

7, øges til 400 mg BID på dag 8),

dag 5-18, 30 min. efter

administration af atorvastatin

40 mg

OD i 4

dage

↑3,9 gange

I tilfælde, hvor samtidig administration

med atorvastatin er nødvendig,

anbefales lavere vedligeholdelsesdoser

af atorvastatin. Ved atorvastatindoses

over 40 mg anbefales klinisk

monitorering af disse patienter.

Darunavir 300 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 9 dage

10 mg

OD i 4

dage

↑3,3 gange

Itraconazol 200 mg OD, 4 dage

40 mg

↑3,3 gange

Fosamprenavir 700 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 14 dage

10 mg

OD i 4

dage

↑2,5 gange

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14

dage

10 mg

OD i 4

dage

↑2,3 gange

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dage

10 mg

↑1,7

Ingen specifik anbefaling

42360_spc.doc

Side 8 af 21

OD i 28

dage

gange^

Grapejuice, 240 ml OD *

40 mg,

↑37 %

Samtidigt indtag af store mængder

grapejuice og atorvastatin anbefales

ikke.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dage

40 mg,

↑51 %

Efter initiering eller dosisjusteringer af

diltiazem anbefales passende klinisk

monitorering af disse patienter.

Erythromycin 500 mg QID, 7

dage

10 mg,

↑33 %^

Lavere maksimumdose og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

Amlodipin 10 mg, enkelt dosis

80 mg,

↑18 %

Ingen specifik anbefaling.

Cimetidin 300 mg QID, 2 uger

10 mg

OD i 4

uger

↓mindre

end 1 %^

Ingen specifik anbefaling.

Antacidasuspension af

magnesium og

aluminiumhydroxider, 30 ml

QID, 2 uger

10 mg

OD i 4

uger

↓35 %^

Ingen specifik anbefaling.

Efavirenz 600 mg OD, 14 dage

10 mg i

3 dage

↓41 %

Ingen specifik anbefaling.

Rifampin 600 mg OD, 7 dage

(samtidig administration)

40 mg

↑30 %

Hvis samtidig administration ikke kan

undgås, anbefales samtidig

administration af atorvastatin og

rifampin med klinisk monitorering.

Rifampin 600 mg OD, 5 dage

(doser adskilt)

40 mg

↓80 %

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

40 mg

↑35 %

Lavere startdosis og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dage

40 mg

↑3 %

Lavere startdosis og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

&

Data angivet som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig

administration og atorvastatin alene (dvs. 1 gang = ingen ændring). Data angivet som %

ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 % =

ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder en eller flere bestanddele, som hæmmer CYP3A4 og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4. Indtag af et 240 ml

glas grapejuice medførte også et fald i AUC på 20,4 % for den aktive orthohydroxy-

metabolit. Store mængder af grapejuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede atorvastatins

AUC 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).

Total atorvastatin-ækvivalent aktivitet

Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”

OD = en gang daglig; SD = enkeltdosis; BID = to gange daglig; QID = fire gange daglig

42360_spc.doc

Side 9 af 21

Tabel 2: Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidlers farmakokinetik

Atorvastatin og doseringsregime

Samtidigt administreret lægemidel

Lægemiddel/dosis

(mg)

Ændring i

&

Klinisk

anbefaling

80 mg OD i 10 dage

Digoxin 0,25 mg OD,

20 dage

↑15 %

Patienter, som

tager digoxin,

bør monitoreres.

40 mg OD i 22 dage

Oral kontraception

OD, 2 måneder

- norethindron 1 mg

-ethinylestradiol 35 µg

↑28 %

↑19 %

Ingen specifik

anbefaling.

80 mg OD i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

↑3 %

Ingen specifik

anbefaling

&

Data anført som % ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til atorvastatin

alene (dvs. 0 % = ingen ændring)

Samtidig administration af flere doser atorvastatin og phenazon viste en lille eller slet

ingen virkning i clearance af phenazon.

Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”

OD = en gang daglig; SD = enkeltdosis

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de ovenfor nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på hanners eller hunners fertilitet (se pkt.

5.3).

Fertile kvinder bør anvende passende kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Atsteinar er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden hos gravide kvinder

er ikke fastlagt. Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos

gravide kvinder. Der er i sjældne tilfælde modtaget indberetninger om medfødte

misdannelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyreforsøg

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Maternel behandling med atorvastatin kan mindske fosterets niveauer af mevalonat, som er

et forstadie i kolesterolbiosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og normalt bør

seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditeten have ringe virkning på den

langsigtede risiko, som er forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Derfor bør Atsteinar ikke anvendes til kvinder, som er gravide, forsøger at blive gravide

eller har mistanke om, at de er gravide. Behandling med Atsteinar bør afbrydes under

graviditeten, eller indtil det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

42360_spc.doc

Side 10 af 21

Amning

Det vides ikke, om dette lægemiddel eller dets metabolitter udskilles i modermælk hos

mennesker (se pkt. 5.3). Hos rotter er plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets

aktive metabolitter den samme som i mælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atsteinar har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre en bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I den atorvastatin-placebokontrollerede kliniske forsøgsdatabase med 16.066 (8.755

atorvastatin versus 7.311 placebo) patienter behandlet i gennemsnitligt 53 uger, blev

atorvastatin seponeret hos 5,2% af patienterne på grund af bivirkninger sammenlignet med

4% af patienterne i placebogruppen.

På baggrund af data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter markedsføring fremgår

atorvastatins sikkerhedsprofil af nedennævnte tabel.

Anslåede hyppigheder af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende konvention:

almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til

<1/1000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtøgning, anoreksi.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnforstyrrelser.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Sløret syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus

42360_spc.doc

Side 11 af 21

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Pharyngolaryngeale smerter, næseblod.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, smerter i øvre og nedre abdomen, eruktation, pankreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, pruritus, alopeci.

Sjælden: Angioneurotisk ødem, bulløs dermatitis, herunder erythema multiforme, Stevens-

Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskeltræthed.

Sjælden: Myopati, myositis, rhabdomyolyse, tendonopati, nogle gange kompliceret med

ruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifere ødemer, træthed, pyreksi.

Undersøgelser

Almindelig: Unormal leverfunktionstest, øget blodkreatinkinase.

Ikke almindelig: Urin positiv for hvide blodlegemer.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret forhøjede serum-

transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer var

sædvanligvis milde og forbigående og krævede ikke afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre normalværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos 0,8 %

af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisafhængige og var

reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre normalværdi er set

hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere i kliniske forsøg. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

normalværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

42360_spc.doc

Side 12 af 21

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion.

Depression.

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen).

Pædiatrisk population

Den kliniske sikkerhedsdatabase omfatter data fra 249 pædiatriske patienter, som fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter <6 år gamle, 14 patienter var i alderen 6-9 år og 228

patienter var fra 10-17 år.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mavesmerter.

Undersøgelser

Almindelig: Øget alaninaminotransferase, øget blod-kreatininfosfokinase.

Baseret på tilgængelige data forventes bivirkningernes hyppighed, art og sværhedsgrad at

være den samme som hos voksne. Der er i øjeblikket begrænset erfaring med hensyn til

langvarig sikkerhed hos den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling ved overdosering med Atsteinar. I tilfælde af

overdosering bør patienten behandles symptomatisk, og om nødvendigt institueres

understøttende forholdsregler. Leverfunktionstest og serum-CK-værdier bør udføres. På

grund af udpræget binding af Atsteinar til plasmaproteinerne forventes hæmodialyse ikke

at forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

42360_spc.doc

Side 13 af 21

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 05. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv HMG-CoA-reduktasehæmmer, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til sterol, herunder kolesterol.

Triglycerider og kolesterol i leveren optages i VLDL (very low density lipoprotein) og

frigøres i plasma med henblik på overdragelse til det perifere væv. Low-density lipoprotein

(LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af LDL-receptor med høj

affinitet.

Atorvastatin sænker plasmakolesterol- og lipoproteinserumkoncentrationer ved at hæmme

HMG-CoA- reduktase og derefter kolesterolbiosyntesen i leveren samt øger antallet af LDL-

receptorer på celleoverfladen i leveren, hvilket medfører en øget optagelse og katabolisering

af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en

væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten forbundet med en fordelagtig

ændring i kvaliteten af cirkulerende LDL-partikler.

Atorvastatin reducerer signifikant LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær

hyperkolesterolæmi, men denne patientgruppe responderer sædvanligvis ikke på

lipidsænkende behandling.

Det har vist sig, at atorvastatin reducerede koncentrationen af total-kolesterol (30%-46 %),

LDL-kolesterol (41%-61 %), apolipoprotein B (34%-50 %) og triglycerider (14%-33 %),

men forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1 i et dosis-

respons-studie.

Disse resultater er konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi,

non-familiære former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi samt hos

patienter med ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.

Det er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B reducerer

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et 8-ugers open-label multicenterforsøg med ”compassionate use” med en forlængelsesfase

af variabel længde deltog 335 patienter, hvoraf 89 var identificeret som patienter med familær

hyperkolæsterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige procentvise reduktion i

LDL-C omkring 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser på op til 80 mg/dag.

Aterosclerose

I forsøget (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study (REVERSAL)

blev virkningen af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standardlipidsænkning

med pravastatin 40 mg på koronar aterosclerose vurderet under angiografi ved hjælp af

intravaskulær ultralyd (IVUS) hos patienter med koronar hjertesygdom.

42360_spc.doc

Side 14 af 21

I dette randomiserede, dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS

udført ved basisniveau og ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253)

var der ingen progression af aterosclerose.

Gennemsnitlig procentændring i total atheromavolumen (primært studiekriterie) fra

basisniveau var – 0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen, og +2,7 % (p=0,001) i

pravastatingruppen (n=249). Virkningen af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved

sammenligning med pravastatin. Virkningen af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære

endepunkter (dvs. behov for revaskularisering, ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronardød) blev

ikke undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen reduceredes LDL-kolesterol til en gennemsnitsværdi på 2,04 mmol/l

0,8 (78,9 mg/dl

30) fra basisline 3,89 mmol/l

0,7(150 mg/dl

28, og i

pravastatingruppen reduceredes LDL-kolesterol til et gennemsnit på 2,85 mmol/l

(110 mg/dl

26) fra basisline 3,89 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

26) (p<0,0001). Atorvastatin

medførte også en signifikant sænkning af gennemsnit total-kolesterol TC med 34,1 %

(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), gennemsnit TG værdierne med 20 % (pravastatin: -6,8 %,

p<0,0009), og gennemsnit apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,9 %, p<0,0001).

Atorvastatin øgede gennemsnit-HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS).

Der var 36,4 % gennemsnitsreduktion i c-reaktivt protein (CRP) i atorvastatingruppen

sammenlignet med 5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Forsøgsresultaterne blev opnået for styrken 80 mg atorvastatin, hvorfor disse ikke kan

ekstrapoleres til de lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Det blev i dette forsøg ikke undersøgt, hvordan intensiv lipidsænkning påvirker vigtige

kardiovaskulære endepunkter. Derfor er der ikke kendskab til den kliniske betydning af

sådanne billeddiagnostiske resultater for primær og sekundær profylakse af

kardiovaskulære hændelser.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin n=1538;

placebo n=1548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina). Behandling

blev initieret under den akutte fase efter hospitalsindlæggelse og varede i en periode på 16

uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlængede tiden til forekomst af kombineret

primært endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-fatal MI, genoplivet efter

hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, med en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes primært en

risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi

(p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt signifikante (samlet:

placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL-forsøget var i overensstemmelse med det, der er

beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev virkningen af atorvastatin på fatal

og ikke-fatal iskæmisk hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, 40-79 år, uden

42360_spc.doc

Side 15 af 21

tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina, og med total-kolesterolværdier på

6,5 mmol/L (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder

55 år, ryger, diabetes, iskæmisk hjertesygdom

(CHD) hos 1. grads slægtning, TC: HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom, venstresidig

hjertehypertrofi, tidligere cerebrovaskulær sygdom, specifikke EKG-forandringer,

proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter var vurderet til at have en høj risiko for

debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten behandling med amlodipin eller atenolol)

og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5168) eller placebo (n=5137).

Den absolutte og relative risikoreduktion med atorvastatin er følgende:

Hændelser

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(atorvastatin vs.

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Fatal iskæmisk

hjertesygdom (CHD)

og ikke-fatal

myokardieinfarkt (MI)

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en middelopfølgnings-

periode på 3,3 år

CHD= koronar hjertesygdom; MI=Myokardieinfarkt

Mortaliteten af alle årsager og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat

(185 vs. 212 hændelser, p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser, p=0,51). I undergruppeanalyserne af

køn (81 % mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd,

men ikke blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos

kvinder i undergruppen. Samlet mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere

hos kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en

signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv basisniveau behandling. Det primære

endepunkt (fatal iskæmisk hjertesygdom (CHD) samt ikke-fatal myokardieinfarkt (MI)) blev

signifikant nedsat af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69)

p=0,00008), men ikke hos dem, der blev behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17),

p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev virkningen af atorvastatin på fatal og ikke-fatal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2 diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol

4,14 mmol/l

(160 mg/dl) og triglycerid

6,78 mmol/L (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

42360_spc.doc

Side 16 af 21

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1428) eller placebo

(n=1410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion med atorvastatin er følgende:

Hændelser

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(atorvastatin vs.

placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

p-værdi

Større kardiovaskulære hændelser

(fatal og ikke-fatal AMI, tavs MI,

akut dødelig CHD, ustabil angina,

CABG, PTCA, revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (fatal og ikke-fatal AMI, tavs

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (fatal og ikke-fatal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronar arterie bypass transplantat; CHD= koronar

hjertesygdom; MI=Myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i virkningen af behandlingen med hensyn til patienternes

køn, alder eller basisværdierne for LDL-kolesterol.

Der er set en favorabel tendens med hensyn til mortalitetsraten (82 dødsfald i placebogruppen

vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen, p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

virkningen af atorvastatin 80 mg daglig på apopleksi evalueret og sammenlignet med

placebo hos 4731 patienter med tidligere apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA)

inden for de forudgående 6 måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen.

Patienterne var 60 % mænd, i alderen 21-92 år (gennemsnitsalderen 63 år), og som havde

en gennemsnitlig LDL på 3,4 mmol/l (133 mg/dl) ved basisline. Det gennemsnitlige LDL-

kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl) under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l

(129 mg/dl) under behandling med placebo. Middelopfølgning var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for fatal eller ikke-fatal

apopleksi med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 eller 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99;

p=0.03 efter justering af baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død totalt var 9,1

% (216/2365) for atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) for placebo.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af iskæmisk apopleksi

(218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde haft

hæmoragisk apopleksi (7/45 for atorvastatin versus med 2/48 for placebo; HR 4,06; 95

% CI, 0,84-19,57), og risikoen for iskæmisk apopleksi var sammenlignelig mellem

grupperne (3/45 for atorvastatin versus med 2/48 for placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-

9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde haft

lacunar infarkt, da de indgik i forsøget (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for

42360_spc.doc

Side 17 af 21

placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), men risikoen for iskæmisk apopleksi faldt

også hos disse patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76;

95 % CI, 0,57-1,02). Det er muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos

patienter med tidligere lacunar infarkt i anamnesen, som fik atorvastatin 80 mg daglig.

Død totalt uanset årsager var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus med10,4 % (5/48) i

subgruppen af patienter, der tidligere har haft hæmoragisk apopleksi. Død totalt uanset

årsag var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus med 9,1 % (64/701) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere har haft lacunar infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetiske

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen

6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie

≥2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og 10 mg

daglig i kohorte B i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på <3,35 mmol/l i uge 4, og hvis

atorvastatin var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og

apolipoprotein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev

fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.

Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv.

ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-

label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år

(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller svær

hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger,

hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatindosis var 10 mg 1 gang daglig i de

første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var >3,36 mmol/l.

Atorvastatin sænkede signifikant total- kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og

apolipoprotein B i blodet i den 26-ugers dobbeltblindede fase. Gennemsnitlig LDL-

kolesterol var på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen i den 26-ugers dobbeltblindede fase.

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (N=25) gav en

signifikant reduktion i LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(N=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use” med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

42360_spc.doc

Side 18 af 21

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær

hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift og maksimal plasmakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Absorptionsgraden øges proportionalt med dosis af atorvastatin.

Biotilgængeligheden af atorvastatin efter oral indtagelse af filmovertrukne tabletter er 95-

99 % af den orale opløsnings biotilgængelighed. Atorvastains biotilgængelighed er ca. 12 %,

og den systemiske tilgængelighed af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %.

Den lave systemiske tilgængelighed skyldes præsystemisk clearance i gastrointestinal mucosa

og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Distribution

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen af atorvastatin er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Bortset fra andre omsætningsveje metaboliseres disse

produkter yderligere ved glucuronidering. In vitro hæmmer orto- og parahydroxylerede

metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca. 70 % af den

cirkulerende hæmningen af HMG-CoA-reduktase skyldes aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin elimineres primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Atorvastatin undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige eliminationshalveringstid for atorvastatin i plasma hos mennesker er ca. 14

timer. Halveringstiden for hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er på grund af

de aktive metabolitter ca. 20-30 timer.

Særlige patientgrupper

-

Ældre: Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos

raske ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den,

der ses hos yngre patientgrupper.

-

Pædiatrisk population: I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev pædiatriske

patienter i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1 (N=15) og Tanner-stadie ≥2 (N=24)

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l

behandlet med hhv. 5 eller 10 mg tyggetabletter eller 10 eller 20 mg filmovertrukne

tabletter 1 gang daglig. Legemsvægt var den eneste signifikante covariant i den

farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende clearance af

42360_spc.doc

Side 19 af 21

atorvastatin efter oral administration hos pædiatriske patienter var sammenlignelig

med voksnes efter korrektion for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende

hermed sås fald i LDL-kolesterol og total-kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-

hydroxyatorvastatinniveauer.

Køn: Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger

(maksimal plasmakoncentration er ca. 20 % højere og 10 % lavere for AUC) fra dem hos

mænd. Disse forskelle har ingen klinisk relevans og resulterer ikke i nogen signifikante

forskelle i virkning på blodlipider hos mænd og kvinder.

Nyreinsufficiens: Nyresygdomme har hverken indflydelse på atorvastatins

plasmakoncentration eller lipidernes virkning på atorvastatin og dets aktive metabolitter.

Leverinsufficiens: Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er

markant forhøjede (ca. 16 gange for C

og ca. 11 gange for AUC) hos patienter med

kronisk alkoholisk leversygdom (Childs-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfisme: Lever-uptake af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder

atorvastatin, involverer OATP1B1-transporteren. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der risiko for forhøjet eksponering for atorvastatin, hvilket kan føre til

øget risiko for rabdomyolysise (se pkt. 4.4). Polymorfisme i genet, der koder for

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er associeret med en 2,4 gange højere

atorvastatineksponering (AUC) end hos personer uden denne genotypevariant (c.521TT).

En genetisk betinget hæmning af lever-uptake af atorvastatin er også mulig hos disse

patienter. De mulige konsekvenser for virkningen er ikke kendt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent og klastogent potentiale i et batteri på 4 i vitro-test og 1 in

vivo-test. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus (som

medførte en 6-11 gange højere AUC0-24 timer hos mennesker ved den højeste anbefalede

dosis) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos

hunner. I dyreforsøg er det vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke

fosterudviklingen. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen indvirkning på

fertiliteten og var ikke teratogent, men ved maternelle toksiske doser blev der observeret

føtal toksicitet hos rotter og kaniner. Rotteafkommets udvikling var forsinket, og den

postnatale overlevelse var nedsat på grund af moderdyrenes eksponering for høje doser

atorvastatin. Hos rotter er der vist placentaoverførsel. Hos rotter svarer

plasmakoncentrationerne af atorvastatin til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om

atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human brystmælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Natriumcarbonat, vandfrit

Povidon

L-methionin

Magnesiumstearat

42360_spc.doc

Side 20 af 21

Filmovertræk

Natriumcarboxymethylcellulose

Hypromellose 6cP

Macrogol 6000

Titandioxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Tabletbeholder: 100 dage efter første åbning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blister.

Pakningsstørrelser: 10, 20, 28, 30, 50, 98 og 100 tabletter.

Tabletbeholder (HDPE) lukket med snap-on låg (LDPE) med forseglingsring og med

tørremiddel (silica gel).

Pakningsstørrelser: 30, 100, 250 og 500 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddelsamt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

42358

20 mg:

42359

40 mg:

42360

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. oktober 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. april 2016

42360_spc.doc

Side 21 af 21

Andre produkter

search_alerts

share_this_information