Atripla

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate
Tilgængelig fra:
Gilead Sciences Ireland UC
ATC-kode:
J05AR06
INN (International Name):
efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Atripla er en fastdosis kombination af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Det er indiceret til behandling af HIV-1-infektion hos mennesker med virologisk suppression til HIV-1-RNA-niveauer på <50 kopier / ml på deres nuværende antiretrovirale kombinationsbehandling i mere end tre måneder. Patienter skal ikke have oplevet virologisk svigt på nogen forudgående antiretroviral terapi og skal være kendt for ikke at have nærede virus-stammer med mutationer overdragelse af betydelige modstand mod nogen af de tre komponenter, der er indeholdt i Atripla forud for indledningen af deres første antiretroviral behandling opskrift. Demonstration af gavn af Atripla er primært baseret på 48-uge af data fra et klinisk studie, hvor patienter med stabil virologisk undertrykkelse på en kombination af antiretrovirale terapi ændret til Atripla. Ingen data er tilgængelige fra kliniske studier med Atripla i behandling-naivt eller stærkt forbehandles patienter. Ingen data til rådighed til at støtte kombination
Produkt oversigt:
Revision: 33
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000797
Autorisation dato:
2007-12-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/000797

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1 mmol (23,6 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, kapselformet, filmovertrukken tablet, der måler 20 mm x 10,4 mm. Den er præget med „123“

på den ene side; den anden side er glat.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Atripla er en fastdosis-kombination af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Atripla er

indiceret til behandling af human immundefekt virus-1 (hiv-1)-infektion hos voksne i alderen 18 år og

derover med virologisk suppression til hiv-1-rna-koncentrationer < 50 kopier/ml, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling og har været det i mere end 3 måneder. Patienter må ikke

tidligere have oplevet virologisk svigt under antiretroviral behandling, og de må ikke før deres første

antiretrovirale behandling have haft virustammer med mutationer, der kan give signifikant resistens

over for en eller flere af de tre komponenter, som Atripla indeholder (se pkt. 4.4 og 5.1).

Påvisning af Atriplas gavnlige virkning er primært baseret på 48-ugers data fra et klinisk studie, hvor

patienter med stabil virologisk suppression i antiretroviral kombinationsbehandling skiftede til Atripla

(se pkt. 5.1). Der findes for tiden ingen data fra kliniske studier med Atripla til behandlingsnaive

patienter eller patienter, som tidligere har fået massiv behandling.

Der er ingen tilgængelige data til at understøtte kombinationen af Atripla og andre antiretrovirale

lægemidler.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Atripla er én tablet, taget oralt, én gang dagligt.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Atripla i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor

patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Atripla så snart som muligt og derefter fortsætte

med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Atripla i mere end 12 timer,

og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte

med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Atripla, skal der tages en ny tablet. Hvis

patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Atripla, skal patienten ikke tage en ny dosis.

Det anbefales, at Atripla tages på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre til

øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 4.8). Dosering ved sengetid anbefales for at forbedre

tolerabiliteten af efavirenz med hensyn til neurologiske bivirkninger (se pkt. 4.8).

Det forudses, at tenofovir-eksponeringen (AUC) vil være ca. 30% lavere efter administration af

Atripla på tom mave sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel

komponent sammen med mad (se pkt. 5.2). Data vedrørende den kliniske fortolkning af den

reducerede farmakokinetiske eksponering er ikke tilgængelige. Den kliniske betydning af denne

reduktion må forventes at være begrænset hos virologisk supprimerede patienter (se pkt. 5.1).

Hvis seponering af en af komponenterne i Atripla er indiceret, eller hvis modifikation af dosis er

nødvendig, er separate præparater med efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil tilgængelige. Se

produktresuméet for disse lægemidler.

Hvis behandling med Atripla seponeres, bør efavirenz' lange halveringstid (se pkt. 5.2) samt tenofovirs

og emtricitabins lange intracellulære halveringstid tages i betragtning. På grund af den individuelle

variabilitet i disse parametre samt risikoen for resistensudvikling bør anbefalingerne for

hiv-behandling konsulteres, idet årsagen til seponering også tages med i overvejelserne.

Dosisjustering:

Hvis Atripla gives samtidigt med rifampicin til patienter, der vejer 50 kg eller derover,

kan det overvejes at give yderligere 200 mg efavirenz/dag (800 mg i alt) (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Ældre

Atripla bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Atripla bør ikke gives til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med

justering af dosisintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Atriplas farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med let

leversygdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kan behandles med den dosis, der normalt

anbefales for Atripla (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for

bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet, der er relateret til efavirenz (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hvis behandling med Atripla seponeres hos patienter, der har både hiv og HBV, bør disse patienter

monitoreres tæt for tegn på forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.2).

Administration

Atripla-tabletter skal synkes hele sammen med vand, én gang dagligt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion (CPT klasse C) (se pkt. 5.2).

Samtidig administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, primozid, bepridil

eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin).

Konkurrence om cytochrom P450 (CYP) 3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af

metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger (f.eks.

hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med elbasvir/grazoprevir på grund af de forventede signifikante fald i

plasmakoncentrationer af elbasvir og grazoprevir. Denne virkning skyldes efavirenz' induktion af

CYP3A4 eller P-gp og kan medføre, at den terapeutiske virkning af elbasvir/grazoprevir forsvinder (se

pkt. 4.5).

Samtidig administration med voriconazol. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol

signifikant, mens voriconazol også reducerer plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant. Da

Atripla er et fastdosis kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum)

grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationerne samt reduceret klinisk virkning af efavirenz

(se pkt. 4.5).

Administration til patienter med:

En familieanamnese med pludseligt dødsfald eller med kongenit forlængelse af QTc-

intervallet på elektrokardiogrammer eller med andre kliniske tilstande, som vides at forlænge

QTc-intervallet.

En anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi eller

med kongestiv hjerteinsufficiens ledsaget af nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion.

Svær forstyrrelse i elektrolytbalancen, f.eks. hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Samtidig administration med lægemidler, som vides at forlænge QTc-intervallet (proarytmika).

Disse lægemidler omfatter:

antiarytmika af klasse IA og III

neuroleptika, antidepressiva

visse antibiotika, herunder stoffer fra følgende klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol-

og triazol-antimykotika

visse non-sederende antihistaminer (terfenadin, astemizol)

cisaprid

flecainid

visse antimalariamidler

methadon (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration med andre lægemidler

Som en fast kombination bør Atripla ikke gives samtidigt med andre lægemidler, der indeholder de

samme aktive komponenter, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Atripla bør ikke administreres

samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er nødvendigt på grund af

dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af ligheder med emtricibatin bør Atripla

ikke gives samtidigt med andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5). Atripla må ikke gives

samtidigt med adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Samtidig administration af Atripla og didanosin frarådes, da didanosin-eksponeringen øges signifikant

efter samtidig administration af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.5), hvilket kan øge risikoen for

didanosin-relaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af Atripla og sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

frarådes, da plasmakoncentrationen af velpatasvir og voxilaprevir forventes at blive reduceret efter

samtidig administration af efavirenz, som kan resultere i manglende terapeutisk virkning af

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data om sikkerheden og virkningen af Atripla i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

Samtidig brug af Ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.5).

Ved skift fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere

De eksisterende data, antyder, at det kan medføre en reduktion i behandlingsresponsen, når patienter

skifter fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere, til Atripla, (se pkt. 5.1).

Disse patienter skal monitoreres omhyggeligt for bivirkninger og stigning i viræmi, da

sikkerhedsprofilen for efavirenz er forskellig fra proteasehæmmeres sikkerhedsprofil.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Atripla eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske

infektioner og andre hiv-relaterede komplikationer og bør derfor fortsætte under tæt klinisk

observation af læger, der har erfaring med behandling af patienter med hiv-associerede sygdomme.

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Virkning af mad

Administration af Atripla sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen (se pkt. 5.2) og kan føre

til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Atripla tages på tom mave, helst ved

sengetid.

Leversygdom

Atriplas farmakokinetik, sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med signifikante,

tilgrundliggende leversygdomme (se pkt. 5.2). Atripla er kontraindiceret hos patienter med svær

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til patienter med moderat nedsat leverfunktion.

Da efavirenz hovedsageligt metaboliseres ved hjælp af CYP-systemet, bør forsigtighed udvises ved

administration af Atripla til patienter med let nedsat leverfunktion. Disse patienter bør monitoreres

omhyggeligt med henblik på efavirenz-bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet. Der bør

regelmæssigt udføres laboratorietests til evaluering af deres leversygdom (se pkt. 4.2).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en

øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og

disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Ved tegn på forværring af

leversygdom eller vedvarende forhøjelse af serumaminotransferaser til mere end 5 gange den øvre

normalgrænse, skal fordelen ved fortsat behandling med Atripla vurderes i forhold til de potentielle

risici ved signifikant levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere

behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med levertoksicitet,

anbefales monitorering af leverenzymer.

Leverproblemer

Efter markedsføring er der også indberettet om leversvigt hos patienter uden præeksisterende

leversygdom eller andre identificerede risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering af leverenzymer bør

overvejes hos alle patienter, uanset om der er leverdysfunktion eller andre risikofaktorer i anamnesen.

Patienter med hiv, som samtidigt er inficerede med hepatitis B- (HBV) eller C-(HVC)virus

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som behandles med CART, er der en øget risiko for

svære og potentielt fatale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af

hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante

produktresuméer for disse lægemidler.

Sikkerhed og virkning af Atripla er ikke undersøgt til behandling af kronisk HBV-infektion.

Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i

farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin og

tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet, når de anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling til

at kontrollere hiv-infektion. Seponering af Atripla hos patienter, der har både hiv og HBV, kan være

forbundet med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidigt er

inficerede med HBV, og som seponerer behandlingen med Atripla, bør overvåges nøje med både

klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 4 måneder efter, at behandling med Atripla er

ophørt. Genoptagelse af hepatitis B-behandling kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres

hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da forværringen efter behandlingsophør

kan føre til hepatisk dekompensation.

QTc-forlængelse

Der er set QTc-forlængelse i forbindelse med brug af efavirenz (se pkt. 4.5 og 5.1). For patienter, som

har øget risiko for Torsade de Pointes, eller som får lægemidler, der er forbundet med kendt risiko for

Torsade de Pointes, bør alternativer til Atripla overvejes.

Psykiatriske symptomer

Psykiatriske bivirkninger er indberettet hos patienter behandlet med efavirenz. Patienter med

psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for alvorlige psykiatriske bivirkninger.

Specielt har svær depression været mere hyppig hos patienter med depression i anamnesen. Efter

markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær depression, selvmord,

vrangforestillinger, psykose-lignende adfærd og katatoni. Patienterne bør rådes til straks at kontakte

deres læge, hvis de oplever symptomer som svær depression, psykose eller selvmordstanker, med

henblik på vurdering af, om symptomerne er relateret til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet,

for at beslutte hvorvidt risici ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænset til, svimmelhed, søvnløshed, døsighed, nedsat

koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos patienter i kliniske

studier i behandling med efavirenz 600 mg dagligt. Svimmelhed er også set i kliniske studier med

emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hovedpine er indberettet i kliniske studier med emtricitabin (se

pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet associeret med efavirenz starter sædvanligvis inden for de

første 1-2 dage af behandlingen og svinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Patienterne bør

informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat behandling, og at de

ikke betyder, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre hyppige psykiatriske symptomer.

Kramper

Der er set krampeanfald hos patienter i efavirenzbehandling, sædvanligvis i forbindelse med kramper i

anamnesen. Patienter, som får krampestillende medicin, der primært metaboliseres i leveren, som

f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan have brug for periodisk monitorering af

plasmakoncentrationerne. I et interaktionsstudie sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når

carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos

patienter med kramper i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

Atripla bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med

justering af emtricitabin- og tenofovirdisoproxildosis, som ikke kan opnås med kombinationstabletten

(se pkt. 4.2 og 5.2). Brug af Atripla bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk

lægemiddel. Hvis samtidig brug af Atripla og nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglykosider,

amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir, interleukin-2) er

uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt. 4.5).

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal dysfunktion er der

blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosis behandling med non-

steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og behandling med flere NSAID’er. Hvis Atripla

administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved klinisk anvendelse af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandling

med Atripla. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to

til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos

patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen eller patienter

med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er reduceret til < 50 ml/min

hos patienter, der får Atripla, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af

glucose- og kaliumkoncentrationen i blodet samt glucosekoncentrationen i urinen (se pkt. 4.8,

proksimal tubulopati). Da Atripla er et kombinationsprodukt og dosisintervallet for de enkelte

komponenter ikke kan justeres, bør behandling med Atripla seponeres hos patienter med bekræftet

kreatininclearance < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også

overvejes at afbryde behandlingen med Atripla i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen,

når der ikke er identificeret andre årsager. Hvis seponering af behandling med en af komponenterne i

Atripla er indiceret, eller hvis dosismodificering er påkrævet, er separate efavirenz-, emtricitabin- og

tenofovirdisoproxil-præparater tilgængelige.

Virkning på knogler

I et 144-ugers klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination

med lamivudin og efavirenz til antiretroviral-naive patienter, blev der observeret små fald i

knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle i begge behandlingsgrupper. Fald i knoglemineraltætheden

i rygsøjlen samt ændringer i knoglebiomarkørerne fra

baseline

var signifikant større i

tenofovirdisoproxil-behandlingsgruppen ved 144 uger. Fald i knoglemineraltætheden i hoften var

signifikant større i denne gruppe indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller

tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter i løbet af de 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos

patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet

proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj

risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant

konsultation foretages.

Hudreaktioner

Der er indberettet let til moderat udslæt som følge af de individuelle Atripla-komponenter. Udslæt

associeret med efavirenz forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer

og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er

rapporteret svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos mindre end

1% af de patienter, der er behandlet med efavirenz (se pkt. 4.8). Forekomsten af erythema multiforme

eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1%. Atripla skal seponeres hos patienter, der udvikler svært

udslæt ledsaget af blæredannelse, afskalning, mucosapåvirkning eller feber. Der er begrænset erfaring

med efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale lægemidler af NNRTI-gruppen.

Atripla bør ikke anvendes til patienter, som har haft en livstruende hudreaktion (f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom) under NNRTI-behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingsvirkning, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad, dette er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos

hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt.

Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t.

ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af

ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-

analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral

behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan

forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner

observeret inden for de første få uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er

cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og

Pneumocystis jiroveci

-pneumoni

.

Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller hos

patienter, som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body

Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær,

bør rådes til at søge læge.

Patienter med hiv-1 med stammer som har mutationer

Atripla bør undgås til patienter inficeret med hiv-1, som har K65R-, M184V/I- eller K102N-

mutationer (se pkt. 4.1 og 5.1).

Ældre

Atripla er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter

har nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter

med Atripla (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 23,6 mg natrium pr. dosis svarende til 1,2 % af den af WHO anbefalede

maksimale daglige indtagelse på 2 g natrium for en voksen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Atripla indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner, som er

identificeret med disse lægemidler individuelt, opstå med Atripla. Interaktionsstudier med disse

lægemidler er kun udført hos voksne.

Som en fast kombination bør Atripla ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der

indeholder komponenterne emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Atripla bør ikke administreres

samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er nødvendigt på grund af

dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af ligheder med emtricitabin bør Atripla

ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin. Atripla må ikke

administreres samtidigt med adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder

tenofoviralafenamid.

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1

in vivo

. Stoffer, som er substrater for disse

enzymer, kan have reducerede plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz.

Efavirenz kan være en CYP2C19- og CYP2C9-induktor, men hæmning er imidlertid også blevet

observeret

in vitro,

og nettovirkningen ved administration sammen med substrater for disse enzymer er

ikke klar (se pkt. 5.2).

Eksponeringen af efavirenz kan øges, når det administreres sammen med lægemidler (f.eks. ritonavir)

eller mad (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer aktiviteten af CYP3A4 eller CYP2B6. Stoffer eller

naturlægemidler (for eksempel Ginkgo biloba-ekstrakt og perikon), som inducerer disse enzymer, kan

medføre reducerede plasmakoncentrationer af efavirenz. Samtidig brug af perikon er kontraindiceret

(se pkt. 4.3). Samtidig brug af Ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.4).

In vitro

-studier og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale for CYP-

medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret sammen med andre

lægemidler.

Interaktion med cannabinoid-test

Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Der er rapporteret falsk positive resultater for

cannabinoid i urinprøver hos ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik efavirenz, med nogle

screeningstests. Bekræftende testning med en mere specifik metode, såsom

gaskromatografi/massespektrometri anbefales i sådanne tilfælde.

Kontraindikationer for samtidig brug

Atripla må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,

pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og

methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige livstruende hændelser (se

pkt. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir:

Samtidig administration af Atripla med elbasvir/grazoprevir er kontraindiceret,

da det kan medføre tab af det virologiske respons på elbasvir/grazoprevir (se pkt. 4.3 og tabel 1).

Voriconazol:

Samtidig administration af efavirenz og voriconazol standarddoser er kontraindiceret.

Da Atripla er et fastdosis-kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres; voriconazol og

Atripla må derfor ikke administreres samtidigt (se pkt. 4.3 og tabel 1).

Perikon (Hypericum perforatum):

Samtidig administration af Atripla og perikon eller

naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Efavirenz' plasmakoncentrationer kan

reduceres ved samtidig brug af perikon. Dette skyldes perikons induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis en patient allerede tager

perikon, skal dette middel seponeres, og de virale koncentrationer og om muligt

efavirenzkoncentrationerne skal kontrolleres. Efavirenzkoncentrationen kan stige, når perikon

seponeres. Den inducerende virkning af perikon kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering (se

pkt. 4.3).

QT-forlængende lægemidler:

Atripla er kontraindiceret ved samtidig brug af lægemidler, som vides at

forlænge QTc-intervallet og kan føre til Torsade de Pointes, f.eks. antiarytmika af klasse IA og III,

neuroleptika og antidepressiva, visse antibiotika, herunder nogle stoffer af følgende klasser:

makrolider, fluorokinoloner, imidazol- og triazol-antimykotika, visse non-sederende antihistaminer

(terfenadin, astemizol), cisaprid, flecainid, visse antimalariamidler og methadon (sepkt. 4.3).

Samtidig brug frarådes

Atazanavir/ritonavir:

Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til en doseringsanbefaling for

atazanavir/ritonavir i kombination med Atripla. Samtidig administration af atazanavir/ritonavir og

Atripla derfor frarådes (se tabel 1).

Didanosin:

Samtidig administration af Atripla og didanosin frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir

og sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

: Samtidig administration af Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Renalt eliminerede lægemidler:

Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres via nyrerne, kan

samtidig administration af Atripla og lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om

aktiv tubulær udskillelse (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationen af emtricitabin, tenofovir

og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af Atripla bør undgås sammen med samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler.

Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet,

ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem Atripla eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler ses i tabel 1

nedenfor (stigning er angivet som „↑“, fald som „↓“, ingen ændring som „↔“, to gange dagligt som

„b.i.d.“, en gang dagligt som „q.d.“ og en gang hver 8. time som „q8t“). 90% konfidensinterval er vist

i parenteser, hvis det er muligt.

Tabel 1: Interaktion mellem Atripla eller dets individuelle komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

ANTIINFEKTIVA

Hiv-antivirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg

q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28% (↓ 50 til ↑ 5)

↓ 26% (↓ 46 til ↑ 10)

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og tenofovir

medførte øget eksponering for

tenofovir. Højere tenofovir-

koncentrationer kunne forstærke

tenofovir-associerede bivirkninger,

inklusive nyrelidelser.

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og Atripla

frarådes.

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret sammen med

mad)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret sammen med

mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9% til ↑ 10%)

: ↑ 17%* (↑ 8 til ↑ 27)

: ↓ 42%* (↓ 31 til ↓ 51)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10% til ↑ 26%)

: ↔*/** (↓ 5% til ↑ 26%)

: ↑ 12%*/** (↓ 16 til ↑ 49)

(CYP3A4-induktion).

* Ved sammenligning med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg q.d. om

aftenen uden efavirenz. Dette fald i

atazanavirs C

kan have negativ

indflydelse på virkningen af

atazanavir.

** Baseret på historisk

sammenligning.

Samtidig administration af efavirenz

og atazanavir/ritonavir frarådes.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

*lavere end de anbefalede doser;

lignende fund forventes med de

anbefalede doser.

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

: ↓ 31%

: ↓ 15%

(CYP3A4-induktion)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

: ↑ 17%

: ↑ 15%

(CYP3A4-hæmning)

Atripla i kombination med

darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang dagligt

kan medføre suboptimal

darunavir C

. Hvis Atripla

skal anvendes sammen med

darunavir/ritonavir, bør

regimet med

darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange dagligt

anvendes. Darunavir/ritonavir

bør anvendes med forsigtighed

sammen med Atripla. Se

afsnittet om ritonavir

nedenfor. Monitorering af

nyrefunktionen kan være

indiceret, især hos patienter

med underliggende systemisk

sygdom eller nyresygdom,

eller hos patienter, som får

nefrotoksiske lægemidler.

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

*lavere end den anbefalede dosis

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. På

grund af forskellige eliminationsveje

forventes ingen interaktion.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion

Atripla og

fosamprenavir/ritonavir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Se afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fosamprenavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8 til ↓ 47)

: ↓ 40%

Der sås en lignende reduktion i

indinavireksponering, når indinavir

1.000 mg q8t blev givet sammen med

efavirenz 600 mg q.d.

(CYP3A4-induktion)

Mht. samtidig administration af

efavirenz og lav-dosis ritonavir i

kombination med en protease-

hæmmer se afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Der er kun utilstrækkelige data

til doseringsanbefaling for

indinavir, når dette doseres

sammen med Atripla. Den

kliniske signifikans af

reducerede

indinavirkoncentrationer er

ikke fastslået, men omfanget

af den observerede

farmakokinetiske interaktion

bør overvejes, når der vælges

et regime, der indeholder både

efavirenz, en Atripla-

komponent samt indinavir.

Indinavir/emtricitabin

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir/tenofovirdisoproxil

(800 mg q8t/245 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Lopinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

↑ 51% (↑ 37 til ↑ 66)

Højere tenofovirkoncentrationer kan

forstærke tenofovir-associerede

bivirkninger inklusive nyrelidelser.

Der er kun utilstrækkelige data

tilgængelige til

doseringsanbefaling for

lopinavir/ritonavir, når dette

doseres sammen med Atripla.

Samtidig administration af

lopinavir/ritonavir og Atripla

frarådes.

Lopinavir/ritonavir bløde kapsler

eller oral opløsning/efavirenz

Lopinavir/ritonavir-

tabletter/efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Væsentligt fald i lopinavir-

eksponeringen, hvilket nødvendiggør

justering af lopinavir-/ritonavirdosis.

Når det blev anvendt i kombination

med efavirenz og to NRTIer, gav

lopinavir/ritonavir 533/133 mg (bløde

kapsler) to gange dagligt de samme

lopinavirplasma-koncentrationer

sammenlignet med lopinavir/ritonavir

(bløde kapsler) 400/100 mg to gange

dagligt uden efavirenz (historiske

data).

Lopinavirkoncentrationer: ↓ 30-40%

Lopinavirkoncentrationer: samme som

for lopinavir/ritonavir 400/100 mg to

gange dagligt uden efavirenz.

Justering af lopinavir-/ritonavirdosis

er nødvendig ved administration

sammen med efavirenz. Mht. samtidig

administration af efavirenz og

lav-dosis ritonavir i kombination med

en protease-hæmmer se afsnittet om

ritonavir nedenfor.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

AUC morgen: ↑ 18% (↑ 6 til ↑ 33)

AUC aften: ↔

morgen: ↑ 24% (↑ 12 til ↑ 38)

aften: ↔

morgen: ↑ 42% (↑ 9 til ↑ 86)

aften: ↑ 24% (↑ 3 til ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 til ↑ 34)

: ↑ 14% (↑ 4 til ↑ 26)

: ↑ 25% (↑ 7 til ↑ 46)

(hæmning af CYP-medieret oxidativ

metabolisme)

Når efavirenz blev givet sammen med

ritonavir 500 mg eller 600 mg to

gange dagligt, tåltes kombinationen

ikke godt (f.eks. forekom svimmelhed,

kvalme, paræstesi og forhøjede

leverenzymer). Der er ikke

tilstrækkelige data tilgængelige vedr.

tolerancen over for efavirenz sammen

med lav-dosis ritonavir (100 mg, én

eller to gange dagligt).

Samtidig administration af

ritonavir i doser på 600 mg og

Atripla frarådes. Når Atripla

anvendes sammen med

lav-dosis ritonavir, bør

muligheden for øget forekomst

af efavirenz-associerede

bivirkninger overvejes pga.

mulig farmakodynamisk

interaktion.

Ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Mht.

samtidig administration af efavirenz

og lav-dosis ritonavir i kombination

med en proteasehæmmer se afsnittet

om ritonavir ovenfor.

Kun utilstrækkelige data er

tilgængelige til en

doseringsanbefaling for

saquinavir/ritonavir, når dette

doseres sammen med Atripla.

Samtidig administration af

saquinavir/ritonavir og Atripla

frarådes. Anvendelse af

Atripla i kombination med

saquinavir som den eneste

protease-hæmmer frarådes.

Saquinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Der var ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev administreret

samtidig med saquinavir forstærket

med ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

CCR5-antagonister

Maraviroc/efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↓ 45% (↓ 38 til ↓ 51)

: ↓ 51% (↓ 37 til ↓ 62)

Efavirenzkoncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen virkning.

Se produktresuméet for det

lægemiddel, der indeholder

maraviroc.

Maraviroc/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↔

: ↔

Tenofovirkoncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen virkning.

Maraviroc/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Integrase strand transfer-hæmmer

Raltegravir/efavirenz

(400 mg enkeltdosis/-)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36%

: ↓ 21%

: ↓ 36%

(UGT1A1-induktion)

Atripla og raltegravir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Raltegravir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./-)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(interaktionsmekanismen er ukendt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Raltegravir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

NRTIer og NNRTIer

NRTIer/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

interaktionsstudier med efavirenz og

NRTIer bortset fra lamivudin,

zidovudin og tenofovirdisoproxil.

Klinisk signifikante interaktioner blev

ikke fundet og forventes ikke, da

NRTIer metaboliseres via en anden

vej end efavirenz, og det ville være

usandsynligt, at de ville konkurrere

om de samme metaboliske enzymer

og eliminationsveje.

Grundet ligheden mellem

lamivudin og emtricitabin, en

Atripla-komponent, bør

Atripla ikke gives samtidigt

med lamivudin (se pkt. 4.4).

NNRTIer/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da anvendelse af to

NNRTIere ikke viste sig at

være gavnligt mht. virkning og

sikkerhed anbefales samtidig

administration af Atripla og en

anden NNRTIer ikke.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Didanosin/tenofovirdisoproxil

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og didanosin

medførte en stigning på 40-60% i

systemisk eksponering for didanosin,

som kan øge risikoen for

didanosin-relaterede bivirkninger. Der

er rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose, og nogle

af disse tilfælde var letale. Samtidig

administration af tenofovirdisoproxil

og didanosin i en dosis på 400 mg

dagligt er blevet associeret med et

signifikant fald i CD4-celletal, hvilket

muligvis skyldes en intracellulær

interaktion, som øger phosphoryleret

(dvs. aktivt) didanosin. I forbindelse

med en reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret samtidig med

tenofovirdisoproxil er der blevet

rapporteret om en høj forekomst af

manglende virologisk virkning af flere

testede kombinationer.

Samtidig administration af

Atripla og didanosin frarådes

(se pkt. 4.4).

Didanosin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Didanosin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Hepatitis C antivirale lægemidler

Elbasvir/grazoprevir +

efavirenz

Elbasvir:

AUC: ↓ 54 %

: ↓ 45 %

(CYP3A4 eller P-gp-induktion –

virkning på elbasvir)

Grazoprevir:

AUC: ↓ 83 %

: ↓ 87 %

(CYP3A4 eller P-gp-induktion –

virkning på grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

Samtidig administration af

Atripla med

elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret, da det kan

medføre tab af det virologiske

respons på

elbasvir/grazoprevir. Dette

skyldes signifikante fald i

plasmakoncentrationerne af

elbasvir/grazoprevir på grund

af CYP3A4- eller P-gp-

induktion. Se produktresuméet

for elbasvir/grazoprevir for

yderligere oplysninger.

Boceprevir/efavirenz

(800 mg q8t/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19%*

: ↔ 8%

: ↓ 44%

Efavirenz:

AUC: ↔ 20%

: ↔ 11%

(CYP3A-induktion - virkning på

boceprevir)

*0-8 timer

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

Dal-plasmakoncentrationen af

boceprevir blev reduceret, når

det blev administreret sammen

med efavirenz, et aktivt stof i

Atripla. Den kliniske

konsekvens af denne

observerede reduktion i dal-

boceprevir-koncentrationen er

ikke blevet vurderet direkte.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34% (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34% (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 til ↑ 123)

: ↑ 79% (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163% (↑ 137 til ↑ 197)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke virkningen af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisop

roxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38% (↑ 14 til ↑ 67)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 til ↓ 43)

: ↓ 47% (↓ 57 til ↓ 36)

: ↓ 57% (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 til ↑ 94)

: ↑ 77% (↑ 53 til ↑ 104)

: ↑ 121% (↑ 100 til ↑ 143)

Samtidig administration af

Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir og voxilaprevir.

Samtidig administration af

Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir frarådes (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisop

roxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Interaktion er kun undersøgt med

sofosbuvir/velpatasvir.

Forventet:

Voxilaprevir:↓

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19% (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↓ 23% (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25% (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Atripla og sofosbuvir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)

: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)

: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af

simeprevir og efavirenz, et

aktivt stof i Atripla,

resulterede i signifikant nedsat

simeprevir-

plasmakoncentration på grund

af efavirenzforårsaget

CYP3A-induktion, som kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

simeprevir. Samtidig

administration af simeprevir

og Atripla frarådes.

Simeprevir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da simeprevir og

emtricitabin elimineres via forskellige

eliminationsveje.

Simeprevir/tenofovirdisoproxil

(150 mg q.d./245 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

Antibiotika

Clarithromycin/efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 til ↓ 46)

↓ 26% (↓ 15 til ↓ 35)

Clarithromycin 14-hydroxymetabolit:

AUC: ↑ 34% (↑ 18 til ↑ 53)

↑ 49% (↑ 32 til ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11% (↑ 3 til ↑ 19)

(CYP3A4-induktion)

Udslæt udvikledes hos 46% af de

ikke-inficerede frivillige, der fik

efavirenz og clarithromycin.

Den kliniske signifikans af

disse ændringer i

clarithromycins

plasmakoncentrationer er

ukendt.

Alternativer til clarithromycin

(f.eks. azithromycin) kan

overvejes. Andre makrolide

antibiotika, så som

erythromycin, er ikke blevet

undersøgt i kombination med

Atripla.

Clarithromycin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Clarithromycin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin/efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 til ↓ 47)

↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

: ↓ 45% (↓ 31 til ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↓ 12% (↓ 24 til ↑ 1)

(CYP3A4-induktion)

Den daglige rifabutindosis bør

øges med 50%, når det gives

sammen med Atripla. Overvej

at fordoble rifabutin-dosis i

regimer, hvor rifabutin gives 2

eller 3 gange om ugen i

kombination med Atripla. Den

kliniske virkning af denne

dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret.

Individuel tolerabilitet og

virologisk respons bør tages i

betragtning, når dosis justeres

(se pkt. 5.2).

Rifabutin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifabutin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifampicin/efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 til ↓ 36)

↓ 20% (↓ 11 til ↓ 28)

: ↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

(CYP3A4- og CYP2B6-induktion)

Når Atripla tages sammen

med rifampicin hos patienter,

der vejer 50 kg eller derover,

kan yderligere 200 mg/dag

(800 mg i alt) efavirenz give

samme eksponering som en

daglig efavirenzdosis på

600 mg, når det tages uden

rifampicin. Den kliniske

virkning af denne

dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret.

Individuel tolerabilitet og

virologisk respons bør tages i

betragtning, når dosis justeres

(se pkt. 5.2). Justering af

rifampicindosis frarådes, når

dette gives sammen med

Atripla.

Rifampicin/tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifampicin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykotika

Itraconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 til ↓ 53)

↓ 37% (↓ 20 til ↓ 51)

: ↓ 44% (↓ 27 til ↓ 58)

(fald i itraconazolkoncentrationerne:

CYP3A4-induktion)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 til ↓ 55)

: ↓ 35% (↓ 12 til ↓ 52)

: ↓ 43% (↓ 18 til ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Da der ikke kan gives nogen

doseringsanbefaling for

itraconazol, når det anvendes

sammen med Atripla, bør en

alternativ antimykotisk

behandling overvejes.

Itraconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Itraconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Posaconazol/efavirenz

(-/400 mg q.d.)

Posaconazol:

AUC: ↓ 50%

: ↓ 45%

(UDP-G-induktion)

Samtidig brug af posaconazol

og Atripla bør undgås, med

mindre fordelene for patienten

overstiger risici.

Posaconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Posaconazol/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77%

: ↓ 61%

Efavirenz:

AUC: ↑ 44%

: ↑ 38%

(kompetitiv hæmning af oxidativ

metabolisme)

Samtidig administration af

standarddoser af efavirenz og

voriconazol er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Da Atripla er et fast-dosis

kombinationsprodukt, kan

efavirenzdosis ikke ændres;

voriconazol og Atripla må

derfor ikke administreres

samtidigt.

Voriconazole/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazole/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Midler mod malaria

Artemether/lumefantrin/efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doser hver med

4 tabletter i 3 dage/600 mg q.d.)

Artemether:

AUC: ↓ 51%

: ↓ 21%

Dihydroartemisinin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 46%

: ↓ 38%

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21%

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17%

: ↔

(CYP3A4-induktion)

Da nedsatte koncentrationer af

artemether, dihydroartemisinin

eller lumefantrin kan føre til

en nedsat virkning mod

malaria, bør der udvises

forsigtighed, når Atripla og

artemether/ lumefantrin-

tabletter administreres

samtidigt.

Artemether/lumefantrin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Artemether/lumefantrin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/efavirenz

(250/100 mg

enkeltdosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 til ↓ 84)

: ↓ 44% (↓ 20 til ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 til ↓ 65)

: ↔

Samtidig administration af

atovaquon/proguanil og

Atripla bør undgås.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

KRAMPESTILLENDE LÆGEMIDLER

Carbamazepin/efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 til ↓ 33)

: ↓ 20% (↓ 15 til ↓ 24)

: ↓ 35% (↓ 24 til ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 til ↓ 40)

: ↓ 21% (↓ 15 til ↓ 26)

: ↓ 47% (↓ 41 til ↓ 53)

(fald i carbamazepinkoncen-trationer:

CYP3A4-induktion; fald i

efavirenzkoncentrationer: CYP3A4-

CYP2B6-induktion)

Samtidig administration af højere

doser af enten efavirenz eller

carbamazepin er ikke blevet

undersøgt.

Der kan ikke gives

doseringsanbefaling for

anvendelsen af Atripla

sammen med carbamazepin.

Et alternativt krampestillende

lægemiddel bør overvejes.

Carbamazepins

plasmakoncentrationer bør

monitoreres regelmæssigt.

Carbamazepin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Carbamazepin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Phenytoin, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, som er

substrater for CYP-isozymer

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Reduktion eller

øgning af phenytoins plasmakoncen-

trationer, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, som er

substrater for CYP-isozymer, er mulig

med efavirenz.

Når Atripla administreres

sammen med et

krampestillende lægemiddel,

som er et substrat for CYP-

isozymer, bør monitorering af

de krampestillende

koncentrationer foretages.

Valproat/efavirenz

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af efavirenz.

Begrænsede data antyder, at der ikke

er nogen klinisk signifikant virkning

på farmakokinetikken af valproat.

Atripla og valproat kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering. Patienterne skal

monitoreres for kontrol af

kramper.

Valproat/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Valproat/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da vigabatrin og

gabapentin udelukkende elimineres

uændret i urinen, og det er

usandsynligt, at de vil konkurrere om

de samme metaboliske enzymer og

eliminationsveje som efavirenz.

Atripla og vigabatrin eller

gabapentin kan administreres

samtidigt uden dosisjustering.

Vigabatrin/emtricitabine

Gabapentin/emtricitabine

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/tenofovirdisoproxil

Gabapentin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenocoumarol/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Warfarins eller acenocoumarols

plasmakoncentrationer og virkninger

kan muligvis forhøjes eller reduceres

af efavirenz.

Justering af warfarin- eller

acenocoumaroldosis kan være

påkrævet, når det

administreres samtidigt med

Atripla.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotonin-reuptake-hæmmere (SSRIer)

Sertralin/efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39% (↓ 27 til ↓ 50)

: ↓ 29% (↓ 15 til ↓ 40)

: ↓ 46% (↓ 31 til ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11% (↑ 6 til ↑ 16)

: ↔

(CYP3A4-induktion)

Når sertralin administreres

samtidigt med Atripla, bør

øgning af sertralindosis styres

af klinisk respons.

Sertralin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Sertralin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Atripla og paroxetin kan

administreres uden

dosisjustering.

Paroxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion ikke undersøgt. Da

fluoxetin har samme metaboliske

profil som paroxetin, dvs. en stærk

CYP2D6-hæmmende virkning, kan en

lignende mangel på interaktion

forventes for fluoxetin.

Atripla og fluoxetin kan

administreres uden

dosisjustering.

Fluoxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Noradrenalin- og dopamin-reuptake-hæmmer

Bupropion/efavirenz

[150 mg enkeltdosis (protraheret

frigivelse)/600 mg q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55% (↓ 48 til ↓ 62)

: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

: ↑ 50% (↑ 20 til ↑ 80)

(CYP2B6-induktion)

Øgning af bupropiondosis bør

styres af klinisk respons, men

den maksimalt anbefalede

bupropiondosis bør ikke

overskrides. Justering af

efavirenzdosis er ikke

nødvendig.

Bupropion/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Bupropion/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

Calciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69% (↓ 55 til ↓ 79)

: ↓ 60% (↓ 50 til ↓ 68)

: ↓ 63% (↓ 44 til ↓ 75)

Desacetyl diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 til ↓ 84)

: ↓ 64% (↓ 57 til ↓ 69)

: ↓ 62% (↓ 44 til ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

: ↓ 28% (↓ 7 til ↓ 44)

: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 til ↑ 18)

: ↑ 16% (↑ 6 til ↑ 26)

: ↑ 13% (↑ 1 til ↑ 26)

(CYP3A4-induktion)

Øgningen af efavirenz'

farmakokinetiske parametre anses

ikke for klinisk signifikant.

Når diltiazem administreres

samtidigt med Atripla, bør

justering af diltiazemdosis

styres af klinisk respons (se

produktresumé for diltiazem).

Diltiazem/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Diltiazem/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Verapamil, felodipin, nifedipin og

nicardipin

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Når efavirenz

administreres samtidigt med en

calciumantagonist, som er et substrat

for CYP3A4-enzymet, er reduktion af

calciumantagonistens

plasmakoncentrationer mulig.

Dosisjustering af

calciumantagonister, når disse

administreres samtidigt med

Atripla, bør styres af klinisk

respons (se produktresuméet

for calciumantagonisten).

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

HMG Co-A Reduktasehæmmere

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 til ↓ 50)

: ↓ 12% (↓ 1 til ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 til ↓ 40)

: ↓ 13% (↓ 0 til ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 til ↓ 31)

: ↓ 47% (↓ 9 til ↓ 51)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 41)

: ↓ 20% (↓ 2 til ↓ 26)

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af atorvastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for atorvastatin).

Atorvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atorvastatin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Pravastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 til ↓ 57)

: ↓ 18% (↓ 59 til ↑ 12)

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af pravastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for pravastatin).

Pravastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 til ↓ 73)

: ↓ 76% (↓ 63 til ↓ 79)

Simvastatinsyre:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 til ↓ 68)

: ↓ 51% (↓ 32 til ↓ 58)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 til ↓ 68)

: ↓ 62% (↓ 55 til ↓ 78)

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af efavirenz

og atorvastatin, pravastatin eller

simvastatin påvirkede ikke efavirenz'

AUC eller C

værdier.

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af simvastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for simvastatin).

Simvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin udskilles primært

uomdannet via fæces, derfor forventes

der ingen interaktion med efavirenz.

Atripla og rosuvastatin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Rosuvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

HORMONKONTRACEPTIVA

Oral:

Ethinylestradiol+norgestimat/efavire

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 8% (↑ 14 til ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 til ↓ 67)

: ↓ 46% (↓ 39 til ↓ 52)

: ↓ 82% (↓ 79 til ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 til ↓ 87)

: ↓ 80% (↓ 77 til ↓ 83)

: ↓ 86% (↓ 80 til ↓ 90)

(induktion af metabolisme)

Efavirenz: ingen klinisk signifikant

interaktion.

Den kliniske signifikans af disse

virkninger er ukendt.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

Ethinylestradiol/

tenofovirdisoproxil

(-/245 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/ethinylestradiol/

emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Injektion:

Depomedroxyprogesteronacetat

(DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. enkeltdosis DMPA)

I et 3-måneders interaktionsstudie var

der ingen signifikante forskelle i de

farmakokinetiske parametre for MPA

mellem de patienter, der fik efavirenz-

holdig antiretroviral behandling og de

patienter, der ikke fik antiretroviral

behandling. Andre investigatorer kom

frem til lignende resultater, selvom

plasmakoncentrationerne for MPA var

mere variable i det andet studie. I

begge studier forblev progesteron-

plasmakoncentrationerne hos de

patienter, der fik efavirenz og DMPA,

lave i overensstemmelse med under-

trykkelsen af ovulationen.

Grundet den begrænsede

tilgængelige information, skal

en pålidelig kontraceptiv

barrieremetode anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

DMPA/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

DMPA/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Reduceret eksponering for

etonogestrel kan forventes (CYP3A4-

induktion). Efter markedsføring har

der lejlighedsvis været rapporteret

kontraceptiva-svigt med etonogestrel

hos patienter eksponeret for efavirenz.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

Etonogestrel/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Etonogestrel/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

IMMUNSUPPRESIVA

Immunsuppressiva, som

metaboliseres via CYP3A4 (f.eks.

ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus)/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

↓ eksponering af det

immunsupprimerende lægemiddel kan

forventes (CYP3A4-induktion).

Disse immunsuppressiva forventes

ikke at påvirke efavirenz-

eksponeringen.

Dosisjustering af det

immunsupprimerende

lægemiddel kan være

nødvendig. Tæt monitorering

af immunsuppressiva-

koncentrationerne i mindst to

uger (indtil stabile

koncentrationer er nået)

anbefales, når behandlingen

med Atripla indledes eller

seponeres.

Tacrolimus/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

OPIOIDER

Methadon/efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon:

AUC: ↓ 52% (↓ 33 til ↓ 66)

: ↓ 45% (↓ 25 til ↓ 59)

(CYP3A4-induktion)

I et studie med hiv-inficerede

stofmisbrugere, resulterede samtidig

administration af efavirenz og

methadon i et fald i methadons

plasmakoncentrationer og

abstinenssymptomer. Methadondosis

blev i gennemsnit øget 22% for at

mildne abstinenssymptomerne.

Samtidig administration med

Atripla bør undgås pga.

risikoen for QTc-forlængelse

(se pkt. 4.3).

Methadon/tenofovirdisopoxil

(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Methadon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Buprenorphin/naloxon/efavirenz

Buprenorphin:

AUC: ↓ 50%

Norbuprenorphin:

AUC: ↓ 71%

Efavirenz: Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

På trods af reduktionen i

eksponering for buprenorphin,

udviste ingen af patienterne

abstinenssymptomer. Justering

af buprenorphindosis er

muligvis ikke nødvendig, når

det administreres samtidigt

med Atripla.

Buprenorphin/naloxon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Buprenorphin/naloxon/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Den primære cirkulerende metabolit af sofosbuvir.

Studier udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når efavirenz blev administreret

sammen med azithromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudin,

aluminium/magnesiumhydroxidantacida, famotidin eller fluconazol. Potentialet for interaktion mellem

efavirenz og andre azolantimykotiske lægemidler, såsom ketoconazol, er ikke undersøgt.

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin blev administreret

sammen med stavudin, zidovudin eller famciclovir. Der var ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil blev administreret sammen med emtricitabin,

nelfinavir eller ribavirin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder (se nedenfor og pkt. 5.3)

Graviditet bør undgås hos kvinder, der får Atripla. Kvinder i den fertile alder bør altid få foretaget

graviditetstest før initiering af behandling med Atripla.

Kontraception til mænd og kvinder

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale eller andre

hormonkontraceptiva, se pkt. 4.5) under behandling med Atripla. På grund af efavirenz' lange

halveringstid anbefales det at tage hensigtsmæssige kontraceptive forholdsregler i 12 uger efter

seponering af Atripla.

Graviditet

Efavirenz:

Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder

meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret for efavirenzholdige

regimer (eksklusive efavirenzholdige kombinationstabletter i faste doser). Der er rapporteret om

yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder hændelser svarende til

neuralrørsdefekter, med fastdosis-kombinationstabletten indeholdende efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Der er ikke konstateret årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af

efavirenz, og fællesnævneren er ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger

af fosterudviklingen (hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder, der

eksponeres for efavirenz i graviditetens første trimester.

Fra juli 2013 har

Antiretroviral Pregnancy Registry

(APR) modtaget prospektive rapporter om

904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenzholdige regimer i første trimester, og som

resulterede i 766 levendefødsler. Der blev rapporteret om ét barn med neuralrørsdefekt, og frekvensen

og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som hos børn, der havde været eksponeret for

regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative kontroller. Forekomsten af neuralrørsdefekt i

befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr. 1.000 levendefødsler.

Der er blevet observeret misdannelser hos fostre hos efavirenz-behandlede aber (se pkt. 5.3).

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil:

Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et

stort antal gravide kvinder (mere end 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet

i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Atripla bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling

med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Amning

Efavirenz, emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for

virkningen af efavirenz, emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. En risiko for spædbørn kan

ikke udelukkes. Atripla bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det generelt, at hiv-inficerede kvinder ikke

ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Atripla. Dyreforsøg indikerer ingen

skadelige virkninger af efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der

er imidlertid rapporteret om svimmelhed under behandling med efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan også forårsage nedsat koncentrationsevne og/eller døsighed.

Patienterne bør instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver, såsom at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt hos 460 patienter,

enten som fast-dosis kombinationstabletten Atripla (studie AI266073) eller som præparater

indeholdende de aktive stoffer (studie GS-01-934). Bivirkningerne var generelt sammenlignelige med

bivirkningerne fra tidligere studier af de individuelle komponenter. De hyppigst indberettede

bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til Atripla, hos patienter,

der blev behandlet i op til 48 uger i studie AI266073, var psykiske forstyrrelser (16%), lidelser i

nervesystemet (13%) og gastrointestinale forstyrrelser (7%).

Svære hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, neuropsykiatriske

bivirkninger (herunder svær depression, selvmord, psykose-lignende opførsel, kramper), svær

leverpåvirkning, pancreatitis og laktatacidose er rapporteret (og nogle af disse tilfælde var letale).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat nyrefunktion, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende

tilfælde af proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør

monitoreres hos patienter, som får Atripla (se pkt. 4.4).

Seponering af Atripla hos patienter, der har både hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut

forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration af Atripla sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan medføre en

højere bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Bivirkninger i tabelform

I tabel 2 nedenfor ses bivirkningerne fra kliniske studier samt erfaring efter markedsføringen med

Atripla og de aktive stoffer i Atripla inddelt i systemorganklasse, frekvens og Atripla-komponent(er),

som bivirkningerne kan tilskrives. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Bivirkninger som er forbundet med anvendelse af Atripla:

Bivirkninger [rapporteret i studie AI266073

(over 48 uger, n=203)], som opstod under behandlingen, og som blev anset for muligvis eller

sandsynligvis at være relateret til Atripla, og som ikke er blevet relateret til et af de aktive stoffer i

Atripla, omfatter:

Almindelig:

- Anoreksi

Ikke almindelig:

- Mundtørhed

- Usammenhængende tale

- Øget appetit

- Nedsat libido

- Myalgi

Tabel 2: Bivirkninger som er forbundet med Atripla, opstillet efter den Atripla-komponent, som

bivirkningen kan tilskrives.

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem:

Almindelig

Neutropeni

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet:

Almindelig

Allergisk reaktion

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig

Hypofosfatæmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig

Depression (svær hos

1,6%)

, angst

abnorme drømme

søvnløshed

Abnorme drømme,

søvnløshed

Ikke almindelig

Suicidalforsøg

suicidaltanker

psykose

, mani

paranoia

hallucinationer

eufori

, affektlabilitet

forvirret tilstand

agitation

, katatoni

Sjælden

Fuldbyrdet selvmord

vrangforestillinger

neuroser

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Nervesystemet:

Meget almindelig

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig

Cerebellære

koordinations- og

balanceforstyrrelser

døsighed (2,0%)

hovedpine (5,7%)

opmærksomheds-

forstyrrelser (3,6%)

svimmelhed (8,5%)

Svimmelhed

Hovedpine

Ikke almindelig

Kramper

, amnesi

abnorm

tankevirksomhed

ataksi

, unormal

koordination

agitation

, tremor

Øjne:

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint:

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig

Ansigtsrødme

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig

Diarré, opkastning,

abdominalsmerter,

kvalme

Forhøjet amylase

herunder forhøjet

pancreas-amylase,

forhøjet serum-lipase,

opkastning,

abdominalsmerter,

dyspepsi

Abdominalsmerter,

oppustethed, flatulens

Ikke almindelig

Pancreatitis

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig

Forhøjet

aspartatamino-

transferase (ASAT),

forhøjet alaninamino-

transferase (ALAT),

forhøjet

gammaglutamyl-

transferase (GGT)

Forhøjet serum-ASAT

og/eller forhøjet

serum-ALAT,

hyperbilirubinæmi

Forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig

Akut hepatitis

Sjælden

Leversvigt

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig

Udslæt (moderat-svær

11,6%, alle grader

18%)

Udslæt

Almindelig

Pruritus

Vesikuløst udslæt,

pustuløst udslæt,

makulopapuløst udslæt,

udslæt, pruritus, urticaria,

misfarvning af huden

(øget pigmentering)

Ikke almindelig

Stevens-Johnsons

syndrom, erythema

multiforme

, svært

udslæt (< 1%)

Angioødem

Sjælden

Fotodermatitis

Angioødem

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig

Forhøjet kreatininkinase

Ikke almindelig

Rabdomyolyse

muskelsvækkelse

Sjælden

Osteomalaci (manifesteret

som knoglesmerter og i

sjældne tilfælde medvirkende

årsag til frakturer)

, myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin, proteinuri,

proksimal renal tubulopati

herunder Fanconis syndrom

Sjælden

Nyresvigt (akut og kronisk),

akut tubulær nekrose, nefritis

(herunder akut interstitiel

nefritis)

, nefrogen diabetes

insipidus

Det reproduktive system og mammae:

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Udmattelse

Smerter, asteni

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev administreret

til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet

med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for flere detaljer.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for enten efavirenz, emtricitabin

eller tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter

behandlet med efavirenz i kliniske studier (n=3.969) eller eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske

studier - (n=1.563) eller eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet

for forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt:

I kliniske studier af efavirenz var udslættene for det meste lette til moderate, makulopapuløse

huderuptioner, der optrådte inden for de første 2 uger efter påbegyndelse af efavirenzbehandling. Hos

de fleste patienter forsvandt udslættet inden for 1 måned ved fortsat behandling med efavirenz.

Behandling med Atripla kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen på grund af udslæt.

Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider anbefales, når behandling med Atripla

genoptages.

Psykiatriske symptomer:

Patienter med psykiske forstyrrelser i anamnesen synes at have større risiko

for de alvorlige psykiske bivirkninger, som nævnt i efavirenzkolonnen i tabel 2.

Symptomer fra nervesystemet:

Symptomer fra nervesystemet er almindelige med efavirenz, et af de

aktive stoffer i Atripla. I kliniske, kontrollerede studier med efavirenz fik 19% af patienterne

symptomer fra nervesystemet i moderat til svær grad (svær 2%), og 2% af patienterne ophørte med

behandlingen på grund af sådanne symptomer. De debuterer sædvanligvis i løbet af de første

1-2 behandlingsdage med efavirenz og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. De kan forekomme

hyppigere, hvis Atripla indtages sammen med et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration for

efavirenz (se pkt. 5.2). Dosering ved sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer (se

pkt. 4.2).

Leversvigt med efavirenz:

Leversvigt, herunder tilfælde hos patienter uden præeksisterende

leversygdom eller andre identificerede risikofaktorer, blev i indberetninger efter markedsføringen

nogle gange karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde progredierede til

transplantation eller død.

Nedsat nyrefunktion

: Da Atripla kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen

(se pkt. 4.4 og 4.8 Resumé af sikkerhedsprofil). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev

bedre efter seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance

imidlertid ikke helt væk, trods seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved

baseline

eller fremskreden hiv-sygdom

eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en

ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin:

Samtidig administration af Atripla og didanosin anbefales ikke, da det

resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60%, hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre:

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under

antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom:

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved

påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

Osteonekrose:

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom

eller langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Atripla bør ikke anvendes til denne

population (se pkt. 4.2).

Andre særlige populationer

Ældre:

Atripla er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre

patienter har nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre

patienter med Atripla(se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt

monitorering af nyrefunktionen hos alle patienter med let nedsat nyrefunktion, som behandles med

Atripla (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv+HBV eller hiv+HCV:

Det var kun et begrænset antal

patienter, som samtidigt var inficerede med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i studie GS-01-934.

Bivirkningsprofilen for efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos patienter, som samtidigt var

inficerede med hiv+HBV eller hiv+HCV, lignede den, der observeredes hos patienter, som kun var

inficerede med hiv. Som det kunne forventes, forekom ASAT- og ALAT-forhøjelser imidlertid

hyppigere hos denne patientpopulation end hos den generelle hiv-inficerede population.

Forværring af hepatitis efter seponering af behandling:

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidig er

inficeret med HBV, kan der fremkomme klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter

seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld havde taget 600 mg 2 gange dagligt, rapporterede om forøgede

symptomer fra nervesystemet. Én patient oplevede ufrivillige muskelkontraktioner.

Hvis overdosering forekommer, skal patienten monitoreres med henblik på tegn på toksicitet (se

pkt. 4.8), og standardmæssig, støttende behandling anvendes efter behov.

Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet efavirenz. Der

findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz har en høj

proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante mængder af det fra blodet.

Op til 30% af emtricitabindosis og ca. 10% af tenofovirdosis kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides

ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, Antivirale lægemidler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR06

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Efavirenz er en NNRTI af hiv-1. Efavirenz er en nonkompetitiv hæmmer af hiv-1 revers transkriptase

(RT) og hæmmer ikke signifikant human immundeficient virus-2 (hiv-2) RT eller cellulære

deoxyribonukleinsyre (dna) polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin er en nukleosidanalog af

cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes

in vivo

til tenofovir, der er en nukleosidmonophosphat

(nukleotid) analog af adenosinmonophosphat.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat

og tenofovirdiphosphat. Studier

in vitro

har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres

fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer

kompetitivt hiv-1 revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammale dna-

polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier

in vitro

eller

in vivo

Kardiologisk elektrofysiologi

Virkningen af efavirenz på QTc-intervallet blev vurderet i et åbent, positivt og placebo-kontrolleret

QT-overkrydsningsstudie med faste enkeltsekvenser, 3 perioder, 3 behandlinger, hos 58 raske

forsøgspersoner beriget for CYP2B6 polymorfismer. Middel C

for efavirenz hos forsøgspersoner

med CYP2B6 *6/*6 genotype efter administration af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage var

2,25 gange middel C

, der sås hos forsøgspersoner med CYP2B6 *1/*1 genotype. Der sås et positivt

forhold mellem koncentrationen af efavirenz og forlængelsen af QTc-intervallet. På baggrund af

forholdet mellem koncentration og QTc-interval er den gennemsnitlige forlængelse af QTc-intervallet

og dets øvre grænse for 90 %-konfidensintervallet 8,7 ms og 11,3 ms hos forsøgspersoner med

genotype CYP2B6 *6/*6 efter administration af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage (se pkt. 4.5).

Antiviral aktivitet

in vitro

Efavirenz udviste antiviral aktivitet mod de fleste nongruppe-B isolater (undergrupper A, AE, AG, C,

D, F, G, J og N) men havde reduceret antiviral aktivitet mod gruppe-O vira. Emtricitabin viste

antiviral aktivitet mod hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F og G. Tenofovir viste antiviral aktivitet mod

hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F, G og O. Både emtricitabin og tenofovir viste stammespecifik

aktivitet mod hiv-2 og antiviral aktivitet mod HBV.

Additiv til synergistiske virkninger blev observeret i kombinationsstudier til vurdering af efavirenz' og

emtricitabins samlede antivirale aktivitet

in vitro

samt emtricitabins og tenofovirs samlede antivirale

aktivitet.

Resistens

Resistens over for efavirenz kan selekteres

in vitro

og resulterede i enkle eller multiple

aminosyresubstitutioner i hiv-1 RT, herunder L100I, V108I, V179D og Y181C. K103N var den

hyppigst observerede RT-substitution i virale isolater fra patienter, som oplevede

rebound

viræmi

under de kliniske studier med efavirenz. Substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138,

188, 190 eller 225 var allerede observeret men i lavere frekvens og ofte i kombination med K103N.

Krydsresistensprofilerne for efavirenz, neviparin og delavirdin

in vitro

har vist, at K103N-

substitutionen medfører et tab af følsomhed over for alle tre NNRTIer.

Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og NRTIer er lille på grund af de forskellige

bindingssteder og virkningsmekanisme. Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og PIer er lille

på grund af de forskellige involverede enzymangrebspunkter.

Der er observeret resistens over for emtricitabin og tenofovir

in vitro

og hos nogle hiv-1-inficerede

patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med emtricitabin eller K65R-

substitution i RT med tenofovir. Emtricitabinresistente vira med M184V/I-mutationen var

krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og

zidovudin. K65R-mutationen kan desuden selekteres ved hjælp af abacavir eller didanosin og

forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir.

Tenofovirdisoproxil bør undgås hos patienter med hiv-1 med stammer, som har K65R-mutationer.

Både K65R- og M184V/I-mutationer forbliver fuldt ud følsomme over for efavirenz. Desuden er en

K70E-substitution i hiv-1-RT blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat følsomhed for

abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir på lavt niveau.

Patienter, hvis hiv-1 udtrykte 3 eller flere tymidinanalog-forbundne mutationer (TAMer), som

omfattede enten en M41L- eller en L210W-substitution i RT, udviste reduceret følsomhed over for

tenofovirdisoproxil.

In vivo-resistens (antiretroviral-naive patienter):

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie

(GS-01-934) med antiretroviral-naive patienter, hvor efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil

blev anvendt som individuel formulering (eller som efavirenz og en fast kombination af emtricitabin

og tenofovirdisoproxil (Truvada) fra uge 96 til 144), er der foretaget genotypebestemmelser på

plasma-hiv-1-isolater fra alle patienter med bekræftet hiv-rna > 400 kopier/ml i uge 144 eller tidlig

seponering (se afsnittet om

Klinisk erfaring

). Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5%) af de isolater, der blev analyseret fra

patienter i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og hos 10/29 (34,5%) af de

isolater, der blev analyseret fra efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen (p-værdi < 0,05;

Fishers eksakte test, som sammenligner alle patienterne fra henholdsvis emtricitabin +

tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotypisk resistens over for efavirenz, overvejende K103N-mutationen, udviklede sig i virus

fra 13/19 (68%) af patienterne i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og i

virus fra 21/29 (72%) af patienterne i efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen. Et resumé over

udviklingen af resistensmutation findes i tabel 3.

Tabel 3: Resistensudvikling i studie GS-01-934 til og med uge 144

Efavirenz+

emtricitabin+

tenofovirdisoproxil

(N=244)

Efavirenz+

lamivudin/zidovudin

(N=243)

Resistensanalyse i uge 144

Behandlingsgenotyper

(100%)

(100%)

Efavirenzresistens

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

(7%)

M184V/I

(10,5%)

(34,5%)

K65R

K70E

TAMs

(7%)

p-værdi < 0,05, Fishers eksakte test, som sammenligner efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen med

efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen blandt alle patienter.

Andre efavirenz resistensmutationer omfattede A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), og M230L (n=1).

Thymidin-analogassocierede mutationer omfattede D67N (n=1) og K70R (n=1).

I den åbne forlængelsesfase af studie GS-01-934, hvor patienterne fik Atripla på tom mave, blev der

observeret yderligere 3 tilfælde af resistens. Alle 3 patienter havde fået en fastdosis-kombination af

lamivudin og zidovudin (Combivir) og efavirenz i 144 uger og skiftede derefter til Atripla. To

patienter med bekræftet virologisk

rebound

udviklede NNRTI-resistens-associerede substitutioner

over for efavirenz, herunder K103N-, V106V/I/M- og Y188Y/C-revers transkriptase-substitutioner

ved uge 240 (96 uger på Atripla) og ved uge 204 (60 uger på Atripla). En tredje patient havde præ-

eksisterende NNRTI-resistens-associerede substitutioner over for efavirenz og M184V-revers

transkriptase-substitutionen associeret med resistens over for emtricitabin ved inklusionen i den

forlængede fase med Atripla og oplevede et suboptimalt virologisk respons og udviklede K65K/R-,

S68N- og K70K/E-substitutioner associeret med resistens over for NRTI ved uge 180 (36 uger på

Atripla).

For yderligere information se produktresuméerne for de individuelle komponenter med henblik på

in vivo

-resistens i forbindelse med disse lægemidler.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934), hvor antiretroviralt-behandlingsnaive

hiv-1-inficerede patienter enten fik et efavirenzregime en gang dagligt, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil eller en fast kombination af lamivudin og zidovudin (Combivir), som blev givet to

gange dagligt og efavirenz en gang dagligt (se produktresuméet for Truvada). Patienter, som fuldførte

144 ugers behandling med enten den ene eller den anden af behandlingsarmene i GS-01-934, fik

mulighed for at fortsætte i en åben forlængelsesfase af studiet med Atripla på tom mave. Data er

tilgængelige fra 286 patienter, der skiftede til Atripla: 160 havde tidligere fået efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil, og 126 havde tidligere fået Combivir og efavirenz. Høje rater af virologisk

suppression blev opretholdt af patienterne fra begge de initiale behandlingsgrupper, der så fik Atripla i

den åbne forlængelsesfase af studiet. Efter 96 uger med Atripla-behandling forblev hiv-1-rna-

plasmakoncentrationerne < 50 kopier/ml hos 82% af patienterne, og < 400 kopier/ml hos 85% af

patienterne (

intention to treat

-analyse (ITT), missing = failure).

Studie AI266073 var et 48-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie af hiv-inficerede patienter. Studiet

sammenligner Atriplas virkning med antiretroviral behandling bestående af mindst to nukleosid- eller

nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTIere) i kombination med en proteasehæmmer eller en

non-nukleosid-revers transkriptase-hæmmer; dog ikke en behandling, der indeholder alle Atripla-

komponenterne (efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoprozil). Atripla blev administreret på tom

mave (se pkt. 4.2). Patienterne have aldrig oplevet virologisk svigt i forbindelse med tidligere

antiretroviral behandling, havde ingen kendte hiv-1-mutationer, som giver resistens over for en eller

flere af komponenterne i Atripla og havde været virologisk supprimeret i mindst tre måneder ved

baseline

. Patienterne blev enten skiftet til Atripla (n=203) eller fortsatte med deres oprindelige

antiretrovirale behandlingsregime (n=97). 48-ugers data viste, at høje niveauer af virologisk

suppression, som var sammenlignelige med det oprindelige behandlingsregime, blev opretholdt hos

patienter, som blev randomiseret til at skifte til Atripla (se tabel 4).

Tabel 4: 48-ugers virkningdata fra studie AI266073, hvor Atripla blev administreret til

virologisk supprimerede patienter i antiretroviral kombinationsbehandling.

Behandlingsgruppe

Endpoint

Atripla (N=203)

n/N (%)

Blev i originalt behandlings-

regime

(n=97)

n/N (%)

Forskel mellem Atripla og

originalt behandlingsregime

(95% CI)

Patienter med hiv-1-rna < 50 kopier/ml

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% til 25,6%)

M=Ekskluderede

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% til 6,7%)

M=Failure

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% til 9,3%)

Modificeret LOCF

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3% (-8,3% til 2,7%)

Patienter med hiv-1-rna < 200 kopier/ml

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% til 2,2%)

M=Ekskluderede

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% til 4,2%)

M=Failure

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% til 7,9%)

PVR (KM): Rent virologisk respons vurderet ved hjælp af Kaplan Meier (KM) metoden

M: Mangler

Modificeret LOCF: Post-hoc-analyse, hvor patienterne med virologisk „failure“ eller som afsluttede pga. bivirkninger,

blev behandlet som „failures“; for andre „drop-outs“ blev LOCF-metoden

(last observation carried forward)

brugt.

Når de to strata blev analyseret separat, var responsraterne i det stratum med tidligere

proteasehæmmer-behandling numerisk lavere for de patienter, der skiftede til Atripla [92,4% versus

94,0% for PVR (sensitivitetsanalyse) for henholdsvis Atripla- og SBR-patienter

(SBR, stayed on their

baseline regimen)

; en forskel (95% CI) på -1,6% (-10,0%; 6,7%)]. I før-NNRTI-stratummet var

responsraten 98,9% versus 97,4% for henholdsvis Atripla- og SBR-patienterne; en forskel (95% CI)

på 1,4% (-4,0%; 6,9%).

En lignende tendens blev observeret i en undergruppeanalyse af behandlingserfarne patienter med

hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved

baseline

fra et retrospektivt kohorte-studie (data indsamlet i løbet af

20 måneder, se tabel 5).

Tabel 5: Opretholdelse af rent virologisk respons (Kaplan Meier % (standardfejl) [95%CI]) i

uge 48 hos behandlingserfarne patienter med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline, som skiftede

behandling til Atripla ifølge typen af tidligere antiretroviral behandling (Kaiser Permanente

patient database)

Tidligere Atripla-

komponenter

(N=299)

Tidligere NNRTI-baseret

behandling

(N=104)

Tidligere proteasehæmmer-

baseret behandling

(N=34)

98,9% (0,6%)

[96,8%, 99,7%]

98,0% (1,4%)

[92,3%, 99,5%]

93,4% (4,5%)

[76,2%, 98,3%]

Der er p.t. ingen tilgængelige data fra kliniske studier med Atripla til behandlingsnaive patienter eller

til patienter, der tidligere har været i massiv behandling. Der er ingen klinisk erfaring med Atripla til

patienter, som har oplevet virologisk svigt i et first-line antiretroviralt regime eller i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler.

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv og HBV

Begrænset klinisk erfaring hos patienter, der samtidigt er inficerede med hiv og HBV, tyder på, at

behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsbehandling til

kontrol af hiv-infektion også resulterer i reduktion af HBV-dna (henholdsvis 3 log

reduktion eller 4-

5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De separate farmaceutiske former af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev anvendt til at

bestemme farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, når disse blev givet

separat til hiv-inficerede patienter. Bioækvalensen af en filmovertrukken Atripla-tablet sammen med

en 600 mg filmovertrukken efavirenz-tablet plus en 200 mg hård kapsel emtricitabin plus en 245 mg

filmovertrukken tenofovirdisoproxil-tablet (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat)

administreret samtidigt blev etableret efter administration af en enkelt dosis til raske fastende deltagere

i studie GS-US-177-0105 (se tabel 6).

Tabel 6: Oversigt over farmakokinetiske data fra studie GS-US-177-0105

Efavirenz

(n=45)

Emtricitabin

(n=45)

Tenofovirdisoproxil

(n=45)

Parametre

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

C

max

(ng/ml)

2.264,3

(26,8)

2.308,6

(30,3)

98,79

(92,28;

105,76)

2.130,6

(25,3)

2.384,4

(20,4)

88,84

(84,02;

93,94)

325,1

(34,2)

352,9

(29,6)

91,46

(84,64;

98,83)

AUC

0-t

(ng∙t/ml)

125.623,6

(25,7)

132.795,7

(27,0)

95,84

(90,73;

101,23)

10.682,6

(18,1)

10.874,4

(14,9)

97,98

(94,90;

101,16)

1.948,8

(32,9)

1.969,0

(32,8)

99,29

(91,02;

108,32)

AUC

in

(ng∙t/ml)

146.074,9

(33,1)

155.518,6

(34,6)

95,87

(89,63;

102,55)

10.854,9

(17,9)

11.054,3

(14,9)

97,96

(94,86;

101,16)

2.314,0

(29,2)

2.319,4

(30,3)

100,45

(93,22;

108,23)

T

1/2

180,6

(45,3)

182,5

(38,3)

14,5

(53,8)

14,6

(47,8)

18,9

(20,8)

17,8

(22,6)

Test: Enkelt fastdosis-kombinationstablet taget under faste.

Reference: Enkeltdosis 600 mg efavirenztablet, 200 mg emtricitabinkapsel og 300 mg tenofovirdisoproxiltablet taget under

faste.

Værdierne for Test og Reference er gennemsnitlige (% variationskoefficient)

GMR: Ratio af middelværdi fundet ved Geometriske mindste kvadraters metode, CI=konfidensinterval

Absorption

De højeste efavirenz-plasmakoncentrationer hos hiv-inficerede patienter blev opnået efter 5 timer og

steady-state

-koncentrationerne blev nået på 6-7 dage. Hos 35 patienter, der fik 600 mg efavirenz en

gang dagligt, var den højeste

steady-state

-koncentration (C

) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [middel ±

standarddeviation (S.D.) (variationskoefficient (%CV))],

steady-state

var 5,6 ± 3,2 µM (57%) og

AUC var 184 ± 73 µM·t (40%).

Emtricitabin absorberes hurtigt, og de højeste plasmakoncentrationer forekom 1-2 timer efter dosering.

Efter oral administration af multiple emtricitabindoser til 20 hiv-inficerede patienter var

steady-state

1,8 ± 0,7 µg/ml (middel ± S.D.) (39%CV),

steady-state

var 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) og

AUC var 10,0 ± 3,1 µg·t/ml (31%) i løbet af et 24-timers doseringsinterval.

Efter oral administration af en enkelt dosis tenofovirdisoproxil 300 mg til hiv-1-inficerede patienter i

faste opnåedes maksimal tenofovirkoncentration inden for en time og C

og AUC (middel ± S.D.)

(%CV) værdierne var henholdsvis 296 ± 90 ng/ml (30%) og 2.287 ± 685 ng·t/ml (30%). Tenofovirs

orale biotilgængelighed fra tenofovirdisoproxil hos patienter i faste var ca. 25%.

Virkning af mad

Atripla er ikke blevet vurderet sammen med mad.

Administration af efavirenzkapsler sammen med et måltid med stort fedtindhold forhøjede

gennemsnitligt AUC og C

af efavirenz med henholdsvis 28% og 79% sammenlignet med

administration under faste. Sammenlignet med administration under faste blev tenofovirs

gennemsnitlige AUC forhøjet med henholdsvis 43,6% og 40,5% og C

med 16% og 13,5% ved

dosering af tenofovirdisoproxil og emtricitabin i kombination med enten et fedtrigt eller et let måltid

uden at påvirke emtricitabin-eksponeringen.

Atripla anbefales til administration på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre

til en øget frekvens af bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.8). Det forventes, at tenofovir-eksponeringen

(AUC) vil være ca. 30% lavere efter administration af Atripla på tom mave sammenlignet med

tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel komponent sammen med mad (se pkt. 5.1).

Fordeling

Efavirenz har en høj bindingsgrad (> 99%) til humane plasmaproteiner, fortrinsvis albumin.

In vitro

-binding af emtricitabin til humane plasmaproteiner er < 4% og uafhængig af koncentrationer i

området 0,02 til 200 µg/ml. Efter intravenøs administration var emtricitabins fordelingsvolumen ca.

1,4 l/kg. Efter oral administration fordeles emtricitabin bredt i hele kroppen. Den gennemsnitlige

plasma/blod koncentrationsratio var ca. 1,0 og den gennemsnitlige sæd/plasma koncentrationsratio var

ca. 4,0.

In vitro-

binding af tenofovir til humane plasma- eller serumproteiner ligger henholdsvis < 0,7% og

7,2% over tenofovirs koncentrationsområde på 0,01 til 25 µg/ml. Efter intravenøs administration var

tenofovirs fordelingsvolumen ca. 800 ml/kg. Efter oral administration fordeles tenofovir bredt i hele

kroppen.

Biotransformation

Humane studier og

in vitro-

studier med anvendelse af humane levermikrosomer har vist, at efavirenz

hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af CYP-systemet med efterfølgende

glukuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter er stort set inaktive over for

hiv-1.

In vitro-

studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er de isozymer, der hovedsageligt er

ansvarlige for efavirenz-metaboliseringen, og at det hæmmer CYP-isozymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I

in vitro-

studierne hæmmede efavirenz ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved

koncentrationer, der lå langt over de klinisk opnåede.

Efavirenz plasmaeksponering kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er en genetisk

variant af CYP2B6-isozymet. De kliniske implikationer af en sådan forbindelse er ukendte;

muligheden for øget hyppighed af efavirenzassocierede bivirkninger kan dog ikke udelukkes, ligesom

sværhedsgraden af disse ikke er kendt.

Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af dets egen

metabolisme og kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-inficerede frivillige

resulterede multiple doser på 200-400 mg per dag i 10 dage i en lavere grad af akkumulation (22-42%

lavere) end forudset samt kortere terminal halveringstid på 40-55 timer (halveringstid for enkeltdosis

52-76 timer). Det er også påvist, at efavirenz inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et

substrat for UGT1A1) er reduceret ved tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1). Selvom

in vitro

-data tyder på, at efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været modsigende

rapporter om både forhøjede og reducerede eksponeringer for substrater for disse enzymer

in vivo

, når

de administreres samtidigt med efavirenz. Nettovirkningen ved samtidig administration er ikke klar.

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Biotransformation af emtricitabin omfatter oxidering af

thioldelen til dannelse af 3'-sulphoxid diastereomer (ca. 9% af dosis) samt konjugation med

glukuronsyre til dannelse af 2'-O-glukuronid (ca. 4% af dosis).

In vitro

-studier har afgjort, at hverken

tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP-enzymerne. Hverken emtricitabin eller

tenofovir hæmmede lægemiddelmetabolismen

in vitro

ved hjælp af nogle af de større humane CYP-

isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Heller ikke emtricitabin hæmmede

uridin 5'-diphosphoglukuronyltransferase, det enzym der er ansvarligt for glukuronidering.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang terminal halveringstid på mindst 52 timer efter enkeltdoser (se også

data fra bioekvivalensstudiet beskrevet ovenfor) og 40-55 timer efter multiple doser. Ca. 14-34% af en

isotopmærket efavirenzdosis blev genfundet i urinen, og mindre end 1% af dosis blev udskilt i urinen

som uomdannet efavirenz.

Efter oral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer. Emtricitabin udskilles

primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca.

14%). 13% af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter. Emtricitabins

systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter oral administration var tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer. Tenofovir udskilles

primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem, hvor ca. 70-80% af dosen

udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i

gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den

glomerulære filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

tenofovirs elimination.

Farmakokinetik i særlige populationer

Alder

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med efavirenz, emtricitabin eller tenofovir hos ældre

patienter (over 65 år).

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Begrænsede data tyder på, at

graden af påvirkning af efavirenz er højere for kvinder, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke

at være mindre.

Etnisk oprindelse

Begrænsede data tyder på, at patienter fra Asien og Stillehavsøerne har højere grad af påvirkning af

efavirenz, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke at være mindre.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med Atripla hos spædbørn og børn under 18 år (se

pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil efter samtidig administration af

de enkelte lægemiddelformer eller som Atripla er ikke blevet undersøgt hos hiv-inficerede patienter

med nedsat nyrefunktion.

De farmakokinetiske parametre blev fastslået efter administration af enkeltdoser af de individuelle

lægemidler emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-hiv-inficerede patienter med

varierende grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til

baseline

kreatininclearance (normal nyrefunktion ved kreatininclearance > 80 ml/min; let nedsat

funktion ved kreatininclearance = 50-79 ml/min; moderat nedsat funktion ved kreatininclearance =

30-49 ml/min og svær nedsat funktion ved kreatininclearance = 10-29 ml/min).

Gennemsnitlig (%CV) emtricitabin-eksponering øgedes fra 12 µg·t/ml (25%) hos patienter med

normal nyrefunktion til henholdsvis 20 µg·t/ml (6%), 25 µg·t/ml (23%) og 34 µg·t/ml (6%) hos

patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Gennemsnitlig (%CV) tenofovir-eksponering øgedes fra 2.185 ng·t/ml (12%) hos patienter med

normal nyrefunktion til henholdsvis 3.064 ng·t/ml (30%), 6.009 ng·t/ml (42%) og 15.985 ng·t/ml

(45%) hos patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), hvor hæmodialyse var påkrævet, øgedes

emtricitabin-eksponeringen mellem dialysebehandlingerne væsentligt i løbet af 72 timer til 53 µg·t/ml

(19%), og tenofovir-eksponeringen øgedes i løbet af 48 timer til 42.857 ng·t/ml (29%).

Efavirenz' farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog udskilles

mindre end 1% af en efavirenzdosis uændret i urinen, så indvirkningen af nedsat funktion på

efavirenz-eksponeringen er sandsynligvis minimal.

Atripla frarådes til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at justere

doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atriplas farmakokinetik er ikke undersøgt hos hiv-inficerede patienter med nedsat leverfunktion.

Atripla bør administreres med forsigtighed til patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Atripla må ikke gives til patienter med svær nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til

patienter med moderat nedsat leverfunktion. I et enkeltdosisstudie fordobledes efavirenz' halveringstid

hos den eneste patient med svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse C), hvilket tyder på

potentiale for en meget højere grad af akkumulering. Et studie af efavirenz med multiple doser viste

ingen signifikant påvirkning af efavirenz' farmakokinetik hos patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-Turcotte klasse A) sammenlignet med kontrolgruppen. Der var utilstrækkelige data til at

bestemme, om moderat eller svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse B eller C)

påvirker farmakokinetikken af efavirenz.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter med varierende

grader af leverinsufficiens. Generelt var emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter

den samme som hos raske forsøgspersoner og hos hiv-inficerede patienter.

En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-hiv-inficerede patienter med

varierende grader af nedsat leverfunktion, som var defineret i henhold til CPT-klassifikationen.

Tenofovirs farmakokinetik ændredes ikke væsentligt hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion,

hvilket tyder på, at justering af tenofovirdisoporxildosis ikke var nødvendig hos disse forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz:

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for efavirenz viser ingen speciel risiko for

mennesker. I toksicitetsstudier efter gentagne doser blev der set biliær hyperplasi i cynomolgusaber,

der fik efavirenz i ≥ 1 år i doser, som gav middel AUC-værdier ca. 2 gange højere end hos mennesker,

der fik den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi svandt ved seponering. Der er set biliær fibrose

hos rotter. Der er set ikke-vedvarende krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i ≥ 1 år ved

doser, der gav plasma AUC-værdier 4-13 gange højere end hos mennesker, der fik den

anbefalede dosis.

Efavirenz var hverken mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsanalyser.

Karcinogenicitetsstudier viste en øget forekomst af hepatiske og pulmonære tumorer hos hunmus, men

ikke hos hanmus. Tumordannelsesmekanismen og dens potentielle relevans for mennesker er ikke

kendt. Karcinogenicitetsstudier i hanmus samt han- og hunrotter var negative.

Studier af reproduktionstoksicitet viste øget føtal resorption hos rotter. Der sås ingen misdannelser hos

fostre fra efavirenzbehandlede rotter og kaniner. Der er imidlertid set misdannelser hos 3 ud af

20 fostre/nyfødte fra efavirenzbehandlede cynomolgusaber, der fik indgivet en dosis, der resulterede i

efavirenzkoncentrationer i plasma lig dem, der er set hos mennesker. Anencefali og unilateral

anophthalmia med sekundær forstørrelse af tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et andet

foster og ganespalte hos et tredje foster.

Emtricitabin:

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil:

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil viser ingen

speciel risiko for mennesker. Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og

aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig

relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde

forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter;

knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan

dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der

var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af phosphat med potentiel, sekundær

reduktion af BMD.

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i

in vitro

-muselymfomanalysen, uklare resultater for en

af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater i UDS-testen i primære

rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en

in vivo

-mikronukleusanalyse med

museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af duodenaltumorer ved en

ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger hverken på

parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil reducerede imidlertid

afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for

moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil:

I studier af en måneds varighed eller derunder af

genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af disse to indholdsstoffer blev

der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de

separate indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat (E572)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Natriumlaurilsulfat

Overtræk

Sort jernoxid

Rød jernoxid

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talcum

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE) med børnesikret lukke af polypropylen indeholdende

30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel.

Fås i pakninger, der indeholder 1 beholder med 30 filmovertrukne tabletter og 90 (3 beholdere med

30) filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Atripla findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG II

A.

FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR

BATCHFRIGIVELSE

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER

VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED

HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF

LÆGEMIDLET

A.

FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på den fremstiller (de fremstillere), der er ansvarlig(e) for batchfrigivelse

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG

ANVENDELSE

Lægemidlet må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe (se

bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR’er)

Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel

fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv

2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for

lægemidler.

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG

EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET

Risikostyringsplan (RMP)

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger

vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af

modul 1.8.2 i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP.

En opdateret RMP skal fremsendes:

på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur

når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der

kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig

milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået.

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE

EMBALLAGE

MÆRKNING PÅ BEHOLDER OG KARTON

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

2.

ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat).

3.

LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Indeholder natrium, se indlægssedlen for yderligere information.

4.

LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE)

30 filmovertrukne tabletter

90 (3 beholdere med 30) filmovertrukne tabletter.

5.

ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E)

Læs indlægssedlen inden brug.

Oral anvendelse.

6.

SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES

UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7.

EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

8.

UDLØBSDATO

9.

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket.

10.

EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE

ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF

11.

NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

12.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/430/001 30 filmovertrukne tabletter

EU/1/07/430/002 90 (3 beholdere med 30) filmovertrukne tabletter

13.

FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

14.

GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

15.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

16.

INFORMATION I BRAILLESKRIFT

Atripla [kun på ydre pakning]

17

ENTYDIG IDENTIFIKATOR – 2D-STREGKODE

Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. [kun på ydre pakning]

18.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA

PC: {nummer}

SN: {nummer}

NN: {nummer}

[kun på ydre pakning]

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Atripla til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Atripla

Sådan skal De tage Atripla

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atripla indeholder tre aktive stoffer,

som anvendes til at behandle human immundefekt virus (hiv)-

infektion:

Efavirenz er en ikke-nukleosid-revers transkriptase-hæmmer (NNRTI).

Emtricitabin er en nukleosid-revers transkriptase-hæmmer (NRTI).

Tenofovir er en nukleotid-revers transkriptase-hæmmer (NtRTI).

Hvert af disse stoffer, også kendt som antiretroviral medicin, virker ved at hæmme et enzym (revers

transkriptase), som er nødvendigt for at virus kan formere sig.

Atripla er til behandling af Human Immundefekt Virus

(hiv)-infektion hos voksne i alderen 18 år

og derover, som tidligere er blevet behandlet med anden antiretroviral medicin, og hvis hiv-1-infektion

har været under kontrol i mindst tre måneder. Patienterne oplevetbehøver ikke at have være udsat for,

at en tidligere hiv-behandling ikke har virket.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Atripla

Tag ikke Atripla

hvis De er allergisk

over for efavirenz, emtricitabin, tenofovir, tenofovirdisoproxil eller et af de

øvrige indholdsstoffer i Atripla (angivet i punkt 6).

hvis De har alvorlig leversygdom.

hvis De har en hjertelidelse, såsom et unormalt elektrisk signal kaldet forlænget QT-

interval, som giver høj risiko for alvorlige problemer med hjerterytmen (Torsade de

Pointes).

hvis et familiemedlem (forældre, bedsteforældre, brødre eller søstre) pludseligt er afgået ved

døden på grund af et hjerteproblem eller blev født med hjerteproblemer.

hvis Deres læge har fortalt Dem, at de har et højt eller lavt indhold af elektrolytter, såsom

kalium eller magnesium, i blodet.

hvis De i øjeblikket tager

et eller flere af følgende lægemidler (se også “Brug af anden medicin

sammen med Atripla”):

Astemizol eller terfenadin

(mod høfeber eller andre allergier)

Bepridil

(mod hjertesygdom)

Cisaprid

(mod halsbrand)

Elbasvir/grazoprevir

(medicin til behandling af hepatitis C)

Ergotalkaloider

(f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin)

(mod migræne og klyngehovedpine)

Midazolam eller triazolam

(sovemedicin)

Pimozid, imipramin, amitriptylin eller clomipramin

(mod visse sindstilstande)

Perikon

(Hypericum perforatum)

(naturlægemiddel mod depression og angst)

Voriconazol

(mod svampeinfektioner)

Flecainid, metoprolol

(mod uregelmæssigt hjerteslag)

Visse antibiotika

(makrolider, fluorokinoloner, imidazol)

Triazol-svampemidler

Visse midler mod malaria

Methadon

(medicin til behandling af stofmisbrug)

Hvis De tager et eller flere af disse lægemidler, skal De straks fortælle det til Deres læge.

tage disse lægemidler sammen med Atripla kan give alvorlige eller livstruende bivirkninger eller

stoppe den hensigtsmæssige virkning af disse lægemidler.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Atripla.

Du kan stadig smitte andre med hiv,

selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er

nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er

nødvendige for at undgå at smitte andre personer. Denne medicin helbreder ikke hiv-infektion.

De kan stadig få infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion, selvom

De tager Atripla.

De skal fortsat være i behandling hos Deres læge, mens De tager Atripla.

Fortæl det til Deres læge:

Hvis De tager anden medicin,

som indeholder efavirenz, emtricitabin,

tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid, lamivudin eller adefovirdipivoxil. De bør ikke

tage Atripla sammen med nogle af disse lægemidler.

Hvis De har eller har haft en nyresygdom,

eller hvis prøver har vist, at der er

problemer med Deres nyrer. Atripla bør ikke anvendes, hvis De har moderat til alvorlig

nyresygdom.

Atripla kan påvirke Deres nyrer. Før De starter på behandlingen, kan Deres læge bede om

blodprøver til at vurdere Deres nyrefunktion. Lægen kan også bede om blodprøver under

behandlingen for at kontrollere Deres nyrer.

Atripla tages normalt ikke sammen med anden medicin, som kan skade Deres nyrer (se

Brug af anden medicin sammen med Atripla

). Hvis dette er uundgåeligt, vil Deres læge

kontrollere Deres nyrefunktion en gang om ugen.

Hvis De har en hjertelidelse, såsom et unormalt elektrisk signal kaldet forlænget

QT-interval.

Hvis De tidligere har haft en psykisk sygdom,

herunder depression, eller stof- eller

alkoholmisbrug. Fortæl det straks til Deres læge, hvis De føler Dem deprimeret, har

selvmordstanker eller mærkelige tanker (se punkt 4,

Bivirkninger

Hvis De tidligere har haft kramper (krampeanfald),

eller hvis De får krampestillende

behandling med f.eks. carbamazepin, phenobarbital og phenytoin. Hvis De tager et eller

flere af disse lægemidler, kan det være nødvendigt for lægen at kontrollere indholdet af

krampestillende medicin i blodet for at sikre, at det ikke bliver påvirket, når De tager

Atripla. Lægen kan give Dem et andet krampestillende lægemiddel.

Hvis De tidligere har haft en leversygdom, herunder kronisk aktiv hepatitis.

Patienter med leversygdom, herunder kronisk hepatitis B eller C, som er i behandling

med antiretroviral kombinationsmedicin, har større risiko for alvorlige eller måske

livstruende leverproblemer. Deres læge vil måske tage blodprøver for at kontrollere,

hvordan Deres lever fungerer, eller kan skifte Dem til anden medicin.

Hvis De har en

alvorlig leversygdom, må De ikke tage Atripla

(se ovenfor punkt 2,

Tag ikke Atripla

Hvis De har en hepatitis B-infektion, vil Deres læge nøje overveje, hvilken behandling,

der er den bedste for Dem. Tenofovirdisoproxil og emtricitabin, to af de aktive stoffer i

Atripla, har en vis virkning mod hepatitis B-virus, selvom emtricitabin ikke er godkendt

til behandling af hepatitis B-infektion. Symptomerne på Deres hepatitis kan blive værre,

efter De er holdt med at tage Atripla. Deres læge kan så tage blodprøver med

regelmæssige mellemrum for at kontrollere, hvordan Deres lever fungerer (se punkt 3,

Hvis De holder op med at tage Atripla

Uanset om De tidligere har haft en leversygdom, vil Deres læge overveje at tage

regelmæssige blodprøver for at kontrollere, hvordan Deres lever fungerer.

Hvis De er over 65 år.

Kun et utilstrækkeligt antal patienter over 65 år er blevet

undersøgt. Hvis De er over 65 år og har fået ordineret Atripla, vil Deres læge overvåge

Dem nøje.

Når De begynder at tage Atripla, skal De holde øje med:

Tegn på svimmelhed, søvnbesvær, døsighed, koncentrationsbesvær eller unormale

drømme.

Disse bivirkninger kan starte i løbet af de første 1-2 dage af behandlingen og

forsvinder som regel efter de første 2-4 uger.

Tegn på hududslæt.

Atripla kan give hududslæt. Hvis De ser tegn på alvorligt udslæt

med blærer eller feber, skal De stoppe med at tage Atripla og straks fortælle det til lægen.

Hvis De har haft udslæt, mens De tog en anden NNRTI, kan der være større risiko for, at

De får udslæt med Atripla.

Tegn på betændelse eller infektion.

Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion

(aids), som tidligere har haft følgesygdomme, kan tegn og symptomer på betændelse fra

de tidligere infektioner forekomme kort efter, at anti-hiv-behandlingen er startet. Det

antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som gør

kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til stede uden tydelige

symptomer. Hvis De bemærker symptomer på infektion, skal De omgående fortælle

Deres læge det.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at

immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin

til behandling af din hiv-infektion. Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter,

du er påbegyndt behandling. Du skal straks informere din læge for at få den nødvendige

behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer, såsom

muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op

igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Knogleproblemer.

Nogle patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, kan

udvikle en knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af

nedsat blodtilførsel til knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne

sygdom hører blandt andre: Hvor længe den antiretrovirale kombinationsbehandling

varer, anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar,

samt højere Body Mass Index (BMI). Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især i hofte,

knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på knoglenekrose. Hvis De bemærker et

eller flere af disse symptomer, skal De informere Deres læge.

Knogleproblemer (som nogle gange resulterer i knoglebrud) kan også forekomme på

grund af skader på celler i nyrerne (tubulære celler) (se punkt 4,

Bivirkninger

Børn og unge

Giv ikke Atripla til børn

og unge under 18 år. Brug af Atripla til børn og unge er ikke blevet

undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Atripla

De må ikke tage Atripla sammen med visse andre lægemidler.

Disse lægemidler er nævnt under

Tag ikke Atripla

i begyndelsen af punkt 2. Det omfatter nogle almindelige lægemidler og nogle

naturlægemidler (inklusive perikon), som kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Fortæl altid lægen

eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

De bør heller ikke tage Atripla sammen med anden medicin, der indeholder efavirenz (medmindre

Deres læge anbefaler det), emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid, lamivudin eller

adefovirdipivoxil.

Fortæl det til lægen

hvis De tager anden medicin, som kan skade Deres nyrer, f.eks.:

Aminoglykosider, vancomycin (mod bakterieinfektioner)

Foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mod virusinfektioner)

Amphotericin B, pentamidin (mod svampeinfektioner)

Interleukin-2 (til behandling af kræft)

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er, til at lindre knogle- eller muskelsmerter)

Atripla kan påvirke virkningen af anden medicin, herunder naturlægemidler med Ginkgo

biloba-ekstrakt (tempeltræ-ekstrakt). Dette kan betyde, at mængden af Atripla eller anden medicin i

blodet kan blive påvirket, og det kan stoppe den hensigtsmæssige virkning af Deres medicin eller

forværre evt. bivirkninger. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt for lægen at justere Deres dosis

eller kontrollere indholdet i blodet.

Det er vigtigt, at De fortæller det til Deres læge eller

apotekspersonalet, hvis De tager et eller flere af følgende:

Medicin der indeholder didanosin (mod hiv-infektion):

Hvis De tager Atripla sammen med

andre antivirale lægemidler, som indeholder didanosin, kan det øge indholdet af didanosin i

blodet og nedsætte CD4-celletallet. Der er set sjældne tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen og

laktatacidose (overskud af mælkesyre i blodet), der nogle gange har medført dødsfald, når

medicin, der indeholder tenofovirdisoproxil blev indtaget samtidigt med didanosin. Deres læge

vil nøje overveje, om det er nødvendigt at behandle Dem med medicin, der indeholder tenofovir

og didanosin.

Anden medicin der bruges mod hiv-infektion:

Følgende proteasehæmmere: Darunavir,

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir eller atazanavir eller saquinavir, der er forstærket med

ritonavir. Deres læge kan overveje at give Dem anden medicin eller ændre dosis af

proteasehæmmerne. Fortæl det også til Deres læge, hvis De tager maraviroc.

Medicin til behandling af hepatitis C-virusinfektion:

Boceprevir, elbasvir/grazoprevir,

simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Medicin til nedsættelse af fedtindholdet i blodet (kaldet statiner):

Atorvastatin, pravastatin,

simvastatin. Atripla kan nedsætte mængden af statiner i blodet. Deres læge vil kontrollere

kolesterolindholdet og overveje at ændre Deres statindosis, hvis det er nødvendigt.

Medicin til behandling af kramper/krampeanfald (krampestillende medicin):

Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital. Atripla kan nedsætte mængden af den krampestillende

medicin i blodet. Carbamazepin kan nedsætte mængden af efavirenz, der er et af de aktive

stoffer i Atripla, i blodet. Deres læge kan måske finde det nødvendigt at overveje at give Dem et

andet krampestillende lægemiddel.

Medicin til behandling af bakterieinfektioner,

herunder tuberkulose og AIDS-relaterede

mykobakterier: Clarithromycin, rifabutin, rifampicin. Deres læge kan finde det nødvendigt at

ændre Deres dosis eller give Dem et andet antibiotikum. Desuden kan lægen overveje at give

Dem en højere dosis efavirenz til behandling af Deres hiv-infektion.

Medicin til behandling af svampeinfektioner (svampemiddel):

Itraconazol eller posaconazol.

Atripla kan nedsætte mængden af itraconazol eller af posaconazol i blodet. Deres læge kan finde

det nødvendigt at overveje at give Dem et andet svampemiddel.

Medicin til behandling af malaria:

Atovaquon/proguanil eller artemether/lumefantrin. Atripla

kan nedsætte mængden af atovaquon/proguanil eller artemether/lumefantrin i blodet.

Hormonal prævention, såsom p-piller, injiceret prævention (for eksempel Depo-Provera)

eller præventivt implantat (for eksempel Implanon):

De skal også anvende pålidelig

barriereprævention (se

Graviditet og amning

). Atripla kan forårsage, at hormonale

præventionsmidler ikke virker så godt. Der er forekommet graviditeter hos kvinder, der tog

efavirenz, en Atripla-komponent, mens de anvendte et præventivt implantat, selvom det ikke er

blevet fastslået, at behandlingen med efavirenz forårsagede, at præventionen svigtede.

Sertralin,

medicin til behandling af depression, fordi Deres læge kan finde det nødvendigt at

ændre Deres sertralindosis.

Bupropion,

medicin til behandling af depression eller til at hjælpe Dem med at holde op med at

ryge, fordi Deres læge kan finde det nødvendigt at ændre Deres bupropiondosis.

Diltiazem eller lignende medicin (kaldet calciumblokkere):

Når De begynder at tage Atripla,

kan Deres læge finde det nødvendigt at ændre Deres dosis af calciumblokkeren.

Medicin, der anvendes til at forhindre afstødning af transplanterede organer (også kaldet

immunsuppresiva),

såsom ciclosporin, sirolimus eller tacrolimus. Når De begynder eller

ophører med at tage Atripla, vil Deres læge nøje kontrollere niveauet af det

immunsupprimerende lægemiddel i Deres blod og vil måske justere dosis.

Warfarin eller acenocoumarol

(medicin, der anvendes til at hindre dannelse af blodpropper):

Deres læge kan finde det nødvendigt at ændre Deres dosis af warfarin eller acenocoumarol.

Ginkgo biloba-ekstrakt

(tempeltræ-ekstrakt, et naturlægemiddel).

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Kvinder bør ikke blive gravide under behandling med Atripla

og i 12 uger derefter

. Deres læge

kan bede Dem om at tage en graviditetstest for at sikre, at De ikke er gravid, før De starter behandling

med Atripla.

Hvis De kan blive gravid,

er det nødvendigt, at De bruger en pålidelig form for barriereprævention

(f.eks. kondom) sammen med andre former for prævention, herunder P-piller eller andre hormonale

præventionsmidler (f.eks. implantat, injektion),

mens De tager Atripla

. Efavirenz, som er et af de

aktive stoffer i Atripla, kan blive i blodet i et stykke tid efter, at behandlingen er stoppet. Derfor bør

De fortsætte med at tage præventive forholdsregler, som nævnt ovenfor, i 12 uger efter De er holdt op

med at tage Atripla.

Kontakt straks Deres læge, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid.

Hvis De er gravid,

må De kun tage Atripla, hvis De og Deres læge beslutter, at det er klart nødvendigt.

Der er set alvorlige misdannelser hos fostre fra dyr og hos nyfødte børn, hvis mødre blev behandlet

med efavirenz under graviditeten.

Spørg Deres læge eller apoteket til råds, før De tager nogen form for medicin.

Hvis De har taget Atripla under Deres graviditet, kan lægen anmode om regelmæssige blodprøver og

andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis mødre har taget

NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelse mod hiv risikoen ved

bivirkningerne.

De må ikke amme under behandling med Atripla.

Både hiv og indholdsstofferne i Atripla kan gå

over i mælken og forårsage alvorlig skade på Deres barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Atripla kan give svimmelhed, nedsat koncentrationsevne og døsighed.

Kør ikke bil eller

motorcykel og lad være med at cykle og lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De

føler Dem påvirket.

Atripla indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 23,6 mg natrium (hovedkomponent af madlavnings-/bordsalt) pr. tablet.

Dette svarer til 1,2 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen.

3.

Sådan skal De tage Atripla

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis er:

1 tablet om dagen taget gennem munden. Atripla bør tages på tom mave (sædvanligvis defineret som

1 time før eller 2 timer efter et måltid), helst ved sengetid. Dette kan gøre nogle bivirkninger (f.eks.

svimmelhed, døsighed) mindre generende. Atripla skal sluges hel sammen med vand.

Atripla skal tages hver dag.

Hvis Deres læge beslutter at stoppe behandlingen med et af de aktive stoffer i Atripla, kan De få

efavirenz, emtricitabin og/eller tenofovirdisoproxil hver for sig eller sammen med anden medicin til

behandling af Deres hiv-infektion.

Hvis De har taget for meget Atripla

Hvis De ved et uheld har taget for mange Atripla-tabletter, kan De have en forhøjet risiko for at opleve

mulige bivirkninger med denne medicin (se punkt 4,

Bivirkninger

). Kontakt lægen eller den nærmeste

skadestue for at få råd. Tag tabletbeholderen med, så De let kan vise, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Atripla

Det er vigtigt, at De ikke springer en dosis Atripla over.

Hvis De – inden for 12 timer efter, dosis normalt tages – kommer i tanker om, at De har glemt at

tage en dosis,

skal De tage den så hurtigt som muligt og derefter tage den næste dosis på det normale

tidspunkt.

Hvis det næsten allerede er tidspunktet (mindre end 12 timer før) Deres næste dosis,

skal De ikke

tage den glemte dosis. Vent og tag den næste dosis på det normale tidspunkt. De må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis De kaster op (inden for en time efter De har taget Atripla),

bør De tage en ny tablet. Vent

ikke til tidspunktet for Deres næste dosis. De behøver ikke tage en ny tablet, hvis De kastede op mere

end en time efter, De tog Atripla.

Hvis De holder op med at tage Atripla

Hold ikke op med at tage Atripla uden at tale med Deres læge.

Hvis De holder op med at tage

Atripla, kan det have alvorlig indvirkning på, hvordan De reagerer på fremtidig behandling. Hvis De

holder op med at tage Atripla, skal De kontakte Deres læge, før De begynder at tage Atripla-tabletter

igen. Lægen kan overveje at give Dem de aktive stoffer i Atripla hver for sig, hvis De har problemer

eller det er nødvendigt at justere Deres dosis.

Når Deres Atripla er ved at slippe op,

skal De hente mere hos Deres læge eller på apoteket. Dette er

meget vigtigt, da mængden af virus kan begynde at stige, hvis medicinindtagelsen standses – selv i

kort tid. Virus kan derved blive vanskeligere at behandle.

Hvis De både har hiv-infektion og hepatitis B,

er det særlig vigtigt ikke at stoppe behandlingen med

Atripla uden at tale med Deres læge først. Nogle patienter har fået taget blodprøver eller har

symptomer, som viser, at deres hepatitis er forværret, efter de er holdt op med at tage emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil (to af de tre aktive stoffer i Atripla). Hvis behandlingen med Atripla ophører, vil

Deres læge muligvis foreslå, at De genoptager behandlingen af hepatitis B. Det kan være nødvendigt

at få taget blodprøver i 4 måneder efter ophør med behandlingen for at kontrollere, hvordan Deres

lever fungerer. Hos nogle patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose bør behandlingen ikke

ophøre, fordi det kan medføre en forværring af Deres hepatitis, hvilket kan være livstruende.

Bemærker De nogle nye eller usædvanlige symptomer efter behandlingens ophør, skal De

omgående oplyse Deres læge herom, især hvis det drejer sig om symptomer, som De forbinder med

hepatitis B-infektion.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Mulige alvorlige bivirkninger: Tal straks med lægen

-

Laktatacidose

(overskud af mælkesyre i blodet)

er en

sjælden

(kan påvirke op til 1 ud af hver

1.000 patienter), men alvorlig bivirkning, som kan være livstruende. Følgende bivirkninger kan

være tegn på laktatacidose:

Dyb, hurtig vejrtrækning

Træthed

Kvalme, opkastning og mavesmerter

Hvis De tror, De kan have laktatacidose, skal De straks kontakte lægen.

Andre mulige alvorlige bivirkninger

De følgende bivirkninger er

ikke almindelige

(de kan påvirke op til 1 ud af hver 100 patienter):

Allergisk reaktion (overfølsomhed) som kan medføre alvorlige hudreaktioner (Stevens-

Johnsons syndrom, erythema multiforme, se punkt 2)

Hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg

Vrede, selvmordstanker, mærkelige tanker, paranoia, ude af stand til at tænke klart,

humørpåvirkning, se og høre ting som i virkeligheden ikke er der (hallucinationer),

selvmordsforsøg, personlighedsændring (psykoser), katatoni (en tilstand, hvor patienten ikke

kan bevæge sig eller tale i et stykke tid).

Mavesmerter fremkaldt af betændelse i bugspytkirtlen

Glemsomhed, forvirring, krampeanfald, usammenhængende tale, rysten (tremor)

Gulfarvning af hud eller øjne, kløe eller mavesmerter fremkaldt af betændelse i leveren

Beskadigelse af de tubulære celler i nyrerne

Psykiske bivirkninger ud over de ovenfor nævnte omfatter vrangforestillinger og neuroser. Nogle

patienter har begået selvmord. Disse problemer synes at forekomme oftere hos personer, der tidligere

har haft en psykisk sygdom. Kontakt altid straks Deres læge, hvis De får disse symptomer.

Bivirkninger, som påvirker leveren: Hvis De også har en hepatitis B-virusinfektion, kan De komme ud

for en forværring af Deres hepatitis efter behandlingsophør (se punkt 3).

De følgende bivirkninger er

sjældne

(de kan påvirke op til 1 ud af hver 1.000 patienter):

Leversvigt, som i nogle tilfælde medfører død eller levertransplantation. De fleste tilfælde

forekom hos patienter, der allerede havde en leversygdom, men der har været nogle få

indberetninger fra patienter uden allerede eksisterende leversygdom.

Nyrebetændelse, udskillelse af store mængder urin og en fornemmelse af at være tørstig

Smerter i ryggen forårsaget af nyreproblemer inklusive nyresvigt. Deres læge vil måske tage

blodprøver for at se, om nyrerne fungerer ordentligt.

Kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter, som nogle gange resulterer i knoglebrud), som kan

forekomme på grund af beskadigelse af de tubulære celler i nyrerne

Fedtlever

Hvis De tror, at De kan have en af disse alvorlige bivirkninger, skal De tale med lægen.

Hyppigste bivirkninger

De følgende bivirkninger er

meget almindelige

(de kan påvirke flere end 1 ud af 10 patienter):

Svimmelhed, hovedpine, diarré, kvalme, opkastning

Udslæt (inklusive røde pletter eller skjolder, nogle gange med blærer og hævelse af huden), som

kan være en allergisk reaktion

Svaghedsfølelse

Prøver kan også vise:

Nedsat indhold af fosfat i blodet

Øget indhold af kreatinkinase i blodet som kan medføre muskelsmerter og -svaghed

Andre mulige bivirkninger

De følgende bivirkninger er

almindelige

(de kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Allergiske reaktioner

Koordinations- og balanceproblemer

Føle sig bekymret eller nedtrykt

Søvnbesvær, unormale drømme, koncentrationsbesvær, døsighed

Smerter, mavesmerter

Fordøjelsesproblemer som medfører ubehag efter måltider, oppustethed, øget luftafgang fra

tarmen

Appetitløshed

Træthed

Kløe

Ændringer i hudfarve inklusive pletvis mørkfarvning af huden, ofte begyndende på hænder og

fodsåler

Prøver kan også vise:

Lavt antal hvide blodlegemer (et nedsat antal hvide blodlegemer kan gøre Dem mere

modtagelig over for infektioner)

Problemer med lever og bugspytkirtel

Forhøjet indhold af fedtsyrer (triglycerider), bilirubin eller sukker i blodet

De følgende bivirkninger er

ikke almindelige

(de kan påvirke op til 1 ud af hver 100 patienter):

Nedbrydning af muskelvæv, muskelsmerter eller -svaghed

Blodmangel (lavt antal røde blodlegemer)

Snurrende eller gyngende fornemmelse (svimmelhed), piben, ringen eller anden vedblivende

støj i ørerne

Sløret syn

Kuldegysninger

Brystforstørrelse hos mænd

Nedsat sexlyst

Ansigtsrødme

Mundtørhed

Øget appetit

Prøver kan også vise:

Nedsat kalium i blodet

Forhøjet kreatinin i blodet

Proteiner i urinen

Forhøjet kolesterol i blodet

Nedbrydning af muskelvæv, kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter, som nogle gange resulterer i

knoglebrud), muskelsmerter, muskelsvaghed og nedsat kalium- eller phosphatniveau i blodet kan

forekomme på grund af skader på celler i nyrerne (de tubulære celler).

De følgende bivirkninger er

sjældne

(de kan påvirke op til 1 ud af hver 1.000 patienter):

Kløende udslæt på huden fremkaldt af en reaktion på sollys

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på beholderen og kartonen efter (Exp).

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atripla indeholder:

Aktive stoffer: efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hver filmovertrukken Atripla-

tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (som

fumarat).

Øvrige indholdsstoffer i tabletten: croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose,

magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumlaurilsulphat. Se punkt 2 „Atripla

indeholder natrium“.

Øvrige indholdsstoffer i tabletovertrækket: sort jernoxid, rød jernoxid, macrogol 3350,

poly(vinylalkohol), talkum, titandioxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Atripla filmovertrukne tabletter er lyserøde, kapselformede tabletter, på den ene side præget med tallet

„123“ og glatte på den anden side. Atripla leveres i beholdere à 30 tabletter (med en silicagelpose, der

skal blive i beholderen for at beskytte tabletterne). Silicageltørstoffet er i en lille separat pose og må

ikke sluges.

Fås i pakninger, der indeholder 1 beholder med 30 filmovertrukne tabletter og 90 (3 beholdere med

30) filmovertrukne tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Fremstiller:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland

Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0) 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Denne indlægsseddel blev senest ændret.

De kan finde yderligere oplysninger om Atripla på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1 mmol (23,6 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, kapselformet, filmovertrukken tablet, der måler 20 mm x 10,4 mm. Den er præget med „123“

på den ene side; den anden side er glat.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Atripla er en fastdosis-kombination af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Atripla er

indiceret til behandling af human immundefekt virus-1 (hiv-1)-infektion hos voksne i alderen 18 år og

derover med virologisk suppression til hiv-1-rna-koncentrationer < 50 kopier/ml, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling og har været det i mere end 3 måneder. Patienter må ikke

tidligere have oplevet virologisk svigt under antiretroviral behandling, og de må ikke før deres første

antiretrovirale behandling have haft virustammer med mutationer, der kan give signifikant resistens

over for en eller flere af de tre komponenter, som Atripla indeholder (se pkt. 4.4 og 5.1).

Påvisning af Atriplas gavnlige virkning er primært baseret på 48-ugers data fra et klinisk studie, hvor

patienter med stabil virologisk suppression i antiretroviral kombinationsbehandling skiftede til Atripla

(se pkt. 5.1). Der findes for tiden ingen data fra kliniske studier med Atripla til behandlingsnaive

patienter eller patienter, som tidligere har fået massiv behandling.

Der er ingen tilgængelige data til at understøtte kombinationen af Atripla og andre antiretrovirale

lægemidler.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Atripla er én tablet, taget oralt, én gang dagligt.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Atripla i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor

patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Atripla så snart som muligt og derefter fortsætte

med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Atripla i mere end 12 timer,

og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte

med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Atripla, skal der tages en ny tablet. Hvis

patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Atripla, skal patienten ikke tage en ny dosis.

Det anbefales, at Atripla tages på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre til

øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 4.8). Dosering ved sengetid anbefales for at forbedre

tolerabiliteten af efavirenz med hensyn til neurologiske bivirkninger (se pkt. 4.8).

Det forudses, at tenofovir-eksponeringen (AUC) vil være ca. 30% lavere efter administration af

Atripla på tom mave sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel

komponent sammen med mad (se pkt. 5.2). Data vedrørende den kliniske fortolkning af den

reducerede farmakokinetiske eksponering er ikke tilgængelige. Den kliniske betydning af denne

reduktion må forventes at være begrænset hos virologisk supprimerede patienter (se pkt. 5.1).

Hvis seponering af en af komponenterne i Atripla er indiceret, eller hvis modifikation af dosis er

nødvendig, er separate præparater med efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil tilgængelige. Se

produktresuméet for disse lægemidler.

Hvis behandling med Atripla seponeres, bør efavirenz' lange halveringstid (se pkt. 5.2) samt tenofovirs

og emtricitabins lange intracellulære halveringstid tages i betragtning. På grund af den individuelle

variabilitet i disse parametre samt risikoen for resistensudvikling bør anbefalingerne for

hiv-behandling konsulteres, idet årsagen til seponering også tages med i overvejelserne.

Dosisjustering:

Hvis Atripla gives samtidigt med rifampicin til patienter, der vejer 50 kg eller derover,

kan det overvejes at give yderligere 200 mg efavirenz/dag (800 mg i alt) (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Ældre

Atripla bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Atripla bør ikke gives til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med

justering af dosisintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Atriplas farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med let

leversygdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kan behandles med den dosis, der normalt

anbefales for Atripla (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for

bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet, der er relateret til efavirenz (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hvis behandling med Atripla seponeres hos patienter, der har både hiv og HBV, bør disse patienter

monitoreres tæt for tegn på forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.2).

Administration

Atripla-tabletter skal synkes hele sammen med vand, én gang dagligt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion (CPT klasse C) (se pkt. 5.2).

Samtidig administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, primozid, bepridil

eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin).

Konkurrence om cytochrom P450 (CYP) 3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af

metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger (f.eks.

hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med elbasvir/grazoprevir på grund af de forventede signifikante fald i

plasmakoncentrationer af elbasvir og grazoprevir. Denne virkning skyldes efavirenz' induktion af

CYP3A4 eller P-gp og kan medføre, at den terapeutiske virkning af elbasvir/grazoprevir forsvinder (se

pkt. 4.5).

Samtidig administration med voriconazol. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol

signifikant, mens voriconazol også reducerer plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant. Da

Atripla er et fastdosis kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum)

grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationerne samt reduceret klinisk virkning af efavirenz

(se pkt. 4.5).

Administration til patienter med:

En familieanamnese med pludseligt dødsfald eller med kongenit forlængelse af QTc-

intervallet på elektrokardiogrammer eller med andre kliniske tilstande, som vides at forlænge

QTc-intervallet.

En anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi eller

med kongestiv hjerteinsufficiens ledsaget af nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion.

Svær forstyrrelse i elektrolytbalancen, f.eks. hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Samtidig administration med lægemidler, som vides at forlænge QTc-intervallet (proarytmika).

Disse lægemidler omfatter:

antiarytmika af klasse IA og III

neuroleptika, antidepressiva

visse antibiotika, herunder stoffer fra følgende klasser: makrolider, fluorokinoloner, imidazol-

og triazol-antimykotika

visse non-sederende antihistaminer (terfenadin, astemizol)

cisaprid

flecainid

visse antimalariamidler

methadon (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration med andre lægemidler

Som en fast kombination bør Atripla ikke gives samtidigt med andre lægemidler, der indeholder de

samme aktive komponenter, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Atripla bør ikke administreres

samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er nødvendigt på grund af

dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af ligheder med emtricibatin bør Atripla

ikke gives samtidigt med andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5). Atripla må ikke gives

samtidigt med adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Samtidig administration af Atripla og didanosin frarådes, da didanosin-eksponeringen øges signifikant

efter samtidig administration af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.5), hvilket kan øge risikoen for

didanosin-relaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af Atripla og sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

frarådes, da plasmakoncentrationen af velpatasvir og voxilaprevir forventes at blive reduceret efter

samtidig administration af efavirenz, som kan resultere i manglende terapeutisk virkning af

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data om sikkerheden og virkningen af Atripla i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

Samtidig brug af Ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.5).

Ved skift fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere

De eksisterende data, antyder, at det kan medføre en reduktion i behandlingsresponsen, når patienter

skifter fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere, til Atripla, (se pkt. 5.1).

Disse patienter skal monitoreres omhyggeligt for bivirkninger og stigning i viræmi, da

sikkerhedsprofilen for efavirenz er forskellig fra proteasehæmmeres sikkerhedsprofil.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Atripla eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske

infektioner og andre hiv-relaterede komplikationer og bør derfor fortsætte under tæt klinisk

observation af læger, der har erfaring med behandling af patienter med hiv-associerede sygdomme.

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Virkning af mad

Administration af Atripla sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen (se pkt. 5.2) og kan føre

til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Atripla tages på tom mave, helst ved

sengetid.

Leversygdom

Atriplas farmakokinetik, sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med signifikante,

tilgrundliggende leversygdomme (se pkt. 5.2). Atripla er kontraindiceret hos patienter med svær

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til patienter med moderat nedsat leverfunktion.

Da efavirenz hovedsageligt metaboliseres ved hjælp af CYP-systemet, bør forsigtighed udvises ved

administration af Atripla til patienter med let nedsat leverfunktion. Disse patienter bør monitoreres

omhyggeligt med henblik på efavirenz-bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet. Der bør

regelmæssigt udføres laboratorietests til evaluering af deres leversygdom (se pkt. 4.2).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en

øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og

disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Ved tegn på forværring af

leversygdom eller vedvarende forhøjelse af serumaminotransferaser til mere end 5 gange den øvre

normalgrænse, skal fordelen ved fortsat behandling med Atripla vurderes i forhold til de potentielle

risici ved signifikant levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere

behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med levertoksicitet,

anbefales monitorering af leverenzymer.

Leverproblemer

Efter markedsføring er der også indberettet om leversvigt hos patienter uden præeksisterende

leversygdom eller andre identificerede risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering af leverenzymer bør

overvejes hos alle patienter, uanset om der er leverdysfunktion eller andre risikofaktorer i anamnesen.

Patienter med hiv, som samtidigt er inficerede med hepatitis B- (HBV) eller C-(HVC)virus

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som behandles med CART, er der en øget risiko for

svære og potentielt fatale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af

hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante

produktresuméer for disse lægemidler.

Sikkerhed og virkning af Atripla er ikke undersøgt til behandling af kronisk HBV-infektion.

Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i

farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin og

tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet, når de anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling til

at kontrollere hiv-infektion. Seponering af Atripla hos patienter, der har både hiv og HBV, kan være

forbundet med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidigt er

inficerede med HBV, og som seponerer behandlingen med Atripla, bør overvåges nøje med både

klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 4 måneder efter, at behandling med Atripla er

ophørt. Genoptagelse af hepatitis B-behandling kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres

hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da forværringen efter behandlingsophør

kan føre til hepatisk dekompensation.

QTc-forlængelse

Der er set QTc-forlængelse i forbindelse med brug af efavirenz (se pkt. 4.5 og 5.1). For patienter, som

har øget risiko for Torsade de Pointes, eller som får lægemidler, der er forbundet med kendt risiko for

Torsade de Pointes, bør alternativer til Atripla overvejes.

Psykiatriske symptomer

Psykiatriske bivirkninger er indberettet hos patienter behandlet med efavirenz. Patienter med

psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for alvorlige psykiatriske bivirkninger.

Specielt har svær depression været mere hyppig hos patienter med depression i anamnesen. Efter

markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær depression, selvmord,

vrangforestillinger, psykose-lignende adfærd og katatoni. Patienterne bør rådes til straks at kontakte

deres læge, hvis de oplever symptomer som svær depression, psykose eller selvmordstanker, med

henblik på vurdering af, om symptomerne er relateret til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet,

for at beslutte hvorvidt risici ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænset til, svimmelhed, søvnløshed, døsighed, nedsat

koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos patienter i kliniske

studier i behandling med efavirenz 600 mg dagligt. Svimmelhed er også set i kliniske studier med

emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hovedpine er indberettet i kliniske studier med emtricitabin (se

pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet associeret med efavirenz starter sædvanligvis inden for de

første 1-2 dage af behandlingen og svinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Patienterne bør

informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat behandling, og at de

ikke betyder, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre hyppige psykiatriske symptomer.

Kramper

Der er set krampeanfald hos patienter i efavirenzbehandling, sædvanligvis i forbindelse med kramper i

anamnesen. Patienter, som får krampestillende medicin, der primært metaboliseres i leveren, som

f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan have brug for periodisk monitorering af

plasmakoncentrationerne. I et interaktionsstudie sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når

carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos

patienter med kramper i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

Atripla bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med

justering af emtricitabin- og tenofovirdisoproxildosis, som ikke kan opnås med kombinationstabletten

(se pkt. 4.2 og 5.2). Brug af Atripla bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk

lægemiddel. Hvis samtidig brug af Atripla og nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglykosider,

amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir, interleukin-2) er

uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt. 4.5).

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal dysfunktion er der

blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosis behandling med non-

steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og behandling med flere NSAID’er. Hvis Atripla

administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved klinisk anvendelse af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandling

med Atripla. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to

til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos

patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen eller patienter

med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er reduceret til < 50 ml/min

hos patienter, der får Atripla, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af

glucose- og kaliumkoncentrationen i blodet samt glucosekoncentrationen i urinen (se pkt. 4.8,

proksimal tubulopati). Da Atripla er et kombinationsprodukt og dosisintervallet for de enkelte

komponenter ikke kan justeres, bør behandling med Atripla seponeres hos patienter med bekræftet

kreatininclearance < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også

overvejes at afbryde behandlingen med Atripla i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen,

når der ikke er identificeret andre årsager. Hvis seponering af behandling med en af komponenterne i

Atripla er indiceret, eller hvis dosismodificering er påkrævet, er separate efavirenz-, emtricitabin- og

tenofovirdisoproxil-præparater tilgængelige.

Virkning på knogler

I et 144-ugers klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination

med lamivudin og efavirenz til antiretroviral-naive patienter, blev der observeret små fald i

knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle i begge behandlingsgrupper. Fald i knoglemineraltætheden

i rygsøjlen samt ændringer i knoglebiomarkørerne fra

baseline

var signifikant større i

tenofovirdisoproxil-behandlingsgruppen ved 144 uger. Fald i knoglemineraltætheden i hoften var

signifikant større i denne gruppe indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller

tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter i løbet af de 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos

patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet

proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj

risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant

konsultation foretages.

Hudreaktioner

Der er indberettet let til moderat udslæt som følge af de individuelle Atripla-komponenter. Udslæt

associeret med efavirenz forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer

og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er

rapporteret svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos mindre end

1% af de patienter, der er behandlet med efavirenz (se pkt. 4.8). Forekomsten af erythema multiforme

eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1%. Atripla skal seponeres hos patienter, der udvikler svært

udslæt ledsaget af blæredannelse, afskalning, mucosapåvirkning eller feber. Der er begrænset erfaring

med efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale lægemidler af NNRTI-gruppen.

Atripla bør ikke anvendes til patienter, som har haft en livstruende hudreaktion (f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom) under NNRTI-behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingsvirkning, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad, dette er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos

hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt.

Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t.

ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af

ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-

analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral

behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan

forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner

observeret inden for de første få uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er

cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og

Pneumocystis jiroveci

-pneumoni

.

Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller hos

patienter, som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body

Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær,

bør rådes til at søge læge.

Patienter med hiv-1 med stammer som har mutationer

Atripla bør undgås til patienter inficeret med hiv-1, som har K65R-, M184V/I- eller K102N-

mutationer (se pkt. 4.1 og 5.1).

Ældre

Atripla er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter

har nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter

med Atripla (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 23,6 mg natrium pr. dosis svarende til 1,2 % af den af WHO anbefalede

maksimale daglige indtagelse på 2 g natrium for en voksen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Atripla indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner, som er

identificeret med disse lægemidler individuelt, opstå med Atripla. Interaktionsstudier med disse

lægemidler er kun udført hos voksne.

Som en fast kombination bør Atripla ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der

indeholder komponenterne emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Atripla bør ikke administreres

samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er nødvendigt på grund af

dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af ligheder med emtricitabin bør Atripla

ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin. Atripla må ikke

administreres samtidigt med adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder

tenofoviralafenamid.

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1

in vivo

. Stoffer, som er substrater for disse

enzymer, kan have reducerede plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz.

Efavirenz kan være en CYP2C19- og CYP2C9-induktor, men hæmning er imidlertid også blevet

observeret

in vitro,

og nettovirkningen ved administration sammen med substrater for disse enzymer er

ikke klar (se pkt. 5.2).

Eksponeringen af efavirenz kan øges, når det administreres sammen med lægemidler (f.eks. ritonavir)

eller mad (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer aktiviteten af CYP3A4 eller CYP2B6. Stoffer eller

naturlægemidler (for eksempel Ginkgo biloba-ekstrakt og perikon), som inducerer disse enzymer, kan

medføre reducerede plasmakoncentrationer af efavirenz. Samtidig brug af perikon er kontraindiceret

(se pkt. 4.3). Samtidig brug af Ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.4).

In vitro

-studier og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale for CYP-

medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret sammen med andre

lægemidler.

Interaktion med cannabinoid-test

Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Der er rapporteret falsk positive resultater for

cannabinoid i urinprøver hos ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik efavirenz, med nogle

screeningstests. Bekræftende testning med en mere specifik metode, såsom

gaskromatografi/massespektrometri anbefales i sådanne tilfælde.

Kontraindikationer for samtidig brug

Atripla må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,

pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og

methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige livstruende hændelser (se

pkt. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir:

Samtidig administration af Atripla med elbasvir/grazoprevir er kontraindiceret,

da det kan medføre tab af det virologiske respons på elbasvir/grazoprevir (se pkt. 4.3 og tabel 1).

Voriconazol:

Samtidig administration af efavirenz og voriconazol standarddoser er kontraindiceret.

Da Atripla er et fastdosis-kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres; voriconazol og

Atripla må derfor ikke administreres samtidigt (se pkt. 4.3 og tabel 1).

Perikon (Hypericum perforatum):

Samtidig administration af Atripla og perikon eller

naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Efavirenz' plasmakoncentrationer kan

reduceres ved samtidig brug af perikon. Dette skyldes perikons induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis en patient allerede tager

perikon, skal dette middel seponeres, og de virale koncentrationer og om muligt

efavirenzkoncentrationerne skal kontrolleres. Efavirenzkoncentrationen kan stige, når perikon

seponeres. Den inducerende virkning af perikon kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering (se

pkt. 4.3).

QT-forlængende lægemidler:

Atripla er kontraindiceret ved samtidig brug af lægemidler, som vides at

forlænge QTc-intervallet og kan føre til Torsade de Pointes, f.eks. antiarytmika af klasse IA og III,

neuroleptika og antidepressiva, visse antibiotika, herunder nogle stoffer af følgende klasser:

makrolider, fluorokinoloner, imidazol- og triazol-antimykotika, visse non-sederende antihistaminer

(terfenadin, astemizol), cisaprid, flecainid, visse antimalariamidler og methadon (sepkt. 4.3).

Samtidig brug frarådes

Atazanavir/ritonavir:

Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til en doseringsanbefaling for

atazanavir/ritonavir i kombination med Atripla. Samtidig administration af atazanavir/ritonavir og

Atripla derfor frarådes (se tabel 1).

Didanosin:

Samtidig administration af Atripla og didanosin frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir

og sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

: Samtidig administration af Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Renalt eliminerede lægemidler:

Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres via nyrerne, kan

samtidig administration af Atripla og lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om

aktiv tubulær udskillelse (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationen af emtricitabin, tenofovir

og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af Atripla bør undgås sammen med samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler.

Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet,

ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem Atripla eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler ses i tabel 1

nedenfor (stigning er angivet som „↑“, fald som „↓“, ingen ændring som „↔“, to gange dagligt som

„b.i.d.“, en gang dagligt som „q.d.“ og en gang hver 8. time som „q8t“). 90% konfidensinterval er vist

i parenteser, hvis det er muligt.

Tabel 1: Interaktion mellem Atripla eller dets individuelle komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

ANTIINFEKTIVA

Hiv-antivirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg

q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28% (↓ 50 til ↑ 5)

↓ 26% (↓ 46 til ↑ 10)

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og tenofovir

medførte øget eksponering for

tenofovir. Højere tenofovir-

koncentrationer kunne forstærke

tenofovir-associerede bivirkninger,

inklusive nyrelidelser.

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og Atripla

frarådes.

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret sammen med

mad)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret sammen med

mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9% til ↑ 10%)

: ↑ 17%* (↑ 8 til ↑ 27)

: ↓ 42%* (↓ 31 til ↓ 51)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10% til ↑ 26%)

: ↔*/** (↓ 5% til ↑ 26%)

: ↑ 12%*/** (↓ 16 til ↑ 49)

(CYP3A4-induktion).

* Ved sammenligning med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg q.d. om

aftenen uden efavirenz. Dette fald i

atazanavirs C

kan have negativ

indflydelse på virkningen af

atazanavir.

** Baseret på historisk

sammenligning.

Samtidig administration af efavirenz

og atazanavir/ritonavir frarådes.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

*lavere end de anbefalede doser;

lignende fund forventes med de

anbefalede doser.

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

: ↓ 31%

: ↓ 15%

(CYP3A4-induktion)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

: ↑ 17%

: ↑ 15%

(CYP3A4-hæmning)

Atripla i kombination med

darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang dagligt

kan medføre suboptimal

darunavir C

. Hvis Atripla

skal anvendes sammen med

darunavir/ritonavir, bør

regimet med

darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange dagligt

anvendes. Darunavir/ritonavir

bør anvendes med forsigtighed

sammen med Atripla. Se

afsnittet om ritonavir

nedenfor. Monitorering af

nyrefunktionen kan være

indiceret, især hos patienter

med underliggende systemisk

sygdom eller nyresygdom,

eller hos patienter, som får

nefrotoksiske lægemidler.

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

*lavere end den anbefalede dosis

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. På

grund af forskellige eliminationsveje

forventes ingen interaktion.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion

Atripla og

fosamprenavir/ritonavir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Se afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fosamprenavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8 til ↓ 47)

: ↓ 40%

Der sås en lignende reduktion i

indinavireksponering, når indinavir

1.000 mg q8t blev givet sammen med

efavirenz 600 mg q.d.

(CYP3A4-induktion)

Mht. samtidig administration af

efavirenz og lav-dosis ritonavir i

kombination med en protease-

hæmmer se afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Der er kun utilstrækkelige data

til doseringsanbefaling for

indinavir, når dette doseres

sammen med Atripla. Den

kliniske signifikans af

reducerede

indinavirkoncentrationer er

ikke fastslået, men omfanget

af den observerede

farmakokinetiske interaktion

bør overvejes, når der vælges

et regime, der indeholder både

efavirenz, en Atripla-

komponent samt indinavir.

Indinavir/emtricitabin

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir/tenofovirdisoproxil

(800 mg q8t/245 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Lopinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

↑ 51% (↑ 37 til ↑ 66)

Højere tenofovirkoncentrationer kan

forstærke tenofovir-associerede

bivirkninger inklusive nyrelidelser.

Der er kun utilstrækkelige data

tilgængelige til

doseringsanbefaling for

lopinavir/ritonavir, når dette

doseres sammen med Atripla.

Samtidig administration af

lopinavir/ritonavir og Atripla

frarådes.

Lopinavir/ritonavir bløde kapsler

eller oral opløsning/efavirenz

Lopinavir/ritonavir-

tabletter/efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Væsentligt fald i lopinavir-

eksponeringen, hvilket nødvendiggør

justering af lopinavir-/ritonavirdosis.

Når det blev anvendt i kombination

med efavirenz og to NRTIer, gav

lopinavir/ritonavir 533/133 mg (bløde

kapsler) to gange dagligt de samme

lopinavirplasma-koncentrationer

sammenlignet med lopinavir/ritonavir

(bløde kapsler) 400/100 mg to gange

dagligt uden efavirenz (historiske

data).

Lopinavirkoncentrationer: ↓ 30-40%

Lopinavirkoncentrationer: samme som

for lopinavir/ritonavir 400/100 mg to

gange dagligt uden efavirenz.

Justering af lopinavir-/ritonavirdosis

er nødvendig ved administration

sammen med efavirenz. Mht. samtidig

administration af efavirenz og

lav-dosis ritonavir i kombination med

en protease-hæmmer se afsnittet om

ritonavir nedenfor.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

AUC morgen: ↑ 18% (↑ 6 til ↑ 33)

AUC aften: ↔

morgen: ↑ 24% (↑ 12 til ↑ 38)

aften: ↔

morgen: ↑ 42% (↑ 9 til ↑ 86)

aften: ↑ 24% (↑ 3 til ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 til ↑ 34)

: ↑ 14% (↑ 4 til ↑ 26)

: ↑ 25% (↑ 7 til ↑ 46)

(hæmning af CYP-medieret oxidativ

metabolisme)

Når efavirenz blev givet sammen med

ritonavir 500 mg eller 600 mg to

gange dagligt, tåltes kombinationen

ikke godt (f.eks. forekom svimmelhed,

kvalme, paræstesi og forhøjede

leverenzymer). Der er ikke

tilstrækkelige data tilgængelige vedr.

tolerancen over for efavirenz sammen

med lav-dosis ritonavir (100 mg, én

eller to gange dagligt).

Samtidig administration af

ritonavir i doser på 600 mg og

Atripla frarådes. Når Atripla

anvendes sammen med

lav-dosis ritonavir, bør

muligheden for øget forekomst

af efavirenz-associerede

bivirkninger overvejes pga.

mulig farmakodynamisk

interaktion.

Ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Mht.

samtidig administration af efavirenz

og lav-dosis ritonavir i kombination

med en proteasehæmmer se afsnittet

om ritonavir ovenfor.

Kun utilstrækkelige data er

tilgængelige til en

doseringsanbefaling for

saquinavir/ritonavir, når dette

doseres sammen med Atripla.

Samtidig administration af

saquinavir/ritonavir og Atripla

frarådes. Anvendelse af

Atripla i kombination med

saquinavir som den eneste

protease-hæmmer frarådes.

Saquinavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Der var ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev administreret

samtidig med saquinavir forstærket

med ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

CCR5-antagonister

Maraviroc/efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↓ 45% (↓ 38 til ↓ 51)

: ↓ 51% (↓ 37 til ↓ 62)

Efavirenzkoncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen virkning.

Se produktresuméet for det

lægemiddel, der indeholder

maraviroc.

Maraviroc/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↔

: ↔

Tenofovirkoncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen virkning.

Maraviroc/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Integrase strand transfer-hæmmer

Raltegravir/efavirenz

(400 mg enkeltdosis/-)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36%

: ↓ 21%

: ↓ 36%

(UGT1A1-induktion)

Atripla og raltegravir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Raltegravir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./-)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(interaktionsmekanismen er ukendt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Raltegravir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

NRTIer og NNRTIer

NRTIer/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

interaktionsstudier med efavirenz og

NRTIer bortset fra lamivudin,

zidovudin og tenofovirdisoproxil.

Klinisk signifikante interaktioner blev

ikke fundet og forventes ikke, da

NRTIer metaboliseres via en anden

vej end efavirenz, og det ville være

usandsynligt, at de ville konkurrere

om de samme metaboliske enzymer

og eliminationsveje.

Grundet ligheden mellem

lamivudin og emtricitabin, en

Atripla-komponent, bør

Atripla ikke gives samtidigt

med lamivudin (se pkt. 4.4).

NNRTIer/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da anvendelse af to

NNRTIere ikke viste sig at

være gavnligt mht. virkning og

sikkerhed anbefales samtidig

administration af Atripla og en

anden NNRTIer ikke.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Didanosin/tenofovirdisoproxil

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og didanosin

medførte en stigning på 40-60% i

systemisk eksponering for didanosin,

som kan øge risikoen for

didanosin-relaterede bivirkninger. Der

er rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose, og nogle

af disse tilfælde var letale. Samtidig

administration af tenofovirdisoproxil

og didanosin i en dosis på 400 mg

dagligt er blevet associeret med et

signifikant fald i CD4-celletal, hvilket

muligvis skyldes en intracellulær

interaktion, som øger phosphoryleret

(dvs. aktivt) didanosin. I forbindelse

med en reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret samtidig med

tenofovirdisoproxil er der blevet

rapporteret om en høj forekomst af

manglende virologisk virkning af flere

testede kombinationer.

Samtidig administration af

Atripla og didanosin frarådes

(se pkt. 4.4).

Didanosin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Didanosin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Hepatitis C antivirale lægemidler

Elbasvir/grazoprevir +

efavirenz

Elbasvir:

AUC: ↓ 54 %

: ↓ 45 %

(CYP3A4 eller P-gp-induktion –

virkning på elbasvir)

Grazoprevir:

AUC: ↓ 83 %

: ↓ 87 %

(CYP3A4 eller P-gp-induktion –

virkning på grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

Samtidig administration af

Atripla med

elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret, da det kan

medføre tab af det virologiske

respons på

elbasvir/grazoprevir. Dette

skyldes signifikante fald i

plasmakoncentrationerne af

elbasvir/grazoprevir på grund

af CYP3A4- eller P-gp-

induktion. Se produktresuméet

for elbasvir/grazoprevir for

yderligere oplysninger.

Boceprevir/efavirenz

(800 mg q8t/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19%*

: ↔ 8%

: ↓ 44%

Efavirenz:

AUC: ↔ 20%

: ↔ 11%

(CYP3A-induktion - virkning på

boceprevir)

*0-8 timer

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

Dal-plasmakoncentrationen af

boceprevir blev reduceret, når

det blev administreret sammen

med efavirenz, et aktivt stof i

Atripla. Den kliniske

konsekvens af denne

observerede reduktion i dal-

boceprevir-koncentrationen er

ikke blevet vurderet direkte.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34% (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34% (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 til ↑ 123)

: ↑ 79% (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163% (↑ 137 til ↑ 197)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke virkningen af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisop

roxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38% (↑ 14 til ↑ 67)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 til ↓ 43)

: ↓ 47% (↓ 57 til ↓ 36)

: ↓ 57% (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 til ↑ 94)

: ↑ 77% (↑ 53 til ↑ 104)

: ↑ 121% (↑ 100 til ↑ 143)

Samtidig administration af

Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir og voxilaprevir.

Samtidig administration af

Atripla og

sofosbuvir/velpatasvir eller

sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir frarådes (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisop

roxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Interaktion er kun undersøgt med

sofosbuvir/velpatasvir.

Forventet:

Voxilaprevir:↓

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19% (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↓ 23% (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25% (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Atripla og sofosbuvir kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)

: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)

: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af

simeprevir og efavirenz, et

aktivt stof i Atripla,

resulterede i signifikant nedsat

simeprevir-

plasmakoncentration på grund

af efavirenzforårsaget

CYP3A-induktion, som kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

simeprevir. Samtidig

administration af simeprevir

og Atripla frarådes.

Simeprevir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da simeprevir og

emtricitabin elimineres via forskellige

eliminationsveje.

Simeprevir/tenofovirdisoproxil

(150 mg q.d./245 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen virkning (↔) er lig en reduktion

i den estimerede gennemsnitlige ratio

på ≤ 20% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 25%.

Antibiotika

Clarithromycin/efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 til ↓ 46)

↓ 26% (↓ 15 til ↓ 35)

Clarithromycin 14-hydroxymetabolit:

AUC: ↑ 34% (↑ 18 til ↑ 53)

↑ 49% (↑ 32 til ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11% (↑ 3 til ↑ 19)

(CYP3A4-induktion)

Udslæt udvikledes hos 46% af de

ikke-inficerede frivillige, der fik

efavirenz og clarithromycin.

Den kliniske signifikans af

disse ændringer i

clarithromycins

plasmakoncentrationer er

ukendt.

Alternativer til clarithromycin

(f.eks. azithromycin) kan

overvejes. Andre makrolide

antibiotika, så som

erythromycin, er ikke blevet

undersøgt i kombination med

Atripla.

Clarithromycin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Clarithromycin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin/efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 til ↓ 47)

↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

: ↓ 45% (↓ 31 til ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↓ 12% (↓ 24 til ↑ 1)

(CYP3A4-induktion)

Den daglige rifabutindosis bør

øges med 50%, når det gives

sammen med Atripla. Overvej

at fordoble rifabutin-dosis i

regimer, hvor rifabutin gives 2

eller 3 gange om ugen i

kombination med Atripla. Den

kliniske virkning af denne

dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret.

Individuel tolerabilitet og

virologisk respons bør tages i

betragtning, når dosis justeres

(se pkt. 5.2).

Rifabutin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifabutin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifampicin/efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 til ↓ 36)

↓ 20% (↓ 11 til ↓ 28)

: ↓ 32% (↓ 15 til ↓ 46)

(CYP3A4- og CYP2B6-induktion)

Når Atripla tages sammen

med rifampicin hos patienter,

der vejer 50 kg eller derover,

kan yderligere 200 mg/dag

(800 mg i alt) efavirenz give

samme eksponering som en

daglig efavirenzdosis på

600 mg, når det tages uden

rifampicin. Den kliniske

virkning af denne

dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret.

Individuel tolerabilitet og

virologisk respons bør tages i

betragtning, når dosis justeres

(se pkt. 5.2). Justering af

rifampicindosis frarådes, når

dette gives sammen med

Atripla.

Rifampicin/tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifampicin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykotika

Itraconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 til ↓ 53)

↓ 37% (↓ 20 til ↓ 51)

: ↓ 44% (↓ 27 til ↓ 58)

(fald i itraconazolkoncentrationerne:

CYP3A4-induktion)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 til ↓ 55)

: ↓ 35% (↓ 12 til ↓ 52)

: ↓ 43% (↓ 18 til ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Da der ikke kan gives nogen

doseringsanbefaling for

itraconazol, når det anvendes

sammen med Atripla, bør en

alternativ antimykotisk

behandling overvejes.

Itraconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Itraconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Posaconazol/efavirenz

(-/400 mg q.d.)

Posaconazol:

AUC: ↓ 50%

: ↓ 45%

(UDP-G-induktion)

Samtidig brug af posaconazol

og Atripla bør undgås, med

mindre fordelene for patienten

overstiger risici.

Posaconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Posaconazol/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77%

: ↓ 61%

Efavirenz:

AUC: ↑ 44%

: ↑ 38%

(kompetitiv hæmning af oxidativ

metabolisme)

Samtidig administration af

standarddoser af efavirenz og

voriconazol er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Da Atripla er et fast-dosis

kombinationsprodukt, kan

efavirenzdosis ikke ændres;

voriconazol og Atripla må

derfor ikke administreres

samtidigt.

Voriconazole/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazole/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Midler mod malaria

Artemether/lumefantrin/efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doser hver med

4 tabletter i 3 dage/600 mg q.d.)

Artemether:

AUC: ↓ 51%

: ↓ 21%

Dihydroartemisinin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 46%

: ↓ 38%

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21%

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17%

: ↔

(CYP3A4-induktion)

Da nedsatte koncentrationer af

artemether, dihydroartemisinin

eller lumefantrin kan føre til

en nedsat virkning mod

malaria, bør der udvises

forsigtighed, når Atripla og

artemether/ lumefantrin-

tabletter administreres

samtidigt.

Artemether/lumefantrin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Artemether/lumefantrin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/efavirenz

(250/100 mg

enkeltdosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 til ↓ 84)

: ↓ 44% (↓ 20 til ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 til ↓ 65)

: ↔

Samtidig administration af

atovaquon/proguanil og

Atripla bør undgås.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

KRAMPESTILLENDE LÆGEMIDLER

Carbamazepin/efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 til ↓ 33)

: ↓ 20% (↓ 15 til ↓ 24)

: ↓ 35% (↓ 24 til ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 til ↓ 40)

: ↓ 21% (↓ 15 til ↓ 26)

: ↓ 47% (↓ 41 til ↓ 53)

(fald i carbamazepinkoncen-trationer:

CYP3A4-induktion; fald i

efavirenzkoncentrationer: CYP3A4-

CYP2B6-induktion)

Samtidig administration af højere

doser af enten efavirenz eller

carbamazepin er ikke blevet

undersøgt.

Der kan ikke gives

doseringsanbefaling for

anvendelsen af Atripla

sammen med carbamazepin.

Et alternativt krampestillende

lægemiddel bør overvejes.

Carbamazepins

plasmakoncentrationer bør

monitoreres regelmæssigt.

Carbamazepin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Carbamazepin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Phenytoin, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, som er

substrater for CYP-isozymer

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Reduktion eller

øgning af phenytoins plasmakoncen-

trationer, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, som er

substrater for CYP-isozymer, er mulig

med efavirenz.

Når Atripla administreres

sammen med et

krampestillende lægemiddel,

som er et substrat for CYP-

isozymer, bør monitorering af

de krampestillende

koncentrationer foretages.

Valproat/efavirenz

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af efavirenz.

Begrænsede data antyder, at der ikke

er nogen klinisk signifikant virkning

på farmakokinetikken af valproat.

Atripla og valproat kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering. Patienterne skal

monitoreres for kontrol af

kramper.

Valproat/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Valproat/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da vigabatrin og

gabapentin udelukkende elimineres

uændret i urinen, og det er

usandsynligt, at de vil konkurrere om

de samme metaboliske enzymer og

eliminationsveje som efavirenz.

Atripla og vigabatrin eller

gabapentin kan administreres

samtidigt uden dosisjustering.

Vigabatrin/emtricitabine

Gabapentin/emtricitabine

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/tenofovirdisoproxil

Gabapentin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenocoumarol/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Warfarins eller acenocoumarols

plasmakoncentrationer og virkninger

kan muligvis forhøjes eller reduceres

af efavirenz.

Justering af warfarin- eller

acenocoumaroldosis kan være

påkrævet, når det

administreres samtidigt med

Atripla.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotonin-reuptake-hæmmere (SSRIer)

Sertralin/efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39% (↓ 27 til ↓ 50)

: ↓ 29% (↓ 15 til ↓ 40)

: ↓ 46% (↓ 31 til ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11% (↑ 6 til ↑ 16)

: ↔

(CYP3A4-induktion)

Når sertralin administreres

samtidigt med Atripla, bør

øgning af sertralindosis styres

af klinisk respons.

Sertralin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Sertralin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Atripla og paroxetin kan

administreres uden

dosisjustering.

Paroxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion ikke undersøgt. Da

fluoxetin har samme metaboliske

profil som paroxetin, dvs. en stærk

CYP2D6-hæmmende virkning, kan en

lignende mangel på interaktion

forventes for fluoxetin.

Atripla og fluoxetin kan

administreres uden

dosisjustering.

Fluoxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Noradrenalin- og dopamin-reuptake-hæmmer

Bupropion/efavirenz

[150 mg enkeltdosis (protraheret

frigivelse)/600 mg q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55% (↓ 48 til ↓ 62)

: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

: ↑ 50% (↑ 20 til ↑ 80)

(CYP2B6-induktion)

Øgning af bupropiondosis bør

styres af klinisk respons, men

den maksimalt anbefalede

bupropiondosis bør ikke

overskrides. Justering af

efavirenzdosis er ikke

nødvendig.

Bupropion/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Bupropion/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

Calciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69% (↓ 55 til ↓ 79)

: ↓ 60% (↓ 50 til ↓ 68)

: ↓ 63% (↓ 44 til ↓ 75)

Desacetyl diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 til ↓ 84)

: ↓ 64% (↓ 57 til ↓ 69)

: ↓ 62% (↓ 44 til ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

: ↓ 28% (↓ 7 til ↓ 44)

: ↓ 37% (↓ 17 til ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 til ↑ 18)

: ↑ 16% (↑ 6 til ↑ 26)

: ↑ 13% (↑ 1 til ↑ 26)

(CYP3A4-induktion)

Øgningen af efavirenz'

farmakokinetiske parametre anses

ikke for klinisk signifikant.

Når diltiazem administreres

samtidigt med Atripla, bør

justering af diltiazemdosis

styres af klinisk respons (se

produktresumé for diltiazem).

Diltiazem/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Diltiazem/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Verapamil, felodipin, nifedipin og

nicardipin

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Når efavirenz

administreres samtidigt med en

calciumantagonist, som er et substrat

for CYP3A4-enzymet, er reduktion af

calciumantagonistens

plasmakoncentrationer mulig.

Dosisjustering af

calciumantagonister, når disse

administreres samtidigt med

Atripla, bør styres af klinisk

respons (se produktresuméet

for calciumantagonisten).

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

HMG Co-A Reduktasehæmmere

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 til ↓ 50)

: ↓ 12% (↓ 1 til ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 til ↓ 40)

: ↓ 13% (↓ 0 til ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 til ↓ 31)

: ↓ 47% (↓ 9 til ↓ 51)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 til ↓ 41)

: ↓ 20% (↓ 2 til ↓ 26)

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af atorvastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for atorvastatin).

Atorvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atorvastatin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Pravastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 til ↓ 57)

: ↓ 18% (↓ 59 til ↑ 12)

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af pravastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for pravastatin).

Pravastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 til ↓ 73)

: ↓ 76% (↓ 63 til ↓ 79)

Simvastatinsyre:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 til ↓ 68)

: ↓ 51% (↓ 32 til ↓ 58)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 til ↓ 68)

: ↓ 62% (↓ 55 til ↓ 78)

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af efavirenz

og atorvastatin, pravastatin eller

simvastatin påvirkede ikke efavirenz'

AUC eller C

værdier.

Kolesterolkoncentrationerne

bør monitoreres regelmæssigt.

Justering af simvastatindosis

kan være nødvendig, når det

administreres samtidigt med

Atripla (se produktresuméet

for simvastatin).

Simvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin udskilles primært

uomdannet via fæces, derfor forventes

der ingen interaktion med efavirenz.

Atripla og rosuvastatin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Rosuvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

HORMONKONTRACEPTIVA

Oral:

Ethinylestradiol+norgestimat/efavire

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 8% (↑ 14 til ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 til ↓ 67)

: ↓ 46% (↓ 39 til ↓ 52)

: ↓ 82% (↓ 79 til ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 til ↓ 87)

: ↓ 80% (↓ 77 til ↓ 83)

: ↓ 86% (↓ 80 til ↓ 90)

(induktion af metabolisme)

Efavirenz: ingen klinisk signifikant

interaktion.

Den kliniske signifikans af disse

virkninger er ukendt.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

Ethinylestradiol/

tenofovirdisoproxil

(-/245 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/ethinylestradiol/

emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Injektion:

Depomedroxyprogesteronacetat

(DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. enkeltdosis DMPA)

I et 3-måneders interaktionsstudie var

der ingen signifikante forskelle i de

farmakokinetiske parametre for MPA

mellem de patienter, der fik efavirenz-

holdig antiretroviral behandling og de

patienter, der ikke fik antiretroviral

behandling. Andre investigatorer kom

frem til lignende resultater, selvom

plasmakoncentrationerne for MPA var

mere variable i det andet studie. I

begge studier forblev progesteron-

plasmakoncentrationerne hos de

patienter, der fik efavirenz og DMPA,

lave i overensstemmelse med under-

trykkelsen af ovulationen.

Grundet den begrænsede

tilgængelige information, skal

en pålidelig kontraceptiv

barrieremetode anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

DMPA/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

DMPA/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Reduceret eksponering for

etonogestrel kan forventes (CYP3A4-

induktion). Efter markedsføring har

der lejlighedsvis været rapporteret

kontraceptiva-svigt med etonogestrel

hos patienter eksponeret for efavirenz.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal anvendes

sammen med

hormonkontraceptiva

(se pkt. 4.6).

Etonogestrel/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Etonogestrel/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

IMMUNSUPPRESIVA

Immunsuppressiva, som

metaboliseres via CYP3A4 (f.eks.

ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus)/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

↓ eksponering af det

immunsupprimerende lægemiddel kan

forventes (CYP3A4-induktion).

Disse immunsuppressiva forventes

ikke at påvirke efavirenz-

eksponeringen.

Dosisjustering af det

immunsupprimerende

lægemiddel kan være

nødvendig. Tæt monitorering

af immunsuppressiva-

koncentrationerne i mindst to

uger (indtil stabile

koncentrationer er nået)

anbefales, når behandlingen

med Atripla indledes eller

seponeres.

Tacrolimus/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

OPIOIDER

Methadon/efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon:

AUC: ↓ 52% (↓ 33 til ↓ 66)

: ↓ 45% (↓ 25 til ↓ 59)

(CYP3A4-induktion)

I et studie med hiv-inficerede

stofmisbrugere, resulterede samtidig

administration af efavirenz og

methadon i et fald i methadons

plasmakoncentrationer og

abstinenssymptomer. Methadondosis

blev i gennemsnit øget 22% for at

mildne abstinenssymptomerne.

Samtidig administration med

Atripla bør undgås pga.

risikoen for QTc-forlængelse

(se pkt. 4.3).

Methadon/tenofovirdisopoxil

(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Methadon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Buprenorphin/naloxon/efavirenz

Buprenorphin:

AUC: ↓ 50%

Norbuprenorphin:

AUC: ↓ 71%

Efavirenz: Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

På trods af reduktionen i

eksponering for buprenorphin,

udviste ingen af patienterne

abstinenssymptomer. Justering

af buprenorphindosis er

muligvis ikke nødvendig, når

det administreres samtidigt

med Atripla.

Buprenorphin/naloxon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

, C

min

med 90%

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil245 mg)

Buprenorphin/naloxon/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Den primære cirkulerende metabolit af sofosbuvir.

Studier udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når efavirenz blev administreret

sammen med azithromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudin,

aluminium/magnesiumhydroxidantacida, famotidin eller fluconazol. Potentialet for interaktion mellem

efavirenz og andre azolantimykotiske lægemidler, såsom ketoconazol, er ikke undersøgt.

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin blev administreret

sammen med stavudin, zidovudin eller famciclovir. Der var ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil blev administreret sammen med emtricitabin,

nelfinavir eller ribavirin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder (se nedenfor og pkt. 5.3)

Graviditet bør undgås hos kvinder, der får Atripla. Kvinder i den fertile alder bør altid få foretaget

graviditetstest før initiering af behandling med Atripla.

Kontraception til mænd og kvinder

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale eller andre

hormonkontraceptiva, se pkt. 4.5) under behandling med Atripla. På grund af efavirenz' lange

halveringstid anbefales det at tage hensigtsmæssige kontraceptive forholdsregler i 12 uger efter

seponering af Atripla.

Graviditet

Efavirenz:

Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder

meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret for efavirenzholdige

regimer (eksklusive efavirenzholdige kombinationstabletter i faste doser). Der er rapporteret om

yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder hændelser svarende til

neuralrørsdefekter, med fastdosis-kombinationstabletten indeholdende efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Der er ikke konstateret årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af

efavirenz, og fællesnævneren er ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger

af fosterudviklingen (hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder, der

eksponeres for efavirenz i graviditetens første trimester.

Fra juli 2013 har

Antiretroviral Pregnancy Registry

(APR) modtaget prospektive rapporter om

904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenzholdige regimer i første trimester, og som

resulterede i 766 levendefødsler. Der blev rapporteret om ét barn med neuralrørsdefekt, og frekvensen

og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som hos børn, der havde været eksponeret for

regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative kontroller. Forekomsten af neuralrørsdefekt i

befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr. 1.000 levendefødsler.

Der er blevet observeret misdannelser hos fostre hos efavirenz-behandlede aber (se pkt. 5.3).

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil:

Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et

stort antal gravide kvinder (mere end 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet

i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Atripla bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling

med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Amning

Efavirenz, emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for

virkningen af efavirenz, emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. En risiko for spædbørn kan

ikke udelukkes. Atripla bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det generelt, at hiv-inficerede kvinder ikke

ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Atripla. Dyreforsøg indikerer ingen

skadelige virkninger af efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der

er imidlertid rapporteret om svimmelhed under behandling med efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan også forårsage nedsat koncentrationsevne og/eller døsighed.

Patienterne bør instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver, såsom at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt hos 460 patienter,

enten som fast-dosis kombinationstabletten Atripla (studie AI266073) eller som præparater

indeholdende de aktive stoffer (studie GS-01-934). Bivirkningerne var generelt sammenlignelige med

bivirkningerne fra tidligere studier af de individuelle komponenter. De hyppigst indberettede

bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til Atripla, hos patienter,

der blev behandlet i op til 48 uger i studie AI266073, var psykiske forstyrrelser (16%), lidelser i

nervesystemet (13%) og gastrointestinale forstyrrelser (7%).

Svære hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, neuropsykiatriske

bivirkninger (herunder svær depression, selvmord, psykose-lignende opførsel, kramper), svær

leverpåvirkning, pancreatitis og laktatacidose er rapporteret (og nogle af disse tilfælde var letale).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat nyrefunktion, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende

tilfælde af proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør

monitoreres hos patienter, som får Atripla (se pkt. 4.4).

Seponering af Atripla hos patienter, der har både hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut

forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration af Atripla sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan medføre en

højere bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Bivirkninger i tabelform

I tabel 2 nedenfor ses bivirkningerne fra kliniske studier samt erfaring efter markedsføringen med

Atripla og de aktive stoffer i Atripla inddelt i systemorganklasse, frekvens og Atripla-komponent(er),

som bivirkningerne kan tilskrives. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Bivirkninger som er forbundet med anvendelse af Atripla:

Bivirkninger [rapporteret i studie AI266073

(over 48 uger, n=203)], som opstod under behandlingen, og som blev anset for muligvis eller

sandsynligvis at være relateret til Atripla, og som ikke er blevet relateret til et af de aktive stoffer i

Atripla, omfatter:

Almindelig:

- Anoreksi

Ikke almindelig:

- Mundtørhed

- Usammenhængende tale

- Øget appetit

- Nedsat libido

- Myalgi

Tabel 2: Bivirkninger som er forbundet med Atripla, opstillet efter den Atripla-komponent, som

bivirkningen kan tilskrives.

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem:

Almindelig

Neutropeni

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet:

Almindelig

Allergisk reaktion

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig

Hypofosfatæmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig

Depression (svær hos

1,6%)

, angst

abnorme drømme

søvnløshed

Abnorme drømme,

søvnløshed

Ikke almindelig

Suicidalforsøg

suicidaltanker

psykose

, mani

paranoia

hallucinationer

eufori

, affektlabilitet

forvirret tilstand

agitation

, katatoni

Sjælden

Fuldbyrdet selvmord

vrangforestillinger

neuroser

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Nervesystemet:

Meget almindelig

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig

Cerebellære

koordinations- og

balanceforstyrrelser

døsighed (2,0%)

hovedpine (5,7%)

opmærksomheds-

forstyrrelser (3,6%)

svimmelhed (8,5%)

Svimmelhed

Hovedpine

Ikke almindelig

Kramper

, amnesi

abnorm

tankevirksomhed

ataksi

, unormal

koordination

agitation

, tremor

Øjne:

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint:

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig

Ansigtsrødme

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig

Diarré, opkastning,

abdominalsmerter,

kvalme

Forhøjet amylase

herunder forhøjet

pancreas-amylase,

forhøjet serum-lipase,

opkastning,

abdominalsmerter,

dyspepsi

Abdominalsmerter,

oppustethed, flatulens

Ikke almindelig

Pancreatitis

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig

Forhøjet

aspartatamino-

transferase (ASAT),

forhøjet alaninamino-

transferase (ALAT),

forhøjet

gammaglutamyl-

transferase (GGT)

Forhøjet serum-ASAT

og/eller forhøjet

serum-ALAT,

hyperbilirubinæmi

Forhøjede aminotransferaser

Ikke almindelig

Akut hepatitis

Sjælden

Leversvigt

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig

Udslæt (moderat-svær

11,6%, alle grader

18%)

Udslæt

Almindelig

Pruritus

Vesikuløst udslæt,

pustuløst udslæt,

makulopapuløst udslæt,

udslæt, pruritus, urticaria,

misfarvning af huden

(øget pigmentering)

Ikke almindelig

Stevens-Johnsons

syndrom, erythema

multiforme

, svært

udslæt (< 1%)

Angioødem

Sjælden

Fotodermatitis

Angioødem

Atripla

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig

Forhøjet kreatininkinase

Ikke almindelig

Rabdomyolyse

muskelsvækkelse

Sjælden

Osteomalaci (manifesteret

som knoglesmerter og i

sjældne tilfælde medvirkende

årsag til frakturer)

, myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin, proteinuri,

proksimal renal tubulopati

herunder Fanconis syndrom

Sjælden

Nyresvigt (akut og kronisk),

akut tubulær nekrose, nefritis

(herunder akut interstitiel

nefritis)

, nefrogen diabetes

insipidus

Det reproduktive system og mammae:

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Udmattelse

Smerter, asteni

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev administreret

til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet

med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for flere detaljer.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for enten efavirenz, emtricitabin

eller tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter

behandlet med efavirenz i kliniske studier (n=3.969) eller eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske

studier - (n=1.563) eller eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet

for forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt:

I kliniske studier af efavirenz var udslættene for det meste lette til moderate, makulopapuløse

huderuptioner, der optrådte inden for de første 2 uger efter påbegyndelse af efavirenzbehandling. Hos

de fleste patienter forsvandt udslættet inden for 1 måned ved fortsat behandling med efavirenz.

Behandling med Atripla kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen på grund af udslæt.

Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider anbefales, når behandling med Atripla

genoptages.

Psykiatriske symptomer:

Patienter med psykiske forstyrrelser i anamnesen synes at have større risiko

for de alvorlige psykiske bivirkninger, som nævnt i efavirenzkolonnen i tabel 2.

Symptomer fra nervesystemet:

Symptomer fra nervesystemet er almindelige med efavirenz, et af de

aktive stoffer i Atripla. I kliniske, kontrollerede studier med efavirenz fik 19% af patienterne

symptomer fra nervesystemet i moderat til svær grad (svær 2%), og 2% af patienterne ophørte med

behandlingen på grund af sådanne symptomer. De debuterer sædvanligvis i løbet af de første

1-2 behandlingsdage med efavirenz og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. De kan forekomme

hyppigere, hvis Atripla indtages sammen med et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration for

efavirenz (se pkt. 5.2). Dosering ved sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer (se

pkt. 4.2).

Leversvigt med efavirenz:

Leversvigt, herunder tilfælde hos patienter uden præeksisterende

leversygdom eller andre identificerede risikofaktorer, blev i indberetninger efter markedsføringen

nogle gange karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde progredierede til

transplantation eller død.

Nedsat nyrefunktion

: Da Atripla kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen

(se pkt. 4.4 og 4.8 Resumé af sikkerhedsprofil). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev

bedre efter seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance

imidlertid ikke helt væk, trods seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved

baseline

eller fremskreden hiv-sygdom

eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en

ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin:

Samtidig administration af Atripla og didanosin anbefales ikke, da det

resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60%, hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre:

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under

antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom:

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved

påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

Osteonekrose:

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom

eller langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se

pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Atripla bør ikke anvendes til denne

population (se pkt. 4.2).

Andre særlige populationer

Ældre:

Atripla er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre

patienter har nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre

patienter med Atripla(se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt

monitorering af nyrefunktionen hos alle patienter med let nedsat nyrefunktion, som behandles med

Atripla (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv+HBV eller hiv+HCV:

Det var kun et begrænset antal

patienter, som samtidigt var inficerede med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i studie GS-01-934.

Bivirkningsprofilen for efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos patienter, som samtidigt var

inficerede med hiv+HBV eller hiv+HCV, lignede den, der observeredes hos patienter, som kun var

inficerede med hiv. Som det kunne forventes, forekom ASAT- og ALAT-forhøjelser imidlertid

hyppigere hos denne patientpopulation end hos den generelle hiv-inficerede population.

Forværring af hepatitis efter seponering af behandling:

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidig er

inficeret med HBV, kan der fremkomme klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter

seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld havde taget 600 mg 2 gange dagligt, rapporterede om forøgede

symptomer fra nervesystemet. Én patient oplevede ufrivillige muskelkontraktioner.

Hvis overdosering forekommer, skal patienten monitoreres med henblik på tegn på toksicitet (se

pkt. 4.8), og standardmæssig, støttende behandling anvendes efter behov.

Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet efavirenz. Der

findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz har en høj

proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante mængder af det fra blodet.

Op til 30% af emtricitabindosis og ca. 10% af tenofovirdosis kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides

ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, Antivirale lægemidler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR06

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Efavirenz er en NNRTI af hiv-1. Efavirenz er en nonkompetitiv hæmmer af hiv-1 revers transkriptase

(RT) og hæmmer ikke signifikant human immundeficient virus-2 (hiv-2) RT eller cellulære

deoxyribonukleinsyre (dna) polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin er en nukleosidanalog af

cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes

in vivo

til tenofovir, der er en nukleosidmonophosphat

(nukleotid) analog af adenosinmonophosphat.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat

og tenofovirdiphosphat. Studier

in vitro

har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres

fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer

kompetitivt hiv-1 revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammale dna-

polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier

in vitro

eller

in vivo

Kardiologisk elektrofysiologi

Virkningen af efavirenz på QTc-intervallet blev vurderet i et åbent, positivt og placebo-kontrolleret

QT-overkrydsningsstudie med faste enkeltsekvenser, 3 perioder, 3 behandlinger, hos 58 raske

forsøgspersoner beriget for CYP2B6 polymorfismer. Middel C

for efavirenz hos forsøgspersoner

med CYP2B6 *6/*6 genotype efter administration af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage var

2,25 gange middel C

, der sås hos forsøgspersoner med CYP2B6 *1/*1 genotype. Der sås et positivt

forhold mellem koncentrationen af efavirenz og forlængelsen af QTc-intervallet. På baggrund af

forholdet mellem koncentration og QTc-interval er den gennemsnitlige forlængelse af QTc-intervallet

og dets øvre grænse for 90 %-konfidensintervallet 8,7 ms og 11,3 ms hos forsøgspersoner med

genotype CYP2B6 *6/*6 efter administration af en daglig dosis på 600 mg i 14 dage (se pkt. 4.5).

Antiviral aktivitet

in vitro

Efavirenz udviste antiviral aktivitet mod de fleste nongruppe-B isolater (undergrupper A, AE, AG, C,

D, F, G, J og N) men havde reduceret antiviral aktivitet mod gruppe-O vira. Emtricitabin viste

antiviral aktivitet mod hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F og G. Tenofovir viste antiviral aktivitet mod

hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F, G og O. Både emtricitabin og tenofovir viste stammespecifik

aktivitet mod hiv-2 og antiviral aktivitet mod HBV.

Additiv til synergistiske virkninger blev observeret i kombinationsstudier til vurdering af efavirenz' og

emtricitabins samlede antivirale aktivitet

in vitro

samt emtricitabins og tenofovirs samlede antivirale

aktivitet.

Resistens

Resistens over for efavirenz kan selekteres

in vitro

og resulterede i enkle eller multiple

aminosyresubstitutioner i hiv-1 RT, herunder L100I, V108I, V179D og Y181C. K103N var den

hyppigst observerede RT-substitution i virale isolater fra patienter, som oplevede

rebound

viræmi

under de kliniske studier med efavirenz. Substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138,

188, 190 eller 225 var allerede observeret men i lavere frekvens og ofte i kombination med K103N.

Krydsresistensprofilerne for efavirenz, neviparin og delavirdin

in vitro

har vist, at K103N-

substitutionen medfører et tab af følsomhed over for alle tre NNRTIer.

Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og NRTIer er lille på grund af de forskellige

bindingssteder og virkningsmekanisme. Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og PIer er lille

på grund af de forskellige involverede enzymangrebspunkter.

Der er observeret resistens over for emtricitabin og tenofovir

in vitro

og hos nogle hiv-1-inficerede

patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med emtricitabin eller K65R-

substitution i RT med tenofovir. Emtricitabinresistente vira med M184V/I-mutationen var

krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og

zidovudin. K65R-mutationen kan desuden selekteres ved hjælp af abacavir eller didanosin og

forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir.

Tenofovirdisoproxil bør undgås hos patienter med hiv-1 med stammer, som har K65R-mutationer.

Både K65R- og M184V/I-mutationer forbliver fuldt ud følsomme over for efavirenz. Desuden er en

K70E-substitution i hiv-1-RT blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat følsomhed for

abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir på lavt niveau.

Patienter, hvis hiv-1 udtrykte 3 eller flere tymidinanalog-forbundne mutationer (TAMer), som

omfattede enten en M41L- eller en L210W-substitution i RT, udviste reduceret følsomhed over for

tenofovirdisoproxil.

In vivo-resistens (antiretroviral-naive patienter):

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie

(GS-01-934) med antiretroviral-naive patienter, hvor efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil

blev anvendt som individuel formulering (eller som efavirenz og en fast kombination af emtricitabin

og tenofovirdisoproxil (Truvada) fra uge 96 til 144), er der foretaget genotypebestemmelser på

plasma-hiv-1-isolater fra alle patienter med bekræftet hiv-rna > 400 kopier/ml i uge 144 eller tidlig

seponering (se afsnittet om

Klinisk erfaring

). Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5%) af de isolater, der blev analyseret fra

patienter i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og hos 10/29 (34,5%) af de

isolater, der blev analyseret fra efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen (p-værdi < 0,05;

Fishers eksakte test, som sammenligner alle patienterne fra henholdsvis emtricitabin +

tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotypisk resistens over for efavirenz, overvejende K103N-mutationen, udviklede sig i virus

fra 13/19 (68%) af patienterne i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og i

virus fra 21/29 (72%) af patienterne i efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen. Et resumé over

udviklingen af resistensmutation findes i tabel 3.

Tabel 3: Resistensudvikling i studie GS-01-934 til og med uge 144

Efavirenz+

emtricitabin+

tenofovirdisoproxil

(N=244)

Efavirenz+

lamivudin/zidovudin

(N=243)

Resistensanalyse i uge 144

Behandlingsgenotyper

(100%)

(100%)

Efavirenzresistens

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

(7%)

M184V/I

(10,5%)

(34,5%)

K65R

K70E

TAMs

(7%)

p-værdi < 0,05, Fishers eksakte test, som sammenligner efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen med

efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen blandt alle patienter.

Andre efavirenz resistensmutationer omfattede A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), og M230L (n=1).

Thymidin-analogassocierede mutationer omfattede D67N (n=1) og K70R (n=1).

I den åbne forlængelsesfase af studie GS-01-934, hvor patienterne fik Atripla på tom mave, blev der

observeret yderligere 3 tilfælde af resistens. Alle 3 patienter havde fået en fastdosis-kombination af

lamivudin og zidovudin (Combivir) og efavirenz i 144 uger og skiftede derefter til Atripla. To

patienter med bekræftet virologisk

rebound

udviklede NNRTI-resistens-associerede substitutioner

over for efavirenz, herunder K103N-, V106V/I/M- og Y188Y/C-revers transkriptase-substitutioner

ved uge 240 (96 uger på Atripla) og ved uge 204 (60 uger på Atripla). En tredje patient havde præ-

eksisterende NNRTI-resistens-associerede substitutioner over for efavirenz og M184V-revers

transkriptase-substitutionen associeret med resistens over for emtricitabin ved inklusionen i den

forlængede fase med Atripla og oplevede et suboptimalt virologisk respons og udviklede K65K/R-,

S68N- og K70K/E-substitutioner associeret med resistens over for NRTI ved uge 180 (36 uger på

Atripla).

For yderligere information se produktresuméerne for de individuelle komponenter med henblik på

in vivo

-resistens i forbindelse med disse lægemidler.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934), hvor antiretroviralt-behandlingsnaive

hiv-1-inficerede patienter enten fik et efavirenzregime en gang dagligt, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil eller en fast kombination af lamivudin og zidovudin (Combivir), som blev givet to

gange dagligt og efavirenz en gang dagligt (se produktresuméet for Truvada). Patienter, som fuldførte

144 ugers behandling med enten den ene eller den anden af behandlingsarmene i GS-01-934, fik

mulighed for at fortsætte i en åben forlængelsesfase af studiet med Atripla på tom mave. Data er

tilgængelige fra 286 patienter, der skiftede til Atripla: 160 havde tidligere fået efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil, og 126 havde tidligere fået Combivir og efavirenz. Høje rater af virologisk

suppression blev opretholdt af patienterne fra begge de initiale behandlingsgrupper, der så fik Atripla i

den åbne forlængelsesfase af studiet. Efter 96 uger med Atripla-behandling forblev hiv-1-rna-

plasmakoncentrationerne < 50 kopier/ml hos 82% af patienterne, og < 400 kopier/ml hos 85% af

patienterne (

intention to treat

-analyse (ITT), missing = failure).

Studie AI266073 var et 48-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie af hiv-inficerede patienter. Studiet

sammenligner Atriplas virkning med antiretroviral behandling bestående af mindst to nukleosid- eller

nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTIere) i kombination med en proteasehæmmer eller en

non-nukleosid-revers transkriptase-hæmmer; dog ikke en behandling, der indeholder alle Atripla-

komponenterne (efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoprozil). Atripla blev administreret på tom

mave (se pkt. 4.2). Patienterne have aldrig oplevet virologisk svigt i forbindelse med tidligere

antiretroviral behandling, havde ingen kendte hiv-1-mutationer, som giver resistens over for en eller

flere af komponenterne i Atripla og havde været virologisk supprimeret i mindst tre måneder ved

baseline

. Patienterne blev enten skiftet til Atripla (n=203) eller fortsatte med deres oprindelige

antiretrovirale behandlingsregime (n=97). 48-ugers data viste, at høje niveauer af virologisk

suppression, som var sammenlignelige med det oprindelige behandlingsregime, blev opretholdt hos

patienter, som blev randomiseret til at skifte til Atripla (se tabel 4).

Tabel 4: 48-ugers virkningdata fra studie AI266073, hvor Atripla blev administreret til

virologisk supprimerede patienter i antiretroviral kombinationsbehandling.

Behandlingsgruppe

Endpoint

Atripla (N=203)

n/N (%)

Blev i originalt behandlings-

regime

(n=97)

n/N (%)

Forskel mellem Atripla og

originalt behandlingsregime

(95% CI)

Patienter med hiv-1-rna < 50 kopier/ml

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% til 25,6%)

M=Ekskluderede

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% til 6,7%)

M=Failure

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% til 9,3%)

Modificeret LOCF

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3% (-8,3% til 2,7%)

Patienter med hiv-1-rna < 200 kopier/ml

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% til 2,2%)

M=Ekskluderede

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% til 4,2%)

M=Failure

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% til 7,9%)

PVR (KM): Rent virologisk respons vurderet ved hjælp af Kaplan Meier (KM) metoden

M: Mangler

Modificeret LOCF: Post-hoc-analyse, hvor patienterne med virologisk „failure“ eller som afsluttede pga. bivirkninger,

blev behandlet som „failures“; for andre „drop-outs“ blev LOCF-metoden

(last observation carried forward)

brugt.

Når de to strata blev analyseret separat, var responsraterne i det stratum med tidligere

proteasehæmmer-behandling numerisk lavere for de patienter, der skiftede til Atripla [92,4% versus

94,0% for PVR (sensitivitetsanalyse) for henholdsvis Atripla- og SBR-patienter

(SBR, stayed on their

baseline regimen)

; en forskel (95% CI) på -1,6% (-10,0%; 6,7%)]. I før-NNRTI-stratummet var

responsraten 98,9% versus 97,4% for henholdsvis Atripla- og SBR-patienterne; en forskel (95% CI)

på 1,4% (-4,0%; 6,9%).

En lignende tendens blev observeret i en undergruppeanalyse af behandlingserfarne patienter med

hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved

baseline

fra et retrospektivt kohorte-studie (data indsamlet i løbet af

20 måneder, se tabel 5).

Tabel 5: Opretholdelse af rent virologisk respons (Kaplan Meier % (standardfejl) [95%CI]) i

uge 48 hos behandlingserfarne patienter med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline, som skiftede

behandling til Atripla ifølge typen af tidligere antiretroviral behandling (Kaiser Permanente

patient database)

Tidligere Atripla-

komponenter

(N=299)

Tidligere NNRTI-baseret

behandling

(N=104)

Tidligere proteasehæmmer-

baseret behandling

(N=34)

98,9% (0,6%)

[96,8%, 99,7%]

98,0% (1,4%)

[92,3%, 99,5%]

93,4% (4,5%)

[76,2%, 98,3%]

Der er p.t. ingen tilgængelige data fra kliniske studier med Atripla til behandlingsnaive patienter eller

til patienter, der tidligere har været i massiv behandling. Der er ingen klinisk erfaring med Atripla til

patienter, som har oplevet virologisk svigt i et first-line antiretroviralt regime eller i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler.

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv og HBV

Begrænset klinisk erfaring hos patienter, der samtidigt er inficerede med hiv og HBV, tyder på, at

behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsbehandling til

kontrol af hiv-infektion også resulterer i reduktion af HBV-dna (henholdsvis 3 log

reduktion eller 4-

5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Atriplas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De separate farmaceutiske former af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev anvendt til at

bestemme farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, når disse blev givet

separat til hiv-inficerede patienter. Bioækvalensen af en filmovertrukken Atripla-tablet sammen med

en 600 mg filmovertrukken efavirenz-tablet plus en 200 mg hård kapsel emtricitabin plus en 245 mg

filmovertrukken tenofovirdisoproxil-tablet (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat)

administreret samtidigt blev etableret efter administration af en enkelt dosis til raske fastende deltagere

i studie GS-US-177-0105 (se tabel 6).

Tabel 6: Oversigt over farmakokinetiske data fra studie GS-US-177-0105

Efavirenz

(n=45)

Emtricitabin

(n=45)

Tenofovirdisoproxil

(n=45)

Parametre

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90% CI)

C

max

(ng/ml)

2.264,3

(26,8)

2.308,6

(30,3)

98,79

(92,28;

105,76)

2.130,6

(25,3)

2.384,4

(20,4)

88,84

(84,02;

93,94)

325,1

(34,2)

352,9

(29,6)

91,46

(84,64;

98,83)

AUC

0-t

(ng∙t/ml)

125.623,6

(25,7)

132.795,7

(27,0)

95,84

(90,73;

101,23)

10.682,6

(18,1)

10.874,4

(14,9)

97,98

(94,90;

101,16)

1.948,8

(32,9)

1.969,0

(32,8)

99,29

(91,02;

108,32)

AUC

in

(ng∙t/ml)

146.074,9

(33,1)

155.518,6

(34,6)

95,87

(89,63;

102,55)

10.854,9

(17,9)

11.054,3

(14,9)

97,96

(94,86;

101,16)

2.314,0

(29,2)

2.319,4

(30,3)

100,45

(93,22;

108,23)

T

1/2

180,6

(45,3)

182,5

(38,3)

14,5

(53,8)

14,6

(47,8)

18,9

(20,8)

17,8

(22,6)

Test: Enkelt fastdosis-kombinationstablet taget under faste.

Reference: Enkeltdosis 600 mg efavirenztablet, 200 mg emtricitabinkapsel og 300 mg tenofovirdisoproxiltablet taget under

faste.

Værdierne for Test og Reference er gennemsnitlige (% variationskoefficient)

GMR: Ratio af middelværdi fundet ved Geometriske mindste kvadraters metode, CI=konfidensinterval

Absorption

De højeste efavirenz-plasmakoncentrationer hos hiv-inficerede patienter blev opnået efter 5 timer og

steady-state

-koncentrationerne blev nået på 6-7 dage. Hos 35 patienter, der fik 600 mg efavirenz en

gang dagligt, var den højeste

steady-state

-koncentration (C

) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [middel ±

standarddeviation (S.D.) (variationskoefficient (%CV))],

steady-state

var 5,6 ± 3,2 µM (57%) og

AUC var 184 ± 73 µM·t (40%).

Emtricitabin absorberes hurtigt, og de højeste plasmakoncentrationer forekom 1-2 timer efter dosering.

Efter oral administration af multiple emtricitabindoser til 20 hiv-inficerede patienter var

steady-state

1,8 ± 0,7 µg/ml (middel ± S.D.) (39%CV),

steady-state

var 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) og

AUC var 10,0 ± 3,1 µg·t/ml (31%) i løbet af et 24-timers doseringsinterval.

Efter oral administration af en enkelt dosis tenofovirdisoproxil 300 mg til hiv-1-inficerede patienter i

faste opnåedes maksimal tenofovirkoncentration inden for en time og C

og AUC (middel ± S.D.)

(%CV) værdierne var henholdsvis 296 ± 90 ng/ml (30%) og 2.287 ± 685 ng·t/ml (30%). Tenofovirs

orale biotilgængelighed fra tenofovirdisoproxil hos patienter i faste var ca. 25%.

Virkning af mad

Atripla er ikke blevet vurderet sammen med mad.

Administration af efavirenzkapsler sammen med et måltid med stort fedtindhold forhøjede

gennemsnitligt AUC og C

af efavirenz med henholdsvis 28% og 79% sammenlignet med

administration under faste. Sammenlignet med administration under faste blev tenofovirs

gennemsnitlige AUC forhøjet med henholdsvis 43,6% og 40,5% og C

med 16% og 13,5% ved

dosering af tenofovirdisoproxil og emtricitabin i kombination med enten et fedtrigt eller et let måltid

uden at påvirke emtricitabin-eksponeringen.

Atripla anbefales til administration på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre

til en øget frekvens af bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.8). Det forventes, at tenofovir-eksponeringen

(AUC) vil være ca. 30% lavere efter administration af Atripla på tom mave sammenlignet med

tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel komponent sammen med mad (se pkt. 5.1).

Fordeling

Efavirenz har en høj bindingsgrad (> 99%) til humane plasmaproteiner, fortrinsvis albumin.

In vitro

-binding af emtricitabin til humane plasmaproteiner er < 4% og uafhængig af koncentrationer i

området 0,02 til 200 µg/ml. Efter intravenøs administration var emtricitabins fordelingsvolumen ca.

1,4 l/kg. Efter oral administration fordeles emtricitabin bredt i hele kroppen. Den gennemsnitlige

plasma/blod koncentrationsratio var ca. 1,0 og den gennemsnitlige sæd/plasma koncentrationsratio var

ca. 4,0.

In vitro-

binding af tenofovir til humane plasma- eller serumproteiner ligger henholdsvis < 0,7% og

7,2% over tenofovirs koncentrationsområde på 0,01 til 25 µg/ml. Efter intravenøs administration var

tenofovirs fordelingsvolumen ca. 800 ml/kg. Efter oral administration fordeles tenofovir bredt i hele

kroppen.

Biotransformation

Humane studier og

in vitro-

studier med anvendelse af humane levermikrosomer har vist, at efavirenz

hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af CYP-systemet med efterfølgende

glukuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter er stort set inaktive over for

hiv-1.

In vitro-

studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er de isozymer, der hovedsageligt er

ansvarlige for efavirenz-metaboliseringen, og at det hæmmer CYP-isozymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I

in vitro-

studierne hæmmede efavirenz ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved

koncentrationer, der lå langt over de klinisk opnåede.

Efavirenz plasmaeksponering kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er en genetisk

variant af CYP2B6-isozymet. De kliniske implikationer af en sådan forbindelse er ukendte;

muligheden for øget hyppighed af efavirenzassocierede bivirkninger kan dog ikke udelukkes, ligesom

sværhedsgraden af disse ikke er kendt.

Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af dets egen

metabolisme og kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-inficerede frivillige

resulterede multiple doser på 200-400 mg per dag i 10 dage i en lavere grad af akkumulation (22-42%

lavere) end forudset samt kortere terminal halveringstid på 40-55 timer (halveringstid for enkeltdosis

52-76 timer). Det er også påvist, at efavirenz inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et

substrat for UGT1A1) er reduceret ved tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1). Selvom

in vitro

-data tyder på, at efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været modsigende

rapporter om både forhøjede og reducerede eksponeringer for substrater for disse enzymer

in vivo

, når

de administreres samtidigt med efavirenz. Nettovirkningen ved samtidig administration er ikke klar.

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Biotransformation af emtricitabin omfatter oxidering af

thioldelen til dannelse af 3'-sulphoxid diastereomer (ca. 9% af dosis) samt konjugation med

glukuronsyre til dannelse af 2'-O-glukuronid (ca. 4% af dosis).

In vitro

-studier har afgjort, at hverken

tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP-enzymerne. Hverken emtricitabin eller

tenofovir hæmmede lægemiddelmetabolismen

in vitro

ved hjælp af nogle af de større humane CYP-

isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Heller ikke emtricitabin hæmmede

uridin 5'-diphosphoglukuronyltransferase, det enzym der er ansvarligt for glukuronidering.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang terminal halveringstid på mindst 52 timer efter enkeltdoser (se også

data fra bioekvivalensstudiet beskrevet ovenfor) og 40-55 timer efter multiple doser. Ca. 14-34% af en

isotopmærket efavirenzdosis blev genfundet i urinen, og mindre end 1% af dosis blev udskilt i urinen

som uomdannet efavirenz.

Efter oral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer. Emtricitabin udskilles

primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca.

14%). 13% af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter. Emtricitabins

systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter oral administration var tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer. Tenofovir udskilles

primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem, hvor ca. 70-80% af dosen

udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i

gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den

glomerulære filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

tenofovirs elimination.

Farmakokinetik i særlige populationer

Alder

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med efavirenz, emtricitabin eller tenofovir hos ældre

patienter (over 65 år).

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Begrænsede data tyder på, at

graden af påvirkning af efavirenz er højere for kvinder, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke

at være mindre.

Etnisk oprindelse

Begrænsede data tyder på, at patienter fra Asien og Stillehavsøerne har højere grad af påvirkning af

efavirenz, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke at være mindre.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med Atripla hos spædbørn og børn under 18 år (se

pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil efter samtidig administration af

de enkelte lægemiddelformer eller som Atripla er ikke blevet undersøgt hos hiv-inficerede patienter

med nedsat nyrefunktion.

De farmakokinetiske parametre blev fastslået efter administration af enkeltdoser af de individuelle

lægemidler emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-hiv-inficerede patienter med

varierende grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til

baseline

kreatininclearance (normal nyrefunktion ved kreatininclearance > 80 ml/min; let nedsat

funktion ved kreatininclearance = 50-79 ml/min; moderat nedsat funktion ved kreatininclearance =

30-49 ml/min og svær nedsat funktion ved kreatininclearance = 10-29 ml/min).

Gennemsnitlig (%CV) emtricitabin-eksponering øgedes fra 12 µg·t/ml (25%) hos patienter med

normal nyrefunktion til henholdsvis 20 µg·t/ml (6%), 25 µg·t/ml (23%) og 34 µg·t/ml (6%) hos

patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Gennemsnitlig (%CV) tenofovir-eksponering øgedes fra 2.185 ng·t/ml (12%) hos patienter med

normal nyrefunktion til henholdsvis 3.064 ng·t/ml (30%), 6.009 ng·t/ml (42%) og 15.985 ng·t/ml

(45%) hos patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), hvor hæmodialyse var påkrævet, øgedes

emtricitabin-eksponeringen mellem dialysebehandlingerne væsentligt i løbet af 72 timer til 53 µg·t/ml

(19%), og tenofovir-eksponeringen øgedes i løbet af 48 timer til 42.857 ng·t/ml (29%).

Efavirenz' farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog udskilles

mindre end 1% af en efavirenzdosis uændret i urinen, så indvirkningen af nedsat funktion på

efavirenz-eksponeringen er sandsynligvis minimal.

Atripla frarådes til patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at justere

doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atriplas farmakokinetik er ikke undersøgt hos hiv-inficerede patienter med nedsat leverfunktion.

Atripla bør administreres med forsigtighed til patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Atripla må ikke gives til patienter med svær nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til

patienter med moderat nedsat leverfunktion. I et enkeltdosisstudie fordobledes efavirenz' halveringstid

hos den eneste patient med svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse C), hvilket tyder på

potentiale for en meget højere grad af akkumulering. Et studie af efavirenz med multiple doser viste

ingen signifikant påvirkning af efavirenz' farmakokinetik hos patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-Turcotte klasse A) sammenlignet med kontrolgruppen. Der var utilstrækkelige data til at

bestemme, om moderat eller svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse B eller C)

påvirker farmakokinetikken af efavirenz.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter med varierende

grader af leverinsufficiens. Generelt var emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter

den samme som hos raske forsøgspersoner og hos hiv-inficerede patienter.

En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-hiv-inficerede patienter med

varierende grader af nedsat leverfunktion, som var defineret i henhold til CPT-klassifikationen.

Tenofovirs farmakokinetik ændredes ikke væsentligt hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion,

hvilket tyder på, at justering af tenofovirdisoporxildosis ikke var nødvendig hos disse forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz:

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for efavirenz viser ingen speciel risiko for

mennesker. I toksicitetsstudier efter gentagne doser blev der set biliær hyperplasi i cynomolgusaber,

der fik efavirenz i ≥ 1 år i doser, som gav middel AUC-værdier ca. 2 gange højere end hos mennesker,

der fik den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi svandt ved seponering. Der er set biliær fibrose

hos rotter. Der er set ikke-vedvarende krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i ≥ 1 år ved

doser, der gav plasma AUC-værdier 4-13 gange højere end hos mennesker, der fik den

anbefalede dosis.

Efavirenz var hverken mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsanalyser.

Karcinogenicitetsstudier viste en øget forekomst af hepatiske og pulmonære tumorer hos hunmus, men

ikke hos hanmus. Tumordannelsesmekanismen og dens potentielle relevans for mennesker er ikke

kendt. Karcinogenicitetsstudier i hanmus samt han- og hunrotter var negative.

Studier af reproduktionstoksicitet viste øget føtal resorption hos rotter. Der sås ingen misdannelser hos

fostre fra efavirenzbehandlede rotter og kaniner. Der er imidlertid set misdannelser hos 3 ud af

20 fostre/nyfødte fra efavirenzbehandlede cynomolgusaber, der fik indgivet en dosis, der resulterede i

efavirenzkoncentrationer i plasma lig dem, der er set hos mennesker. Anencefali og unilateral

anophthalmia med sekundær forstørrelse af tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et andet

foster og ganespalte hos et tredje foster.

Emtricitabin:

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil:

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil viser ingen

speciel risiko for mennesker. Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og

aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig

relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde

forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter;

knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan

dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der

var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af phosphat med potentiel, sekundær

reduktion af BMD.

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i

in vitro

-muselymfomanalysen, uklare resultater for en

af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater i UDS-testen i primære

rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en

in vivo

-mikronukleusanalyse med

museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af duodenaltumorer ved en

ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger hverken på

parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil reducerede imidlertid

afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for

moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil:

I studier af en måneds varighed eller derunder af

genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af disse to indholdsstoffer blev

der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de

separate indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat (E572)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Natriumlaurilsulfat

Overtræk

Sort jernoxid

Rød jernoxid

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talcum

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE) med børnesikret lukke af polypropylen indeholdende

30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel.

Fås i pakninger, der indeholder 1 beholder med 30 filmovertrukne tabletter og 90 (3 beholdere med

30) filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 17. september 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Atripla findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG II

A.

FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR

BATCHFRIGIVELSE

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER

VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED

HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF

LÆGEMIDLET

A.

FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på den fremstiller (de fremstillere), der er ansvarlig(e) for batchfrigivelse

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

B.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG

ANVENDELSE

Lægemidlet må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe (se

bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2).

C.

ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR’er)

Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel

fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv

2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for

lægemidler.

D.

BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG

EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET

Risikostyringsplan (RMP)

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger

vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af

modul 1.8.2 i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP.

En opdateret RMP skal fremsendes:

på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur

når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der

kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig

milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået.

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE

EMBALLAGE

MÆRKNING PÅ BEHOLDER OG KARTON

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

2.

ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat).

3.

LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Indeholder natrium, se indlægssedlen for yderligere information.

4.

LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE)

30 filmovertrukne tabletter

90 (3 beholdere med 30) filmovertrukne tabletter.

5.

ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E)

Læs indlægssedlen inden brug.

Oral anvendelse.

6.

SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES

UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7.

EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

8.

UDLØBSDATO

9.

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket.

10.

EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE

ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF

11.

NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

12.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/430/001 30 filmovertrukne tabletter

EU/1/07/430/002 90 (3 beholdere med 30) filmovertrukne tabletter

13.

FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

14.

GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

15.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

16.

INFORMATION I BRAILLESKRIFT

Atripla [kun på ydre pakning]

17

ENTYDIG IDENTIFIKATOR – 2D-STREGKODE

Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. [kun på ydre pakning]

18.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA

PC: {nummer}

SN: {nummer}

NN: {nummer}

[kun på ydre pakning]

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Atripla til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Atripla

Sådan skal De tage Atripla

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atripla indeholder tre aktive stoffer,

som anvendes til at behandle human immundefekt virus (hiv)-

infektion:

Efavirenz er en ikke-nukleosid-revers transkriptase-hæmmer (NNRTI).

Emtricitabin er en nukleosid-revers transkriptase-hæmmer (NRTI).

Tenofovir er en nukleotid-revers transkriptase-hæmmer (NtRTI).

Hvert af disse stoffer, også kendt som antiretroviral medicin, virker ved at hæmme et enzym (revers

transkriptase), som er nødvendigt for at virus kan formere sig.

Atripla er til behandling af Human Immundefekt Virus

(hiv)-infektion hos voksne i alderen 18 år

og derover, som tidligere er blevet behandlet med anden antiretroviral medicin, og hvis hiv-1-infektion

har været under kontrol i mindst tre måneder. Patienterne oplevetbehøver ikke at have være udsat for,

at en tidligere hiv-behandling ikke har virket.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Atripla

Tag ikke Atripla

hvis De er allergisk

over for efavirenz, emtricitabin, tenofovir, tenofovirdisoproxil eller et af de

øvrige indholdsstoffer i Atripla (angivet i punkt 6).

hvis De har alvorlig leversygdom.

hvis De har en hjertelidelse, såsom et unormalt elektrisk signal kaldet forlænget QT-

interval, som giver høj risiko for alvorlige problemer med hjerterytmen (Torsade de

Pointes).

hvis et familiemedlem (forældre, bedsteforældre, brødre eller søstre) pludseligt er afgået ved

døden på grund af et hjerteproblem eller blev født med hjerteproblemer.

hvis Deres læge har fortalt Dem, at de har et højt eller lavt indhold af elektrolytter, såsom

kalium eller magnesium, i blodet.

hvis De i øjeblikket tager

et eller flere af følgende lægemidler (se også “Brug af anden medicin

sammen med Atripla”):

Astemizol eller terfenadin

(mod høfeber eller andre allergier)

Bepridil

(mod hjertesygdom)

Cisaprid

(mod halsbrand)

Elbasvir/grazoprevir

(medicin til behandling af hepatitis C)

Ergotalkaloider

(f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin)

(mod migræne og klyngehovedpine)

Midazolam eller triazolam

(sovemedicin)

Pimozid, imipramin, amitriptylin eller clomipramin

(mod visse sindstilstande)

Perikon

(Hypericum perforatum)

(naturlægemiddel mod depression og angst)

Voriconazol

(mod svampeinfektioner)

Flecainid, metoprolol

(mod uregelmæssigt hjerteslag)

Visse antibiotika

(makrolider, fluorokinoloner, imidazol)

Triazol-svampemidler

Visse midler mod malaria

Methadon

(medicin til behandling af stofmisbrug)

Hvis De tager et eller flere af disse lægemidler, skal De straks fortælle det til Deres læge.

tage disse lægemidler sammen med Atripla kan give alvorlige eller livstruende bivirkninger eller

stoppe den hensigtsmæssige virkning af disse lægemidler.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Atripla.

Du kan stadig smitte andre med hiv,

selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er

nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er

nødvendige for at undgå at smitte andre personer. Denne medicin helbreder ikke hiv-infektion.

De kan stadig få infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion, selvom

De tager Atripla.

De skal fortsat være i behandling hos Deres læge, mens De tager Atripla.

Fortæl det til Deres læge:

Hvis De tager anden medicin,

som indeholder efavirenz, emtricitabin,

tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid, lamivudin eller adefovirdipivoxil. De bør ikke

tage Atripla sammen med nogle af disse lægemidler.

Hvis De har eller har haft en nyresygdom,

eller hvis prøver har vist, at der er

problemer med Deres nyrer. Atripla bør ikke anvendes, hvis De har moderat til alvorlig

nyresygdom.

Atripla kan påvirke Deres nyrer. Før De starter på behandlingen, kan Deres læge bede om

blodprøver til at vurdere Deres nyrefunktion. Lægen kan også bede om blodprøver under

behandlingen for at kontrollere Deres nyrer.

Atripla tages normalt ikke sammen med anden medicin, som kan skade Deres nyrer (se

Brug af anden medicin sammen med Atripla

). Hvis dette er uundgåeligt, vil Deres læge

kontrollere Deres nyrefunktion en gang om ugen.

Hvis De har en hjertelidelse, såsom et unormalt elektrisk signal kaldet forlænget

QT-interval.

Hvis De tidligere har haft en psykisk sygdom,

herunder depression, eller stof- eller

alkoholmisbrug. Fortæl det straks til Deres læge, hvis De føler Dem deprimeret, har

selvmordstanker eller mærkelige tanker (se punkt 4,

Bivirkninger

Hvis De tidligere har haft kramper (krampeanfald),

eller hvis De får krampestillende

behandling med f.eks. carbamazepin, phenobarbital og phenytoin. Hvis De tager et eller

flere af disse lægemidler, kan det være nødvendigt for lægen at kontrollere indholdet af

krampestillende medicin i blodet for at sikre, at det ikke bliver påvirket, når De tager

Atripla. Lægen kan give Dem et andet krampestillende lægemiddel.

Hvis De tidligere har haft en leversygdom, herunder kronisk aktiv hepatitis.

Patienter med leversygdom, herunder kronisk hepatitis B eller C, som er i behandling

med antiretroviral kombinationsmedicin, har større risiko for alvorlige eller måske

livstruende leverproblemer. Deres læge vil måske tage blodprøver for at kontrollere,

hvordan Deres lever fungerer, eller kan skifte Dem til anden medicin.

Hvis De har en

alvorlig leversygdom, må De ikke tage Atripla

(se ovenfor punkt 2,

Tag ikke Atripla

Hvis De har en hepatitis B-infektion, vil Deres læge nøje overveje, hvilken behandling,

der er den bedste for Dem. Tenofovirdisoproxil og emtricitabin, to af de aktive stoffer i

Atripla, har en vis virkning mod hepatitis B-virus, selvom emtricitabin ikke er godkendt

til behandling af hepatitis B-infektion. Symptomerne på Deres hepatitis kan blive værre,

efter De er holdt med at tage Atripla. Deres læge kan så tage blodprøver med

regelmæssige mellemrum for at kontrollere, hvordan Deres lever fungerer (se punkt 3,

Hvis De holder op med at tage Atripla

Uanset om De tidligere har haft en leversygdom, vil Deres læge overveje at tage

regelmæssige blodprøver for at kontrollere, hvordan Deres lever fungerer.

Hvis De er over 65 år.

Kun et utilstrækkeligt antal patienter over 65 år er blevet

undersøgt. Hvis De er over 65 år og har fået ordineret Atripla, vil Deres læge overvåge

Dem nøje.

Når De begynder at tage Atripla, skal De holde øje med:

Tegn på svimmelhed, søvnbesvær, døsighed, koncentrationsbesvær eller unormale

drømme.

Disse bivirkninger kan starte i løbet af de første 1-2 dage af behandlingen og

forsvinder som regel efter de første 2-4 uger.

Tegn på hududslæt.

Atripla kan give hududslæt. Hvis De ser tegn på alvorligt udslæt

med blærer eller feber, skal De stoppe med at tage Atripla og straks fortælle det til lægen.

Hvis De har haft udslæt, mens De tog en anden NNRTI, kan der være større risiko for, at

De får udslæt med Atripla.

Tegn på betændelse eller infektion.

Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion

(aids), som tidligere har haft følgesygdomme, kan tegn og symptomer på betændelse fra

de tidligere infektioner forekomme kort efter, at anti-hiv-behandlingen er startet. Det

antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som gør

kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til stede uden tydelige

symptomer. Hvis De bemærker symptomer på infektion, skal De omgående fortælle

Deres læge det.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at

immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin

til behandling af din hiv-infektion. Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter,

du er påbegyndt behandling. Du skal straks informere din læge for at få den nødvendige

behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer, såsom

muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op

igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Knogleproblemer.

Nogle patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, kan

udvikle en knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af

nedsat blodtilførsel til knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne

sygdom hører blandt andre: Hvor længe den antiretrovirale kombinationsbehandling

varer, anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar,

samt højere Body Mass Index (BMI). Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især i hofte,

knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på knoglenekrose. Hvis De bemærker et

eller flere af disse symptomer, skal De informere Deres læge.

Knogleproblemer (som nogle gange resulterer i knoglebrud) kan også forekomme på

grund af skader på celler i nyrerne (tubulære celler) (se punkt 4,

Bivirkninger

Børn og unge

Giv ikke Atripla til børn

og unge under 18 år. Brug af Atripla til børn og unge er ikke blevet

undersøgt.

Brug af anden medicin sammen med Atripla

De må ikke tage Atripla sammen med visse andre lægemidler.

Disse lægemidler er nævnt under

Tag ikke Atripla

i begyndelsen af punkt 2. Det omfatter nogle almindelige lægemidler og nogle

naturlægemidler (inklusive perikon), som kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Fortæl altid lægen

eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

De bør heller ikke tage Atripla sammen med anden medicin, der indeholder efavirenz (medmindre

Deres læge anbefaler det), emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid, lamivudin eller

adefovirdipivoxil.

Fortæl det til lægen

hvis De tager anden medicin, som kan skade Deres nyrer, f.eks.:

Aminoglykosider, vancomycin (mod bakterieinfektioner)

Foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mod virusinfektioner)

Amphotericin B, pentamidin (mod svampeinfektioner)

Interleukin-2 (til behandling af kræft)

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er, til at lindre knogle- eller muskelsmerter)

Atripla kan påvirke virkningen af anden medicin, herunder naturlægemidler med Ginkgo

biloba-ekstrakt (tempeltræ-ekstrakt). Dette kan betyde, at mængden af Atripla eller anden medicin i

blodet kan blive påvirket, og det kan stoppe den hensigtsmæssige virkning af Deres medicin eller

forværre evt. bivirkninger. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt for lægen at justere Deres dosis

eller kontrollere indholdet i blodet.

Det er vigtigt, at De fortæller det til Deres læge eller

apotekspersonalet, hvis De tager et eller flere af følgende:

Medicin der indeholder didanosin (mod hiv-infektion):

Hvis De tager Atripla sammen med

andre antivirale lægemidler, som indeholder didanosin, kan det øge indholdet af didanosin i

blodet og nedsætte CD4-celletallet. Der er set sjældne tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen og

laktatacidose (overskud af mælkesyre i blodet), der nogle gange har medført dødsfald, når

medicin, der indeholder tenofovirdisoproxil blev indtaget samtidigt med didanosin. Deres læge

vil nøje overveje, om det er nødvendigt at behandle Dem med medicin, der indeholder tenofovir

og didanosin.

Anden medicin der bruges mod hiv-infektion:

Følgende proteasehæmmere: Darunavir,

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir eller atazanavir eller saquinavir, der er forstærket med

ritonavir. Deres læge kan overveje at give Dem anden medicin eller ændre dosis af

proteasehæmmerne. Fortæl det også til Deres læge, hvis De tager maraviroc.

Medicin til behandling af hepatitis C-virusinfektion:

Boceprevir, elbasvir/grazoprevir,

simeprevir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Medicin til nedsættelse af fedtindholdet i blodet (kaldet statiner):

Atorvastatin, pravastatin,

simvastatin. Atripla kan nedsætte mængden af statiner i blodet. Deres læge vil kontrollere

kolesterolindholdet og overveje at ændre Deres statindosis, hvis det er nødvendigt.

Medicin til behandling af kramper/krampeanfald (krampestillende medicin):

Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital. Atripla kan nedsætte mængden af den krampestillende

medicin i blodet. Carbamazepin kan nedsætte mængden af efavirenz, der er et af de aktive

stoffer i Atripla, i blodet. Deres læge kan måske finde det nødvendigt at overveje at give Dem et

andet krampestillende lægemiddel.

Medicin til behandling af bakterieinfektioner,

herunder tuberkulose og AIDS-relaterede

mykobakterier: Clarithromycin, rifabutin, rifampicin. Deres læge kan finde det nødvendigt at

ændre Deres dosis eller give Dem et andet antibiotikum. Desuden kan lægen overveje at give

Dem en højere dosis efavirenz til behandling af Deres hiv-infektion.

Medicin til behandling af svampeinfektioner (svampemiddel):

Itraconazol eller posaconazol.

Atripla kan nedsætte mængden af itraconazol eller af posaconazol i blodet. Deres læge kan finde

det nødvendigt at overveje at give Dem et andet svampemiddel.

Medicin til behandling af malaria:

Atovaquon/proguanil eller artemether/lumefantrin. Atripla

kan nedsætte mængden af atovaquon/proguanil eller artemether/lumefantrin i blodet.

Hormonal prævention, såsom p-piller, injiceret prævention (for eksempel