Atozet 10+20 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ATORVASTATINCALCIUM (trihydrat), EZETIMIB
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
C10BA05
INN (International Name):
ATORVASTATINCALCIUM (trihydrate), EZETIMIB
Dosering:
10+20 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
53289
Autorisation dato:
2014-09-30

Indlægsseddel: Information til brugeren

Atozet® 10 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

Atozet® 10 mg/20 mg filmovertrukne tabletter

Atozet® 10 mg/40 mg filmovertrukne tabletter

Atozet® 10 mg/80 mg filmovertrukne tabletter

ezetimib og atorvastatin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Atozet

Sådan skal du tage Atozet

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atozet er et lægemiddel, der bruges til at sænke et forhøjet kolesterolindhold i blodet. Atozet

indeholder ezetimib og atorvastatin.

Atozet bruges til voksne til at nedsætte totalkoncentrationen af kolesterol, ”dårligt” kolesterol (LDL-

kolesterol), og fedtstoffer kaldet triglycerider i blodet. Desuden øger Atozet indholdet af ”godt”

kolesterol (HDL-kolesterol).

Atozet sænker kolesteroltallet på to måder. Det nedsætter mængden af kolesterol, som optages i

fordøjelseskanalen, og hæmmer produktionen af kolesterol, som kroppen selv danner.

Kolesterol er et af flere fedtstoffer, som findes i blodbanen. Dit samlede kolesteroltal består

hovedsageligt af LDL- og HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol kaldes ofte det ”dårlige” kolesterol, da det kan ophobes i pulsårevæggene og danne en

belægning. Efterhånden kan denne ophobning af belægning føre til indsnævring af pulsårerne. Denne

indsnævring kan hæmme eller blokere blodtilførslen til livsvigtige organer såsom hjertet og hjernen.

Denne blokering af blodtilførslen kan medføre et hjerteanfald eller slagtilfælde.

HDL-kolesterol kaldes ofte det ”gode” kolesterol, da det medvirker til at hindre, at det dårlige kolesterol

ophobes i pulsårerne og beskytter dermed mod hjertesygdom.

Triglycerider er en anden type fedt i blodet, som kan øge risikoen for hjertesygdom.

Atozet bruges til patienter, som ikke kan kontrollere kolesterolniveauet ved diæt alene. Du skal

fortsætte med en kolesterolsænkende diæt, mens du tager dette lægemiddel.

Atozet anvendes sammen med din kolesterolsænkende diæt, hvis du har:

Forhøjet kolesterolindhold i blodet (primær hyperkolesterolæmi (heterozygot familiær og ikke-

familiær)) eller øget fedtindhold i blodet (kombineret hyperlipidæmi)

Hvor behandling med et statin alene ikke er tilstrækkelig.

Hvor du både har taget et statin og ezetimib som separate tabletter.

En arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), der øger kolesterolindholdet i

blodet. Det kan også være, du får anden behandling.

Hjertesygdom. Atozet nedsætter risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde, operation for at øge

blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af brystsmerter.

Atozet hjælper dig ikke med at tabe i vægt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Atozet

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid

lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Atozet:

hvis du er allergisk over for ezetimib, atorvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Atozet

(angivet i punkt 6)

hvis du har eller har haft en sygdom, der påvirker leveren

hvis du har haft uforklarlige, unormale levertal

hvis du er i den fødedygtige alder og ikke anvender sikker prævention

hvis du er gravid, forsøger at blive gravid eller ammer

hvis du anvender kombinationen glecaprevir/pibrentasvir til behandling af hepatitis C.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Atozet:

hvis du tidligere har haft en hjerneblødning, eller hvis du har væske i hjernen efter et tidligere

slagtilfælde

hvis du har nyreproblemer

hvis du har nedsat stofskifte som følge af nedsat hormonproduktion i skjoldbruskkirtlen

(hypothyroidisme)

hvis du har vedvarende eller uforklarlige muskelsmerter, eller hvis du eller andre i din nærmeste

familie har haft muskelproblemer

hvis du tidligere har haft muskelproblemer under behandling med andre lipidsænkende

lægemidler (f.eks. andre “statiner” eller “fibrater”)

hvis du har et stort alkoholforbrug

hvis du tidligere har haft en leversygdom

hvis du er over 70 år

hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal lægen kontaktes, før du tager

denne medicin

hvis du tager eller inden for de sidste 7 dage har taget et lægemiddel kaldet fusidinsyre (et

lægemiddel til behandling af bakterieinfektioner) gennem munden eller ved indsprøjtning.

Kombinationen af fusidinsyre og Atozet kan give alvorlige muskelproblemer (rhabdomyolyse).

Kontakt straks din læge, hvis du oplever uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed,

mens du tager Atozet.

Det er, fordi problemer med musklerne i sjældne tilfælde kan være alvorlige,

f.eks. kan nedbrydning af musklerne føre til nyreskade.

Atorvastatin er kendt for at kunne forårsage

muskelproblemer, og tilfælde af muskelproblemer er også blevet indberettet ved brug af ezetimib.

Fortæl det også til lægen eller apotekspersonalet, hvis du har vedvarende muskelsvaghed. Det kan

være nødvendigt med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen og behandle dette.

Spørg din læge eller apotekspersonalet, før du tager Atozet:

− hvis du har alvorligt vejrtrækningsbesvær.

Hvis du har haft nogle af ovenstående problemer (eller hvis du er i tvivl), skal du kontakte lægen eller

apotekspersonalet før du tager Atozet, da lægen i så fald skal tage en blodprøve før og muligvis under

behandlingen med Atozet. Disse blodprøver vil blive brugt til at vurdere risikoen for muskelrelaterede

bivirkninger. Risikoen for at få muskelrelaterede bivirkninger som rhabdomyolyse øges, hvis du

samtidigt tager visse typer medicin (se punkt 2 – ”Brug af anden medicin sammen med Atozet”).

Mens du tager dette lægemiddel vil din læge overvåge dit helbred nøje, hvis du har sukkersyge

(diabetes) eller er i risiko for at udvikle sukkersyge. Du vil muligvis være i risiko for at udvikle

sukkersyge, hvis du har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i blodet, er overvægtig og har forhøjet

blodtryk.

Fortæl lægen om alle medicinske lidelser inklusive allergier.

Kombinationen af Atozet og fibrater (visse lægemidler til at nedsætte kolesterol) skal undgås, da

kombinationen af Atozet og fibrater ikke er blevet undersøgt.

Børn

Atozet er ikke anbefalet til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Atozet

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler, vitaminer og

mineraler.

Anden medicin kan påvirke behandlingen med Atozet, eller Atozet kan påvirke behandlingen med

anden medicin (se punkt 3).

Denne type gensidig påvirkning kan gøre den ene eller begge lægemidler

mindre virksom. Den kan også øge risikoen for eller sværhedsgraden af eventuelle bivirkninger,

herunder den alvorlige muskellidelse “rhabdomyolyse”, der er beskrevet i punkt 4:

ciclosporin (medicin, der ofte anvendes ved organtransplantation)

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, fusidinsyre

**

, rifampicin (medicin til behandling af

bakterieinfektioner)

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol (medicin til behandling af

svampeinfektioner)

gemfibrozil, andre fibrater, nicotinsyre, derivater, colestipol, colestyramin (medicin til at regulere

lipidindholdet)

nogle calciumantagonister, der bruges mod brystsmerter (angina) eller for højt blodtryk, f.eks.

amlodipin, diltiazem

digoxin, verapamil, amiodaron (medicin til at regulere hjerterytmen)

medicin til behandling af hiv, f.eks. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

kombinationen tipranavir/ritonavir osv. (medicin til behandling af aids)

visse typer medicin, der anvendes til behandling af hepatitis C, f.eks. telaprevir, boceprevir og

kombinationen elbasvir/grazoprevir

daptomycin (et lægemiddel til behandling af komplicerede hudinfektioner og infektioner i

hudstrukturer samt bakteriæmi).

**Hvis du har behov for at indtage fusidinsyre gennem munden til at behandle en

bakterieinfektion, er det nødvendigt, at du stopper midlertidigt med at tage Atozet. Din læge

vil fortælle dig, hvornår det er sikkert at genoptage behandlingen med Atozet. Hvis du tager

Atozet sammen med fusidinsyre kan det i sjældne tilfælde medføre muskelsvaghed, -ømhed

eller -smerter (rhabdomyolyse). Se punkt 4 for yderligere oplysninger om rhabdomyolyse.

Anden medicin, som kan påvirke virkningen af Atozet

p-piller (medicin til at forhindre graviditet)

stiripentol (krampestillende medicin til behandling af epilepsi)

cimetidin (medicin mod halsbrand og mavesår)

phenazon (smertestillende medicin)

syreneutraliserende medicin mod fordøjelsesbesvær med aluminium eller magnesium

warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol eller fluindion (blodfortyndende medicin)

colchicin (til behandling af gigt)

perikon (håndkøbsmedicin til behandling af depression).

Brug af Atozet sammen med mad og alkohol

Se punkt 3 for oplysninger om, hvordan du skal tage Atozet. Vær opmærksom på følgende:

Grapefrugtjuice

Du må ikke drikke mere end 1-2 små glas grapefrugtjuice dagligt, da store mængder grapefrugtjuice

kan påvirke virkningen af Atozet.

Alkohol

Du skal undgå at indtage for meget alkohol, når du tager denne medicin. Se punkt 2 “Advarsler og

forsigtighedsregler” for nærmere oplysninger.

Graviditet og amning

Du må ikke tage Atozet, hvis du er gravid, forsøger at blive gravid, eller hvis du tror, at du kan være

gravid. Hvis du er i den fødedygtige alder, må du ikke tage Atozet, medmindre du anvender et sikkert

præventionsmiddel. Hvis du bliver gravid, mens du tager Atozet, skal du straks standse behandlingen

og kontakte lægen.

Hvis du ammer, må du ikke tage Atozet.

Sikkerheden af Atozet under graviditet og amning er endnu ikke klarlagt.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det forventes ikke, at Atozet påvirker evnen til at køre eller til at bruge maskiner. Dog må det tages

med i overvejelserne, at nogle mennesker bliver svimle efter at have taget Atozet.

Atozet indeholder lactose

Atozet tabletter indeholder en sukkerart kaldet lactose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin,

hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Atozet

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Lægen vil bestemme, hvilken tabletstyrke, der

er passende for dig afhængigt af den igangværende behandling og din helbredstilstand. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Før du begynder at tage Atozet, skal du være på en kolesterolsænkende diæt.

Du skal fortsætte denne kolesterolsænkende diæt, mens du tager Atozet.

Hvor meget du skal tage

Den anbefalede dosis er en Atozet tablet gennem munden en gang dagligt.

Hvornår du skal tage Atozet

Tag Atozet på et hvilket som helst tidspunkt af dagen. Du kan tage Atozet med eller uden mad.

Hvis din læge har udskrevet Atozet sammen med et andet lægemiddel til sænkning af kolesterol, som

indeholder det aktive stof colestyramin eller andet galdesyrebindende lægemiddel, skal du tage Atozet

mindst 2 timer før eller 4 timer efter, du har taget det galdesyrebindende lægemiddel.

Hvis du har taget for mange Atozet tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere tabletter, end der står i denne

information, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas.

Hvis du har glemt at tage Atozet

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Tag blot den sædvanlige Atozet

dosis til sædvanlig tid næste dag.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage tabletterne og kontakt straks din læge eller nærmeste hospital/skadestue, hvis

du får en eller flere af følgende alvorlige bivirkninger eller symptomer.

en alvorlig allergisk reaktion, som kan medføre hævelse af ansigt, tunge og hals, hvilket kan

give kraftigt åndedrætsbesvær

alvorlig sygdom med alvorlig afskalning og hævelse af huden, blærer på huden, især omkring

mund og øjne samt på kønsdele ledsaget af feber. Hududslæt med lyserøde-røde pletter eller

blærer, især på håndflader og fodsåler

muskelsvaghed, -ømhed, -smerter eller fibersprængning eller rødbrun misfarvning af urinen

kan, især hvis du samtidig er utilpas eller får høj feber, skyldes en unormal nedbrydning af

musklerne, som kan være livstruende og medføre nyreproblemer

lupuslignende sygdom (herunder udslæt, ledsygdomme og påvirkning af blodlegemer).

Kontakt din læge hurtigst muligt, hvis du oplever problemer med uventet eller usædvanlig blødning

eller blå mærker, da det kan skyldes leverproblemer.

Følgende almindelige bivirkninger er set (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

diarré

muskelsmerter.

Følgende ikke almindelige bivirkninger er set (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

influenza

depression; søvnproblemer, besvær med at falde i søvn

svimmelhed; hovedpine; snurrende fornemmelse

langsom puls

hedeture

åndenød

mavesmerter; oppustethed; forstoppelse; fordøjelsesbesvær; øget luftafgang fra tarmen;

hyppig afføring; betændelse i maven; kvalme; mavegener; dårlig mave

akne; nældefeber

ledsmerter; rygsmerter; benkramper; muskeltræthed, -kramper eller -svaghed; smerter i arme

og ben

usædvanlig svaghed; træthedsfølelse eller ubehag; hævelser især omkring anklerne (ødem)

stigninger i laboratorieblodprøver vedrørende lever- eller muskelfunktionen (CK)

vægtstigning.

Desuden er følgende bivirkninger set hos personer, der tager Atozet, eller ezetimib eller atorvastatin

tabletter:

allergisk reaktion inklusive hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, hvilket kan give

besvær med at trække vejret eller synke (som kræver omgående behandling)

hævet rødt udslæt, nogle gange med runde, afgrænsede læsioner

leverproblemer

hoste

halsbrand

nedsat appetit; appetitløshed

højt blodtryk

hududslæt og kløe; allergiske reaktioner, herunder udslæt og nældefeber

seneskader

galdesten eller betændelse i galdeblæren (som kan medføre mavesmerter, kvalme, opkastning)

betændelse i bugspytkirtlen, ofte med alvorlige mavesmerter

nedsat antal blodlegemer, som kan medføre blå mærker/blødning (trombocytopeni)

betændelse i næsen; næseblod

nakkesmerter; smerter; brystsmerter; halssmerter

høje og lave blodsukkerniveauer (hvis du har sukkersyge, skal du kontrollere

blodsukkerniveauet nøje)

mareridt

følelsesløshed eller snurren i fingre og tæer

nedsat smertefølelse eller berøringsfølelse

smagsforstyrrelser; mundtørhed

hukommelsestab

ringen for ørerne og/eller i hovedet; høretab

opkastning

bøvsen

hårtab

forhøjet temperatur

hvide blodlegemer i urinen

sløret syn; synsforstyrrelser

brystforstørrelse hos mænd.

Mulige bivirkninger set med nogle statiner

seksuelle problemer

depression

vejrtrækningsproblemer, herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber

diabetes. Dette er mest sandsynligt, hvis du har et højt sukker- og fedtindhold i blodet, er

overvægtig og har forhøjet blodtryk. Lægen vil følge dig, mens du tager denne medicin.

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, som er vedvarende, især hvis du samtidig føler dig

utilpas eller har feber, og som ikke forsvinder, når du stopper med at tage Atozet (ukendt

hyppighed).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides

Gade 1, 2300 København S, Websted: www.meldenbivirkning.dk. Ved at indrapportere bivirkninger

kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Atozet efter den udløbsdato, der står på pakningen eller blisterkortet efter “EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod ilt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atozet indeholder:

Aktive stoffer: ezetimib og atorvastatin. Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg ezetimib

og 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Øvrige indholdsstoffer: calciumcarbonat; silica, kolloid vandfri; croscarmellosenatrium;

hydroxypropylcellulose; lactosemonohydrat; magnesiumstearat; mikrokrystallinsk cellulose;

polysorbat 80; povidon; natriumlaurilsulfat.

Filmovertrækket indeholder: hypromellose, macrogol 8000, titaniumdioxid (E171), talcum.

Udseende og pakningsstørrelser

Kapselformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, hvide til råhvide.

Atozet 10 mg/10 mg tabletter: med “257” præget på den ene side

Atozet 10 mg/20 mg tabletter: med “333” præget på den ene side

Atozet 10 mg/40 mg tabletter: med “337” præget på den ene side

Atozet 10 mg/80 mg tabletter: med “357” præget på den ene side

Pakningsstørrelser:

Pakninger med 10, 30, 90 og 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af nitrogenoprenset

aluminium/aluminium (formstøbt oPA-Al-PVC-blisterfilm med Al-folielåg).

Pakninger med 30 x 1 og 45 x 1 filmovertrukne tabletter i enkeltdosisblisterkort af nitrogenoprenset

aluminium/aluminium (formstøbt oPA-Al-PVC-blisterfilm med Al-folielåg).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Repræsentant

MSD Danmark ApS

Havneholmen 25

1561 København V

dkmail@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret 01/2020

9. marts 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Atozet, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28995

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atozet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg, 20 mg, 40 mg eller

80 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

En 10/10 mg filmovertrukken tablet indeholder 153 mg lactose.

En 10/20 mg filmovertrukken tablet indeholder 179 mg lactose.

En 10/40 mg filmovertrukken tablet indeholder 230 mg lactose.

En 10/80 mg filmovertrukken tablet indeholder 334 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

10 mg/10 mg tablet: Kapselformet, bikonveks, hvid til råhvid, filmovertrukken, 12,74 mm

x 5,10 mm, med ”257” præget på den ene side.

10 mg/20 mg tablet: Kapselformet, bikonveks, hvid til råhvid, filmovertrukken, 14,48 mm

x 5,79 mm, med ”333” præget på den ene side.

10 mg/40 mg tablet: Kapselformet, bikonveks, hvid til råhvid, filmovertrukken, 16,38 mm

x 6,27 mm, med ”337” præget på den ene side.

10 mg/80 mg tablet: Kapselformet, bikonveks, hvid til råhvid, filmovertrukken, 19,05 mm

x 7,94 mm, med ”357” præget på den ene side.

53289_spc.docx

Side 1 af 29

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Atozet er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1) hos

patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i anamnesen,

som enten tidligere har været eller ikke tidligere har været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Atozet er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos voksne med primær (heterozygot

familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret hyperlipidæmi, hvor

behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt.

patienter, der ikke er hensigtsmæssigt kontrolleret med et statin alene

patienter, der allerede er i behandling med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Atozet er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos voksne med HoFH. Patienterne kan

også få anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi og/eller koronar hjertesygdom (med AKS i anamnesen)

Patienten skal overholde en relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandling med Atozet.

Doseringsområdet for Atozet er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag. Typisk dosering er 10/10

mg en gang daglig. Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol

(LDL-C) værdi, risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende

kolesterolsænkende behandling, når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Atozet bør være individualiseret på basis af den kendte virkning af de

forskellige doseringsstyrker af Atozet (se pkt. 5.1, tabel 3) samt respons på den nuværende

kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4

ugers mellemrum.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Dosering af Atozet til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag. Atozet kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke

er tilgængelige.

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Atozet bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter administration af et

galdesyrebindende lægemiddel.

Hos patienter, som tager antivirale midler mod hepatitis C indeholdende elbasvir eller

grazoprevir samtidig med Atozet, må dosis af Atozet ikke overstige 10/20 mg/dag (se

pkt. 4.4 og 4.5).

53289_spc.docx

Side 2 af 29

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Atozets sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Der foreligger ingen

data.

Nedsat leverfunktion

Atozet skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2). Atozet er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Administration

Atozet er til oral anvendelse. Atozet kan administreres som enkeltdosis på et hvilket som

helst tidspunkt af dagen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Behandling med Atozet er kontraindiceret under graviditet og amning og til kvinder i den

fertile alder, som ikke anvender passende prævention (se pkt. 4.6).

Atozet er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige vedvarende

stigninger i serumtransaminaser, der er 3 gange højere end den øvre normalgrænse (ULN).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Atozet indeholder atorvastatin. Atorvastatin kan i sjældne tilfælde, i lighed med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere, påvirke skeletmuskulaturen og forårsage myalgi, myositis

og myopati, som kan udvikle sig til rhabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som er

karakteriseret ved markant forhøjet kreatinkinase (CK) (>10 x den øvre normalgrænse),

myoglobinæmi og myoglobinuri, som kan føre til nyresvigt.

Før behandling

Atozet skal ordineres med forsigtighed til patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. CK-niveauet skal måles, inden behandlingen startes i følgende tilfælde:

nedsat nyrefunktion

hypothyroidisme

egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

53289_spc.docx

Side 3 af 29

tidligere tilfælde af leversygdom og/eller hvor betydelige mængder alkohol er

indtaget

hos ældre (alder >70 år) skal behovet for sådanne CK-målinger vurderes ud fra

forekomsten af andre prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse

situationer hvor en stigning i plasmakoncentrationen kan forekomme, såsom

interaktioner (se pkt. 4.5) og særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer

(se pkt. 5.2).

I disse tilfælde bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet (>5 x den øvre normalgrænse) ved

baseline, bør behandling ikke initieres.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved tilstedeværelse af

andre plausible årsager til CK-stigning, da dette vanskeliggør fortolkning af værdierne.

Hvis CK-koncentrationen er signifikant forhøjet ved baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), skal koncentrationen måles igen inden for 5-7 dage for at bekræfte

resultaterne.

Under behandling

Patienterne skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, kramper eller

svækkelse, især hvis det ledsages af utilpashed eller feber, eller hvis muskeltegn og

-symptomer vedvarer efter seponering af Atozet.

Hvis disse symptomer opstår, mens en patient får behandling med Atozet, skal CK-

værdien måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 x den øvre

normalgrænse), skal behandlingen seponeres.

Seponering skal overvejes, hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige

gener, selvom stigningen i CK-værdien er forhøjet til ≤5 x den øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, kan det overvejes at

genoptage behandling med Atozet eller introducere et andet statinholdigt lægemiddel

med den lavest mulige dosis og under nøje monitorering.

Behandling med Atozet skal seponeres, hvis der opstår en klinisk signifikant stigning i

CK-værdien (>10 x den øvre normalgrænse), eller hvis der diagnosticeres eller er

mistanke om rhabdomyolyse.

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM

kendetegnet ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet

serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen.

På grund af atorvastatinkomponenten i Atozet er der øget risiko for rhabdomyolyse, når

Atozet administreres samtidigt med visse lægemidler, som kan øge plasmakoncentrationen

af atorvastatin, såsom potente hæmmere af CYP3A4 eller transportproteiner (f.eks.

ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol,

voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere, herunder ritonavir,

lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.). Risikoen for myopati kan også stige ved

samtidig brug af gemfibrozil og andre fibrinsyrederivater, erythromycin, niacin, de

antivirale lægemidler mod hepatitis C boceprevir,

telaprevir, elbasvir, grazoprevir eller

kombinationen tipranavir/ritonavir. Det bør overvejes, om det er muligt at give andre

lægemidler (uden interaktion) i stedet for disse lægemidler (se pkt. 4.8).

53289_spc.docx

Side 4 af 29

I tilfælde hvor samtidig administration af disse lægemidler og Atozet er nødvendig, skal

fordel og risiko ved samtidig behandling overvejes nøje. En lavere maksimaldosis af

Atozet anbefales til patienter, der får lægemidler, som øger atorvastatins

plasmakoncentration. Derudover bør det overvejes at nedsætte startdosis af Atozet, hvis

der samtidig behandles med en potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk

monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke administreres samtidigt med systemiske formuleringer af fusidinsyre,

eller inden for 7 dage efter behandlingen med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor

brug af systemisk fusidinsyre vurderes at være nødvendig, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der er rapporteret om

rhabdomyolyse (inklusive dødelige tilfælde) hos patienter, der fik denne kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienterne skal informeres om omgående at søge

læge, hvis de oplever symptomer som muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandlingen kan genoptages syv dage efter den sidste dosis af fusidinsyre.

I helt særlige tilfælde, hvor der er behov for langvarig systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal behovet for samtidig

administration af Atozet og fusidinsyre overvejes i hvert enkelt tilfælde, og behandlingen

skal ske under tæt lægelig overvågning.

Leverenzymer

I kontrollerede studier med patienter, der fik ezetimib og atorvastatin samtidigt, er der set

efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt. 4.8).

Der bør foretages leverfunktionsprøver før initiering af behandling og derefter med jævne

mellemrum. Der bør foretages leverfunktionsprøver hos patienter, som udvikler tegn eller

symptomer, der kan tyde på leverskade. Patienter, som får forhøjede transaminaseniveauer,

skal monitoreres, indtil værdierne atter er normaliseret. Hvis en forhøjelse af

transaminaserne på mere end 3 x den øvre normalgrænse vedbliver, anbefales

dosisreduktion eller seponering af Atozet.

Atozet skal anvendes med forsigtighed til patienter, der indtager store mængder alkohol

og/eller tidligere har haft leversygdom.

Nedsat leverfunktion

Da virkningen af en øget ezetemibe eksponering hos patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion er ukendt, frarådes brugen af Atozet hos disse (se pkt. 5.2).

Fibrater

Ezetimibs sikkerhed og virkning, når det administreres sammen med fibrater, er ikke fastlagt.

Derfor frarådes samtidig administration af Atozet og fibrater (se pkt. 4.5).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når Atozet initieres under behandling med ciclosporin.

Koncentrationen af ciclosporin skal monitoreres, når patienterne får Atozet og ciclosporin

(se pkt. 4.5).

53289_spc.docx

Side 5 af 29

Antikoagulantia

Hvis Atozet føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant, eller fluindion, bør

International Normaliseret Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne

(Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

En post hoc-analyse af apoplektiske subtyper hos patienter uden koronar hjertesygdom,

som nyligt fik apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, viste en højere forekomst af

hæmorhagisk apopleksi hos patienter, der fik 80 mg atorvastatin, sammenlignet med

placebo. Den øgede risiko sås især hos patienter, der havde tidligere hæmoragisk apopleksi

eller lakunær infarkt ved studiestart. Risk/benefit-forholdet ved atorvastatin 80 mg er uklart

for patienter, der tidligere har haft hæmoragisk apopleksi eller lakunær infarkt. Den

potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi bør overvejes nøje, før behandlingen indledes

(se pkt. 5.1).

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Debutsymptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

seponeres.

Diabetes mellitus

Evidens tyder på, at statiner som klasse kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for at udvikle diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

Hjælpestoffer

Atozet indeholder lactose. Atozet bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Flere mekanismer kan bidrage til potentielle interaktioner med HMG Co-A-

reduktasehæmmere. Lægemidler eller naturlægemidler, som hæmmer visse enzymer (f.eks.

CYP3A4) og/eller transportproteiner (f.eks. OATP1B), kan øge plasmakoncentrationen af

atorvastatin og føre til øget risiko for myopati/ rhabdomyolyse.

Se produktresuméet for alle samtidigt administrerede lægemidler for at få yderligere

oplysninger om deres potentielle interaktioner med atorvastatin og/eller potentialet for

forandringer i enzymer eller transportproteiner og eventuelle justeringer af dosis og

regimer.

Farmakodynamiske interaktioner

Atorvastatin, en komponent i Atozet, metaboliseres via CYP3A4-isoenzymet og er et substrat

for transportproteiner, f.eks. OATP1B1, der findes i leveren. Samtidig administration af

lægemidler, der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede

53289_spc.docx

Side 6 af 29

plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko kan også være

øget ved samtidig behandling med Atozet og andre lægemidler, der kan forårsage myopati, f.eks.

fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Atozet

Der er ikke observeret klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion, når ezetimib blev

administreret samtidig med atorvastatin.

Andre lægemidlers virkning på Atozet

Ezetimib

Antacida: Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib,

men påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Colestyramin: Samtidig behandling med colestyramin nedsatte det gennemsnitlige areal

under kurven (AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55%. Den

trinvise reduktion i lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) opnået ved tillæg af Atozet

til colestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Ciclosporin: I et studie med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance

på >50 ml/min ved en stabil ciclosporindosis, medførte en enkelt 10 mg dosis ezetimib en

stigning på 3,4 gange (spredning: 2,3 til 7,9 gange) i det gennemsnitlige AUC for total-

ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik

ezetimib. I et andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde alvorlig

nyreinsufficiens, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere

eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik

ezetimib. I et cross-over studie over to perioder med tolv raske frivillige resulterede daglig

administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin

på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15% i ciclosporin AUC (spredning: 10% reduktion

til 51% stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene. Et

kontrolleret studie af effekten af samtidigt administreret ezetimib på ciclosporin-

eksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført. Der bør udvises forsigtighed,

når Atozet initieres under behandling med ciclosporin. Koncentrationen af ciclosporin skal

monitoreres, når patienterne får Atozet og ciclosporin (se pkt. 4.4).

Fibrater: Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af

total-ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse stigninger ikke vurderes at

være klinisk signifikante, frarådes samtidig administration af Atozet og fibrater (se pkt.

4.4).

Atorvastatin

CYP3A4-hæmmere: Det er påvist, at potente CYP3A4-hæmmere kan medføre kraftigt

forøgede koncentrationer af atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor).

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin,

clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol

samt hiv-proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir

53289_spc.docx

Side 7 af 29

osv.) bør så vidt muligt undgås. I tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler

og Atozet ikke kan undgås, skal lavere start- og maksimaldoser af Atozet overvejes, og

passende klinisk monitorering af patienten tilrådes (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for myopati

ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktionsstudier, der

vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt, at både

amiodaron og verapamil hæmmer aktiviteten af CYP3A4, og samtidig administration af

Atozet kan resultere i forhøjet eksponering for atorvastatin. Ved samtidig behandling med

moderate CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af Atozet derfor overvejes, og

passende klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering tilrådes

efter initiering af behandling eller efter dosisjustering af CYP3A4-hæmmeren.

Hæmmere af brystcancer-resistent protein (BCRP): Samtidig administration af

lægemidler, som hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og grazoprevir), kan medføre øget

plasmakoncentration af atorvastatin og en øget risiko for myopati. Derfor skal

dosisjustering af atorvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede dosis. Administration

af elbasvir og grazoprevir sammen med atorvastatin øger plasmakoncentrationen af

atorvastatin med 1,9 gange (se tabel 1). Derfor må dosis af Atozet ikke overstige 10/20 mg

dagligt hos patienter, som er i samtidig behandling med lægemidler, der indeholder

elbasvir eller grazoprevir (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-induktorer: Samtidig anvendelse af atorvastatin og CYP3A4-induktorer (f.eks.

efavirenz, rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins

plasmakoncentration. På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (CYP3A4-

induktion og hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) tilrådes samtidig

administration af Atozet og rifampicin, da udskudt administration af atorvastatin i forhold

til administration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i

atorvastatins plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatin-

koncentrationen i hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig administration ikke kan

undgås, skal patienterne monitoreres nøje for virkning.

Transportproteinhæmmere: Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den

systemiske eksponering over for atorvastatin (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af

transportproteiner i leveren påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig

administration ikke kan undgås, tilrådes dosisreduktion af Atozet og klinisk monitorering for

virkning (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrinsyrederivater: Monoterapi med fibrater kan i nogle tilfælde være

forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder rhabdomyolyse. Risikoen for disse

bivirkninger kan øges ved samtidig brug af fibrinsyrederivater og atorvastatin.

Ezetimib: Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger,

herunder rhabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan derfor øges ved samtidig

brug af ezetimib og atorvastatin. Hensigtsmæssig klinisk monitorering af disse patienter

tilrådes.

Colestipol: Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca.

25%), når colestipol blev administreret sammen med atorvastatin. Effekten på lipiderne var

53289_spc.docx

Side 8 af 29

imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidig, end hvis stofferne

blev givet hver for sig.

Fusidinsyre: Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være højere ved samtidig

administration af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen bag denne interaktion

(hvorvidt den er farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge dele) er endnu ukendt.

Der er rapporteret om rhabdomyolyse (inklusive dødelige tilfælde) hos patienter, der fik

kombinationen.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal atorvastatinbehandlingen seponeres

under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Colchicin: Selvom der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er

der rapporteret tilfælde af myopati, når atorvastatin blev administreret samtidig med

colchicin. Der bør derfor udvises forsigtighed, når atorvastatin ordineres sammen med

colchicin.

Boceprevir: Atorvastatineksponeringen steg, når det blev administreret sammen med

boceprevir. Når samtidig administration med Atozet er nødvendig, skal det overvejes at

starte med den lavest mulige dosis af Atozet med efterfølgende optitrering til den ønskede

kliniske effekt, mens der monitoreres af hensyn til sikkerhed, uden at overstige den daglige

dosis på 10/20 mg. For patienter, der på nuværende tidspunkt tager Atozet, bør dosis af

Atozet ikke overstige en daglig dosis på 10/20 mg under den samtidige behandling med

boceprevir.

Atozets virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Ezetimib

I prækliniske studier er det påvist, at ezetimib ikke inducerer lægemiddelmetaboliserende

CYP-isoenzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske

interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at blive metaboliseret af CYP-

isoenzymerne CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP3A4, og heller ikke N-

acetyltransferase.

Antikoagulantia: Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen

signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med

tolv raske voksne mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR

hos patienter, hvor warfarin eller fluindion blev føjet til ezetimib. Hvis Atozet føjes til

warfarin, en anden coumarin antikoagulant, eller fluindion skal INR monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Når flere doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev administreret samtidigt, steg

koncentrationen af digoxin ved steady state en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres hensigtsmæssigt.

Orale kontraceptiva: Samtidig administration af atorvastatin og et oralt kontraceptivum

medførte forhøjede plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

53289_spc.docx

Side 9 af 29

Warfarin: I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

administration af 80 mg atorvastatin daglig og warfarin et lille fald på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintiden normaliseredes

igen inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne

tilfælde af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid

bestemmes inden behandlingen med Atozet igangsættes hos patienter, der tager coumarin-

antikoagulantia, samt tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen med henblik på at sikre,

at der ikke forekommer signifikant ændring i protrombintid. Når stabil protrombintid er

opnået, kan protrombintiden måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter i

behandling med coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af Atozet ændres, eller behandlingen

seponeres, bør samme procedure gentages. Behandling med atorvastatin er ikke blevet

forbundet med blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager

antikoagulantia.

Tabel 1

Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og doseringsregime

Atorvastatin

Atozet

Dosis (mg)

Ændring i

&

Klinisk anbefaling

Tipranavir 500 mg to gange

daglig/ritonavir 200 mg to gange

daglig, 8 dage (dag 14-21)

40 mg på dag 1,

10 mg på

dag 20

↑ 9,4 gange

Hvis samtidig

behandling med

Atozet er nødvendig,

må dosis af Atozet

ikke overskride

10/10 mg/dag.

Klinisk monitorering

af disse patienter

anbefales.

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil

dosis

10 mg en gang

daglig i 28 dage

↑ 8,7 gange

Lopinavir 400 mg to gange daglig/

ritonavir 100 mg to gange daglig,

14 dage

20 mg en gang

daglig i 4 dage

↑ 5,9 gange

Hvis samtidig

behandling med

Atozet er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis

af Atozet. Ved

dosering af Atozet på

over 10/20 mg

anbefales klinisk

monitorering af disse

patienter.

Clarithromycin 500 mg to gange

daglig, 9 dage

80 mg en gang

daglig i 8 dage

↑ 4,4 gange

Saquinavir 400 mg to gange

daglig/ritonavir 300 mg to gange

daglig fra dag 5-7, øget til 400 mg

to gange daglig på dag 8), dag 5-

18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg en gang

daglig i 4 dage

↑ 3,9 gange

Hvis samtidig

behandling med

Atozet er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis

af Atozet. Ved

53289_spc.docx

Side 10 af 29

dosering af Atozet på

over 10/40 mg

anbefales klinisk

monitorering af disse

patienter.

Darunavir 300 mg to gange daglig/

ritonavir 100 mg to gange daglig,

9 dage

10 mg en gang

daglig i 4 dage

↑ 3,3 gange

Itraconazol 200 mg en gang

daglig, 4 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 3,3 gange

Fosamprenavir 700 mg to gange

daglig/ritonavir 100 mg to gange

daglig, 14 dage

10 mg en gang

daglig i 4 dage

↑ 2,5 gange

Fosamprenavir 1.400 mg to gange

daglig, 14 dage

10 mg en gang

daglig i 4 dage

↑ 2,3 gange

Nelfinavir 1.250 mg to gange

daglig, 14 dage

10 mg en gang

daglig i 28 dage

↑ 1,7 gange^

Ingen særlig

anbefaling.

Grapefrugtjuice, 240 ml en gang

daglig*

40 mg

enkeltdosis

↑ 37%

Samtidig indtagelse

af store mængder

grapefrugtjuice og

Atozet frarådes.

Diltiazem 240 mg en gang daglig,

28 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 51%

Efter initiering af

behandling eller efter

dosisjustering af

diltiazem anbefales

passende klinisk

monitorering af disse

patienter.

Erythromycin 500 mg fire gange

daglig, 7 dage

10 mg

enkeltdosis

↑ 33%^

Nedsat

maksimaldosis samt

klinisk monitorering

af disse patienter

anbefales.

Amlodipin 10 mg, enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

↑ 18%

Ingen særlig

anbefaling.

Cimetidin 300 mg fire gange

daglig, 2 uger

10 mg en gang

daglig i 4 uger

↓ mindre end

Ingen særlig

anbefaling.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid), 30 ml fire gange daglig,

2 uger

10 mg en gang

daglig i 4 uger

↓ 35%^

Ingen særlig

anbefaling.

Efavirenz 600 mg en gang daglig,

14 dage

10 mg i 3 dage

↓ 41%

Ingen særlig

anbefaling.

Rifampicin 600 mg en gang

daglig, 7 dage (samtidig

administration)

40 mg

enkeltdosis

↑ 30%

Hvis samtidig

behandling ikke kan

undgås, anbefales

samtidig

administration af

Atozet og rifampicin

samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg en gang

daglig, 5 dage (adskilt

administration)

40 mg

enkeltdosis

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg to gange

daglig, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 35%

Frarådes.

53289_spc.docx

Side 11 af 29

Fenofibrat 160 mg en gang daglig,

7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 3%

Frarådes.

Boceprevir 800 mg tre gange

daglig, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 2,3 gange

Lavere startdosis og

klinisk monitorering

af disse patienter

anbefales. Dosis af

Atozet må ikke

overstige en daglig

dosis på 10/20 mg

ved samtidig

administration med

boceprevir.

Elbasvir 50 mg + grazoprevir

200 mg en gang dagligt, 13 dage

20 mg

enkeltdosis

↑ 1,9 gange

Dosis af Atozet må

ikke overstige en

daglig dosis på

10/20 mg ved

samtidig

administration af

lægemidler, der

indeholder elbasvir

eller grazoprevir.

&

Data udtrykt som x-gange ændring angiver et simpelt forhold mellem samtidigt

administreret lægemiddel og atorvastatin-monoterapi (dvs. 1-gang = ingen ændring). Data

angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin-

monoterapi (dvs. 0% = ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et glas

(240 ml) grapefrugtjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4% for den aktive

orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefrugtjuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede

AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).

Total-atorvastatin ækvivalent aktivitet.

Stigning er vist som “↑”, fald som “↓”

Tabel 2

Atorvastatins effekt på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin og

doseringsregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Atozet

Lægemiddel/dosis

(mg)

Ændring i AUC

&

Klinisk anbefaling

80 mg en gang daglig

i 10 dage

Digoxin 0,25 mg en

gang daglig, 20 dage

↑ 15%

Patienter, der tager

digoxin, skal

monitoreres

hensigtsmæssigt.

53289_spc.docx

Side 12 af 29

40 mg en gang daglig

i 22 dage

Orale kontraceptiva

en gang daglig,

2 måneder

-norethisteron 1 mg

-ethinylestradiol

35 μg

↑ 28%

↑ 19%

Ingen særlig

anbefaling.

80 mg en gang daglig

i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

↑ 3%

Ingen særlig

anbefaling.

10 mg, en gang daglig

i 4 dage

Fosamprenavir

1.400 mg to gange

daglig, 14 dage

↓ 27%

Ingen særlig

anbefaling

&

Data angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin-

monoterapi (dvs. 0% = ingen ændring).

* Samtidig administration af flere doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen

målbar virkning på phenazons clearance.

Stigning er vist som “↑”, fald som “↓”

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Aterosklerose er en kronisk proces, og sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende

medicin under graviditet kun have en lille indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med

primær hyperkolesterolæmi.

Atozet

Atozet er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Der er ingen kliniske data fra

anvendelse af Atozet til gravide kvinder.

Samtidig administration af ezetimib og atorvastatin til drægtige rotter indicerede, at der var

en studiemedicinrelateret stigning i skeletvariationen “reduceret ossifikation af sternebrae”

i gruppen med høj dosis af ezetimib/atorvastatin. Dette kan være relateret til det

observerede fald i føtal legemsvægt. Hos drægtige kaniner blev der observeret en lav

forekomst af skeletmisdannelser (sammenvoksede sternebrae, sammenvoksede

halehvirvler og asymmetriske sternebrae).

Atorvastatin

Sikkerheden ved anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke

udført kontrollerede kliniske studier med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter

om medfødte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ezetimib

Der er ingen kliniske data om brug af Atozet under graviditet.

Amning

Atozet er kontraindiceret under amning. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Atozet, ikke amme deres børn. Studier med rotter har vist, at ezetimib

udskilles i modermælken. Hos rotter svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive

53289_spc.docx

Side 13 af 29

metabolitter i plasma til koncentrationerne i mælken. Det er uvist, om atorvastatin eller

dets metabolitter udskilles i human mælk (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med Atozet.

Atorvastatin

I dyrestudier havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hanner og hunner

Ezetimib

Ezetimib havde ingen indvirkning på fertiliteten hos han- og hunrotter.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atozet påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Dog skal det bemærkes, at der har været rapporter om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Atozet (eller samtidig administration af ezetimib og atorvastatin svarende til Atozet) er

evalueret med hensyn til sikkerhed hos flere end 2.400 patienter i 7 kliniske studier.

Bivirkningstabel

Hyppigheden er angivet som: Meget almindelig (

1/10); Almindelig

1/100, <1/10); Ikke

almindelig (

1/1.000, <1/100); Sjælden (

1/10.000, <1/1.000); Meget sjælden

(<1/10.000).

Atozet

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Influenza

Ikke almindelig

Psykiske forstyrrelser

depression; insomni; søvnproblemer

Ikke almindelig

Nervesystemet

svimmelhed; dysgeusi; hovedpine; paræstesi

Ikke almindelig

Hjerte

Sinusbradykardi

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Hedeture

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Almindelig

abdominalgener; abdominal distension;

abdominalsmerter; nedre abdominalsmerter;

øvre abdominalsmerter; obstipation; dyspepsi;

flatulens; hyppig afføring; gastritis; kvalme;

mavegener

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

acne; urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almindelig

artralgi; rygsmerter; muskeltræthed;

muskelkramper; muskelsvaghed; smerter i

ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

asteni; træthed; utilpashed; ødemer

Ikke almindelig

53289_spc.docx

Side 14 af 29

Undersøgelser

Forhøjet ALAT og/eller ASAT; forhøjet

alkalisk fosfatase; forhøjet kreatinkinase i

blodet; forhøjet gammaglutamyltransferase;

forhøjede leverenzymer; unormale

leverfunktionsprøver; vægtstigning

Ikke almindelig

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske studier var forekomsten af klinisk betydningsfulde stigninger i

serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT

3 X ULN, på hinanden følgende) 0,6% for

patienter i behandling med Atozet. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke

relaterede til kolestase, og vendte tilbage til baseline af sig selv eller efter seponering af

behandlingen (se pkt. 4.4).

Erfaring efter markedsføring og anden erfaring fra kliniske studier

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med brug af Atozet

eller under kliniske studier eller efter markedsføringen med brug af ezetimib eller

atorvastatin:

Infektioner og parasitære sygdomme: Næsesvælgrumskatar

Blod og lymfesystem: Trombocytopeni

Immunsystemet: Overfølsomhed, inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt og urticaria

Metabolisme og ernæring: Nedsat appetit; appetitløshed; hyperglykæmi; hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser: Mareridt

Nervesystemet: Hypæstesi; erindringssvækkelse; perifer neuropati

Øjne: Sløret syn; synsforstyrrelser

Øre og labyrint: Tinnitus; høretab

Vaskulære sygdomme: Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste; faryngolaryngeale smerter; epistaxis

Mave-tarm-kanalen: Pancreatitis; gastroesofageal reflukssygdom; opstød; opkastning;

mundtørhed

Lever og galdeveje: Hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis; kolestase; letal og ikke-letal

leverinsufficiens

Hud og subkutane væv: Alopeci; hududslæt; pruritus; erythema multiforme;

angioneurotisk ødem; bulløs dermatitis, herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv: Myopati/rhabdomyolyse; nakkesmerter; hævede led;

myositis; immunmedieret nekrotiserende myopati

(hyppighed ikke kendt) (se pkt. 4.4)

53289_spc.docx

Side 15 af 29

Det reproduktive system og mammae: Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Brystsmerter; smerter;

perifert ødem; pyreksi

Undersøgelser: Leukocytter i urinen

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer: Tendinopati, undertiden

kompliceret af ruptur

Følgende bivirkninger er set med nogle statiner:

seksuel dysfunktion

sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

diabetes mellitus: hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension i anamnesen)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Atozet

I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres. Der

bør foretages leverfunktionsprøver, og serum-CK-niveauet bør monitoreres.

Ezetimib

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

frivillige eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperlipidæmi i op til 56 dage

generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der

er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til

rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Atorvastatin

På grund af en udtalt atorvastatinbinding til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at

forstærke clearance af atorvastatin signifikant.

4.10

Udlevering

53289_spc.docx

Side 16 af 29

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C10BA05. Lipidmodificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere i

kombination med andre lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atozet (ezetimib/atorvastatin) er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og hæmmer den endogene

kolesterolsyntese.

Virkningsmekanisme

Atozet

Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese. Atozet indeholder

ezetimib og atorvastatin, to lipidsænkende stoffer, som har komplementære

virkningsmekanismer. Atozet nedsætter forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C,

apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og non-højdensitets-lipoprotein kolesterol

(non-HDL-C) og øger højdensitets-lipoprotein kolesterol (HDL-C) gennem hæmning af

både kolesterolabsorption og -syntese.

Ezetimib

Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral

indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af

kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale

optagelse af kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer

komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed, med

18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54% sammenlignet med placebo.

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af [

kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer, progesteron,

ethinylestradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Atorvastatin

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, der er ansvarligt for konvertering af

3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder

kolesterol. Triglycerider og kolesterol i leveren indgår i lipoproteiner med meget lav

densitet (VLDL) og frigives i blodet, hvorfra de transporteres til det perifere væv.

Lavdensitetslipoprotein (LDL) dannes af VLDL og kataboliseres primært af højaffinitets-

LDL-receptoren.

Atorvastatin sænker koncentrationen af plasmakolesterol og lipoproteinserum ved at

hæmme syntesen af HMG-CoA-reduktase og efterfølgende kolesterolbiosyntese i leveren.

53289_spc.docx

Side 17 af 29

Desuden øger atorvastatin antallet af lever-LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket

fører til øget optagelse og katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducer LDL-produktion og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin

frembringer en omfattende og vedvarende stigning i LDL-receptoraktivitet kombineret

med en forbedring af kvaliteten af LDL-partikler i kredsløbet. Atorvastatin sænker

effektivt LDL-C hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en

patientgruppe der ikke plejer at reagere på lipidsænkende lægemidler.

Atorvastatin har vist sig at sænke koncentrationen af total-C (30%-46%), LDL-C (41%-

61%), apolipoprotein B (34%-50%) og triglycerider (14%-33%), men medførte variable

stigninger i HDL-C og apolipoprotein A1 i studier til fastsættelse af dosis. Disse resultater

er ensartede for patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, non-familiær

hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med

ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede kliniske studier reducerede Atozet signifikant total-C, LDL-C, Apo B og

TG og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I et placebokontrolleret studie blev 628 patienter med hyperlipidæmi randomiseret til at få

placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg), eller samtidig

administration af ezetimib og atorvastatin svarende til Atozet (10/10, 10/20, 10/40 og

10/80) i op til 12 uger.

Patienter, der fik alle doser af Atozet, blev sammenlignet med de patienter, der fik alle

doser af atorvastatin. Atozet sænkede total-C, LDL-C, Apo B, TG og non-HDL-C og

øgede HDL-C signifikant mere end atorvastatin-monoterapi (se tabel 3).

Tabel 3

Respons på Atozet hos patienter med primær hyperlipidæmi

(Middel

a

procentvis ændring i forhold til ubehandlet baseline

b

efter 12 uger)

Behandling

(Daglig dosis)

Total-C

LDL-C

Apo B

HDL-C

Non-HDL-C

Data (poolet) (Alle Atozet

doser)

Data (poolet) (Alle

atorvastatin doser)

Ezetimib 10 mg

Placebo

Atozet pr. dosis

10/10

10/20

10/40

10/80

53289_spc.docx

Side 18 af 29

Atorvastatin pr. dosis

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

For triglycerider, median procentvis ændring i forhold til baseline

Baseline – på ikke lipidsænkende medicin

Atozet doser, poolet (10/10-10/80 mg), reducerede signifikant total-C, LDL-C,

Apo B, TG, non-HDL-C og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med alle

doser af atorvastatin, poolet (10-80 mg).

I et kontrolleret studie, TEMPO-studiet (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-

On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) fik 184 patienter, som havde

LDL-C-niveau

2,6 mmol/l og

4,1 mmol/l og en moderat høj risiko for koronar

hjertesygdom, atorvastatin 20 mg i mindst 4 uger før randomisering.

Patienter, som ikke havde et LDL-C-niveau <2,6 mmol/l, blev randomiseret til at få enten

samtidig administration af ezetimib og atorvastatin (svarende til Atozet 10/20) eller

atorvastatin 40 mg i 6 uger.

Atozet 10/20 var signifikant mere effektivt end en fordobling af dosis af atorvastatin til

40 mg med hensyn til yderligere reduktion af total-C (-20% vs. -7%), LDL-C (-31% vs.

-11%), Apo B (-21% vs. -8%) og non-HDL-C (-27% vs. -10%). Resultaterne for HDL-C

og TG var ikke signifikant forskellige mellem de to behandlingsgrupper. Desuden opnåede

signifikant flere patienter, der fik Atozet 10/20, et LDL-C-niveau <2,6 mmol/l

sammenlignet med de patienter, som fik atorvastatin 40 mg, 84% vs. 49%.

I et kontrolleret studie, EZ-PATH-studiet (Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin

Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), fik

556 patienter, som havde en høj risiko for kardiovaskulære sygdomme og et LDL-C-

niveau

1,8 mmol/l og

4,1 mmol/l, atorvastatin 40 mg i mindst 4 uger før

randomisering. Patienter, som ikke havde et LDL-C-niveau <1,8 mmol/l, blev

randomiseret til at få enten samtidig administration af ezetimib og atorvastatin (svarende til

Atozet 10/40) eller atorvastatin 80 mg i 6 uger.

Atozet 10/40 var signifikant mere effektivt end en fordobling af dosis af atorvastatin til

80 mg med hensyn til yderligere reduktion af total-C (-17% vs. -7%), LDL-C (-27% vs.

-11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) og non-HDL-C (-23% vs. -9%).

Resultaterne for HDL-C var ikke signifikant forskellige mellem de to behandlingsgrupper.

Desuden opnåede signifikant flere patienter, der fik Atozet 10/40, et LDL-C-niveau

<1,8 mmol/l sammenlignet med de patienter, som fik atorvastatin 80 mg, 74% vs. 32%.

I et placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 308 patienter med

hyperkolesterolæmi, der fik atorvastatin og ikke havde opnået National Cholesterol

Education Program (NCEP) LDL-C-mål (LDL-C-mål baseret på LDL-C-niveauet ved

baseline og CHD-risikostatus), randomiseret til at få enten ezetimib 10 mg eller placebo i

tillæg deres igangværende behandling med atorvastatin.

Blandt de patienter, som ikke havde opnået LDL-C-målet ved baseline (~83%), opnåede

signifikant flere patienter, som fik ezetimib samtidig med atorvastatin, deres LDL-C-mål

sammenlignet med de patienter, der fik placebo samtidig med atorvastatin, 67% vs. 19%.

53289_spc.docx

Side 19 af 29

Ezetimib i tillæg til behandling med atorvastatin sænkede LDL-C signifikant mere end

placebo i tillæg til behandling med atorvastatin, 25% vs. 4%. Ezetimib i tillæg til

behandling med atorvastatin sænkede også signifikant total-C, Apo B og TG sammenlignet

med placebo i tillæg til behandling med atorvastatin.

I et 12-ugers kontrolleret studie i 2 faser blev 1.539 patienter, som havde en høj risiko for

kardiovaskulær sygdom, med et LDL-C-niveau på mellem 2,6 og 4,1 mmol/l, i behandling

med atorvastatin 10 mg daglig, randomiseret til at få: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin

10 mg eller Atozet 10/10. Efter 6 ugers behandling (fase I) blev de patienter, som tog

atorvastatin 20 mg og ikke opnåede et LDL-C-niveau <2,6 mmol/l, skiftet over til enten

atorvastatin 40 mg eller Atozet 10/20 i 6 uger (fase II), og lignende patienter, som tog

rosuvastatin 10 mg i fase I, blev skiftet over til enten rosuvastatin 20 mg eller Atozet

10/20. Reduktioner i LDL-C og sammenligninger mellem gruppen med Atozet og andre

behandlingsgrupper er vist i tabel 4.

Tabel 4

Respons på Atozet* hos højrisikopatienter med et LDL-C-niveau mellem 2,6 og 4,1 mmol/l på

atorvastatin 10 mg daglig ved baseline

Behandling

N

Procentvis ændring i forhold til baseline

Total-C

LDL-

Apo B

HDL-C

Non-HDL-C

Fase I

Skift fra atorvastatin

10 mg

Atozet 10/10

-13,5

-22,2

-11,3

-6,0

+0,6

-18,3

Atorvastatin 20 mg

-6,4

-9,5

-6,0

-3,9

-1,1

-8,1

Rosuvastatin 10 mg

-7,7

-13,0

-6,9

-1,1

+1,1

-10,6

Fase II

Skift fra atorvastatin

20 mg

Atozet 10/20

-10,7

-17,4

-9,8

-5,9

+0,7

-15,1

Atorvastatin 40 mg

-3,8

-6,9

-5,4

-3,1

+1,7

-5,8

Skift fra rosuvastatin

10 mg

Atozet 10/20

-11,8

-17,1

-11,9

-10,2

+0,1

-16,2

Rosuvastatin 20 mg

-4,5

-7,5

-4,1

-3,2

+0,8

-6,4

Samtidig administration af ezetimib og atorvastatin svarende til Atozet 10/10 eller

Atozet 10/20

M-estimater (baseret på Huber-metoden; 95% konfidensinterval og p-værdi indhentet

fra tilpasning af en robust regressionsmodel med termer for behandling og baseline)

Geometrisk middelværdi for procentvis ændring i forhold til baseline i TG blev

beregnet på basis af tilbagetransformation via eksponentiation af de modelbaserede

middelværdier ved mindste kvadraters metode (LS) og udtrykt som (geometrisk

middelværdi – 1) ganget med 100

p<0,001 versus Atozet 10/10

p<0,01 versus Atozet 10/10

p<0,05 versus Atozet 10/10

p<0,001 versus Atozet 10/20

p<0,05 versus Atozet 10/20

53289_spc.docx

Side 20 af 29

Tabel 4 indeholder ikke data, der sammenligner effekten af Atozet 10/10 eller 10/20 på

doser, der er højere end atorvastatin 40 mg eller rosuvastatin 20 mg.

I et placebokontrolleret studie, MIRACL-studiet (Myocardial Ischaemia Reduction with

Aggressive Cholesterol Lowering), blev patienter med akut koronarsyndrom (non-Q-tak

myokardieinfarkt (MI) eller ustabil angina) randomiseret til at få atorvastatin 80 mg/dag

(n=1.538) eller placebo (n=1.548). Behandlingen blev initieret i den akutte fase efter

hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16 uger. Atorvastatin 80 mg/dag gav en reduktion på

16% (p=0,048) i risikoen for det kombinerede primære endepunkt: død uanset årsag, ikke-

letalt MI, genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi,

der kræver hospitalsindlæggelse. Dette skyldes primært en reduktion på 26% i

genindlæggelse for angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi (p=0,018).

Atozet indeholder atorvastatin. I et placebokontrolleret studie, ASCOT-LLA-studiet

(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) blev virkningen af

atorvastatin 10 mg på letal og ikke-letal koronar hjertesygdom vurderet hos 10.305

patienter med forhøjet blodtryk, i alderen 40-80 år, med totalkolesterolniveauer

≤6,5 mmol/l og med mindst tre kardiovaskulære risikofaktorer. Patienterne blev fulgt i en

median varighed på 3,3 år. Atorvastatin 10 mg reducerede signifikant (p<0,001) den

relative risiko for: letal koronar hjertesygdom plus ikke-letalt MI med 36% (absolut

risikoreduktion = 1,1%); totale kardiovaskulære hændelser og revaskulariseringsprocedurer

med 20% (absolut risikoreduktion = 1,9%) og totale koronare hændelser med 29% (absolut

risikoreduktion = 1,4%).

I et placebokontrolleret studie, CARDS-studiet (Collaborative Atorvastatin Diabetes

Study), blev virkningen af atorvastatin 10 mg på endepunktet kardiovaskulær sygdom

vurderet hos 2.838 patienter, i alderen 40-75 år, med type 2-diabetes, en eller flere

kardiovaskulære risikofaktorer, LDL ≤4,1 mmol/l og TG ≤6,8 mmol/l. Patienterne blev

fulgt i 3,9 år (median varighed). Atorvastatin 10 mg reducerede signifikant (p<0,05): raten

af større kardiovaskulære hændelser med 37% (absolut risikoreduktion = 3,2%); risikoen

for apopleksi med 48% (absolut risikoreduktion = 1,3%) og risikoen for myokardieinfarkt

med 42% (absolut risikoreduktion = 1,9%).

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

I et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie med

ezetimib/simvastatin blev 18.144 patienter inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Alle patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev

fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76% var mænd, 84% var kaukasere og

27% var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34% af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi.

53289_spc.docx

Side 21 af 29

Det primære sammensatte endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større

koronare hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret

ustabil angina, som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare

revaskulariseringsprocedurer, som fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede

behandlingsallokering) og ikke-letal apopleksi. Studiet påviste, at behandling med

ezetimib/simvastatin gav en inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære

sammensatte endepunkt kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet

med simvastatin som monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4%, p=0,016). Det primære

endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate

32,72%) i gruppen med ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate

34,67%) i gruppen med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 5). Denne

inkrementelle fordel forventes at være tilsvarende ved samtidig administration af ezetimib

og atorvastatin. Den samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe.

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi. Risikoen for hæmoragisk

apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i langvarige

outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

53289_spc.docx

Side 22 af 29

Tabel 5

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg*

(N=9.067)

Simvastatin

40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95% CI)

p-værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare hændelser og ikke-

letal apopleksi)

2.572

32,72%

2.742

34,67%

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første forekomst af specificeret hændelse når

som helst)

Kardiovaskulær død

6,89%

6,84%

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77%

1.083

14,41%

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06%

1,92%

1,059 (0,846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter 30 dage

1.690

21,84%

1.793

23,36%

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49%

4,24%

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

* 6% blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27% blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed blev udført med patienter med

en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra en undergruppe

af patienter (n=36), som fik atorvastatin 40 mg ved baseline. Ved at øge dosis af

atorvastatin fra 40 til 80 mg (n=12) blev der opnået en reduktion i LDL-C på 2% i forhold

til baseline med atorvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og atorvastatin

svarende til Atozet (10/40 og 10/80 poolet, n=24), gav en reduktion i LDL-C på 19% i

forhold til baseline med atorvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik ezetimib og

atorvastatin samtidigt svarende til Atozet (10/80, n=12), sås en reduktion i LDL-C på 25%

i forhold til baseline med atorvastatin 40 mg.

Efter at have gennemført studiet af 12 ugers varighed fik de egnede patienter (n=35), som

var i behandling med atorvastatin 40 mg ved baseline, tildelt samtidig administration af

ezetimib og atorvastatin svarende til Atozet 10/40 i op til yderligere 24 måneder. Efter

mindst 4 ugers behandling kunne dosis af atorvastatin fordobles til en maksimaldosis på

80 mg. Ved afslutningen af de 24 måneder gav Atozet (10/40 og 10/80 poolet) en

reduktion i LDL-C, som var i overensstemmelse med den reduktion, som sås i studiet af 12

ugers varighed.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Atozet i alle undergrupper af den pædiatriske population til

behandling af hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Atozet

Det er påvist, at Atozet er bioækvivalent med samtidig administration af tilsvarende doser

af ezetimib og atorvastatin tabletter.

53289_spc.docx

Side 23 af 29

Absorption

Atozet

Virkningen af et fedtrigt måltid på farmakokinetikken for ezetimib og atorvastatin, når

disse administreres i form af Atozet tabletter, er sammenlignelig med den effekt, som blev

rapporteret ved de individuelle tabletter.

Ezetimib

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer

for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet

praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) havde ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, når denne blev administreret i form af 10 mg tabletter.

Atorvastatin

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral administration, og maksimal plasmakoncentration

) opnås i løbet af 1-2 timer. Omfanget af absorptionen stiger proportionalt med

atorvastatin-dosis. Atorvastatins biotilgængelighed efter oral indtagelse af atorvastatin

filmovertrukne tabletter er 95% til 99% af biotilgængeligheden af atorvastatin som oral

opløsning. Absolut biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12%, og systemisk

tilgængelighed af HMG-CoA-reduktasehæmmer-aktivitet er ca. 30%. Den lave systemiske

tilgængelighed skyldes præsystemisk clearance i mave-tarm-kanalens slimhinde og/eller

førstepassage-metabolisme i leveren.

Fordeling

Ezetimib

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7% og 88-92% til humane

plasmaproteiner.

Atorvastatin

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen af atorvastatin er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98% til plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20% og 80-90% af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-glucuronid

elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk recirkulation.

Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres af CYP-isoenzymet 3A4 (CYP3A4) til orto- og

parahydroxylerede derivater og forskellige beta-oxidationsprodukter. Ud over andre

omdannelsesveje metaboliseres disse stoffer yderligere ved omdannelse til glucuronid. In

vitro-hæmning af HMG-CoA-reduktase af orto- og parahydroxylerede metabolitter svarer

53289_spc.docx

Side 24 af 29

til hæmningen af atorvastatin. Ca. 70% af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives

aktive metabolitter.

Elimination

Ezetimib

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige udgjorde total-ezetimib

ca. 93% af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78% og 11% af den

administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i

plasma.

Atorvastatin

Atorvastatin udskilles primært i galde efter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme.

Lægemidlet synes dog ikke at gennemgå signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige halveringstid for atorvastatin i plasma er ca. 14 timer hos mennesker. På

grund af de aktive metabolitter er halveringstiden af HMG-CoA-reduktasehæmningen ca.

20-30 timer.

Atorvastatin er et substrat af efflukstransportøren BCRP.

Pædiatrisk population

Ezetimib

Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.

Baseret på total-ezetimib er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.

Der findes ingen farmakokinetiske data for børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn og unge

patienter (9-17 år) er begrænset til patienter med HoFH eller sitosterolæmi.

Atorvastatin

I et open-label studie af 8 ugers varighed blev pædiatriske patienter (6-17 år) i Tanner-

stadie 1 (N=15) og Tanner-stadie 2 (N=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

og LDL-C ≥ 4 mmol/l ved baseline behandlet med henholdsvis 5 eller 10 mg tyggetabletter

eller 10 eller 20 mg filmovertrukne atorvastatin tabletter en gang daglig. Legemsvægt var

den eneste signifikante kovariat i den farmakokinetiske model for atorvastatin-

populationen. Den tilsyneladende clearance efter oral administration af atorvastatin til

pædiatriske forsøgspersoner var sammenlignelig med voksnes efter korrektion for

legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende sås fald i LDL-C og total-C i forhold til

atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatin-niveauer.

Ældre

Ezetimib

Plasmakoncentrationerne af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter

(≥65 år) end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er

sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib.

Atorvastatin

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre voksne, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den,

som ses hos yngre patientpopulationer.

53289_spc.docx

Side 25 af 29

Nedsat leverfunktion

Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gange hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 5 eller 6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4

gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child-Pugh score >9)

nedsat leverfunktion, anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Atorvastatin

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Childs-Pugh B).

Nedsat nyrefunktion

Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min/1,73 m

), øgedes gennemsnitligt AUC

for total-ezetimib med ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9).

En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Atorvastatin

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Køn

Ezetimib

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20%) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder

behandlet med ezetimib.

Atorvastatin

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

20% højere og AUC ca. 10% lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle

havde ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i

effekten på lipiderne mellem kønnene.

SLCO1B1-polymorfisme

Atorvastatin

Hepatisk optag af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin, involverer

OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er der en risiko

for forhøjet eksponering for atorvastatin, der kan medføre en øget risiko for

rhabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for OATP1B1 (SLCO1B1

c.521CC), er forbundet med en 2,4 gange højere eksponering for atorvastatin (AUC) end

hos personer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk forårsaget nedsat

53289_spc.docx

Side 26 af 29

hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige

konsekvenser for virkningen er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atozet

I studier af tre måneders varighed med samtidig administration af ezetimib og atorvastatin

til rotter og hunde svarede den observerede toksiske effekt stort set til den effekt, der

typisk er forbundet med statiner. De statinlignende histopatologiske fund begrænsede sig

til leveren. Nogle af de toksiske effekter var mere udtalte end de, som blev observeret i

løbet af behandlingen med statiner alene. Dette skyldes de farmakokinetiske og/eller

farmakodynamiske interaktioner efter samtidig administration.

Samtidig administration af ezetimib og atorvastatin til drægtige rotter indicerede, at der var

en studiemedicinrelateret stigning i skeletvariationen “reduceret ossifikation af sternebrae”

i gruppen med høj dosis af ezetimib/atorvastatin (1.000/108,6 mg/kg). Dette kan være

relateret til det observerede fald i føtal legemsvægt. Hos drægtige kaniner blev der

observeret en lav forekomst af skeletmisdannelser (sammenvoksede sternebrae,

sammenvoksede halehvirvler og asymmetriske sternebrae).

I en serie af in vivo- og in vitro-analyser viste ezetimib, som blev administreret som

monoterapi eller samtidigt med atorvastatin, intet genotoksisk potentiale.

Ezetimib

Dyreforsøg for kronisk toksicitet for ezetimib identificerede ingen udsatte organer for

toksisk effekt. Hos hunde, som blev behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag),

øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et

etårs studie med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid

ingen forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af

disse data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af

ezetimib kan ikke udelukkes.

Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner. Ezetimib påvirkede ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos drægtige rotter og kaniner, som fik

gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag.

Atorvastatin

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro-test og

1 in vivo-analyse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus

(resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved maksimale

doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos

hunner. Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af

embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på

fertiliteten og var ikke teratogent. Der blev dog set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved

doser, der var toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den

postnatale overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser

atorvastatin. Hos rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer

koncentrationerne i plasma til koncentrationerne i mælken. Det er ukendt, om atorvastatin

eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

53289_spc.docx

Side 27 af 29

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Ezetimib-lag

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon

Natriumlaurilsulfat

Atorvastatin-lag

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellosenatrium

Polysorbate 80

Calciumcarbonat

Magnesiumstearat

Vandfri, kolloid silica

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 8000

Titaniumdioxid (E171)

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod ilt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Atozet 10

mg/10

mg, 10

mg/20

mg, 10

mg/40

mg og 10

mg/80

Pakninger med 10, 30, 90 og 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af nitrogenoprenset

aluminium/aluminium (formstøbt oPA-Al-PVC-blisterfilm med Al-folielåg).

Pakninger med 30 x 1 og 45 x 1 filmovertrukne tabletter i enkeltdosisblisterkort af

nitrogenoprenset aluminium/aluminium (formstøbt oPA-Al-PVC-blisterfilm med Al-

folielåg).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

53289_spc.docx

Side 28 af 29

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

Repræsentant

MSD Danmark ApS

Havneholmen 25

1561 København V

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10+10 mg: 53288

10+20 mg: 53289

10+40 mg: 53290

10+80 mg: 53291

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. marts 2018

53289_spc.docx

Side 29 af 29

Andre produkter

search_alerts

share_this_information