Atorvastatin "Pfizer" 10 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Atorvastatin Pfizer

10 mg filmovertrukne tabletter

20 mg filmovertrukne tabletter

40 mg filmovertrukne tabletter

80 mg filmovertrukne tabletter

atorvastatin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt. 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Atorvastatin Pfizer

Sådan skal De tage Atorvastatin Pfizer

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atorvastatin Pfizer tilhører en gruppe lægemidler, som kaldes statiner, og som er kolesterolsænkende

medicin.

Atorvastatin Pfizer bruges til at sænke koncentrationen af fedtstoffer (lipider) som kolesterol og

triglycerider i blodet, når fedtfattig diæt og livsstilsændringer ikke er tilstrækkeligt. Hvis De har en øget

risiko for udvikling af hjertesygdom, kan Atorvastatin Pfizer også anvendes til at nedsætte risikoen, selv

om De har normalt kolesteroltal. De skal fortsætte med en standard kolesterolsænkende diæt under

behandlingen.

Lægen kan have givet Dem Atorvastatin Pfizer for noget andet. Følg altid lægens anvisning.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Atorvastatin Pfizer

Tag ikke Atorvastatin Pfizer

hvis De er allergisk over for atorvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt.

hvis De har eller har haft en leversygdom.

hvis De har haft uforklarlige, unormale levertal.

hvis De er i den fødedygtige alder og ikke anvender sikker prævention.

hvis De er gravid eller ønsker at blive gravid.

hvis De ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Atorvastatin Pfizer:

hvis De har alvorlige vejrtrækningsproblemer.

hvis De får fucidinsyre (medicin mod bakterieinfektion) som tabletter eller injektion eller har fået

det inden for de sidste 7 dage. Kombinationen af fucidinsyre og Atorvastatin Pfizer kan føre til

alvorlige muskelproblemer (kaldes rhabdomyolyse).

hvis De tidligere har haft en hjerneblødning, eller hvis De har væske i hjernen efter et tidligere

slagtilfælde.

hvis De har nyreproblemer.

hvis De har nedsat stofskifte som følge af nedsat hormonproduktion fra skjoldbruskkirtlen.

hvis De har haft vedvarende eller uforklarlige muskelsmerter, eller hvis De eller andre i Deres

nærmeste biologiske familie har haft muskelproblemer.

hvis De tidligere har haft muskelproblemer i forbindelse med andre lipidsænkende midler (f.eks.

andre ”statiner” eller ”fibrater”).

hvis De har et stort alkoholforbrug.

hvis De tidligere har haft en leversygdom.

hvis De er over 70 år.

Hvis De har haft nogle af ovenstående problemer, vil lægen tage en blodprøve før og muligvis under

behandlingen med Atorvastatin Pfizer. Disse blodprøver vil blive brugt til at vurdere risikoen for

muskelrelaterede bivirkninger. Risikoen for at få muskelrelaterede bivirkninger som rhabdomyolyse

øges, hvis De samtidigt tager visse typer medicin (se pkt. 2 – Brug af anden medicin sammen med

Atorvastatin Pfizer).

De skal også fortælle det til lægen, hvis De har vedvarende muskelsvaghed. Det kan være nødvendigt

med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen og behandle dette.

Så længe De tager dette lægemiddel, vil Deres læge overvåge Deres helbred nøje, hvis De har

sukkersyge (diabetes) eller er i risiko for at udvikle sukkersyge. De vil muligvis være i risiko for at

udvikle sukkersyge, hvis De har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i blodet, er overvægtig og har

forhøjet blodtryk.

Brug af anden medicin sammen med Atorvastatin Pfizer

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Anden medicin kan måske påvirke behandlingen med Atorvastatin Pfizer, eller Atorvastatin Pfizer kan

påvirke behandlingen med anden medicin. Disse påvirkninger kan gøre den ene eller begge typer medicin

mindre virksomme. Det kan også øge risikoen for eller alvorligheden af bivirkninger, herunder den

vigtige muskelbivirkning kaldet rhabdomyolyse, som er beskrevet i pkt. 4.

Medicin, der hæmmer immunsystemet, f.eks. ciclosporin

Visse antibiotika eller svampemidler, f.eks. erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ketoconazol,

itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicin, fusidinsyre

Anden lipidsænkende medicin, f.eks. gemfibrozil, andre fibrater, colestipol

Nogle calciumantagonister, der bruges mod angina pectoris eller højt blodtryk, f.eks. amlodipin,

diltiazem, medicin til at regulere hjerterytmen, f.eks. digoxin, verapamil, amiodaron

Medicin til behandling af hiv, f.eks. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

kombinationen af tipranavir/ritonavir osv.

Visse typer medicin, til behandling af hepatitis C, f.eks. telaprevir

Anden medicin, som kan påvirke virkningen af Atorvastatin Pfizer, omfatter ezetimibe (der

sænker kolesterol), warfarin (blodfortyndende medicin), p-piller, stiripentol (medicin mod epilepsi),

cimetidin (mod halsbrand og mavesår), phenazon (smertestillende), colchicin (mod gigt),

syreneutraliserende medicin med magnesium og aluminiumhydroxid og boceprevir (mod

leversygdom såsom hepatitis C.

Medicin uden recept: perikon.

Hvis De skal tage fucidinsyretabletter til behandling af en bakterieinfektion skal De midlertidigt

stoppe med at tage Atorvastatin Pfizer. Lægen vil fortælle Dem, hvornår De skal genoptage

behandlingen med Atorvastatin Pfizer. Hvis Atorvastatin Pfizer og fucidinsyre tages samtidigt kan det

i sjældne tilfælde føre til muskelsvaghed, muskelømhed eller muskelsmerter (kaldes rhabdomyolyse).

Se mere information om rhabdomyolyse i punkt 4.

Brug af Atorvastatin Pfizer sammen med mad, drikke og alkohol

Se punkt. 3 – Sådan skal De tage Atorvastatin Pfizer. Vær opmærksom på følgende:

Grapefrugtjuice

De må ikke tage mere end 1-2 små glas grapefrugtjuice dagligt, da store mængder grapefrugtjuice kan

påvirke virkningen af Atorvastatin Pfizer.

Alkohol

De skal undgå at indtage for meget alkohol, når De tager denne medicin. Se pkt. 2 ” Det skal De vide,

før De tager Atorvastatin Pfizer”.

Graviditet og amning

De må ikke tage Atorvastatin Pfizer, hvis De er gravid, eller hvis De ønsker at blive gravid.

Hvis De er i den fødedygtige alder, skal De bruge sikker prævention, mens De tager Atorvastatin Pfizer.

Hvis De ammer, må De ikke tage Atorvastatin Pfizer.

Sikkerheden af Atorvastatin Pfizer under graviditet og amning er ikke undersøgt.

Spørg Deres læge eller apoteket til råds, før De tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Normalt vil denne medicin ikke påvirke Deres evne til at færdes sikkert i trafikken eller betjene

maskiner. Men kør ikke bil eller motorcykel og lad være med at cykle, hvis medicinen påvirker Dem,

og lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, hvis Deres evne til at bruge disse er påvirket.

Atorvastatin Pfizer indeholder lactose

Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Atorvastatin Pfizer

Før De starter behandling, vil Deres læge sætte Dem på en kolesterolfattig diæt, som De skal fortsætte

med under behandlingen med Atorvastatin Pfizer.

Den sædvanlige startdosis af Atorvastatin Pfizer er 10 mg 1 gang dagligt hos voksne og børn over 10 år.

Hvis lægen finder det nødvendigt, kan denne dosis øges, indtil De får den dosis, der er behov for. Lægen

vil justere dosis med intervaller på 4 uger eller mere. De må højst tage 80 mg Atorvastatin Pfizer 1 gang

dagligt.

Atorvastatin Pfizer tabletter skal synkes hele med et glas vand og kan tages på et hvilket som helst

tidspunkt af døgnet med eller uden mad. Prøv dog at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag.

Tag altid Atorvastatin Pfizer nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Lægen vil bestemme, hvor længe De skal behandles med Atorvastatin Pfizer.

Fortæl lægen, hvis De føler, at virkningen af Atorvastatin Pfizer er for kraftig eller for svag.

Hvis De har taget for mange Atorvastatin Pfizer

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De har taget flere Atorvastatin Pfizer tabletter, end der

står i her, eller flere end lægen har foreskrevet, og De føler Dem utilpas.

Hvis De har glemt at tage Atorvastatin Pfizer

Hvis De har glemt at tage en dosis, skal De blot tage den næste dosis som planlagt. De må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Atorvastatin Pfizer

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

Følgende bivirkninger er alvorlige. Stop med at tage tabletterne og kontakt straks læge eller

skadestue.

Sjældne (kan ses hos op til 1 ud af 1.000 personer):

En alvorlig, allergisk reaktion, som kan medføre hævelse af ansigt, tunge og hals, hvilket kan

give åndedrætsbesvær.

Alvorlig afskalning og hævelse af huden, blærer på huden, især omkring mund og øjne samt på

kønsdele ledsaget af feber. Hududslæt med lyserøde-røde pletter eller blærer, især på håndflader

og fodsåler.

Muskelsvaghed, muskelømhed eller muskelsmerter kan, især hvis De samtidig er utilpas eller

får feber, skyldes en unormal nedbrydning af musklerne (kaldes rhabdomyolyse). Denne

unormale nedbrydning af musklerne går ikke altid væk, heller ikke efter at De er stoppet med at

tage atorvastatin, og det kan være livstruende og medføre nyreproblemer.

Meget sjældne (kan ses hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Hvis De oplever problemer med uventet eller usædvanlig blødning eller blå mærker, kan det

skyldes leverproblemer. Kontakt Deres læge hurtigst muligt.

Andre bivirkninger med Atorvastatin Pfizer:

Almindelige (kan ses hos op til 1 ud af 10 personer):

betændelse i næsen, halssmerter, næseblod

allergiske reaktioner

forhøjet blodsukker (hvis De har sukkersyge (diabetes), skal De kontrollere blodsukkerniveauet

omhyggeligt), forhøjet kreatininkinase i blodet

hovedpine

kvalme, forstoppelse, luft i tarmen, fordøjelsesproblemer, diarré

ledsmerter, muskelsmerter og rygsmerter

blodprøveresultater, der tyder på unormal leverfunktion

Ikke almindelige (kan ses hos op til 1 ud af 100 personer):

appetitmangel, vægtøgning, lavt blodsukkerniveau (hvis De har diabetes, skal De kontrollere

blodsukkerniveauet omhyggeligt)

mareridt, søvnløshed

svimmelhed, følelsesløshed eller snurren i fingre og tæer, nedsat smertefølelse eller

berøringsfølelse, smagsforstyrrelser, hukommelsestab

uskarpt syn

ringen for ørene

opkastning, bøvsen, mavesmerter, betændelse i bugspytkirtlen (viser sig ved voldsomme

mavesmerter)

leverbetændelse

udslæt, hudkløe, nældefeber, hårtab

nakkesmerter, muskelsvaghed

kraftesløshed, utilpashed, svaghed, brystsmerter, hævede ankler (vand i kroppen), forhøjet

temperatur

hvide blodceller i urinprøver

Sjældne (kan ses hos op til 1 ud af 1.000 personer):

synsforstyrrelser

uventet blødning eller blå mærker

ophobning af galde i leveren (kolestase; gulfarvning af huden og det hvide i øjnene)

seneskader

Meget sjældne (kan ses hos op til 1 ud af 10.000 personer):

allergisk reaktion med hvæsende vejrtrækning, trykken for brystet eller brystsmerter, hævelse af

øjenlåg, ansigt, læber, mund, tunge eller hals, vejrtrækningsbesvær, kollaps.

høretab

brystforstørrelse hos mænd

Hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Vedvarende muskelsvaghed.

Følgende bivirkninger er set ved behandling med nogle statiner (medicin af samme type som

Atorvastatin Pfizer):

Seksuelle problemer

Depression

Vejrtrækningsproblemer herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber.

Sukkersyge. Det er mere sandsynligt, hvis De har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i

blodet, er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Deres læge vil overvåge Deres helbred, imens De

tager dette lægemiddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen.

Lægemiddelstyrelsen

Axen Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Atorvastatin Pfizer efter den udløbsdato, som står på beholderen og pakningen (efter EXP).

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atorvastatin Pfizer indeholder:

Aktivt stof: atorvastatin. 1 tablet indeholder 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg atorvastatin som

atorvastatincalciumtrihydrat.

Øvrige indholdsstoffer: calciumcarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat,

croscarmellosenatrium, polysorbat 80, hydroxypropylcellulose og magnesiumstearat.

Filmovertrækket i Atorvastatin Pfizer består af: hypromellose, macrogol 8000, titandioxid (E171),

talcum, simeticon emulsion indeholdende simeticon, stearatemulgator (polyethylenglycolsorbitan-

tristearat, polyetholyxatstearat, glycerider), fortykkelsesmidler (methylcellulose, xanthangummi),

benzoesyre, sorbinsyre og svovlsyre.

Udseende og pakningstørrelser

Udseende

Atorvastatin Pfizer 10 mg filmovertrukne tabletter er hvide og runde med en diameter på 5,6 mm og

præget med ”10” på den ene side og ”ATV” på den anden side.

Atorvastatin Pfizer 20 mg filmovertrukne tabletter er hvide og runde med en diameter på 7,1 mm og

præget med ”20” på den ene side og ”ATV” på den anden side.

Atorvastatin Pfizer 40 mg filmovertrukne tabletter er hvide og runde med en diameter på 9,5 mm og

præget med ”40” på den ene side og ”ATV” på den anden side.

Atorvastatin Pfizer 80 mg filmovertrukne tabletter er hvide og runde med en diameter på 11,9 mm og

præget med ”80” på den ene side og ”ATV” på den anden side.

Blisterpakninger består af formet folie af polyamid/aluminium folie/polyvinylchlorid og et bagsidelag

af varmeforseglet aluminium folie/vinyl.

Beholderen består af HDPE, indeholder et tørremiddel og er forsynet med et børnesikret låg, der skal

trykkes ned.

Pakningsstørrelser

Atorvastatin Pfizer findes i blisterpakning, der indeholder 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller

100 filmovertrukne tabletter; hospitalspakninger med 50, 84, 100, 200 (10x20) eller 500 filmovertrukne

tabletter, og beholder, der indeholder 90 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Markedsføring i Danmark:

Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Fremstiller:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1,79090 Freiburg,

Tyskland

Denne indlægsseddel blev sidst opdateret marts 2017.

3. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin ”Pfizer”, filmovertrukne tabletter

1.

D.SP.NR.

27417

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin ”Pfizer”

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukken tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

1 filmovertrukken tablet indeholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

1 filmovertrukken tablet indeholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

1 filmovertrukken tablet indeholder 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

1 Atorvastatin ”Pfizer” 10 mg filmovertrukken tablet indeholder 27,25 mg

lactosemonohydrat.

1 Atorvastatin ”Pfizer” 20 mg filmovertrukken tablet indeholder 54,50 mg

lactosemonohydrat.

1 Atorvastatin ”Pfizer” 40 mg filmovertrukken tablet indeholder 109,00 mg

lactosemonohydrat.

1 Atorvastatin ”Pfizer” 80 mg filmovertrukken tablet indeholder 218,00 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvide runde (diameter 5,6 mm) filmovertrukne tabletter præget med ”10” på den ene side og

”ATV” på den anden side

Hvide runde (diameter 7,1 mm) filmovertrukne tabletter præget med ”20” på den ene side og

”ATV” på den anden side

Hvide runde (diameter 9,5 mm) filmovertrukne tabletter præget med ”40” på den ene side og

”ATV” på den anden side

Hvide runde (diameter 11,9 mm) filmovertrukne tabletter præget med ”80” på den ene side og

”ATV” på den anden side

dk_hum_47422_spc.doc

Side 1 af 24

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin ”Pfizer” er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol,

LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge samt børn

over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er

utilstrækkelige.

Atorvastatin ”Pfizer” er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol hos

voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

”Pfizer”. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin ”Pfizer”.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for behandlingen

og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang dagligt. Dosis skal justeres med intervaller på 4 uger

eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang dagligt.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi.

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin ”Pfizer” 1 gang dagligt.

Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt inden for 4

uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin ”Pfizer” dagligt. Dosis skal individualiseres og

justeres hver 4. uge til 40 mg dagligt. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

dagligt, eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang dagligt.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80 mg

dagligt (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 2 af 24

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg dagligt. Højere doser kan være

nødvendige for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atorvastatin ”Pfizer” skal anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens

(se pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin ”Pfizer” er kontraindiceret hos patienter med aktiv

leversygdom (se pkt. 4.3).

Samtidig administration med andre lægemidler

Hos patienter, der tager de antivirale midler elbasvir/grazoprevir mod hepatitis C eller

letermovir som profylakse mod cytomegalovirus-infektion samtidig med atorvastatin, må

dosis af atorvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Atorvastatin anbefales ikke til patienter, der er i behandling med letermovir samtidigt med

ciclosporin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som

ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi er

10 mg dagligt (se pkt. 5.1). Denne dosis kan øges til 80 mg dagligt alt efter respons og

tolerabilitet. Dosis bør tilpasses den enkelte alt efter behandlingsmål. Dosisjusteringer bør

foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Dosistitrering til 80 mg dagligt understøttes af

kliniske data hos voksne og i begrænset omfang hos børn med heterocygot familiær

hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.8 og 5.1).

Der er begrænset sikkerheds- og effektdata fra open-label kliniske forsøg med børn med

heterocygot familiær hyperkolesterolæmi i alderen 6-10 år. Atorvastatin er ikke indiceret til

anvendelse hos børn under 10 år. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men

der kan ikke gives en dosisrekommandation.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Administration

Atorvastatin ”Pfizer” er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

5.3

Kontraindikationer

Atorvastatin ”Pfizer” er kontraindiceret hos patienter:

dk_hum_47422_spc.doc

Side 3 af 24

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-

transaminaserne svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke

benytter sikker kontraception (se pkt. 4.6)

behandlet med de antivirale midler glecaprevir/pibrentasvir mod hepatitis C.

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen. Patienter,

som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver. Patienter, som

får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er normaliserede. Ved

vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den øvre referenceværdi anbefales

dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin ”Pfizer” (se pkt. 4.8).

Atorvastatin ”Pfizer” bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder

alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggresiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg, sammen-

lignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter

med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke skelet-

muskulaturen og forårsage myalgi, myositis, og myopati, som kan udvikle sig til

rhabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

I meget sjældne tilfælde er der beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som vedvarer trods

seponering af statinbehandlingen.

Før behandling

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for

rhabdomyolyse. Kreatinkinase (CK) værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner, i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

dk_hum_47422_spc.doc

Side 4 af 24

hos ældre (alder >70 år), skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes

alt efter tilstedeværelse af andre prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks.

ved risiko for interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline, bør

behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK- måling)

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at CK

kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller

-svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi), bør

behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomer er svære og foranlediger dagligt ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til

5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør reintroduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives laveste

dosis og monitoreres tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange den

øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rhabdomyolyse, eller hvis rhabdomyolyse

diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risiko for rhabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse andre

lægemidler, som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-

hæmmere eller transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin,

delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir og hiv-

proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir,

tipranavir/ritonavir osv.). Risikoen for myopati kan også øges ved samtidig administration af

gemfibrozil og andre fibrater,

antivirale midler til behandling af hepatitis C (HCV) (

boceprevir,

telaprevir, elbasvir/grazoprevir),

eryhtromycin, niacin eller ezetimib. Alternative behandlinger

(uden interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

Hvis samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, skal fordele og risici ved

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin

hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Derudover bør det

overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles samtidig med en potent

CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).

dk_hum_47422_spc.doc

Side 5 af 24

Atorvastatin må ikke anvendes samtidig med systemiske formuleringer af fucidinsyre, eller

inden for 7 dage efter endt behandling med fucidinsyre. Hos patienter, hvor systemisk

behandling med fucidinsyre er nødvendig, skal statinbehandlingen seponeres under hele

fucidinsyrebehandlingen. Der er set tilfælde af rhabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos

patienter, der fik fucidinsyre og statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienter skal informeres om, at

de øjeblikkeligt skal søge læge, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, -smerte eller -

ømhed.

Statinbehandling kan genoptages 7 dage efter den sidste dosis af fucidinsyre.

I særlige situationer, hvor forlænget systemisk behandling med fucidinsyre er nødvendig,

f.eks. til behandling af svære infektioner, skal behovet for samtidig behandling med Zarator

og fucidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under tæt medicinsk overvågning.

Pædiatrisk population

I et 3-årigt klinisk forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner

stadie samt måling af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken

på vækst og seksuel modning (se pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den generelle helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Hjælpestoffer

Atorvastatin ”Pfizer” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P4502A4 (CYP3A4) og er et substrat for

levertransportørerne, det organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1) og

1B3 (OATP1B3)-transportøren.

Metabolitter af atorvastatin er substrater for OATP1B1.

Atorvastatin er også identificeret som et substrat for MDR1 (multi-drug resistance protein 1) og

BCRP (breast cancer resistance protein 1), der kan begrænse den intestinale absorption og den

biliære clearance af atorvastatin (se pkt. 5.2).

Samtidig administration af lægemidler, der

hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer

af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko kan også være øget ved samtidig

dk_hum_47422_spc.doc

Side 6 af 24

behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan forårsage myopati, f.eks.

fibrater og ezetimib (se pkt. 4.3 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol

, visse antivirale midler, der

anvendes i behandlingen af HCV (f.eks. elbasvir/grazoprevir)

samt hiv-proteasehæmmere,

herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så vidt muligt

undgås. I tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og atorvastatin ikke kan

undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin overvejes. Det anbefales

desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for myopati

ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktionsstudier, der

vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt, at både

amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af atorvastatin kan resultere i

forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med moderate CYP3A4-

hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes, og passende klinisk

monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering anbefales efter initiering

af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til admini-

stration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatinkoncentrationen i hepato-

cytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan undgås, bør patienterne

monitoreres nøje for effekt.

Transport-hæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin, letermovir) kan øge den systemiske

atorvastatineksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i

leveren påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Atorvastatin anbefales ikke til patienter, der er i behandling med letermovir samtidigt med

ciclosporin (se pkt. 4.4).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rhabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

dk_hum_47422_spc.doc

Side 7 af 24

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rhabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimib og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (andel af

atorvastatinkoncentrationen: 0,74), når colestipol blev indgivet sammen med Atorvastatin

”Pfizer”. Effekten på lipiderne var imidlertid større, når Atorvastatin ”Pfizer” og colestipol

blev indgivet samtidig, end hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Der kan være forøget risiko for myopati, herunder rhabdomyolyse, ved samtidig behandling

med systemisk fucidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (hvad enten det

gælder farmakodynamik, farmakokinetik eller begge) er ukendt. Der er set tilfælde af

rhabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos patienter, der fik denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fucidinsyre er nødvendig, skal behandling med

atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fucidinsyre (se pkt. 4.4).

Colchicin

Selv om der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der blevet

rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin,

og der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af Atorvastatin ”Pfizer” og et oralt kontraceptivum medførte forhøjede

plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin dagligt en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne tilfælde

af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid bestemmes inden

atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-antikoagulantia, samt

tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen for at sikre, at der ikke forekommer signifikant

ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid, kan protrombintiden

måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på coumarin-antikoagulantia.

Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres, bør samme procedure gentages.

Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med blødning eller med ændringer i

protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 8 af 24

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de oven for nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

Lægemiddelinteraktioner

Tabel 1: Effekt af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

#

Glecaprevir 400 mg x 1 /

Pibrentasvir 120 mg x 1,

7 dage

10 mg x 1 i

7 dage

Samtidig administration

med produkter, der

indeholder glecaprevir eller

pibrentasvir, er

kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Tipranavir 500 mg x 2/

Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag 20

Hvis samtidig behandling

med atorvastatin er

nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag.

Klinisk monitorering

anbefales.

Telaprevir 750 mg hver 8.

time, 10 dage

20 mg

enkeltdosis

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i

28 dage

Lopinavir 400 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

20 mg x 1 i

4 dage

Hvis samtidig behandling

med atorvastatin er

nødvendig, anbefales en

lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over

20 mg anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2, 9

dage

80 mg x 1 i 8

dage

Saquinavir 400 mg x 2/

Ritonavir (300 mg x 2 fra dag

5-7, øget til 400 mg x 2 på

dag 8), dag 5-18, 30 minutter

efter atorvastatindosis

40 mg x 1 i

4 dage

Hvis samtidig behandling

med atorvastatin er

nødvendig, anbefales en

lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over

40 mg anbefales klinisk

monitorering.

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i

4 dage

Itraconazol 200 mg x 1, 4

dage

40 mg

enkeltdosis

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

10 mg x 1 i

4 dage

Fosamprenavir 1.400 mg x 2,

14 dage

10 mg x 1 i

4 dage

Elbasvir 50 mg x 1 /

Grazoprevir 200 mg x 1,

13 dage

10 mg

enkeltdosis

1,95

Daglig atorvastatindosis må

ikke overstige 20 mg, når

det administreres sammen

med produkter, der

indeholder elbasvir eller

dk_hum_47422_spc.doc

Side 9 af 24

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

#

grazoprevir.

Letermovir 480 mg x 1,

10 dage

20 mg enkeltdosis

3,29

Daglig atorvastatindosis må

ikke overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

produkter, der indeholder

letermovir.

Nelfinavir 1.250 mg x 2,

14 dage

10 mg x 1 i

28 dage

1,74

Ingen særlig

rekommandation.

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg

enkeltdosis

1,37

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefrugtjuice

og atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28

dage

40 mg

enkeltdosis

1,51

Efter initiering af

behandling eller efter

dosisjustering af diltiazem

anbefales passende klinisk

monitorering.

Erythromycin 500 mg x 4,

7 dage

10 mg

enkeltdosis

1,33

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

1,18

Ingen særlig

rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2 uger

10 mg x 1 i

2 uger

1,00

Ingen særlig

rekommandation.

Colestipol 10 g x 2, 24 uger

40 mg x 1 i

8 uger

0,74**

Ingen særlig

rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid), 30 ml x 4, 17 dage

10 mg x 1 i

15 dage

0,66

Ingen særlig

rekommandation.

Efavirenz 600 mg x 1, 14

dage

10 mg i 3 dage

0,59

Ingen særlig

rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7

dage (samtidig indgift)

40 mg

enkeltdosis

1,12

Hvis samtidig behandling

ikke kan undgås, anbefales

samtidig indgift af

atorvastatin og rifampicin

samt klinisk monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5

dage (adskilt indgift)

40 mg

enkeltdosis

0,20

Gemfibrozil 600 mg x 2,

7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,35

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Fenofibrat 160 mg x 1, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,03

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7 dage

40 mg enkeltdosis

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales. Daglig

atorvastatindosis bør ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

dk_hum_47422_spc.doc

Side 10 af 24

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

#

boceprevir.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor

atorvastatin alene).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af

et glas (240 ml) grapefruitjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4% for

den aktive orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefruitjuice (over 1,2 l dagligt

i 5 dage) øgede AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og

metabolitter). HMG-CoA reduktasehæmmere 1,3 gange.

Ratio er baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter indtagelse.

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/Dosisregime

(mg)

AUC-

ratio

&

Klinisk rekommandation

80 mg x 1 i

10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20 dage

1,15

Patienter, der tager digoxin, skal

monitoreres passende.

40 mg x 1 i

22 dage

Orale kontraceptiva x 1,

2 måneder

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 µg

1,28

1,19

Ingen særlig rekommandation.

80 mg x 1 i

15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

1,03

Ingen særlig rekommandation.

10 mg

enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x

2/ritonavir 200 mg x 2, 7 dage

1,08

Ingen særlig rekommandation.

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 1400 mg x 2,

14 dage

0,73

Ingen særlig rekommandation.

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 700 mg x

2/ritonavir 100 mg x 2, 14

dage

0,99

Ingen særlig rekommandation.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor

atorvastatin alene).

Samtidig indgift af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen målbar

virkning på phenazons clearance.

5.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Atorvastatin ”Pfizer” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved

anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede

kliniske forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om medfødte

anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set. Dyreforsøg

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

dk_hum_47422_spc.doc

Side 11 af 24

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en lille

indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin ”Pfizer” ikke anvendes til kvinder, der er gravide, prøver

at blive det eller formoder, at de er det. Behandling med Atorvastatin ”Pfizer” skal

seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke er gravid (se

pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til koncen-

trationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risko for alvorlige bivirkninger må kvinder,

der tager Atorvastatin ”Pfizer”, ikke amme deres børn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt. 5.3).

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin ”Pfizer” påvirker ikke eller kun i ringe grad evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

5.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik Atorvastatin ”Pfizer” og 7.311 placebo), der blev behandlet i

gennemsnitligt 53 uger, seponerede 5,2% af de patienter, der fik atorvastatin, behandlingen

pga. bivirkninger sammenlignet med 4,0% af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatin ”Pfizer”s sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende

erfaring efter markedsføring fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (

1/100,

<1/10); ikke almindelig (

1/1000 og <1/100); sjælden (

1/10.000 og <1/1000); meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 12 af 24

Ikke almindelige: Hypoglykæmi, vægstigning, anoreksi.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelige: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus.

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter, epistaxis.

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rhabdomyolyse, muskelruptur, senelidelser herunder seneruptur.

Meget sjælden: Lupus-lignende symptomer.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifært ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 13 af 24

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede serum-

transaminaser hos patienter, der behandles med Atorvastatin ”Pfizer”. Disse ændringer er

sædvanligvis milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos

0,8 % af de patienter, som behandles med Atorvastatin ”Pfizer”. Disse forhøjelser var

dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med Atorvastatin ”Pfizer”, hvilket svarer til

andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den

øvre referenceværdi er set hos 0,4 % af de Atorvastatin ”Pfizer”-behandlede patienter (se pkt.

4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter i alderen 10-17 år, der blev behandlet med atorvastatin havde en

bivirkningsprofil lignende den, som blev set hos patienter, der fik placebo. Den hyppigste

bivirkning i begge grupper uanset kausalitetsvurdering var infektion. I et 3-årigt klinisk

forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner stadie samt måling

af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken på vækst og seksuel

modning. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen hos pædiatriske patienter var tilsvarende den

kendte sikkerhedsprofil for atorvastatin hos voksne patienter.

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 520 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 121 patienter var mellem 6 og 9 år og 392

patienter var mellem 10 og 17 år. Ud fra de tilgængelige data er frekvens, type og

alvorlighed af bivirkningerne hos børn de samme som hos voksne.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale

rapporteringssystem:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

5.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Atorvastatin ”Pfizer”. I tilfælde af

overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige understøttende

forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet bør monitoreres. På

dk_hum_47422_spc.doc

Side 14 af 24

grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at

forhøje atorvastatins clearance signifikant.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det hastigheds-

begrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-

coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol. Triglycerider og

kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL) og frigøres til

plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes fra

VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet til LDL (LDL-

receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at hæmme

HMG-CoA-reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger antallet af

hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og katabolisering

af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en

væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en fordelagtig

ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer effektivt LDL-

kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en patientgruppe, som

sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-

46 %), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %), og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære former

for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri forlæng-

elsesfase af variable længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter homo-

zygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige procentvise

reduktion i LDL-kolesterol ca. 20%. Atorvastatin blev administreret i doser op til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study” (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

dk_hum_47422_spc.doc

Side 15 af 24

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbeltblinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression af

aterosklerose.

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen, og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen

(n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved sammenligning med

pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære endepunkter (dvs. behov

for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronardød) blev ikke undersøgt i

dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l

(78,9 mg/dl

30) fra baseline 3,98 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l

0,7 (110 mg/dl

26) fra baseline 3,89 mmol/l

(150 mg/dl

26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige

total-kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglycerid (TG)-niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det gennemsnitlige

apolipoprotein B med 39,1 % pravastatin: -22,0 %; p<0,0001). Atorvastatin øgede det

gennemsnitlige HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %; p=NS). Der var 36,4 %

gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn til

primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin n=1.538;

placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina). Behandling

blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16 uger.

Behandling med 80 mg atorvastatin dagligt forlængede tiden til forekomst af det kombinerede

primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI, genoplivet efter

hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes

primært en risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der er

beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal og

ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-79 år,

dk_hum_47422_spc.doc

Side 16 af 24

uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol på

6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder

55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol: HDL >6, perifer vaskulær sygdom, venstre ventrikel-

hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke ekg-forandringer,

proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have en høj risiko for

debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime) og

enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Letal koronar

hjertesygdom og

ikke-letalt

myokardieinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,3 år

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185 vs.

212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn (81 %

mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men ikke

blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder i

subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos kvinder

(38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant

behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære endepunkt

(letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant nedsat af

atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-0,69);

p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol

4,14 mmol/l

(160 mg/dl) og triglycerid

6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 17 af 24

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

p-værdi

Større kardiovaskulære

hændelser (letalt og

ikke-letalt AMI, tavst

MI, akut dødelig CHD,

ustabil angina, CABG,

PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-letalt

AMI, tavst MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og

ikke-letal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal

koronar angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baseline-værdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg dagligt eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60 % af patienterne var

mænd, aldersintervallet 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 – eller HR 0,84; 95% CI, 0,71-

0,99; p=0.03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død uanset

årsag var 9,1 (216/2.365) atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%; p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen vs. 2/48 i

dk_hum_47422_spc.doc

Side 18 af 24

placebogruppen; HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var

sammenlignelig mellem grupperne (3/45 for atorvastatin vs. 2/48 for placebo; HR

1,64; 95% CI: 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin vs. 4/701 for placebo; HR 4,99;

95% CI: 1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse patienter

(79/708 for atorvastatin vs. 102/701 for placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-1,02). Det er

muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med tidligere

lakunært infarkt, som får 80 mg atorvastatin dagligt.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin vs. 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

var 10,9 % (77/708) for atorvastatin vs.9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen af

patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17

år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen 6-12

år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin dagligt i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg dagligt i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis atorvastatin

var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og apolipoprotein

B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev fordoblet, sås

yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning. Det

gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv. ca.

40 % og 30 % over hele gruppen.

I et andet open-label, enkeltarm klinisk forsøg, blev 271 piger og drenge i alderen 6-15 år

med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi behandlet med atorvastatin i op til 3 år.

Inklusionskriterier var bekræftet heterocygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol

≥ 4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) ved baseline. Det kliniske forsøg omfattede 139 børn i Tanner

udviklingsstadie 1 (generelt i alderen 6-10 år). Initial atorvastatindosis var 5 mg (som

tyggetablet) 1 gang dagligt til børn under 10 år. Initial dosis til børn på 10 år eller derover var

10 mg atorvastatin 1 gang dagligt. Alle børn kunne optitreres til højere doser for at opnå et

mål på < 3,35 mmol/l LDL-kolesterol. Det vægtede gennemsnit for børn i alderen 6-9 år var

19,6 mg mens det for børn på 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitlige LDL-kolesterol ved baseline (+/- standardafvigelse) var

6,12 (1,26) mmol/l, hvilket svarer til ca. 233 (48) mg/dl. Se Tabel 3 herunder for alle

resultater.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 19 af 24

Data viste ingen virkning af atorvastatin på nogen af vækst- eller udviklingsparametrene

(f.eks. højde, vægt, BMI, Tanner stadie og investigators vurdering af overordnet modning og

udvikling) hos pædiatriske patienter med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi, der blev

behandlet med atorvastatin i de 3 år det kliniske forsøg varede. Investigator fandt heller ingen

påvirkning af højde, vægt, BMI i forhold til alder eller køn.

Tabel 3. Lipidsænkende virkning af atorvastatin hos unge drenge og piger med heterocygot familiær

hyperkolesterolæmi (mmol/l)

Timepoint

Total-

kolesterol

(enkelt

dosis)

LDL-C

(enkelt dosis)

HDL-C

(enkelt dosis)

Triglycerider

(enkelt

dosis)

Apolipo-

protein- B

(enkelt dosis)

Baseline

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Måned 30

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Måned

36/ET

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

LDL-C=low density lipoprotein cholesterol-C; HDL-C=High density lipoprotein cholesterol-C; Måned 36/ET= omfatter data for

sidste besøg for patienter, der stoppede inden de planlagte 36 måneder såvel som data for patienter, der deltog i alle 36 måneder af

det kliniske forsøg.

* N for denne parameter var 207

** N for denne parameter var 270

*** N for denne parameter var 243

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17

år

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-label

blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år (gennemsnit

14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær hyperkolesterolæmi

randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger, hvorefter alle fik

atorvastatin i 26 uger. Atorvastatindosis var 10 mg 1 gang dagligt i de første 4 uger og

derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var > 3,36 mmol/l. Atorvastatin sænkede

signifikant total-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og apolipoprotein B i de første

26 uger (dobbeltblindede fase). Gennemsnitlig LDL-kolesterol på 3,38 mmol/l (1,81-

6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i

placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger (dobbeltblindede fase).

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (n=25) gav en

singnifikant reduktion af LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(n=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use”) med patienter med svær hyper-

kolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin dagligt). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

dk_hum_47422_spc.doc

Side 20 af 24

Det europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af hetero-

zygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi

og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plamakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den

lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i gastrointestinalslimhinden

og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98 %

til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P4503A4 til ortho- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje metaboliseres

disse produkter yderligere via glucuronidering. In vitro hæmmer ortho- og parahydroxylerede

metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca. 70 % af hæmningen af

HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Lægemidlet undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af aktive

metabolitter.

Atorvastatin er substrat for levertransportørerme, det organiske aniontransporterende

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin

er substrater for OATP1B1. Atorvastatin er også identificeret som substrat for

effluxtransportører, MDR1 (multi-drug resistance protein 1) og BCRP (breast cancer

resistance protein), der kan begrænse den intestinale absorption og den biliære clearance af

atorvastatin.

Særlige patientgrupper

Ældre:

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelige med den, som ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

:

dk_hum_47422_spc.doc

Side 21 af 24

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev børn i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1 (n=15)

eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline

LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller 10 mg

eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang dagligt. Legemsvægt var den eneste signifikante

covariant i den farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende

clearance efter oral administration var sammenlignelig med voksnes efter korrektion for

legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og total-

kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatin-niveauer.

Køn:

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20 %

højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde ingen

klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Nedsat nyrefunktion:

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Nedsat leverfunktion:

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk leversygdom

(Childs-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfisme: Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere,

herunder atorvastatin, involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre

en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatin-

eksponering (AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk

forårsaget nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De

mulige konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og 1

in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus

(resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved maksimale

doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos hunner.

Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af embryoner

eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på fertiliteten og var

ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, der var

toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den post-natale over-

levelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser atorvastatin. Hos rotter

er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer koncentrationerne i plasma til

koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i

human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

dk_hum_47422_spc.doc

Side 22 af 24

Calciumcarbonat

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Polysorbat 80

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat.

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 8000

Titandioxid (E171)

Talcum

Simeticon emulsion indeholder:

Simeticon

Stearatemulgatorer (polyethylenglycolsorbitantristearat, polyetholyxatstearat, glycerider)

Fortykkelsesmidler (methylcellulose, xanthangummi)

Benzoesyre

Sorbinsyre

Svovlsyre

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller 100 filmovertrukne

tabletter.

Hospitalspakninger med 200 (10x20) eller 500 filmovertrukne tabletter.

Beholder (HDPE) indeholder 90 filmovertrukne tabletter.

Blisterpakninger består af formet folie af polyamid/aluminium folie/polyvinylchlorid og et

bagsidelag af enten varmeforseglet papir/polyester/aluminium folie/vinyl eller varmeforseglet

aluminium folie/vinyl.

Beholderen består af HDPE, indeholdende et tørremiddel og er forsynet med et børnesikret

låg, der skal trykkes ned.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer ApS

Lautrupvang 8

dk_hum_47422_spc.doc

Side 23 af 24

2750 Ballerup

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 47422

20 mg: 47423

40 mg: 47424

80 mg: 47425

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. november 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. oktober 2019

dk_hum_47422_spc.doc

Side 24 af 24