Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
21-10-2019
16. oktober 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Atorker, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
25587
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Atorker
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg, 20 mg eller 40 mg atorvastatin som
atorvastatincalcium.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
10 mg:
Hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter mærket med "10" på den ene
side og med "A" på den anden side.
20 mg:
Hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter mærket med "20" på den ene
side og med "A" på den anden side.
40 mg:
Hvide, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter mærket med "40" på den ene
side og med "A" på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Hyperkolesterolæmi
Atorker er indiceret som supplement til diæt med henblik på reduktion af forhøjet
totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B og triglycerider hos
voksne, unge samt børn over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær
hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til
type IIa og IIb i Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske
foranstaltninger er utilstrækkelige.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 1 af 22
Atorker er også indiceret til at reducere total-C og LDL-C hos voksne med homozygot
familiær hyperkolesterolæmi som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks.
LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
Profylakse af kardiovaskulære hændelser hos voksne, der vurderes at være i
højrisikogruppen for at få deres første kardiovaskulære hændelse (se pkt. 5.1), som
supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Før indledning af behandling med Atorker skal patienten sættes på normal kolesterol-
sænkende diæt, og diæten skal fortsættes under behandlingen med Atorker.
Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-C, målet for behandlingen og
patientens respons.
Den sædvanlige initialdosis er 10 mg en gang daglig. Doseringen bør justeres hver 4. uge
eller med længere mellemrum. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.
Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi
Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på Atorker 10 mg daglig. Terapeutisk
virkning ses allerede i løbet af 2 uger, og maksimalt terapeutisk respons opnås
sædvanligvis i løbet af 4 uger. Dette respons fastholdes under vedvarende behandling.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Patienterne bør starte med Atorker 10 mg daglig. Dosis bør individualiseres og justeres
hver 4. uge op til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg daglig,
eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin en gang daglig.
Der foreligger kun begrænsede data (se pkt. 5.1).
Doseringen af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-
80 mg daglig (se pkt. 5.1).
Atorvastatin gives som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-
aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
I de primære profylakseforsøg var dosis 10 mg daglig. Højere dosis kan være nødvendig
for at opnå de LDL-kolesterolværdier, der er fastsat i gældende vejledninger.
Samtidig administration med andre lægemidler
Hos patienter, der tager de antivirale midler elbasvir/grazoprevir mod hepatitis C samtidig
med atorvastatin, må dosis af atorvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).
Nedsat leverfunktion
Atorker bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4
og 5.2). Atorker er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).
dk_hum_42349_spc.doc
Side 2 af 22
Ældre
Effekt og sikkerhed af anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som ses
hos den almindelige befolkning.
Pædiatrisk population
Hyperkolesterolæmi:
Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og
patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.
Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg daglig, der kan optitreres til 20 mg
daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og tolerabilitet
hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet med doser
over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.
Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1).
Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.
Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.
Indgivelsesmåde
Atorvastatin er til oral administration. Den daglige dosis atorvastatin gives på én gang og
kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen med eller uden mad.
4.3
Kontraindikationer
Atorvastatin er kontraindiceret til patienter:
med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
med aktiv leversygdom eller uafklaret vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser
svarende til mere end 3 gange den øvre normalgrænse
under graviditet, i ammeperioden og hos fertile kvinder, der ikke anvender sikker
antikonception (se pkt. 4.6).
behandlet med de antivirale midler glecaprevir/pibrentasvir mod hepatitis C.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Leverpåvirkning
Leverfunktionen bør undersøges før indledning af behandlingen og derefter jævnligt.
Patienter, som udvikler tegn og symptomer på leverskade, bør have undersøgt
leverfunktionen. Patienter, der udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres,
indtil værdierne atter er normaliseret. Ved vedvarende forhøjelse af transaminaserne på
mere end 3 gange den øvre normalgrænse (ULN), anbefales det at reducere dosis eller
seponere Atorker (se pkt. 4.8).
Atorker bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har et stort alkoholforbrug
og/eller tidligere har haft leversygdom.
Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion i kolesterolniveauer (SPARCI)
I en post hoc-analyse af apoplektiske subtyper hos patienter uden koronar hjertesygdom
(CHD), som for nylig fik apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA), var der en
højere incidens af hjerneblødning hos patienter, der initialt fik 80 mg atorvastatin,
sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde
dk_hum_42349_spc.doc
Side 3 af 22
hjerteblødning eller lakunær infarkt i anamnesen ved indtræden i undersøgelsens. Hos
patienter med tidligere hjerneblødning eller lakunær infarkt i anamnesen var forholdet
mellem fordele og ulemper ved atorvastatin 80 mg usikker og den potentielle risiko for at
få en hjerneblødning bør overvejes nøje, før initiering af behandlingen (se pkt. 5.1).
Diabetes mellitus
Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for
udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig diabetes-
behandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den vaskulære
risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen. Risikopatienter
(fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m
, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i
anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale retnings-
linier.
Påvirkning af skeletmuskulatur
Ligesom andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan atorvastatin i sjældne tilfælde påvirke
skeletmuskulaturen med myalgi, myositis og myopati til følge, hvilket kan udvikle sig til
rabdomyolyse – en potentielt livstruende tilstand, der er kendetegnet ved markant
forhøjede kreatinkinaseniveauer (CK) (> 10 gange den øvre normalgrænse),
myoglobinæmi og myoglobinuri, hvilket kan føre til nyresvigt.
Immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)
Der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati
(IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM er klinisk karakteriseret
ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum kreatin kinase, der varer ved
til trods for afbrydelse af behandling med statiner.
Før behandlingen
Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for
rabdomyolyse. CK-niveauet bør måles før indledning af behandling med statiner i følgende
tilfælde:
Nedsat nyrefunktion
Hypothyroidisme
Personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme i anamnesen
Muskeltoksicitet efter behandling med et statin eller fibrat
Leversygdom og/eller et stort alkoholforbrug i anamnesen
Hos ældre (>70 år) skal behovet for målingen vurderes ud fra forekomsten af andre
faktorer, der kan disponere patienten for rabdomyolyse.
Tilfælde, hvor en stigning i plasmaniveauerne kan forekomme, f.eks. interaktioner (se
pkt. 4.5) og særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer (se pkt. 5.2)
I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til mulig fordel, og
klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet (> 5 gange
ULN) ved baseline, bør behandlingen ikke startes.
Kreatinkinasemåling
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter hård fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden
plausibel årsag til forhøjet CK, da det vanskeliggør en fortolkning af værdierne. Hvis CK-
niveauerne er signifikant forhøjet ved baseline (> 5 gange ULN), bør de måles igen inden
for 5-7 dage for at få resultatet bekræftet.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 4 af 22
Under behandlingen
Patienterne skal opfordres til omgående at indberette muskelsmerter, kramper eller
svaghed især hvis det ledsages af utilpashed eller feber.
Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, bør CK-værdien
måles. Hvis denne værdi findes signifikant forhøjet (> 5 gange ULN), bør
behandlingen seponeres.
Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglige gener, selv hvis CK-
værdien er forhøjet til < 5 gange ULN, bør seponering af behandlingen overvejes.
Hvis symptomerne fortager sig, og CK-værdierne normaliseres, bør reintroduktion af
atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives
laveste dosis og med tæt monitorering.
Atorvastitin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (> 10 gange
ULN), eller hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller rabdomyolyse
diagnosticeres.
Samtidig behandling med andre lægemidler
Risikoen for rabdomyolyse øges, hvis atorvastatin gives samtidig med visse andre
lægemidler, som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4
hæmmere eller transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin,
delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-
proteasehæmmere, herunder
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir osv
. Risikoen for myopati kan også øges ved samtidig administration af
gemfibrozil og andre fibrater, antivirale midler til behandling af hepatitis C (HCV)
(boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erythromycin, niacin og ezetimib. Alternative
behandlinger (non-interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er
muligt.
I tilfælde, hvor samtidig anvendelse af denne type medicin og atorvastatin er nødvendig,
bør fordele og risici ved den samtidige behandling overvejes nøje. Det anbefales at
anvende en lavere maksimumdosis af atorvastatin til patienter, som samtidig får
lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af atorvastatin. Desuden bør der i tilfælde af
potente CYP3A4-hæmmere overvejes en lavere startdosis af atorvastatin, og passende
klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).
Samtidig brug af atorvastatin og fucidinsyre anbefales ikke, og derfor kan midlertidig
afbrydelse af atorvastatin overvejes under behandling med fucidinsyre (se pkt. 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,
særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og
forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er
mistanke om, at et patient har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandlingen
afbrydes.
Pædiatrisk population
Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.
4.8).
dk_hum_42349_spc.doc
Side 5 af 22
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Andre lægemidlers virkning på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for
levertransportørerne, det organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1) og
1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin er substrater for OATP1B1.
Atorvastatin er også identificeret som et substrat for MDR1 (multi-drug resistance protein
1) og BCRP (breast cancer resistance protein 1), der kan begrænse den intestinale
absorption og den biliære clearance af atorvastatin (se pkt. 5.2). Samtidig administration af
lægemidler, som er CYP3A4- eller transportproteinhæmmere, kan føre til øgede
plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Risikoen kan også øges
ved samtidig administration af atorvastatin og andre lægemidler, som har potentiale til at
inducere myopati, f.eks. fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).
CYP3A4-hæmmere
Det er påvist, at potente CYP3A4-hæmmere kan medføre kraftigt forhøjede
koncentrationer af atorvastatin (se tabel 1 og nærmere oplysninger nedenfor). Samtidig
administration af potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin,
clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol
visse antivirale midler, der anvendes i behandlingen af HCV (f.eks. elbasvir/grazoprevir),
samt hiv-proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og
darunavir m.fl.) bør så vidt muligt undgås.
I tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin ikke kan
undgås, bør lavere start- og maksimumdoser af atorvastatin overvejes.
Det anbefales
desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af patienten (se tabel 1).
Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)
kan øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin (se tabel 1). Der er observeret en øget
risiko for myopati, når erythromycin kombineres med statiner. Der er ikke udført
interaktionsundersøgelser, som vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på
atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er vist at hæmme CYP3A4-aktivitet, og
samtidig administration med atorvastatin kan medføre øget eksponering for atorvastatin.
Derfor bør en lavere maksimumdosis af atorvastatin overvejes, og passende klinisk
monitorering af patienten anbefales ved samtidig brug med moderate CYP3A4-hæmmere.
Passende klinisk monitorering anbefales efter initiering eller efter dosisjustering af
hæmmeren.
CYP3A4-induktorer
Samtidig administration af atorvastatin og induktorer af cytokrom P450 3A (f.eks.
efavirenz, rifampin, prikbladet perikon) kan føre til variable reduktioner i
plasmakoncentrationerne af atorvastatin. På grund af rifampins dualinteraktionsmekanisme
(cytokrom P450 3A-induktion og hæmning af hepatocyt-uptake-transportproteinet
OATP1B1) anbefales samtidig administration af atorvastatin og rifampin, da forsinket
administration af atorvastatin efter administration af rifampin har været forbundet med
signifikant reduktion i atorvastatins plasmakoncentration. Rifampins virkning på
atorvastatinkoncentrationerne i hepatocytterne er imidlertid ukendt, og hvis samtidig
administration ikke kan undgås, bør patienterne monitoreres nøje i forhold til virkningen.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 6 af 22
Transporthæmmere
Transportproteinhæmmere (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske eksponering for
atorvastatin (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren
påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig administration ikke kan
undgås, anbefales en dosisreduktion og klinisk monitorering i forhold til virkningen (se
tabel 1).
Gemfibrozil/fibrater
Anvendelse af fibrater alene er af og til forbundet med muskelrelaterede hændelser,
herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan være forøget ved samtidig
anvendelse af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør
den laveste dosis atorvastatin til opnåelse af behandlingsmål anvendes, og passende
monitorering af patienterne bør iværksættes (se pkt. 4.4).
Ezetimib
Ezetimib som monoterapi er sat i forbindelse med muskelrelaterede hændelser, herunder
rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan derfor være forøget ved samtidig
anvendelse af ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter
anbefales.
Colestipol
Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),
når colestipol blev administreret samtidig med atorvastatin. Lipidvirkningen var dog større,
når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidigt, end når de to midler blev givet
hver for sig.
Fucidinsyre
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med atorvastatin og fucidinsyre. Der er som
ved andre statiner indberettet muskelrelaterede hændelser, herunder rabdomyolyse, efter
markedsføring, hvor atorvastatin og fucidinsyre er givet samtidigt. Denne
interaktionsmekanisme er ikke kendt. Patienter bør monitoreres nøje, og midlertidig
afbrydelse af behandling med atorvastatin kan være relevant.
Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidler
Digoxin
Samtidig administration af flere doser digoxin og 10 mg atorvastatin øgede
digoxinkoncentrationerne ved steady-state let. Patienter, som tager digoxin, bør
monitoreres passende.
Orale kontraceptiva
Samtidig administration af atorvastatin og orale kontraceptiva øgede plasma-
koncentrationen af norethindron og ethinylestradiol.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 7 af 22
Warfarin
I et klinisk forsøg med patienter, som fik kronisk warfarinbehandling, førte samtidig
administration af atorvastatin 80 mg daglig og warfarin til et lille fald i protrombintid på
omkring 1,7 sekunder i de første 4 dage af behandlingen, og dette normaliseredes inden for
15 dage med atorvastatinbehandling. Selvom der kun i meget sjældne tilfælde er
indberetninger om klinisk signifikante antikoagulantinteraktioner, bør protrombintiden
fastslås, før atorvastatin initieres hos patienter, som tager coumarin-antikoagulantia, og
tilstrækkeligt hyppigt tidligt i behandlingen til at sikre, at der ikke sker nogen signifikant
ændring af protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumenteret, kan
protrombintiderne monitoreres med de intervaller, der sædvanligvis anbefales for patienter
på coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af atorvastatin ændres eller seponeres, bør samme
procedure gentages. Atorvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller
ændringer i protrombintid hos patienter, som ikke tager antikoagulantia.
Tabel 1: Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatins farmakokinetik
Samtidigt administreret
lægemiddel og dosisregime
Atorvastatin
Dosis (mg)
ratio
&
Klinisk anbefaling
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir
200 mg BID, 8 dage (dag 14 til 21)
40 mg på
dag 1, 10
mg på dag
I tilfælde, hvor samtidig administration
med atorvastatin er nødvendig, må 10 mg
atorvastatin dagligt ikke overskrides.
Klinisk monitorering af disse patienter
anbefales.
Telaprevir 750 mg hver 8. time, 10
dage
20 mg SD
Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil
dosis
10 mg OD
i 28 dage
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir
100 mg BID, 14 dage
20 mg OD
i 4 dage
I tilfælde, hvor samtidig administration
med atorvastatin er nødvendig, anbefales
lavere vedligeholdelsesdoser af
atorvastatin. Ved atorvastatindoser på
over 20 mg anbefales klinisk
monitorering af disse patienter.
Clarithromycin 500 mg BID, 9
dage
80 mg OD
i 8 dage
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir
300 mg BID fra dag 5-7, øges til
400 mg BID på dag 8), dag 4-18,
30 min. efter administration af
atorvastatin
40 mg OD
i 4 dage
I tilfælde, hvor samtidig administration
med atorvastatin er nødvendig, anbefales
lavere vedligeholdelsesdoser af
atorvastatin. Ved atorvastatindoses over
40 mg anbefales klinisk monitorering af
disse patienter.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 dage
10 mg OD
i 4 dage
Itraconazol 200 mg OD, 4 dage
40 mg SD
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 dage
10 mg OD
i 4 dage
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14
dage
10 mg OD
i 4 dage
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dage
10 mg OD
i 28 dage
Ingen specifik anbefaling
Glecaprevir 400 mg 1 gang dagligt/
Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dage
10 mg OD
i 7 dage
Samtidig administration med produkter,
der indeholder glecaprevir eller
pibrentasvir, er kontraindiceret (se pkt.
4.3).
dk_hum_42349_spc.doc
Side 8 af 22
Samtidigt administreret
lægemiddel og dosisregime
Atorvastatin
Dosis (mg)
ratio
&
Klinisk anbefaling
Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir
200 mg OD, 13 dage
10 SD
1,95
Daglig atorvastatindosis må ikke
overstige 20 mg, når det administreres
sammen med produkter, der indeholder
elbasvir eller grazoprevir.
Grapejuice, 240 ml OD *
40 mg, SD
1,37
Samtidigt indtag af store mængder
grapejuice og atorvastatin anbefales ikke.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dage
40 mg, SD
1,51
Efter initiering eller dosisjusteringer af
diltiazem anbefales passende klinisk
monitorering af disse patienter.
Erythromycin 500 mg QID, 7 dage
10 mg, SD
1,33
Lavere maksimumdose og klinisk
monitorering af disse patienter anbefales.
Amlodipin 10 mg, SD
80 mg, SD
1,18
Ingen specifik anbefaling.
Cimetidin 300 mg QID, 2 uger
10 mg OD
i 2 uger
1,00
Ingen specifik anbefaling.
Colestipol 10 g BID, 24 uger
40 mg OD
i 8 uger
0,74**
Ingen særlig rekommandation.
Antacidasuspension af magnesium
og aluminiumhydroxider, 30 ml
QID, 17 dage
10 mg OD
i 15 dage
0,66
Ingen specifik anbefaling.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dage
10 mg i 3
dage
0,59
Ingen specifik anbefaling.
Rifampin 600 mg OD, 7 dage
(samtidig administration)
40 mg SD
1,12
Hvis samtidig administration ikke kan
undgås, anbefales samtidig
administration af atorvastatin og rifampin
med klinisk monitorering.
Rifampin 600 mg OD, 5 dage
(doser adskilt)
40 mg SD
0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage
40 mg SD
1,35
Lavere startdosis og klinisk monitorering
af disse patienter anbefales.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dage
40 mg SD
1,03
Lavere startdosis og klinisk monitorering
af disse patienter anbefales.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dage
40 mg SD
Nedsat initialdosis samt klinisk
monitorering anbefales. Daglig
atorvastatin-dosis bør ikke overstige 20
mg, når det administreres sammen med
boceprevir.
&
Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor
atorvastatin alene).
Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.
Indeholder en eller flere bestanddele, som hæmmer CYP3A4 og kan øge
plasmakoncentrationen af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4. Indtag af et 240 ml
glas grapejuice medførte også et fald i AUC på 20,4 % for den aktive orthohydroxy-metabolit.
Store mængder af grapejuice (over 1,2 l dagligt i 5 dage) øgede atorvastatins AUC 2,5 gange
og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).
Ratio er baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter indtagelse.
OD = en gang dagligt; SD = enkeltdosis; BID = to gange dagligt; TID = tre gange dagligt; QID =
fire gange dagligt.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 9 af 22
Tabel 2: Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidlers farmakokinetik
Atorvastatin og doseringsregime
Samtidigt administreret lægemidel
Lægemiddel/dosis (mg)
ratio
&
Klinisk anbefaling
80 mg OD i 10 dage
Digoxin 0,25 mg OD,
20 dage
1,15
Patienter, som
tager digoxin, bør
monitoreres.
40 mg OD i 22 dage
Oral kontraception OD,
2 måneder
- norethindron 1 mg
-ethinylestradiol 35 µg
1,28
1,19
Ingen specifik
anbefaling.
80 mg OD i 15 dage
*Phenazon, 600 mg SD
1,03
Ingen specifik
anbefaling
10 mg SD
Tipranavir 500 mg BID/
ritonavir 200 mg BID, 7
dage
1,08
Ingen særlig
rekommandation
10 mg OD i 4 dage
Fosamprenavir 1400
BID, 14 dage
0,73
Ingen særlig
rekommandation
10 mg OD i 4 dage
Fosamprenavir 700 mg
BID/ritonavir 100 mg
BID, 14 dage
0,99
Ingen særlig
rekommandation
&
Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor
atorvastatin alene).
Samtidig administration af flere doser atorvastatin og phenazon viste en lille eller slet ingen
virkning i clearance af phenazon.
OD = en gang dagligt; SD = enkeltdosis; BID = to gange dagligt
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den
pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde
for de ovenfor nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på hanners eller hunners fertilitet (se pkt.
5.3).
Fertile kvinder
Fertile kvinder bør anvende passende kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).
Graviditet
Atorker er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden hos gravide kvinder
er ikke fastlagt. Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos
gravide kvinder. Der er i sjældne tilfælde modtaget indberetninger om medfødte
misdannelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyreforsøg
har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Maternel behandling med atorvastatin kan mindske fosterets niveauer af mevalonat, som er
et forstadie i kolesterolbiosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og normalt bør
dk_hum_42349_spc.doc
Side 10 af 22
seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditet have ringe virkning på den
langsigtede risiko, som er forbundet med primær hyperkolesterolæmi.
Derfor bør Atorker ikke anvendes til kvinder, som er gravide, forsøger at blive gravide
eller har mistanke om, at de er gravide. Behandling med Atorker bør afbrydes under
graviditeten, eller indtil det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3.)
Amning
Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human modermælk. Hos
rotter svarer plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter til
koncentrationerne i mælk (se pkt. 5.3). Da der er risiko for alvorlige bivirkninger, bør
kvinder, som tager Atorker, ikke amme deres spædbørn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er
kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Atorvastatin påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Ifølge databasen over atorvastatin-placebokontrollerede kliniske forsøg med 16.066
patienter (8755 fik atorvastatin og 7311 placebo) blev patienterne behandlet i gennemsnit
53 uger, og 5,2 % på atorvastatin standsede behandlingen pga. bivirkninger sammenlignet
med 4,0 % af patienterne der fik placebo. På baggrund af data fra kliniske studier og
omfattende erfaring efter markedsføring fremgår atorvastatins bivirkningsprofil af
nedennævnte tabel.
Anslåede hyppigheder af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende: meget almindelig
(>1/10), almindelig (> 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (> 1/1.000 til < 1/100), sjælden (>
1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (> 1/10.000),
ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme:
Almindelig: Nasopharyngitis.
Blod og lymfesystem:
Sjælden: Trombocytopeni.
Immunsystemet
Almindelig: Allergiske reaktioner.
Meget sjælden: Anafylaksi.
Metabolisme og ernæring
Almindelig: Hyperglykæmi.
Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, anoreksi
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig: Mareridt, insomni.
Nervesystemet:
Almindelig: Hovedpine.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 11 af 22
Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.
Sjælden: Perifer neuropati.
Øjne:
Ikke almindelig: Sløret syn.
Sjælden: Synsforstyrrelser.
Øre og labyrint:
Ikke almindelig: Tinnitus.
Meget sjælden: Høretab.
Luftveje, thorax og mediastinum:
Almindelig: Smerter i næse- og halssvælg, epistaxis.
Mave-tarm-kanalen:
Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.
Ikke almindelig: Opkastning, smerter i øvre og nedre abdomen, bøvsen, pancreatitis.
Lever og galdeveje
Ikke almindelig: Hepatitis.
Sjælden: Kolestase.
Meget sjælden: Leversvigt.
Hud og subkutane væv:
Ikke almindelig: Urticaria, huddslæt, pruritus, alopecia.
Sjælden: Angioneurotisk ødem, bulløs dermatitis, inklusive erythema multiforme, Stevens-
Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Almindelig: Myalgi, artralgi, smerter i ekstremitet, muskelspasmer, hævede led,
rygsmerter.
Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.
Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, muskelruptur, tendenopati af og til med
komplikationen ruptur.
Meget sjælden: Lupus-lignende syndrom.
Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4)
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden: Gynækomasti.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, pyreksi.
Undersøgelser:
Almindelig: Abnormale leverfunktionstest, forhøjet kreatinkinase i blodet.
Ikke almindelig: Leukocyturi.
Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret forhøjede
serumtransaminaser hos patienter, der fik atorvastatin. Disse ændringer var for det meste
milde og forbigående, og det var ikke nødvendigt at seponere behandlingen. Der forekom
klinisk relevante (> 3 gange øvre normalgrænse) forhøjelser i serumtransaminaser hos
dk_hum_42349_spc.doc
Side 12 af 22
0,8 % af de patienter, der fik atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisrelaterede og var
reversible hos alle patienter.
I kliniske forsøg forekom forhøjet serumkreatinkinase (CK) over tre gange den øvre
normalgrænse hos 2,5 % af de patienter, der fik atorvastatin, hvilket svarer til
observationer for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på
mere end 10 gange den øvre normalgrænse forekom hos 0,4 % af de atorvastatin-
behandlede patienter (se pkt. 4.4).
Klasseeffekter:
Seksuel dysfunktion
Depression
Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)
Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer
(fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m
, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i
anamnesen)
Pædiatrisk population
Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder sikkerhedsdata for 249 pædiatriske patienter,
der fik atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 14 patienter var mellem 6 og 9 år, og
228 patienter var mellem 10 og 17 år.
Nervesystemet
Almindelig: Hovedpine
Mave-tarm-kanalen
Almindelig: Abdominalsmerter
Undersøgelser
Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet blod-kreatinin-fosfokinase
Ud fra de tilgængelige data forventes frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos
børn og unge at være de samme som hos voksne. Der er begrænset erfaring med sikkerhed
ved langtidsbehandling hos børn og unge.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Der findes ikke en specifik behandling af overdosering med Atorker. I tilfælde af over-
dosering bør patienten behandles symptomatisk, og de fornødne støtteforanstaltninger
iværksættes efter behov. Leverfunktionstest og serum-CK-målinger bør udføres. På grund
dk_hum_42349_spc.doc
Side 13 af 22
af en voldsom binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at
forstærke clearance af atorvastatin signifikant.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 AA 05. Lipidmodificerende stoffer, HMG-CoA-reduktasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det hastigheds-
begrænsende enzym, der er ansvarligt for konvertering af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-co-
enzym A til mevalonat, et forstadium til steroler inklusive kolesterol.
Triglycerider og kolesterol i leveren indgår i lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL)
og frigives i plasma, hvorfra de transporteres til perifere væv. Lavdensitetslipoprotein
(LDL) dannes af VLDL og kataboliseres især af receptoren med høj affinitet for LDL
(LDL-receptoren).
Atorvastatin sænker plasma-kolesterol-og lipoproteinserumkoncentrationer ved at hæmme
syntesen af HMG-CoA-reduktase og derefter kolesterolbiosyntese i leveren samt øger
antallet af lever-LDL-receptorer på celleoverfladen for at øge optagelse og katabolisering
af LDL.
Atorvastatin reducer LDL-produktion og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin
frembringer en omfattende og vedvarende stigning i LDL-receptoraktivitet kombineret
med en forbedring af kvaliteten af LDL-partikler i kredsløbet.
Atorvastatin reducerer effektivt LDL-C hos patienter med homozygot familiær hyper-
kolesterolæmi, en population, der sædvanligvis ikke reagerer på lipidsænkende lægemidler.
Atorvastatin har vist sig at sænke total-C (30 %-46 %), LDL-C (41 %-61 %),
apolipoprotein B (34 %-50 %) og triglycerider (14 %-33 %), men forårsagede variable
stigninger i HDL-C og apolipoprotein A1 i et dosisresponsstudie. Disse resultater er
konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære
former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi samt hos patienter med
ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.
Det er vist, at reduktion i total-C, LDL-C og apolipoprotein B reducerer risikoen for
kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
I et 8-ugers open-label multicenterforsøg med "compassionate use" med en
forlængelsesfase af variabel længde deltog 335 patienter, hvoraf 89 var identificeret som
patienter med familær hyperkolæsterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige
procentvise reduktion i LDL-C omkring 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser på
op til 80 mg/dag.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 14 af 22
Arteriosklerose
I forsøget Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) blev
virkningen af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standardlipidsænkning
med pravastatin 40 mg på koronar arteriosklerose evalueret ved hjælp af intravaskulær
ultralydsscanning (IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom.
I dette randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske multicenterforsøg udførtes
IVUS ved baseline og efter 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253)
sås ingen progression af arteriosklerose.
Den mediane procentvise ændring i forhold til baseline i total atheromavolumen (det
primære forsøgskriterium) var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001)
i pravastatingruppen (n=249). Sammenholdt med pravastatin var virkningen af atorvastatin
statistisk signifikant (p=0,02). Intensiv lipidsænknings virkning på kardiovaskulære
endepunkter (f.eks. behov for revaskularisering, ikke-fatal myokardieinfarkt, død pga.
koronar sygdom) indgik ikke i forsøget.
I atorvastatingruppen blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,04 mmol/l
(78,9 mg/dl
30) fra baseline 3,89 mmol/l
0,7(150 mg/dl
28, og i pravastatingruppen
blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,85 mmol/l
0,7 (110 mg/dl
26) fra baseline
3,89 mmol/l
0,7 (150 mg/dl
26) (p<0,0001). Atorvastatin medførte også en signifikant
sænkning af gennemsnitligt totalkolesterol med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
gennemsnitlige triglyceridniveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) og
gennemsnitligt apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001).
Atorvastatin øgede gennemsnitligt HDL-C med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=ikke
signifikant).
Der sås en gennemsnitlig reduktion på 36,4 % i CRP i atorvastatingruppen sammenlignet
med en reduktion på 5,2 % i pravastatingruppen (p<0,0001).
Forsøgsresultaterne blev opnået for styrken 80 mg, hvorfor disse ikke kan ekstrapoleres til
de lavere doser.
De to behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår sikkerhed og tolerance.
Det blev i dette forsøg ikke undersøgt, hvordan intensiv lipidsænkning påvirker vigtige
kardiovaskulære endepunkter. Derfor er der ikke kendskab til den kliniske betydning af
sådanne billeddiagnostiske resultater for primær og sekundær profylakse af
kardiovaskulære hændelser.
Akut koronarsyndrom
I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin
n=1538; placebo n=1548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).
Behandling blev initieret under den akutte fase efter hospitalsindlæggelse og varede i en
periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlængede tiden til forekomst
af kombineret primært endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-fatal MI,
genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver
hospitalsindlæggelse, med en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes primært en
risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på
myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt
signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).
dk_hum_42349_spc.doc
Side 15 af 22
Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL-forsøget var i overensstemmelse med det, der er
beskrevet i pkt. 4.8.
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal koronar hjertesygdom blev vurderet i et
randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, ASCOT-LLA (Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Patienterne var hypertensive,
40-79 år gamle og uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina pectoris, og
de havde totalkolesterol ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de
prædefinerede kardiovaskulære risikofaktorer: hankøn, alder ≥55 år, ryger, diabetes,
anamnestisk koronar hjertesygdom (CHD) hos en slægtning i første led, totalkolesterol:
HDL-kolesterol>6, perifer karsygdom, venstre ventrikel hypertrofi, tidligere
cerebrovaskulært attak, specifik EKG-anomali, proteinuri/albuminuri. Ikke alle de
inkluderede patienter bedømtes til at have en høj risiko for første kardiovaskulære
hændelse.
Patienterne blev behandlet med antihypertensiva (et regime med enten amlodipin eller
atenolol) og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5168) eller placebo (n=5137).
Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:
Hændelse
Relativ
risiko-
reduktion
Antal hændelser
(atorvastatin
versus placebo)
Absolut risiko-
reduktion
p-værdi
Fatal CHD plus ikke-
fatal MI
36 %
100 versus 154
1,1 %
0,0005
Kardiovaskulære
hændelser og
revaskulariserings-
procedurer i alt
20 %
389 versus 483
1,9 %
0,0008
Koronare hændelser,
totalt
29 %
178 versus 247
1,4 %
0,0006
Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median
opfølgning på 3,3 år.
CHD = koronar hjertesygdom. MI = myokardieinfarkt.
Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet reduceredes ikke signifikant (185 versus 212
hændelser, p=0,17 og 74 versus 82 hændelser, p=0,51). I undergruppeanalyser fordelt på
køn (81 % mænd, 19 % kvinder) sås en gunstig virkning af atorvastatin hos mændene, men
den kunne ikke påvises hos kvinderne, hvilket muligvis skyldtes den lave forekomst af
hændelser i undergruppen med kvinder. Samlet mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var
numerisk højere blandt kvindelige patienter (38 versus 30 og 17 versus 12), men dette var
ikke statistisk signifikant. Der forekom signifikant interaktion mellem denne behandling og
antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunkt (fatal CHD plus
ikke-fatal MI) blev reduceret signifikant af atorvastatin hos patienter, der fik amlodipin
(risikoforhold 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men ikke hos dem, der fik atenolol
(risikoforhold 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal kardiovaskulær sygdom blev også evalueret i
et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenterforsøg, CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) hos patienter med type 2-diabetes i
dk_hum_42349_spc.doc
Side 16 af 22
aldersgruppen 40-75 år uden tidligere kardiovaskulær sygdom og med LDL-C≤4,14 mmol/
l (160 mg/dl) og triglycerider ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af
følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller
makroalbuminuri.
Patienterne fik enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1428) eller placebo (n=1410) i op til 3,9
år i gennemsnit.
Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:
Hændelse
Relativ
risiko-
reduktion
Antal hændelser
(atorvastatin
versus placebo)
Absolut risiko-
reduktion
p-værdi
Større
kardiovaskulære
hændelser (fatal og
ikke-fatal AMI, stum
MI, akut død pga.
CHD, ustabil angina
pectoris, CABG,
PTCA,
revaskularisering,
apopleksi)
37 %
83 versus 127
3,2 %
0,0010
MI (fatal og
ikke-fatal, AMI, stum
42 %
38 versus 64
1,9 %
0,0070
Apopleksi (fatal og
ikke-fatal)
48 %
21 versus 39
1,3 %
0,0163
Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median
opfølgning på 3,9 år.
AMI = akut myokardieinfarkt, CABG = koronar bypassoperation, CHD = koronar
hjertesygdom, MI = myokardieinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar
angioplastik.
Det var ikke muligt at påvise forskellig behandlingseffekt afhængigt af patientens køn,
alder eller LDL-C ved baseline.
Der sås en gunstig udvikling i mortalitet (82 dødsfald i placebogruppen versus 61 dødsfald
i atorvastatingruppen, p=0,0592),
Tilbagevendende apopleksi
I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev
virkningen af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos
4731 patienter, som havde haft apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA) inden for
de forudgående 6 måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. Patienterne
var 60 % mænd på 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) med et gennemsnitligt
LDL-kolesteroltal på 133 mg/dl (3,4 mmol/l) ved baseline. Gennemsnitligt LDL-C var 73
mg/dl (1,9 mmol/l) under behandling med atorvastatin og 129 mg/dl (3,3 mmol/l) under
behandling med placebo. Medianopfølgning var 4,9 år.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 17 af 22
Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for fatal eller ikke-fatal
apopleksi med 15 % (risikoforhold 0,85, 95 % KI, 0,72-1,00, p=0,05 eller 0,84, 95 % KI,
0,71-0,99, p=0,03 efter justering af baselinefaktorer) sammenlignet med placebo. Død
totalt uanset årsag var 9,1 % (216/2365) for atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) for
placebo.
I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af iskæmisk apopleksi
(218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk
apopleksi (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p=0,02) i forhold til placebo.
Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde
haft hæmoragisk apopleksi (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold
4,06, 95 % KI, 0,84-19,57) og risikoen for iskæmisk apopleksi var sammenlignelig
mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold 1,64,
95 % KI, 0,27-9,82).
Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde
haft lakunær infarkt, da de indgik i forsøget (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for
placebo, risikoforhold 4,99, 95 % KI, 1,17-14,61), men risikoen for iskæmisk
apopleksi faldt også hos disse patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for
placebo, risikoforhold 0,76, 95 % KI, 0,57-1,02). Det er muligt, at nettorisikoen for at
få apopleksi er forhøjet hos patienter, der har lakunær infarkt i anamnesen og tager
atorvastatin 80 mg/dag.
Død totalt uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) i
subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Total mortalitet
uanset årsag var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i
subgruppen af patienter, der tidligere havde haft lakunær infarkt.
Pædiatrisk population
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år
Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik
samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetiske
bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l.
Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen
6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie
≥2.
Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og 10 mg
daglig i kohorte B i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis
patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på <3,35 mmol/l i uge 4, og hvis
atorvastatin var veltolereret.
Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og apolipo-
protein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev
fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.
Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om
forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den
gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 18 af 22
ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-
label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år
(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller svær
hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger,
hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatindosis var 10 mg 1 gang daglig i de
første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var >3,36 mmol/l.
Atorvastatin sænkede signifikant total- kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og
apolipoprotein B i blodet i den 26-ugers dobbeltblindede fase. Gennemsnitlig LDL-
kolesterol var på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med
5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen i den 26-ugers dobbeltblindede fase.
Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i
alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (N=25) gav en
signifikant reduktion i LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol
(N=31).
Et særligt klinisk program ("compassionate use" med patienter med svær
hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske
patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg
atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.
Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet
og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af
heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot
familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær
hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for
information om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift, og maksimal plasmakoncentration (C
nås i løbet af 1-2 timer. Omfanget af absorptionen stiger proportionalt med doseringen af
atorvastatin. Atorvastatins biotilgængelighed efter oral indtagelse af filmovertrukne
tabletter er 95-99 % af den orale opløsnings biotilgængelighed. Atorvastatins absolutte
biotilgængelighed er ca. 12 %, og den systemiske tilgængelighed af HMG-CoA-
reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den lave systemiske tilgængelighed skyldes
præsystemisk clearance i mave-tarm-kanalens slimhinde og/eller førstepassage-
metabolisme i leveren.
Fordeling
Gennemsnitligt fordelingsvolumen er ca. 381 l, og ≥98 % bindes til plasmaproteiner.
dk_hum_42349_spc.doc
Side 19 af 22
Biotransformation
Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater
og forskellige beta-oxidationsprodukter. Ud over andre omdannelsesveje metaboliseres
disse produkter yderligere ved glucuronidering. In vitro-hæmning af HMG-CoA-reduktase
af orto- og parahydroxylerede metabolitter svarer til hæmningen af atorvastatin. Ca. 70 %
af den cirkulerende hæmning af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.
Elimination
Atorvastatin elimineres primært i galde efter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme.
Atorvastatin synes dog ikke at gennemgå signifikant enterohepatisk recirkulation. Den
gennemsnitlige eliminationshalveringstid i plasma er ca. 14 timer hos mennesker.
Halveringstiden af HMG-CoA-reduktasehæmningen er som følge af aktive metabolitter ca.
20-30 timer.
Atorvastatin er substrat for levertransportørerne, det organiske aniontransporterende
polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af
atorvastatin er substrater for OATP1B1. Atorvastatin er også identificeret som substrat for
effluxtransportører, MDR1 (multidrug resistance protein 1) og BCRP (breast cancer
resistance protein), der kan begrænse den intestinale absorption og den biliære clearance af
atorvastatin.
Særlige patientgrupper
Ældre: Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos
raske ældre end hos yngre personer, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med
den, der ses hos yngre patientgrupper.
Pædiatrisk population: I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev pædiatriske patienter i
alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1 (N=15) og Tanner-stadie ≥2 (N=24) med heterozygot
familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l behandlet med hhv. 5
eller 10 mg tyggetabletter eller 10 eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig.
Legemsvægt var den eneste signifikante covariant i den farmakokinetiske model for
atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende clearance af atorvastatin efter oral
administration hos pædiatriske patienter var sammenlignelig med voksnes efter korrektion
for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og
total-kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatinniveauer.
Køn: Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger fra
koncentrationen hos mænd. (Kvinder: ca. 20 % højere for C
og ca. 10 % lavere for
AUC). Disse forskelle har ingen klinisk relevans og resulterer ikke i nogen klinisk
signifikante forskelle i den lipidregulerende virkning hos mænd og kvinder.
Nyreinsufficiens: Nyresygdom har ingen virkning på atorvastatins eller dets aktive
metabolitters plasmakoncentration eller deres effekt på lipiderne.
Leverinsufficiens: Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er
markant forhøjet (C
med ca. faktor 16 og AUC med faktor 11) hos patienter med
kronisk alkoholisk leversygdom (Childs-Pugh B).
SLOC1B1-polymorfisme: Lever-uptake af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder
atorvastatin, involverer OATP1B1-transporteren. Hos patienter med SLCO1B1-
polymorfisme er der risiko for forhøjet eksponering for atorvastatin, hvilket kan føre til
øget risiko for rabdomyolysise (se pkt. 4.4). Polymorfisme i genet, der koder for
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er associeret med en 2,4 gange højere atorvastatin-
eksponering (AUC) end hos personer uden denne genotypevariant (c.521TT). En genetisk
dk_hum_42349_spc.doc
Side 20 af 22
betinget hæmning af lever-uptake af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De
mulige konsekvenser for virkningen er ikke kendt.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Atorvastatin viste ikke mutagent og klastogent potentiale i et batteri på 4 in vitro-test og 1
in vivo-test. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus (som
medførte en 6-11 gange højere AUC0-24 timer hos mennesker ved den højeste anbefalede
dosis) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos
hunner. I dyreforsøg er det vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen
af embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen
indvirkning på fertiliteten og var ikke teratogent, men ved maternelle toksiske doser blev
der observeret føtal toksicitet hos rotter og kaniner. Rotteafkommets udvikling var
forsinket, og den postnatale overlevelse var nedsat på grund af moderdyrenes eksponering
for høje doser atorvastatin. Hos rotter er der vist placentaoverførsel. Hos rotter svarer
plasmakoncentrationerne af atorvastatin til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om
atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human brystmælk.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Mannitol
Cellulose, mikrokrystallinsk
Crospovidon
Natriumcarbonat, vandfrit
Povidon
L-methionin
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose 6cP
Titandioxid
Macrogol 6000
Talcum
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium/aluminium blisterpakning.
Tabletbeholder (HDPE) lukket med snap-on låg (LDPE) med forseglingsring og med
tørremiddel (silica gel).
dk_hum_42349_spc.doc
Side 21 af 22
Pakningsstørrelser
Blisterpakninger:
Atorker 10 mg filmovertrukne tabletter: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200
(10×20), 500 tabletter.
Atorker 20 mg filmovertrukne tabletter: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200
(10×20), 500 tabletter.
Atorker 40 mg filmovertrukne tabletter: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200
(10×20), 500 tabletter.
Tabletbeholder:
Atorker 10 mg filmovertrukne tabletter: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletter.
Atorker 20 mg filmovertrukne tabletter: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletter.
Atorker 40 mg filmovertrukne tabletter: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
Ikke anvendte lægemidler eller affald herfra bør destrueres i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Str
3011 Limassol
Cypern
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
10 mg:
42349
20 mg:
42350
40 mg:
42351
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
27. oktober 2009
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
16. oktober 2019
dk_hum_42349_spc.doc
Side 22 af 22