Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" 70 mg+140 mikrogram tabletter

13. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva", tabletter

0.

D.SP.NR.

29938

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

70 mg/2.800 IE

Hver tablet indeholder 70 mg alendronsyre som natriumtrihydrat, og 70 mikrogram (2.800

IE) cholecalciferol (D

-vitamin).

70 mg/5.600 IE

Hver tablet indeholder 70 mg alendronsyre som natriumtrihydrat, og 140 mikrogram

(5.600 IE) cholecalciferol (D

-vitamin).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver 70 mg/2.800 IE tablet indeholder op til 90 mg vandfrit lactose og 13,7 mg

saccharose.

Hver 70 mg/5.600 IE tablet indeholder op til 64 mg vandfrit lactose og 27,5 mg

saccharose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

70 mg/2.800 IE

Aflang, hvid/beige, bikonveks tablet, der er præget med 2800 på den ene side. Længde:

12,3 ± 0,2 mm. Bredde: 6,5 ± 0,2 mm.

70 mg/5.600 IE

Kapselformet, hvid/beige tablet, præget med 5600 på den ene side. Længde: 11,4 ± 0,2

mm. Bredde: 7,2 ± 0,2 mm.

56542_spc.docx

Side 1 af 15

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

70 mg/2.800 IE

Til behandling af postmenopausal osteoporose hos kvinder med risiko for D-

vitaminmangel. Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" reducerer risikoen for vertebrale

frakturer og hoftefrakturer.

70 mg/5.600 IE

Til behandling af postmenopausal osteoporose hos kvinder med risiko for D-

vitaminmangel og som ikke modtager D-vitamin tilskud.

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" reducerer risikoen for vertebrale frakturer og

hoftefrakturer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er en tablet en gang ugentlig.

Patienterne bør informeres om, at hvis de glemmer at tage en Alendronat/Cholecalciferol

"Zentiva" tablet, skal de tage den morgenen efter, de er kommet i tanke herom. De må ikke

tage 2 tabletter samme dag, men skal fortsætte med at tage 1 tablet 1 gang ugentlig på den

oprindeligt valgte ugedag.

På grund af sygdomsprocessen ved osteoporose er Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva"

beregnet til langtidsbehandling.

Den optimale varighed af bisphosphonatbehandling af osteoporose er ikke fastlagt.

Behovet for fortsat behandling skal revurderes regelmæssigt, baseret på fordele og mulige

risici af Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" for den enkelte patient, især efter anvendelse

i 5 år eller mere.

70 mg/2.800 IE

Patienterne skal have supplerende calcium, hvis indtagelsen fra kosten ikke er tilstrækkelig

(se pkt. 4.4). Yderligere tilskud af D-vitamin bør overvejes på individuel basis, idet der

tages hensyn til indtagelsen af D-vitamin fra vitaminer og kosttilskud. Ækvivalensen

mellem indtagelse af 2.800 IE D

-vitamin ugentlig i Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva"

og daglig dosering af D-vitamin 400 IE er ikke undersøgt.

70 mg/5.600 IE

Patienterne skal have supplerende calcium, hvis indtagelsen fra kosten ikke er tilstrækkelig

(se pkt. 4.4). Ækvivalensen mellem indtagelse af 5.600 IE D

-vitamin ugentlig i

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" og daglig dosering af D-vitamin 800 IE er ikke

undersøgt.

56542_spc.docx

Side 2 af 15

Ældre patienter

Der er i kliniske forsøg ikke vist aldersrelateret forskel i alendronats virkning eller

sikkerhedsprofil.

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig til ældre patienter.

Patienter med nedsat nyrefunktion

På grund af manglende erfaring bør Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" ikke gives til

patienter med nedsat nyrefunktion, hvor kreatinin-clearance er <35 ml/min. Dosisjustering

er ikke nødvendig hos patienter med kreatinin-clearance >35 ml/min.

Pædiatrisk population

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke

klarlagt. Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" bør ikke anvendes til børn under 18 år, da

der ikke foreligger data vedrørende kombinationen af alendronsyre/cholecalciferol. De

foreliggende data for alendronsyre hos den pædiatriske population er beskrevet i pkt. 5.1.

Administration

Oral anvendelse.

For at sikre tilstrækkelig absorption af alendronat:

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" skal tages sammen med almindeligt postevand (ikke

mineralvand) mindst 30 minutter før indtagelse af dagens første måltid, drikkevarer eller

lægemidler (inklusive antacida, calciumtilskud og vitaminer). Andre drikkevarer (inklusive

mineralvand), mad samt visse lægemidler kan nedsætte absorptionen af alendronat (se pkt.

4.5 og 4.8).

Følgende instruktioner skal følges nøjagtigt for at minimere risikoen for øsofagusirritation

og relaterede bivirkninger (se pkt. 4.4):

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" skal tages, efter patienten er stået op, og skal

tages sammen med et helt glas postevand (mindst 200 ml).

Patienten skal sluge Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" tabletten hel. Patienten må

ikke knuse eller tygge tabletten eller lade tabletten opløse i munden på grund af risiko

for orofaryngeale ulcerationer.

Patienten må ikke ligge ned de første 30 minutter efter indtagelse af

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" og før dagens første måltid er indtaget.

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" må ikke tages ved sengetid eller før patienten er

stået op om morgenen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Øsofagusabnormaliteter og andre faktorer, som forsinker øsofagustømning, såsom

striktur eller akalasi.

Manglende evne til at stå eller sidde oprejst i mindst 30 minutter.

Hypokalcæmi.

56542_spc.docx

Side 3 af 15

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Alendronat

Øvre gastrointestinale bivirkninger

Alendronat kan forårsage lokal irritation af slimhinderne i den øvre del af gastrointestinal-

kanalen. På grund af risiko for forværring af den tilgrundliggende sygdom, skal der udvises

forsigtighed, når alendronat gives til patienter med aktive, øvre gastrointestinale

problemer, såsom dysphagi, øsofagussygdom, gastritis, duodenitis, ulcera eller alvorlig

gastrointestinal sygdom, såsom peptisk ulcus (inden for det seneste år), aktiv

gastrointestinal blødning, eller til patienter, der har fået foretaget kirurgiske indgreb i øvre

gastrointestinalkanal ud over pyloroplastik (se pkt. 4.3). Hos patienter med kendt Barretts

øsofagus bør receptudskriveren overveje fordele og mulige risici ved alendronat individuelt

hos patienten.

Der er rapporteret om øsofageale reaktioner (nogle gange alvorlige og indlæggelses-

krævende), såsom øsofagitis, øsofageale ulcera samt øsofaguserosioner, i sjældne tilfælde

efterfulgt af øsofagusstriktur, hos patienter i behandling med alendronat. Lægen skal derfor

være opmærksom på alle tegn og symptomer, der kan indikere mulige øsofageale

reaktioner, og patienterne skal instrueres om at seponere behandlingen med alendronat og

søge læge, hvis de udvikler symptomer på øsofageal irritation, såsom dysphagi,

synkesmerter, retrosternale smerter eller ny/forværret halsbrand (se pkt. 4.8).

Risikoen for alvorlige, øsofageale bivirkninger synes større hos patienter, der ikke tager

alendronat som foreskrevet, og/eller som fortsætter med at tage alendronat efter at have

udviklet symptomer, der tyder på øsofageal irritation. Det er meget vigtigt, at patienterne

modtager, og forstår, fuldstændig information om dosering (se pkt. 4.2). Patienterne skal

informeres om, at risikoen for øsofagusproblemer kan øges, hvis disse instruktioner ikke

følges.

Selvom der i omfattende kliniske undersøgelser ikke er observeret øget risiko for ulcus

ventriculi og ulcus duodeni, har der (efter markedsføring) været sjældne rapporter herom, i

nogle tilfælde var disse alvorlige og med komplikationer (se pkt. 4.8).

Osteonekrose i kæben

Kæbeosteonekrose, som normalt er associeret med tandudtrækning og/eller lokal infektion

(inklusive osteomyelitis), er rapporteret hos cancerpatienter, som modtager

behandlingsregimer, inklusive primært intravenøst administrerede bisphosphonater. Mange

af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider. Kæbeosteonekrose er også

rapporteret hos patienter med osteoporose, der får orale bisphosphonater.

Følgende risikofaktorer bør tages i betragtning, når den enkelte patients risiko for

udvikling af osteonekrose i kæben vurderes:

Potensen af bisphosphonat (højest for zoledronsyre), administrationsvej (se ovenfor) og

kumulativ dosis

Cancer, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, angiogenesehæmmere, rygning

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, sygdom i parodontiet, invasive dentale

indgreb og dårlig tilpasning af tandproteser.

56542_spc.docx

Side 4 af 15

En undersøgelse af tænderne med hensigtsmæssig præventiv tandlægebehandling bør

overvejes før behandling med bisphosphonater hos patienter med dårlig tandstatus.

Mens de er i behandling, bør disse patienter om muligt undgå invasive dentale indgreb.

Hos patienter, der udvikler kæbeosteonekrose under behandling med bisphosphonat, kan

dental kirurgi forværre tilstanden. For patienter, hvor dentale indgreb er nødvendige, findes

der ingen tilgængelige data, der viser, om seponering af behandling med bisphosphonat

reducerer risikoen for kæbeosteonekrose.

Den behandlende læges kliniske vurdering bør være vejledende for den enkelte patients

behandlingsplan og være baseret på individuel benefit/risk-vurdering.

Under behandling med bisphosphonat bør patienten opfordres til at opretholde en god

mundhygiejne, rutinemæssigt gå til tandlæge og rapportere alle orale symptomer såsom

tandmobilitet, smerter eller hævelse.

Osteonekrose af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisphosphonater, hovedsageligt i

forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen

inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller

traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos patienter, der får

behandling med bisphosphonater, og som udviser øresymptomer såsom øresmerter eller

udflåd fra øret eller kroniske infektioner i øret.

Knogle-, led- og muskelsmerter

Knogle-, led- og/eller muskelsmerter er rapporteret hos patienter, der tager

bisphosphonater. I henhold til erfaring efter markedsføring har disse symptomer sjældent

været alvorlige og/eller invaliderende (se pkt. 4.8). Tiden til symptomdebut varierede fra

en dag til adskillige måneder efter behandlingsstart.

De fleste patienter oplevede symptomlindring efter seponering af behandlingen. For en

undergruppe genopstod symptomerne, da de igen fik det samme lægemiddel eller andet

bisphosphonat.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrochantære og diafyseale femurfrakturer ved

bisphosphonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse

transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige

under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer

efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med

tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den

komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisphosphonater, og

som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også

blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisphosphonat hos patienter med

mistanke om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret

på en individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisphosphonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal

evalueres for en ufuldstændig femurfraktur.

56542_spc.docx

Side 5 af 15

Nedsat nyrefunktion

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" anbefales ikke til patienter med nedsat nyrefunktion,

hvor kreatinin-clearance er

<35 ml/min (se pkt. 4.2).

Knogle- og mineralmetabolisme

Andre årsager til osteoporose end østrogenmangel og aldring bør overvejes.

Hypokalcæmi skal korrigeres før behandling med Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva"

indledes (se pkt. 4.3). Andre lidelser, som påvirker mineralmetabolismen (såsom D-

vitaminmangel og hypoparathyroidisme), skal også behandles effektivt, før behandling

med Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" initieres. Indholdet af D-vitamin i

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" er ikke velegnet til opretning af D-vitaminmangel.

Hos patienter med disse lidelser bør serumcalcium og symptomer på hypokalcæmi

monitoreres under behandling med Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva".

På grund af alendronats positive virkning på øgning i knoglemineraltætheden, kan der

opstå fald i serumcalcium og serumphosphat, især hos patienter, der tager

glukokortikoider, da calciumabsorptionen kan være nedsat. Nedgangen er som regel lille

og ikke symptomatisk. Der har dog været sjældne rapporter om symptomatisk

hypokalcæmi, som nogle gange har været alvorligt, og som ofte er forekommet hos

patienter med prædisponering (f.eks. hypoparatyroidisme, D-vitaminmangel og

calciummalabsorption) (se pkt. 4.8).

Cholecalciferol

-vitamin kan øge sværhedsgraden af hyperkalcæmi og/eller hyperkalciuri, når det gives

til patienter med sygdomme, der er forbundet med ureguleret overproduktion af calcitriol

(f.eks. leukæmi, lymphoma, sarcoidosis). Urin og serumcalcium bør monitoreres hos disse

patienter.

Patienter med malabsorption kan måske ikke optage tilstrækkeligt D

-vitamin.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose og saccharose og bør ikke anvendes til patienter med

sjælden arvelig fructoseintolerance, arvelig galactoseintolerance, en særlig form af arvelig

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency), glucose/galactose malabsorption eller sucrase-

isomaltasemangel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Alendronat

Ved samtidig administration kan mad og drikkevarer (inklusive mineralvand),

calciumtilskud, antacida samt visse peroralt administrerede lægemidler påvirke

absorptionen af alendronat. Patienten skal derfor vente mindst 30 minutter efter indtag af

alendronat, før der indtages andre perorale lægemidler (se pkt. 4.2 og 5.2).

Da anvendelse af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) er forbundet

med gastrointestinal irritation, bør forsigtighed udvises ved samtidig brug af alendronat.

56542_spc.docx

Side 6 af 15

Cholecalciferol

Olestra, mineralske olier, orlistat og galdesyremidler (colestyramin, colestipol) kan svække

optagelsen af D-vitamin. Antiepileptika, cimetidin og thiazider kan øge katabolismen af D-

vitamin. Yderligere D-vitamintilskud kan overvejes på individuel basis.

4.6

Graviditet og amning

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" er kun beregnet til anvendelse hos postmenopausale

kvinder, og bør derfor ikke anvendes under graviditet eller af ammende kvinder.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra brug af alendronat til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet. Alendronat givet til gravide rotter

forårsagede dystocia relateret til hypokalcæmi (se pkt. 5.3). Dyreforsøg har vist

hyperkalcæmi og toksicitet i forbindelse med reproduktion ved høje doser af D-vitamin (se

pkt. 5.3). Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" må ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om alendronat/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Alendronate må ikke anvendes under amning.

Cholecalciferol og nogle af dets aktive metabolitter udskilles i modermælk.

Fertilitet

Bisphosphonater inkorporeres i knoglematrix, hvorfra de gradvist frigives over en årelang

periode.

Mængden af bisphosphonat, der inkorporeres i knoglerne hos voksne, og dermed den

mængde, der er tilgængelig for frigivelse tilbage til systemisk cirkulation, er direkte

relateret til dosis og varigheden af bisphosphonatbehandlingen (se pkt. 5.2). Der er ingen

data vedrørende føtal risiko hos mennesker. Der er dog en teoretisk risiko for fosterskader,

fortrinsvis af knoglemæssig karakter, hvis en kvinde bliver gravid efter afsluttet

behandlingsforløb med bisphosphonat. Der er ikke undersøgt, om variabler, såsom tiden

fra seponering af behandling med bisphosphonat til undfangelse, den specifikke type

bisphosphonat samt indgivelsesmåde (intravenøs versus oral), har indflydelse på risikoen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" kan have moderat indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner hos patienter, der oplever visse bivirkninger (f.eks.

sløret syn, svimmelhed og svære knogle-, muskel- eller ledsmerter (se pkt. 4.8)).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger er øvre gastrointestinale bivirkninger, herunder

abdominalsmerter, dyspepsi, øsofageal ulcus, dysfagi, abdominal udspiling og

syreregurgitation (> 1 %).

Bivirkningstabel

Nedenstående bivirkninger er indberettet i forbindelse med kliniske undersøgelser med

alendronat og/eller efter markedsføring.

56542_spc.docx

Side 7 af 15

Der er ikke identificeret nye bivirkninger af kombinationen alendronat og cholecalciferol.

Frekvenserne er defineret således: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner inklusive

urticaria og angioødem

Metabolisme og ernæring

Sjælden

Symptomatisk hypokalcæmi, ofte i

forbindelse med prædisponerende

faktorer

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Dysgeusi

Øjne

Ikke almindelig

Øjenbetændelse (uveitis, scleritis

eller episcleritis)

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo

Meget sjælden

Osteonekrose af øregangen

(klassebivirkning for

bisphosphonater)

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Abdominalsmerter, dyspepsi,

obstipation, diarré, flatulens,

øsofageal ulcus*, dysfagi*,

abdominal udspiling,

syreregurgitation

Ikke almindelig

Kvalme, opkastning, gastritis,

øsofagitis*, øsofageal erosion*,

melaena

Sjælden

Øsofagusstriktur*, oropharyngeal

ulceration*, øvre gastrointestinale

PUB’er (perforation, ulcera,

blødning)

Hud og subkutane væv

Almindelig

Alopeci

, kløe

Ikke almindelig

Udslæt, erythema

Sjælden

Udslæt med lysoverfølsomhed,

alvorlige hudreaktioner inklusive

Stevens-Johnson's syndrom

og toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Muskuloskeletale (knogle, muskel

eller led) smerter, som kan være

voldsomme

†§

Almindelig

Ledhævelse

Sjælden

Kæbeosteonekrose

‡§

; atypiske

subtrochantære og diafyseale

femurfrakturer (bisphosphonat

klassebivirkning)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Asteni†, perifert ødem

Ikke almindelig

Forbigående symptomer som i en

akut-fase respons (myalgi,

utilpashed og sjældent feber), typisk

i forbindelse med initiering af

behandlingen

56542_spc.docx

Side 8 af 15

Se pkt. 4.4

I kliniske forsøg var hyppigheden i gruppen, der fik lægemidlet, sammenlignelig med

gruppen, der fik placebo.

* Se pkt. 4.2 og 4.4

Denne bivirkning blev identificeret via post-marketing overvågning. Hyppigheden sjælden

blev estimeret ud fra relevante kliniske forsøg.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail:

mailto:

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Alendronat

Symptomer

Overdosering kan forårsage hypokalcæmi, hypophosphatæmi og øvre gastrointestinale

bivirkninger som mavebesvær, halsbrand, øsofagitis, gastritis eller ulcus.

Behandling

Der er ingen specifik information vedrørende behandling af overdosering med alendronat. I

tilfælde af overdosering med Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" bør der indtages mælk

eller antacida for at binde alendronat. På grund af risiko for øsofageal irritation bør

opkastning ikke induceres, og patienten skal forblive oprejst.

Cholecalciferol

D-vitamin toksicitet er ikke blevet dokumenteret under kronisk behandling hos generelt

raske voksne ved en dosis på mindre end 10.000 IE/dag. I en klinisk undersøgelse med

raske voksne blev en D

- vitamin dosis på 4.000 IE/dag givet i op til fem måneder ikke

forbundet med hyperkalciuri eller hyperkalcæmi.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M 05 BB 03. Midler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater,

kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" er en kombinationstablet indeholdende de to aktive

stoffer alendronatnatriumtrihydrat og cholecalciferol (D

-vitamin)

56542_spc.docx

Side 9 af 15

Virkningsmekanisme

Alendronat

Alendronatnatrium er et bisphosphonat, der hæmmer osteoklasters knogleresorption uden

direkte virkning på knogleopbygningen. Prækliniske undersøgelser har vist, at alendronat

primært lokaliseres til steder med aktiv resorption. Osteoklasteraktiviteten hæmmes, men

rekruttering eller tilhæftning af osteoklaster påvirkes ikke. Knoglemassen, der dannes

under behandling med alendronat, har normal knoglestruktur.

Cholecalciferol (D

-vitamin)

-vitamin dannes i huden ved omdannelse af 7-dehydrocholesterol til D

-vitamin ved

hjælp af ultraviolet lys. Ved mangel på tilstrækkelig eksponering for sollys er D

-vitamin

et væsentligt kosttilskud. D

-vitamin omdannes til 25-hydroxyvitamin D

i leveren og

lagres indtil der er brug for det. Omdannelse til det aktive calcium-mobiliserende hormon

1,25-dihydroxyvitamin D

(calcitriol) i nyrerne reguleres stramt. Den vigtigste funktion for

1,25 dihydroxyvitamin D

er at øge den intestinale absorption af både calcium og phosphat

såvel som at regulere serumcalcium, renal calcium og phosphatudskillelsen,

knogleopbygningen og knogleresorptionen.

-vitamin er nødvendig for den normale knogleopbygning. D-vitaminmangel udvikles,

når både eksponering for sollys og indtaget gennem kosten er utilstrækkelig. Insufficiens er

forbundet med negativ calciumbalance, knogletab og øget risiko for knoglefraktur. I svære

tilfælde resulterer manglen

i sekundær hyperparathyroidisme, hypophosphatæmi, proksimal muskelsvaghed og

osteomalaci.

Yderligere forøges risiko for fald og fraktur hos osteoporotiske patienter. D-vitamintilskud

reducerer disse risici og deres konsekvenser.

Osteoporose er defineret som knoglemineraltætheden (BMD) for columna spinalis eller

hofte på 2,5 standarddeviationer (SD) under middelværdien for en normal ung population

eller som tidligere skørhedsfraktur uden hensyntagen til BMD.

Klinisk virkning og sikkerhed

Alendronsyre-/cholecalciferolundersøgelser

70 mg/2.800 IE

Effekten af den lave dosis af alendronsyre/cholecalciferol (alendronat 70 mg/D

-vitamin

2.800 IE) på D-vitamin status blev påvist i en 15 ugers multinational undersøgelse, der

inkluderede 682 postmenopausale kvinder med osteoporose (serum 25-hydroxyvitamin D

ved baseline: Gennemsnit, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; variationsbredde, 22,5-225 nmol/l [9-90

ng/ml]). Patienterne fik den lavere styrke (70 mg/2.800 IE) af alendronsyre/cholecalciferol

(n=350) eller alendronat 70 mg (n=332) en gang ugentlig; yderligere D-vitamin tilskud var

ikke tilladt. Efter 15 ugers behandling var de gennemsnitlige serum 25-hydroxyvitamin D

niveauer signifikant højere (26 %) i alendronsyre/cholecalciferol (70 mg/2.800 IE) gruppen

(56 nmol/l [23 ng/ml]) end i gruppen med alendronat alene (46 nmol/l [18,2 ng/ml]).

Procentdelen af patienter med D-vitaminmangel (serum 25-hydroxyvitamin D < 37,5

nmol/l [<15 ng/ml]) var signifikant reduceret med 62,5 % med alendronsyre/chole-

calciferol (70 mg/2.800 IE) versus alendronat alene (henholdsvis 12 % versus 32 %) efter

56542_spc.docx

Side 10 af 15

uge 15. Procentdelen af patienter med D-vitaminmangel (serum 25-hydroxyvitamin D <

22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) var signifikant reduceret med 92 % med alendronsyre/cholecal-

ciferol (70 mg/2.800 IE) versus alendronat alene (henholdsvis 1 % versus 13 %). I denne

undersøgelse øgedes de gennemsnitlige 25-hydroxyvitamin D niveauer hos patienter med

D-vitaminmangel ved baseline (25-hydroxyvitamin D, 22,5 til 37,5 nmol/l [9 til <15

ng/ml]) fra 30 nmol/l (12,1 ng/ml) til 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ved uge 15 i alendron-

syre/cholecalciferol (70 mg/2.800 IE) gruppen (n=75) og faldt fra 30 nmol/l (12,0 ng/ml)

ved baseline til 26 nmol/l (10,4 ng/ml) ved uge 15 i gruppen med alendronat alene (n=70).

Der var ingen forskel i middel serumcalcium, phosphat eller 24 timers urincalcium mellem

behandlingsgrupperne.

70 mg/5.600 IE

Effekten af den lave dosis af alendronsyre/cholecalciferol (alendronat 70 mg/D

-vitamin

2.800 IE) plus yderligere 2.800 IE D

-vitamin til i alt 5.600 IE (mængden af D

-vitamin i

den høje dosis af Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva") en gang ugentlig blev påvist i en

24 ugers ekstensionsundersøgelse, der inkluderede 619 postmenopausale kvinder med

osteoporose. Patienter i D

-vitamin 2.800 gruppen fik alendronsyre/cholecalciferol (70

mg/2.800 IE) (n=299), og patienter i D

-vitamin 5.600 gruppen fik alendronsyre/chole-

calciferol (70 mg/2.800 IE) plus yderligere 2.800 IE D

-vitamin (n=309) en gang ugentlig;

yderligere D-vitamintilskud var tilladt. Efter 24 ugers behandling var de gennemsnitlige

serum 25-hydroxyvitamin D niveauer signifikant højere i D

-vitamin 5.600 gruppen (69

nmol/l [27,6 ng/ml]) end i D

-vitamin 2.800 gruppen (64 nmol/l [25,5 ng/ml]).

Procentdelen af patienter med D-vitaminmangel var 5,4 % i D

-vitamin 2.800 gruppen

versus 3,2 % i D

-vitamin 5.600 gruppen gennem 24-ugers ekstensionsperioden.

Procentdelen af patienter med D-vitaminmangel var 0,3 % i D

-vitamin 2.800 gruppen

versus nul i D

-vitamin 5.600 gruppen. Der var ingen forskelle i middel serumcalcium,

phosphat eller 24-timers urincalcium mellem behandlingsgrupperne. Procentdelen af

patienter med hyperkalciuri ved slutningen af 24-ugers ekstensionsperioden var ikke

statistisk signifikant mellem behandlingsgrupperne.

Alendronatundersøgelser

Den terapeutiske ækvivalens for alendronat 70 mg en gang ugentlig (n=519) og alendronat

10 mg daglig (n=370) blev påvist i en 1-årig multicenterundersøgelse med

postmenopausale kvinder med osteoporose. Den gennemsnitlige stigning i BMD i columna

lumbalis fra baseline til efter et år var 5,1 % (95 % KI: 4,8, 5,4 %) i den gruppe, der fik 70

mg ugentlig, og 5,4 % (95 % KI: 5,0, 5,8 %) i den gruppe, der fik 10 mg daglig.

Gennemsnitlige stigninger i BMD var 2,3 % og 2,9 % ved collum femoris og 2,9 % og 3,1

% i hele hoften i henholdsvis 70 mg gruppen og 10 mg gruppen. De to behandlingsgrupper

var også ens med hensyn til stigninger i BMD andre steder.

Effekten af alendronat på knoglemasse og frakturincidens hos postmenopausale kvinder

blev undersøgt i to initiale virkningsundersøgelser med identisk design (n=994) samt i

undersøgelsen ”Fracture Intervention Trial” (FIT: n=6.459).

I de initiale virkningsundersøgelser, efter 3 års behandling med alendronat 10 mg daglig,

var de gennemsnitlige stigninger i BMD på henholdsvis 8,8 %, 5,9 % og 7,8 % i columna

spinalis, collum femoris og trochanter, sammenlignet med placebo. Total BMD øgedes

også signifikant. Af patienter i behandling med alendronat oplevede 48 % færre en eller

flere vertebrale frakturer (alendronat 3,2 % versus placebo 6,2 %) sammenlignet med

patienter behandlet med placebo. I den 2-årige forlængelse af disse undersøgelser sås

56542_spc.docx

Side 11 af 15

fortsat stigning i BMD i columna spinalis og trochanter. BMD i collum femoris og total-

BMD blev opretholdt.

FIT bestod af 2 placebokontrollerede undersøgelser med alendronat (5 mg daglig i 2 år og

10 mg daglig i yderligere enten 1 eller 2 år):

FIT 1: En 3-årig undersøgelse af 2.027 patienter som havde mindst en vertebral

(kompressions) fraktur ved baseline. I denne undersøgelse reducerede alendronat 1 gang

daglig incidensen af > 1 ny vertebral fraktur med 47 % (alendronat 7,9 % versus

placebo 15,0 %). Derudover fandtes statistisk signifikant reduktion i incidensen af

hoftefrakturer (1,1 % versus 2,2 %, en reduktion på 51 %).

FIT 2: En 4-årig undersøgelse af 4.432 patienter med lav knoglemasse, men uden

vertebral fraktur ved baseline. I denne undersøgelse observeredes en signifikant forskel i

en analyse af subgruppen af osteoporotiske kvinder (37 % af global population som

havde osteoporose svarende til ovennævnte definition) i incidensen af hoftefrakturer

(alendronat 1,0 % versus placebo 2,2 %, en reduktion på 56 %) og i incidensen af > 1

vertebral fraktur (2,9 % versus 5,8 %, en reduktion på 50 %).

Laboratoriefund

Der er i kliniske undersøgelser set asymptomatiske, milde og forbigående fald i

serumcalcium og serumphosphat hos henholdsvis 18 % og 10 % af de patienter, der fik

alendronat 10 mg/dag, versus hos ca. 12 % og 3 % af de patienter, der fik placebo.

Imidlertid var incidensen af fald i serumcalcium til < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) og i

serumphosphat til ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ens i begge behandlingsgrupper.

Pædiatrisk population

Alendronatnatrium er undersøgt hos et lille antal patienter under 18 år med osteogenesis

imperfecta.

Resultaterne er utilstrækkelige til at understøtte brugen af alendronatnatrium til pædiatriske

patienter med osteogenesis imperfecta.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Alendronat

Absorption

I forhold til intravenøs referencedosis er den perorale biotilgængelighed for alendronat, når

det administreres efter en nats faste og 2 timer før et standardiseret morgenmåltid, 0,64 %

for kvinder ved doser fra 5-70 mg. Biotilgængeligheden reduceredes til ca. 0,46 % og 0,39

%, når alendronate administreredes en time, eller en halv time, før et standardiseret

morgenmåltid. I osteoporoseundersøgelserne var alendronat effektivt, når det

administreredes mindst 30 minutter før dagens første måltid eller indtag af drikkevarer.

Alendronatkomponenten i Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" 70 mg/2.800 IE

kombinationstabletten og Alendronat/Cholecalciferol "Zentiva" 70 mg/5.600 IE

kombinationstabletten er bioækvivalent med alendronat i 70 mg tabletten.

Biotilgængeligheden var negligeabel, hvad enten alendronat blev administreret sammen

med eller op til 2 timer efter et standardiseret morgenmåltid. Samtidig administration af

alendronat og kaffe eller appelsinjuice reducerede biotilgængeligheden med ca. 60 %.

56542_spc.docx

Side 12 af 15

Hos raske forsøgspersoner ændrer peroral prednison (20 mg, 3 gange daglig i 5 dage) ikke

alendronats perorale biotilgængelighed i signifikant grad (gennemsnitlig stigning fra 20-44

Fordeling

Undersøgelser med rotter viser, at alendronat forbigående distribueres i blødt væv efter

intravenøs administration af 1 mg/kg, men herefter hurtigt redistribueres til knogler eller

udskilles i urinen. Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen, ikke medregnende

knogler, er mindst 28 liter hos mennesker. Koncentrationen af alendronat i plasma efter

terapeutiske, orale doser er under analysegrænsen (<5 ng/ml). Proteinbindingen i humant

plasma er ca. 78 %.

Biotransformation

Der er ingen tegn på, at alendronat metaboliseres i dyr eller mennesker.

Elimination

Efter enkelt intravenøs dosis [

C] alendronat, udskilles ca. 50 % af radioaktiviteten i

urinen inden for 72 timer og kun lidt eller ingen radioaktivitet genfindes i fæces. Efter en

enkelt intravenøs dosis på 10 mg er renal clearance 71 ml/minut, og systemisk clearance

overstiger ikke 200 ml/min.

Plasmakoncentrationen falder med mere end 95 % inden for 6 timer efter intravenøs

administration.

Terminal halveringstid hos mennesker vurderes til at være over 10 år, vurderet på

baggrund af den langsomme frigivelse af alendronat fra skelettet. Alendronat udskilles hos

rotter ikke via nyrernes syre- eller basetransportsystem og forventes derfor ikke hos

mennesker at interferere med andre lægemidlers udskillelse via disse systemer.

Cholecalciferol

Absorption

70 mg/2.800 IE

Ved administration af alendronsyre/cholecalciferol 70 mg/2.800 IE tabletter efter en nats

faste og to timer før et måltid, var det gennemsnitlige areal under kurven for serum-

koncentration-tid (AUC

0-120 timer

) for D

- vitamin (ikke justeret for endogene D

vitaminniveauer) hos raske voksne forsøgspersoner (mænd og kvinder) 296,4 ng·time/ml.

Gennemsnitlig maksimal serumkoncentration (C

) for D

-vitamin var 5,9 ng/ml, og den

gennemsnitlige tid til maksimal serumkoncentration (T

) var 12 timer.

Biotilgængeligheden for 2.800 IE D

-vitamin i alendronsyre/cholecalciferol er lig med

2.800 IE D

-vitamin, administreret alene.

70 mg/5.600 IE

Ved administration af alendronsyre/cholecalciferol 70 mg/5.600 IE tabletter efter en nats

faste og to timer før et måltid, var det gennemsnitlige areal under kurven for serum-

koncentration-tid (AUC

0-80 timer

) for D

- vitamin (ikke justeret for endogene D

vitaminniveauer) hos raske voksne forsøgspersoner (mænd og kvinder) 490,2 ng·time/ml.

Gennemsnitlig maksimal serumkoncentration (C

) for D

-vitamin var 12,2 ng/ml, og den

gennemsnitlige tid til maksimal serumkoncentration (T

) var 10,6 timer.

Biotilgængeligheden for 5.600 IE D

-vitamin i alendronsyre/cholecalciferol er lig med

5.600 IE D

-vitamin, administreret alene.

56542_spc.docx

Side 13 af 15

Fordeling

Efter absorption går D

-vitamin ind i blodet som en del af chylomikronerne. D

-vitamin

fordeles hurtigt til hovedsageligt leveren, hvor det metaboliseres til 25-hydroxyvitamin D

den væsentligste oplagringsform. Mindre mængder distribueres til det adipøse væv og

muskelvævet og oplagres som D

-vitamin på disse steder for senere frigivelse til

kredsløbet. Cirkulerende D

-vitamin bindes til vitamin D-bindende protein.

Biotransformation

-vitamin metaboliseres hurtigt ved hydroxylering i leveren til 25-hydroxyvitamin D

metaboliseres efterfølgende i nyrerne til 1,25-dihydroxyvitamin D

, som repræsenterer den

biologisk aktive form. Yderligere hydroxylering forekommer før elimination. For en lille

procentdel af D

-vitamin sker der en glucuronidisering før elimination.

Elimination

Når radioaktivt D

-vitamin administreredes til raske forsøgspersoner, var den

gennemsnitlige radioaktivitet i urinen efter 48 timer 2,4 %, og den gennemsnitlige

radioaktivitet i fæces efter 4 dage var 4,9 %. I begge tilfælde bestod den udskilte

radioaktivitet næsten udelukkende af metabolitter fra modermetabolitten. Gennemsnitlig

halveringstid for D

-vitamin i serum efter oral dosis alendronsyre/cholecalciferol (70

mg/2.800 IE) er ca. 24 timer.

Nedsat nyrefunktion

Prækliniske undersøgelser viser, at alendronat, der ikke deponeres i knoglen, hurtigt

udskilles i urinen.

Der er ikke vist mætning af knogleoptagelsen efter kronisk dosering med kumulative,

intravenøse doser på op til 35 mg/kg hos dyr. Der foreligger ingen kliniske data herfor,

men det er sandsynligt at eliminationen af alendronat via nyrerne, ligesom hos dyr, vil

være reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der kan derfor muligvis forventes

en noget større akkumulering af alendronat i knogler hos mennesker med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført non-kliniske studier med kombination af alendronat og cholecalciferol.

Alendronat

Non-kliniske data har ikke afsløret særlig risiko for mennesker, baseret på konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, genotoksicitet og

carcinogent potentiale. Undersøgelser med rotter har vist, at behandling med alendronat

under graviditet var associeret med hypocalciæmirelateret dystocia hos hunrotter. I

undersøgelser har rotter, der har fået høje doser, øget incidens af inkomplet føtal

ossifikation. Det vides ikke, om dette er relevant for mennesker.

Cholecalciferol

Ved doser, der er meget højere end virkningsbredden for mennesker, er der observeret

reproduktionstoksicitet i dyreundersøgelser.

56542_spc.docx

Side 14 af 15

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactose vandfri

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Solsikkeolie, raffineret

Butylhydroxytoluen (E321)

Gelatine

Saccharose

Majsstivelse

Magnesiumaluminiumsilicat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium (PA/AL/PVC-Aluminium) blisterkort, i papæske.

Pakningsstørrelser: 2, 4 og 12 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prag 10

Tjekkiet

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

70 mg/70 mikrogram (70 mg/2.800 IE):

56541

70 mg/140 mikrogram (70 mg/5.600 IE):

56542

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

56542_spc.docx

Side 15 af 15