TACROLIMUS INTAS 5 MG, POR CPS DUR 50X5MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
MONOHYDRÁT TAKROLIMUSU (TACROLIMUSUM MONOHYDRICUM)
Dostupné s:
Intas Pharmaceuticals Limited, Middlesex
ATC kód:
L04AD02
Dávkování:
5MG
Léková forma:
Tvrdá tobolka
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
50, Blistr
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
59/ 336/12-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

Příloha č.1krozhodnutí o registraci sp.zn.sukls234016/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

TACROLIMUSINTAS0.5 mg

TACROLIMUSINTAS1 mg

TACROLIMUSINTAS5mg

tvrdé tobolky

tacrolimusum

Přečtětesipozorněceloupříbalovouinformacidříve,nežzačnetetentopřípravekužívat,protože

obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravekbyl předepsánvýhradněVám.Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejnéznámky onemocněníjako Vy.

PokudseuVásvyskytnekterýkoliznežádoucíchúčinků,sděltetosvémulékařinebolékárníkovi.Stejně

postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.

Co naleznete v tétopříbalové informaci:

Co jepřípravekTacrolimusIntasa kčemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnetepřípravekTacrolimusIntasužívat

Jak sepřípravekTacrolimusIntasužívá

Možné nežádoucí účinky

JakpřípravekTacrolimusIntasuchovávat

Obsah balení adalší informace

1. CO JEPŘÍPRAVEKTACROLIMUSINTASA KČEMU SE POUŽÍVÁ

PřípravekTacrolimusIntaspatří do skupiny lékůznámých jakoimunosupresiva.

Po transplantaciorgánů (např. jater, ledviny, srdce ) sebudeimunitní systémVašeho těla snažitnovýorgán

odloučit(rejekceorgánu).PřípravekTacrolimusIntasseužívájakoprevenceodmítnutínově

transplantovanýchorgánů.PřípravekTacrolimusIntasVámmůžebýtpředepsántaképřiléčběodmítnutí

transplantovanýchorgánů.,Pokudjsteužíval/alékykprevenciodmítnutíorgánůatytonebylydostatečně

účinné, potom Vám lékař musí změnit léčbu na tacrolimus.

TacrolimusIntasse často užívá vkombinaci sjinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém.

2. ČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETEPŘÍPRAVEKTACROLIMUS

INTASUŽÍVAT

NeužívejtepřípravekTacrolimusIntas:

jestližejstealergický/ánatakrolimusnebonakteroukolidalšísložkutohotopřípravku(uvedenou

vbodě 6).

jestližejstealergický/ánajakékoliantibiotikum,kterépatřídoskupinymakrolidů(např.erythromycin,

klarithromycin, josamycin).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku TacrolimusIntasse poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

PřípravekTacrolimusIntasužívejtekaždýdentakdlouho,dokudbudetepotřebovatimunosupresi

kpotlačení rejekce transplantovaného orgánu. Zůstávejte vpravidelném styku se svým lékařem.

PodobuužívánípřípravkuTacrolimusIntasVámbudeVášlékařpravděpodobněčasodčasuprovádět

řadu různých vyšetření(včetněvyšetření krve,moči, srdeční činnosti, zraku a neurologických testů). To

je zcela normální a pomůže to lékaři určit nejvhodnější dávku přípravku TacrolimusIntaspro Vás.

Vyhýbejteseužívánírostlinnýchléčivýchpřípravků,např. třezalkytečkované(Hypericumperforatum)

nebojinýchrostlinnýchpřípravků,protožemohouovlivnitúčinnostadávkupřípravkuTacrolimus

Intas,kterýmáteužít.Máte-lipochyby,prosím,poraďtesesesvýmlékařemdříve,nežzačneteužívat

jakýkoli rostlinný přípravek nebo lék.

Řeknětesvémulékaři,jestližemáteproblémysjátrynebojsteměl(a)onemocnění,kterémohloVaše

játra poškodit; protože to může ovlivnit dávku přípravkuTacrolimusIntas, kterou dostáváte.

Řeknětesvémulékaři,jestližemáteprůjemdélenežjedenden,protožebymohlobýtnutnéupravit

dávku přípravkuTacrolimusIntas, kterou užíváte.

Nostevhodnýochrannýoděvapoužívejteopalovacíkrémsvysokýmochrannýmfaktorem,abyste

omezil(a)vystaveníkůže slunečnímu a UV záření. Důvodemjemožné riziko zhoubnýchkožníchzměn

vdůsledku imunosupresivní léčby.

Potřebujete-linějakéočkování,prosím,informujtesvéholékařepředem.VášlékařVámporadí

nejvhodnější postup.

Další léčivépřípravkya přípravek TacrolimusIntas

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, kteréjste vnedávné doběužíval/a nebo

kterémožná budete užívat.

Přípravek TacrolimusIntasse nesmí užívat současně scyklosporinem

Hladiny přípravkuTacrolimusIntasvkrvimohou být ovlivněnyjinýmiléky, kteréužíváte, a hladiny jiných

lékůvkrvimohoubýtovlivněnyužívánímpřípravkuTacrolimusIntas;tomůževyžadovatzvýšenínebo

snížení dávky přípravkuTacrolimusIntas.

Opatrnost vyžadují tato léčiva:

antimykotika (lékyproti plísním, např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol)

a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná kléčbě infekcí,např.erythromycin,

klarithromycin, josamycin nebo rifampicin

inhibitory HIVproteáz, např. ritonavir

omeprazol,který se užívá kléčbě žaludečních vředů

hormonální přípravkysethinylestradiolem(např. perorální antikoncepce) nebo danazol

lékypoužívané kléčběvysokéhokrevnímu tlakujako je. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil

lékyznámé jako“statiny”,které sepoužívajíkléčbě zvýšenéhocholesterolu a triglyceridů

antiepileptikafenobarbitalnebofenytoin

kortikosteroidy jako prednisolon a metylprednisolon

antidepresivum nefazodon

třezalkatečkovaná(Hypericum perforatum)

antiemetika, která se užívají kléčbě nevolnosti a zvracení (např. metoklopramid)

cisaprid nebo antacid magnesium-aluminium-hydroxid, které se užívají kléčbě pálení žáhy

Jestliže potřebujeteočkování, informujte svého lékaře předem o tom, že užíváte tento přípravek.

Informujte svého lékaře jestliže jste užíval(a)nebo vsoučasné době užíváte ibuprofen, amfotericin B nebo

antivirotika(protivirové léky,např. aciklovir). Tyto léky užívanésoučasně spřípravkemTacrolimusIntas

mohouzhoršit problémy sledvinami nebo nervovým systémem.

Jestliže užívátepřípravekTacrolimusIntas, je také třeba, aby Vášlékař věděl, jestli užívátedoplňkydraslíku

nebodraslíkšetřícídiuretika(např.amilorid,triamterennebospironolakton),určitélátkypůsobícíproti

bolesti(tzv.nesteroidníantirevmatika,např.ibuprofen),antikoagulancia(lékyprotisráženíkrve)nebo

perorální přípravky kléčbě diabetu.

Užívání přípravku TacrolimusIntassjídlemapitím

PřípravekTacrolimusIntasbysteměl(a)užívatnalačnonebonejméně1hodinupředjídlem,nebo2až3

hodinypojídle.PřiléčběpřípravkemTacrolimusIntasjetřebavyhnoutsekonzumacigrapefruitua

grapefruitové šťávě.

Těhotenství,kojenía fertilita

Pokudjstetěhotnánebokojíte,domnívátese, žemůžetebýttěhotná,neboplánujeteotěhotnět,poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnetetento přípravekužívat.

PřípravekTacrolimusIntassevylučujedomateřskéhomléka.Protobystenemělakojitběhemužívání

přípravku TacrolimusIntas.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďtedopravníprostředkyaneobsluhujtežádnépřístrojenebostroje,pokudsepoužitípřípravku

TacrolimusIntascítíteospalý/á,mátezávratěneboproblémysostrýmviděním.Tytoúčinkyjsou

pozoroványčastěji, jestliže sepřípravekTacrolimusIntasužíváve spojenísalkoholem.

PřípravekTacrolimusIntas obsahuje laktosu

Tentopřípravekobsahujelaktosu(TacrolimusIntas0,5/1/5mgobsahuje0,050/0,048/0,098glaktosy).

Jestližeužívátepřípravekpodledoporučení,takkaždádávkaobsahuje0,050/0,048/0,098glaktosy.Pokud

VámVášlékařřekl,ženesnášíteněkterécukry,poraďtesesesvýmlékařem,nežzačnetetentoléčivý

přípravek užívat.Pacienti sevzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem

laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměli užívat.

3. JAK SEPŘÍPRAVEKTACROLIMUSINTASUŽÍVÁ

Vždyužívejtetentopřípravekpřesněpodlepokynůsvéholékařenebolékárníka.Pokudsinejstejistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zahajovací dávkukprevenci rejekce transplantovanéhoorgánu určíVáš lékař podleVaší tělesnéhmotnosti.

Prvnídávkatěsněpotransplantaciseobvyklepohybujevrozmezí0,075-0,30mg/kgtělesnéhmotnosti/

denvzávislosti na transplantovaném orgánu.

Vašedávka závisínaVašemcelkovém zdravotním stavu ana tom, jaké další imunosupresivníléky užíváte.

Bude nutné, aby Vám Váš lékař pravidelně prováděl krevnítesty, aby bylo možné stanovit přesnou dávku a

občasdávkuupravit.JakmileseVášstavstabilizuje,lékařobvykledávkupřípravkuTacrolimusIntassníží.

Váš lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat a jak často.

Tentopřípravekseužívádvakrátdenně,obyčejněránoavečer.Obecněbysteměl(a)užívatpřípravek

TacrolimusIntasnalačnonebo alespoň 1 hodinu před jídlemnebo 2 až 3 hodiny poněm.Tobolky polykejte

celéa zapijtesklenicívody.Tobolkyužijtehnedpovyjmutízblistru.DokudužívátepřípravekTacrolimus

Intas, vyhýbejte se konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy.

Jestliže jste užil(a) více přípravku TacrolimusIntas, než jste měl(a)

Jestližejsteomylemužil(a)přílišmnohotobolekpřípravkuTacrolimusIntas, ihnednavštivtesvéholékaře

anebo seobraťte na oddělení pohotovosti vnejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užítpřípravekTacrolimusIntas

Nezdvojujtenásledujícídávku,abystenahradil(a)jednotlivézapomenutédávky.Jestližejetéměřčasužít

dávku další, vyčkejte do té doby a pak pokračujte podle obvyklého časového rozvrhu.

Jestliže jste přestal(a) užívatpřípravekTacrolimusIntas

UkončeníléčbypřípravkemTacrolimusIntasmůžezvýšitnebezpečírejekcetransplantovanéhoorgánu.

Neukončujte léčbu,pokudVámto neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítitentopřípraveknežádoucíúčinky,kterésealenemusívyskytnoutu

každého.

Možné nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu do následujících kategorií:

velmičasté(mohousevyskytnoutuvícenež1z10pacientů);časté(mohousevyskytnoutažu1z10

pacientů);méněčasté(mohou sevyskytnoutažu 1ze100pacientů);vzácné(mohou sevyskytnoutažu 1z

1000pacientů);velmivzácné(mohousevyskytnoutažu1z10000pacientů),neznámáčetnost(z

dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté

zvýšená hladina cukru v krvi, diabetes mellitus (cukrovka), zvýšená hladina draslíku vkrvi

zvýšený krevní tlak

třes, bolesti hlavy, poruchy spánku

průjem, nevolnost

ledvinové obtíže

Časté

sníženípočtukrevníchbuněk(krevníchdestiček,červenýchnebobílýchkrvinek),zvýšenípočtubílých

krvinek, změny počtu červených krvinek,

sníženékoncentracehořčíku,fosfátů,draslíku,vápníkuasodíkuvkrvi,nadměrnézmnoženítekutiny

vtěle,zvýšenákoncentracemočovékyselinynebotukůvkrvi,sníženáchuťkjídlu,zvýšeníacidity

(kyselosti)krve, další změny koncntrací solí vkrvi

příznaky úzkosti,zmatenost a dezorientace, změny nálady, noční můry, duševní poruchy

záchvaty,poruchyvědomí,mravenčeníapocitnecitlivosti(někdybolestivé)vrukouanohou,závratě,

zhoršeníschopnostipsát,poruchy nervového systému

rozmazanévidění, zvýšená citlivost na světlo,očníporuchy

zvonění vuších

snížení průtoku krve vsrdečních cévách, rychlejší srdeční tep

krvácení, částečné nebo celkové zúžení cév, snížení krevního tlaku

dušnost,změnyplicnítkáně,hromaděnítekutinykolemplic,záněthltanu,kašel,příznakypodobné

chřipkovým

zánětynebovředyzpůsobujícíbolestivbřišeneboprůjem,krvácenídožaludku,zánětynebovředy

vústech,nahromaděnítekutinyvbřiše,zvracení,bolestivbřiše,poruchytrávení,zácpa,plynatost,

nadýmání, řídkástolice,žaludeční obtíže

změnyhodnotjaterníchenzymůa změnyjaterníchfunkcí, vzhledemkjaternímproblémůmzežloutnutí

kůže, poškození jaterní tkáně, a zánět jater

svědění, vyrážka, ztráta vlasů, akné, zvýšené pocení

bolesti kloubů, končetin a zad, svalové křeče

nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, porušené anebo bolestivé močení

celkováslabost,horečka,nahromaděnívodyvtěle,bolestacelkověnepříjemnýpocit(diskomfort),

zvýšená aktivitaalkalické fosfatázy vkrvi,zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání teploty

nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.

Méně časté

změny krevní srážlivosti, snížení počtu všech typů krvinek,

dehydratace(nedostatektekutin),sníženíhladinbílkovinnebocukruvkrvi,zvýšeníhladinyfosfátů

vkrvi

koma,krvácenídomozku,mrtvice,ochrnutí,mozkovéporuchy,poruchymluveníařeči,poruchy

paměti

zákal čočky

porucha sluchu

nepravidelnýsrdečnírytmus,zástava,sníženýsrdečnívýkon,onemocněnísrdečníhosvalu,zbytnění

srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu

krevní sraženiny vžilách končetin, šok

dýchací obtíže, poruchy dýchacího systému, astma

obstrukce(neprůchodnost)střeva,zvýšeníaktivityenzymuamylázyvkrvi,reflux(zpětnýtok)

žaludečního obsahu do jícnu, opožděné vyprazdňování žaludku

kožní záněty, pocit pálení na slunečním světle

poruchy kloubů

neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení

selháníněkterýchorgánů,onemocněnípodobnéchřipce,zvýšenácitlivostnateploa chlad,pocittlaku

nahrudi,neklidneboabnormálnípocity,zvýšeníaktivityenzymulaktátdehydrogenázyvkrvi,pokles

tělesné hmotnosti.

Vzácné

drobná krvácenídokůžev důsledkukrevních sraženin

nahromadění tekutiny kolem srdce(vosrdečníku)

zvýšená ztuhlost svalů

slepota

hluchota

náhlá dušnost

tvorba cyst veslinivcebřišní

tvorbapůchýřků na kůži, vústech a na genitáliích

poruchykrevního průtokujátry

zvýšenéochlupení

žízeň,pády,snížená pohyblivost,

vředy

Velmi vzácné

abnormální echokardiogram

svalová slabost

bolestivé močení sa krevvmoči

selhání jater, zúžení žlučovodu

zmnožení tukové tkáně

Případy čisté aplazie červených krvinek (byl hlášen velmi závažný pokles počtu červených krvinek).

Imunosupresiva,jakojetakrolimus,snižujíobrannémechanismytěla,abyzabránilarejekci

transplantovanéhoorgánu.ProtonebudeVašetěloschopnobojovatprotiinfekcímtakjakoobvykle. Pokud

užívátepřípravekTacrolimusIntas,můžeteonemocnětvíceinfekceminežobvykle,např.infekcemikůže,

ústní dutiny, žaludku a střev, plic a močových test.

PokudseuVásvyskytnekterýkoliznežádoucíchúčinků,sděltetosvémulékařinebolékárníkovi.Stejně

postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.

5. JAKPŘÍPRAVEKTACROLIMUSINTASUCHOVÁVAT

Uchovávejtetento přípravekmimo dohleda dosahdětí.

Nepoužívejte tento přípravekpo uplynutí doby použitelnosti, uvedené naobaluza EXP/Použitelné do. Doba

použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujtežádnéléčivépřípravkydoodpadníchvodnebodomácíhoodpadu.Zeptejtesesvéholékárníka,

jaknaložit spřípravky, které jižnepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ ADALŠÍ INFORMACE

CopřípravekTacrolimusIntasobsahuje

Léčivoulátkouje tacrolimusum.

0,5 mg: Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, veformě tacrolimusum monohydricum.

1 mg:jednatobolka obsahuje tacrolimusum1 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Pomocnýmilátkamijsou:

monohydrát laktosy,sodná sůl kroskarmelosy(E468),hypromelosa(E464),magnesium-stearát(E470b)

Tvrdá želatinová tobolkapro Tacrolimus 0,5 mg:

želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172),

natrium-lauril-sulfát

Tvrdá želatinová tobolka Tacrolimupro 1 mg:želatina, oxid titaničitý (E171),natrium-lauril-sulfát

Tvrdá želatinová tobolka Tacrolimupro 5 mg:želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172)

natrium-lauril-sulfát

Inkoustový potisk

Šelak, propylenglykol, hydroxiddraselný,černý oxid železitý(E172)

JakpřípravekTacrolimusIntasvypadá a co obsahuje toto balení

TacrolimusIntas0,5 mg, tvrdé tobolky

Světležluté/světležluté,tvrdéželatinovétobolkypřibližně11,40mm,,velikost„5“,spotiskem„TCR“na

víčku a „0,5“ na těletobolky , obsahující bílý nebotéměř bílýgranulovaný prášek.

TacrolimusIntas1 mg, tvrdé tobolky

Bílé/bílé tvrdé želatinové tobolkypřibližně 11,40 mm,, velikost „5“, spotiskem „TCR“ na víčku a „0,5“ na

těle tobolky , obsahující bílý nebotéměř bílýgranulovaný prášek.

Tacrolimus Intas5mg, tvrdé tobolky

Růžové/růžovétvrdéželatinovétobolky,přibližně14,30mm,velikost„4“,spotiskem„TCR“navíčkua

„5“ na těle tobolky, obsahující bílý nebo téměřbílý granulovaný prášek.

TacrolimusIntas, tvrdé tobolkyjsou balenyvAlu/Alublistrech.

Velikost balení:

TacrolimusIntas0,5 mg, tvrdé tobolky

20,30, 50, 60a 100 tvrdých tobolek

TacrolimusIntas1mg , tvrdé tobolky

20,30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek

Tacrolimus Intas5mg , tvrdé tobolky

30, 50, 60a 100 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Intas Pharmaceuticals Limited,

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

Výrobce

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu Název přípravku

Nizozemsko TacrolimusIntas0,5/1/5mg Capsule hard

Bulharsko Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg Капсула твърда

Česká republika Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg tvrdé tobolky

Maďarsko Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg kemény kapszula

Estonia Tacrolimus Intas 0,5/1/5mghard capsule

Lotyšsko Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg cietās kapsulas

Litva Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg kietos kapsules

Polsko Tacrolimus Intas 0,5/1/5mg, kapsułki twarde

Rumunsko TacrolimusumIntas0,5/1/5mg, Capsule

Slovensko Tacrolimusum Intas 0,5/1/5mg tvrde kapsule

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 30.5.2012

Přečtěte si celý dokument

Příloha č.2krozhodnutí o registraci sp.zn.sukls234016/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TacrolimusIntas0,5 mg

TacrolimusIntas1 mg

TacrolimusIntas5mg

tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TacrolimusIntas0,5 mg, tvrdé tobolky

Jednatvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg, ve formětacrolimusum monohydricum.

TacrolimusIntas1 mg, tvrdé tobolky

Jednatvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg, ve formětacrolimusum monohydricum.

TacrolimusIntas5mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum5mg, ve formě tacrolimusum monohydricum.

Pomocné látky:

TacrolimusIntas0,5 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdátobolka obsahuje50,14mgmonohydrátu laktosy.

TacrolimusIntas1 mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdátobolka obsahuje48,68mgmonohydrátu laktosy.

TacrolimusIntas5mg, tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje98,86mgmonohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdátobolka

TacrolimusIntas0,5 mg, tvrdé tobolky

Světležluté/světležluté,tvrdéželatinovétobolky,přibližně11,40mm,velikost„5“,spotiskem„TCR“na

víčku a „0,5“ na těletobolky , obsahující bílý nebotéměř bílýgranulovaný prášek.

TacrolimusIntas1 mg, tvrdé tobolky

Bílé/bílé tvrdé želatinovétobolky,přibližně 11,40 mm,velikost „5“,spotiskem „TCR“na víčku a „0,5“ na

těletobolky , obsahující bílý nebotéměř bílýgranulovaný prášek.

Tacrolimus Intas5mg, tvrdé tobolky

Růžové/růžovétvrdéželatinovétobolky,přibližně14,30mm,velikost„4“,spotiskem„TCR“navíčkua

„5“ na těle tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý granulovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců alotransplantátů jater, ledvin nebo srdce.

Léčbarejekcealotransplantátu,vpřípadechrezistentníchnaléčbujinýmiimunosupresivnímiléčivými

přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbatakrolimemvyžadujepečlivémonitorovánípersonálem,kterýjepřiměřeněkvalifikovánavybaven.

Tentoléčivýpřípravekbymělipředepisovatazměnuimunosupresivníterapiezahájitpouzelékařise

zkušenostmi simunosupresivní terapií a sošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná,neúmyslnánebonekontrolovanázáměnaforemtakrolimusokamžitýmneboprodlouženým

uvolňovánímjenebezpečná.Můževéstkrejekcitransplantátunebozvýšenémuvýskytunežádoucích

účinků,včetněnedostatečnénebonadměrnéimunosupresevdůsledkuklinickyvýznamnýchrozdílů

vsystémovéexpozicitakrolimu.Pacientibyměliužívatvždyjednulékovouformutakrolimu

sodpovídajícím denním dávkovacím režimem; změnylékové formy nebo režimubysemělyprovádět pouze

podpřímýmdohledemodborníkavtransplantologii(vizbody4.4a4.8).Pozměněnajakoukolivjinou

formu,jetřebaprovéstterapeutickémonitorováníhladinléčivélátkyaprovéstúpravudávkytak,abyse

systémová expozicetakrolimuudržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučení

Doporučení úvodního dávkování, uváděná níže,jsou myšlena pouze jako návod.

Dávkovánítakrolimubymělobýtprimárnězaloženonaklinickémzhodnocenírejekceatolerabilityu

každéhopacientaindividuálně,napodkladěmonitorováníhladinyvkrvi(doporučenécílovéminimální

koncentracevplnékrvijsouuvedenyníže).Jestližejsouzjevnéklinickéznámkyrejekce,jetřebauvážit

změnu imunosupresivního režimu.

Takrolimussemůžepodávatintravenózněneboperorálně.Zpravidlamůžepodávánízačítperorálně.Pokud

je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.

Takrolimusseběžněpodávávkombinacisjinýmiimunosupresivyvpočátečnímpooperačnímobdobí.

Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podání

Doporučujesepodávatperorálnídennídávkurozdělenědodvoujednotlivýchdávek(např.ránoavečer).

Tobolkyjetřebaužítbezprostředněpovynětízblistru.Tobolkysepolykajíspolustekutinou(přednostně

svodou).

Tobolkyby se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před jídlem,případně2 až 3 hodiny pojídle, aby

sedosáhlomaximální absorpce (viz bod5.2).

Trvání léčby

Propotlačenírejekcetransplantátusemusíimunosupresetrvaleudržovat;protonelzeuvéstžádnýlimit

trvání perorální terapie.

Doporučenédávkování–transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu–dospělí

Perorální terapie takrolimemsemá zahájit dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, rozdělenounadvějednotlivédávky

(např. ráno a večer). Podáváníby mělo začítpřibližně 12 hodin poskončeníoperace.

Jestližeklinickýstavpacientaneumožňujeperorálnípodání,jetřebazahájitintravenózníterapiidávkou

0,01-0,05 mg/kg/denveforměkontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxe rejekce transplantátu–děti

Zahajovacíperorálnídennídávku0,30mg/kgjetřebapodatrozděleněvedvoujednotlivýchdávkách(např.

ránoavečer).Jestližeklinickýstavpacientabráníperorálnímupodání,jetřebazahájitintravenózníléčbu

dávkou 0,05 mg/kg/denve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Úprava dávkyvprůběhu posttransplantačníhoobdobí u dospělých a dětí

Vposttransplantačnímobdobísedávkytakrolimuobvyklesnižují.Vněkterýchpřípadechjemožnéukončit

ostatnísouběžnouimunosupresivníterapii,takžepokračujemonoterapietakrolimem.Posttransplantační

zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimua můževyžadovatdalší úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělí a děti

Kezvládnutíepizodrejekcebylopoužitozvýšenídávektakrolimu,doplňkováléčbakortikosteroidya

zavedeníkrátkodobéhopodávánímono/polyklonálníchprotilátek.Objeví-liseznámkytoxicity(např.

výrazné nežádoucí účinky–vizbod4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.

Při přechoduna takrolimuszjinéimunosupresivní terapie,je třebaléčbu zahájit počáteční perorálnídávkou

doporučenou k primární imunosupresi.

Informaceo přechodu na takrolimus zpředchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávkyu zvláštních

skupin pacientů“.

Doporučené dávkování–transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu–dospělí

Perorální terapie takrolimem semázahájitdávkou 0,20-0,30 mg/kg/den, rozdělenounadvějednotlivédávky

(např. ráno a večer). Podáváníby mělo začítdo 24 hodin poskončeníoperace.

Jestližeklinickýstavpacientaneumožňujepodatdávkuperorálně,jetřebazahájitintravenózníterapii

dávkou 0,05-0,10 mg/kg/denveformě kontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxe rejekce transplantátu–děti

Úvodní perorální dávka 0,30 mg/kg/denje třeba podatrozděleněvedvou jednotlivých dávkách(např. ráno a

večer).Jestližeklinickýstavpacientabráníperorálnímupodání,jetřebazahájitintravenózníléčbudávkou

0,075-0,100 mg/kg/denve formě kontinuální24hodinovéinfuze.

Úprava dávky vprůběhu posttransplantačníhoobdobí u dospělých a dětí

Dávkytakrolimuseobvyklevposttransplantačnímobdobísnižují.Vněkterýchpřípadechjemožnéukončit

ostatnísouběžnouimunosupresivníterapiianahraditjitakterapiízaloženounatakrolimu.

Posttransplantačnízlepšenípacientovastavumůžezměnitfarmakokinetikutakrolimuamůževyžadovat

další úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělí a děti

Kezvládnutíepizodrejekcebylypoužityzvýšenédávkytakrolimu,doplňkováléčbakortikosteroidya

zavedeníkrátkodobéhopodávánímono/polyklonálníchprotilátek.Objeví-liseznámkytoxicity(např.

výrazně nežádoucí účinky–vizbod4.8), může být nutnédávky takrolimu snížit.

Při přechoduzjiné imunosupresivní terapiena takrolimus,jetřeba léčbuzahájitpočáteční perorálnídávkou

doporučenou k primární imunosupresi.

Informaceo přechodu na takrolimus zpředchozí terapie cyklosporinem viz níže,„Úprava dávkyu zvláštních

skupin pacientů“.

Doporučené dávkování–transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu–dospělí

Takrolimuslzeužívatbuďsprotilátkovouindukcí(cožumožňujepozdějšízahájeníterapietakrolimem)

nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.

Po indukci protilátkami je třebaperorálníterapii takrolimem zahájit dávkou 0,075 mg/kg/den, rozdělenouve

dvoujednotlivýchdávkách(např.ránoavečer).Podáváníjetřebazahájitdo5dnůpoukončení

chirurgickéhovýkonu, a to co nejdříve, jakmile je pacientův klinický stav stabilizován. Jestliže klinický stav

pacienta neumožňuje perorální podávání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01 až 0,02 mg/kg/den

ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Bylapublikovánaialternativnístrategieléčby,kdybyltakrolimuspodánperorálnědo12hodinpo

transplantaci.Tentopřístupbylvyhrazenpropacientybezorgánovédysfunkce(např.dysfukceledvin).

Vtomtopřípaděbylapoužitapočátečníperorálnídávkatakrolimu2-4mgdenněvkombinacismofetil-

mykofenolátem a s kortikosteroidy anebo vkombinaci se sirolimem a s kortisteroidy.

Profylaxe rejekce transplantátu–děti

Takrolimus byl použit sindukcí protilátkami anebo bez ní při transplantaci srdce vpediatrii.

Upacientůbezindukceprotilátkami,pokudseterapietakrolimemzahájíintravenózně,jedoporučená

zahajovacídávka0,03-0,05mg/kg/denveforměintravenózní24-hodinovéinfúzescílemdosáhnout

koncentrace15-25ng/mltakrolimuvplnékrvi.Pacientyjetřebapřevéstnaperorálníterapii,jakmilejeto

klinickyproveditelné.Prvníperorálněpodanádávkabymělabýt0,30mg/kg/den,perorálnípodáváníje

třeba zahájit 8-12 hodin po ukončení intravenózní aplikace.

Poindukciprotilátkami,pokudseterapietakrolimemzahájíperorálně,jedoporučenáúvodnídávka0,10-

0,30 mg/kg/den, podaná rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer).

Úprava dávky vprůběhu posttransplantačníhoobdobí u dospělých a dětí

Dávky takrolimu se obvykle vposttransplantačnímobdobí obvykle snižují. Posttransplantační zlepšení

pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a můževyžadovatdalší úpravy dávky.

Léčbarejekce–dospělí a děti

Kléčbězvládnutíepizodrejekcebylypoužityzvýšenédávkytakrolimutobolek,doplňkováléčba

kortikosteroidyazavedeníkrátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek.

Udospělýchpacientůpřeváděnýchnatakrolimus,bymělabýtpočátečníperorálnídávka0,15mg/kg/den

podávánavedvoudílčíchdávkách(např. ráno a večer).

Upediatrickýchpacientůpřeváděnýchnatakrolimus,bymělabýtpočátečníperorálnídávka0,20-0,30

mg/kg/denpodávána vedvoudílčíchdávkách(např. ráno a večer).

Informaceo přechodu na takrolimus zpředchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávkyu zvláštních

skupin pacientů“.

Doporučenédávkování–léčbarejekce, jiné alotransplantáty

Doporučenédávkováníutransplantacíplic,pankreatuastřevajezaloženonaomezenýchúdajíchz

prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimuspodávánvúvodní perorální

dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu vúvodní perorálnídávce 0,2mg/kg/dena

u transplantace střev vúvodní perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Rasa

Vporovnánísbělošskýmipacientymohoučernošštípacientivyžadovatvyššídávkytakrolimu,čímžse

docílí podobných údolních hladin.

Pohlaví

Neexistujížádnédůkazy,žepacientiapacientkyvyžadujírůznédávkykdocílenípodobnýchúdolních

hladin.

Pacienti sporuchoufunkcejater

U pacientů s těžkouporuchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní

hladiny v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti sporuchoufunkceledvin

Vzhledemktomu,žefarmakokinetikatakrolimuneníovlivněnafunkcíledvin,nenížádnáúpravadávky

nutná.Avšakvzhledemknefrotoxickémupotenciálutakrolimusedoporučujepečlivésledovánírenálních

funkcí(včetněpravidelnéhosledováníkoncentracesérovéhokreatininu,výpočtukreatininovéclearancea

sledovánívylučování moči).

Pediatričtí pacienti

Obecně potřebují pediatriční pacienti kdosažení obdobnýchhladin v krvidávky 1,5-2krát vyšší než dospělí.

Starší pacienti

Nejsou kdispoziciúdaje naznačující, že by se dávkování u starších pacientů mělo upravovat.

Konverzezcyklosporinu

Při převádění pacientů zléčby založené na podávání cyklosporinu na léčbu založenou na podávání takrolimu

jetřebadbátopatrnosti(vizbod4.4a4.5).Předzahájenímléčbytakrolimemjetřebavzítvúvahu

koncentracecyklosporinuvkrviaklinickýstavpacienta.Přizvýšenýchhladináchcyklosporinuvkrvije

třebaléčbutakrolimemoddálit.Vpraxibylaterapietakrolimemzahajována12-24hodinpoukončení

podávánícyklosporinu.Sledování koncentrace cyklosporinu v krvi by mělo po konverzi pokračovat, protože

clearance cyklosporinu může být ovlivněna.

Doporučené cílové minimálníkoncentrace vplnékrvi

Dávkování musíbýtprimárnězaloženo naklinickémodhadu rejekce a tolerabilitykaždého pacienta.

Jakovodítkoprooptimalizacidávkováníjedostupnýchněkolikimunologickýchmetodstanovení

koncentracetakrolimuvkrvi,včetněpoloautomatizovanéenzymovéimunoanalýzynamikročásticích

(MEIA).Porovnáníkoncentracíuveřejněnýchvliteratuřejenutnéaplikovatnakonkrétníklinicképřípady

opatrněavsouvislostispoužitoumetodou.Vběžnéklinicképraxijsouhladinyvplnékrvisledovány

pomocí imunologických metod.

Vprůběhu posttransplantačníhoobdobíjetřeba sledovatminimálníhladiny takrolimuvkrvi. Při perorálním

podáváníseminimálníhladinymajíhodnotitpřibližněza12hodinpopodání,těsněpředpříštídávkou.

Frekvencemonitorováníkrevníchhladintakrolimujedánaklinickoupotřebou.Vzhledemktomu,že

takrolimusjeléčiválátkasnízkouclearance, můžetrvat několikdnů, než se úprava dávky projeví změnami

hladinvkrvi.Minimálníhladinytakrolimuvkrvibymělybýtvčasnémposttransplantačnímobdobí

sledoványpřibližnědvakráttýdně, a potom pravidelněběhemudržovací léčby.Minimální hladiny takrolimu

bymělybýtsledoványtaképoúpravědávky,změněimunosupresivníhorežimu,nebopřisouběžnéterapii

látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu vkrvi(vizbod4.5).

Zanalýzklinickýchstudiívyplývá,ževětšinapacientůmůžebýtúspěšněléčena,jestližeseminimální

hladinytakrolimuvkrviudržujípod20ng/ml.Přiinterpretacihladinvplnékrvijetřebavzítvúvahu

klinický stav pacienta.

Vklinicképraxibylyminimálníhladinytakrolimuvplnékrvivranémpotransplantačnímobdobíobvykle

vrozsahu5-20ng/mlupacientůpotransplantacijatera10-20ng/mlupacientůpotransplantaciledvina

srdce.Následně,vprůběhuudržovacíléčby,bylykoncentracevkrviobvyklevrozmezí5-15ng/mlu

příjemců transplantátů jater, ledvin i srdce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita naléčivou látkunebo jiné makrolidy

nebona kteroukoli pomocnou látkuuvedenou vbodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění aopatření pro použití

Vprůběhuúvodníhoposttransplantačníhoobdobíbymělobýtrutinněprováděnovyšetřovánínásledujících

parametrů:krevníhotlaku,EKG,neurologickéhoazrakovéhostavu,glykémienalačno,elektrolytů(zvláště

draslíku),jaternícharenálníchfunkčníchtestů,hematologickýchparametrů,srážlivostiahladinbílkovin

vplazmě.Pokuddojdekeklinickyrelevantnímzměnámsledovanýchparametrů,jetřebaimunosupresivní

režimpříslušně upravit.

Byly pozoroványchybyvmedikaci,včetněnáhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn

lékových foremtakrolimusokamžitýmaprodlouženýmuvolňováním. Tovedlo kzávažnýmnežádoucím

účinkům, včetně rejekce transplantátua dalšímnežádoucímúčinkům, které mohou být důsledkem

nedostatečnénebonadměrnéexpozice takrolimu.Pacienti by mělibýt léčenijednou lékovou formou

takrolimu sodpovídajícím denním dávkovacím režimem;změnylékové formy nebo režimu se mohou

provádět pouze pod přísným dohledemodborníka vtransplantologii(viz body 4.2a 4.8).

Kvůlirizikuinterakcí,vedoucíchkpoklesukoncentracítakrolimuvkrviatedysníženíjehoklinického

účinku,jetřebavyhnoutseužívánírostlinnýchléčivýchpřípravkůobsahujícíchtřezalkutečkovanou

(Hypericum perforatum)nebo jinýchrostlinných léčivýchpřípravků(vizbod4.5).

Vzhledemktomu,žehladinytakrolimuvkrvisemohouvýznamněměnitpřiprůjmovýchstavech,jetřeba

vtěchto případech koncentrace takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Jetřeba vyhnout se kombinovanému podávání cyklosporuinu a takrolimu, a jetřeba dbát zvýšenéopatrnosti

při podávání takrolimu pacientům, kteří předtímužívalicyklosporin (vizbody 4.2 a 4.5).

Vzácněbylypozoroványhypertrofiekomorahypertrofiesepta,popsanéjakokardiomyopatie.Většina

případů byla reverzibilní,objevila se především udětí,u nichž bylyminimálníkoncentrace takrolimuvkrvi

mnohemvyššíneždoporučovanémaximálníhladiny.Dalšífaktory,unichžbylozjištěno, žezvyšujíriziko

výskytutěchtoklinickýchstavů,zahrnovalyjiždříveexistujícísrdečníchoroby,léčbukortikosteroidy,

hypertenzi,poruchufunkceledvinnebojater,infekce,retencitekutinaedémy.Protojetřebamonitorovat

vysocerizikovépacienty,zejménamalédětiapacientyužívajícíkombinovanouimunosupresi,atoza

použitíechokardiografieneboEKGpředtransplantacía poní(např.zpočátkupo3měsícícha potompo9-

12měsících).Objeví-liseabnormality,jetřebazvážitsníženídávkytakrolimu,anebozměnuléčbynajiný

imunosupresivní přípravek. Takrolimusmůže prodloužit intervalQT,alezatímneexistuje zásadní důkaz, že

způsobujetorsadesdepointes.Opatrnostijetřebaupacientůsdiagnózounebopodezřenímnavrozený

syndrom prodlouženéhoQTintervalu.

UpacientůléčenýchtakrolimembylhlášenrozvojlymfoproliferativníchporuchspojenýchsEBV.

Pacientůmpřevedenýmnaléčbutakrolimembysenemělasoučasněpodávatantilymfocytárníléčba.U

velmimalýchdětí(<2letých),kteréjsouEBV-VCA-negativní,bylohlášenozvýšenérizikorozvoje

lymfoproliferativníchporuch.ProtojeutétoskupinypacientůtřebazjistitsérologiiEBV-VCApřed

zahájením terapie takrolimem.Vprůběhu léčby sedoporučuje pečlivé EBV-PCRmonitorování. EBV-PCR-

pozitivita může přetrvávat několik měsíců a sama o soběnemusí svědčit opřítomnostilymfoproliferativního

onemocnění anebo lymfomu.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskytreverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu

(PRES).PokudseupacientůužívajícíchtakrolimusobjevípříznakyPRES,jakojebolesthlavy,změněný

psychickýstav,křečeaporuchyvidění,jetřebaprovéstradiologickévyšetření(např.MRI).Pokudje

diagnostikovánPRES,doporučujeseodpovídajícíkontrolakrevníhotlakuaokamžitépřerušení

systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Pacientiléčeníimunosupresivy,včetnětakrolimu,majízvýšenérizikooportunníchinfekcí(bakteriálních,

mykotických,virovýchaprotozoálních).MezitytostavypatříinefropatiezpůsobenáBKvirema

progresivnímultifokálníleukoencefalopatie(PML)způsobenáJCvirem.Tytoinfekcejsoučastospojeny

svysokoucelkovouimunosupresivnízátěžíamohouvéstkzávažnýmnebodokoncefatálnímstavům.Je

třeba,abybrallékařtytoskutečnostivúvahupřidiferenciálnídiagnosticeuimunosuprimovanýchpacientů

se zhoršující se funkcí ledvin nebo sneurologickými příznaky.

Čistá aplazie červených krvinek

Upacientůléčenýchtakrolimembylyhlášenypřípadyaplaziečervenýchkrvinek(PRCA).Všichnipacienti

hlásilirizikovéfaktoryproPRCA,jakojeinfekceparvoviremB19,základníonemocněnínebosouběžné

léky spojené se vznikemPRCA.

Takjakoujinýchimunosupresiv,byvzhledemkpotenciálnímurizikuvznikumaligníchzměnkůže,mělo

býtvystaveníkůžeslunečnímuaultrafialovémusvětluomezenotím,žepacientinosíochrannéoblečenía

používají ochrannýkrém s vysokým ochranným faktorem.

Stejnějakouostatníchvysoceúčinnýchimunosupresivnenímírarizikavznikusekundárníhonovotvaru

známa(vizbod4.8).

Vzhledemktomu,žepřípravekobsahujelaktosu,pacientisevzácnýmidědičnýmiproblémysintolerancí

galaktosy,Lappovýmnedostatkemlaktasynebomalabsorpcíglukosyagalaktosy,bytentopřípravekměli

užívatse zvláštní opatrností.

4.5 Interakce sjinýmiléčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce

SystémovědostupnýtakrolimusjemetabolizovánvjátrechjaternímizoenzymemCYP3A4.Takéexistují

průkazyogastrointestinálnímmetabolismupomocíCYP3A4vestřevnístěně.Současnéužíváníléčivých

přípravkůneborostlinnýchpřípravkůonichžjeznámo,žeinhibujíneboindukujíCYP3A4,můžeovlivnit

metabolismustakrolimua tímzvýšitnebosnížithladinytakrolimuvkrvi.Protosedoporučujemonitorovat

hladinytakrolimuvkrvi,pokudjsousouběžněpodáványlátky,kterémohouovlivňovatmetabolizmus

prostřednictvímCYP3Aapřizpůsobitpodlepotřebydávkutakrolimutak,abyseudrželastejnáexpozice

takrolimu (vizbody 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolismu

Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky:

Silnéinterakcebylypozoroványuantimykotickýchlátekjakojenapř.ketokonazol,flukonazol,itrakonazol

avorikonazol,umakrolidovéhoantibiotikaerythromycinuainhibitorůHIV-proteáz(např.ritonaviru).

Současné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu téměř u všech pacientů.

Slabšíinterakcebylypozoroványuklotrimazolu,klarithromycinu,josamycinu,nifedipidu,nikardipinu,

diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolua nefazodonu.

Invitrobylyjakopotenciálníinhibitorytakrolimuprokázánytytolátky:bromokryptin,kortison,dapson,

ergotamin,gestoden,lidokain,mefenytoin,mikonazol,midazolam,nilvadipin,norethindron,chinidin,

tamoxifen,(triacetyl)oleandomycin.

Bylozjištěno,žegrapefruitovášťávazvyšujekrevníhladinytakrolimu,aprotojetřebasevyhnoutjejímu

požívání.

Lansoprazolacyklosporin mohou inhibovatCYP3A4zprostředkovaný metabolismustakrolimu, a tímzvýšit

koncentraci takrolimu vkrvi.

Induktory metabolismu

Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky:

Silnéinterakcebylypozoroványurifampicinu, fenytoinunebotřezalky(Hypericumperforatum),cožmůže

vyžadovattéměřuvšechpacientůzvýšenídávektakrolimu.Klinickyvýznamnéinterakcebylypozorovány

takéufenobarbitalu. Byloprokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu vkrvi.

Vysokédávky prednisolonunebomethylprednisolonupodávané přiléčběakutní rejekcemohou zvýšit nebo

snížit hladiny takrolimu vkrvi.

Vysokédávky prednisolonunebomethylprednisolonupodávané při léčbě akutní rejekcemohou zvýšit nebo

snížit hladiny takrolimu vkrvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazidmohou snižovat snižovatkoncentracetakrolimu.

Vlivtakrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

TakrolimusjeznámýinhibitorCYP3A4;ztohodůvodumůžesouběžnéužívánítakrolimusléčivými

přípravky,onichžjeznámo,žejsoumetabolizoványpomocíCYP3A4,ovlivnitmetabolismustěchto

léčivýchpřípravků.

Přisoučasnémpodávánítakrolimujepoločascyklosporinuprodloužen.Kromětohosemohouvyskytnout

synergistické/aditivnínefrotoxickéúčinky.Ztohotodůvodusekombinovanépodávánícyklosporinua

takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát

zvýšené opatrnosti(vizbody 4.2 a 4.4).

Byloprokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.

Takrolimusmůže snížit clearancesteroidníchkontraceptiv, cožmůževéstkezvýšenéhormonálníexpozici,

je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.

Znalostiointerakcích takrolimu se statinyjsouomezené.Zdostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika

statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údajezestudiínazvířatechukázaly,žetakrolimusmůžesnižovatclearanceaprodlužovatpoločas

fenobarbitalu a fenazonu.

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkům

Současné užívání takrolimus léčivýmipřípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický

vliv,můžetytonežádoucíúčinkyzvýšit(např.aminoglykosidy,inhibitorygyrázy,vankomycin,

kotrimoxazol, nesteroidní antiflogistika, ganciklovir a aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně stakrolimem.

Vzhledemktomu,želéčbatakrolimemmůžebýtspojenashyperkalémií,nebomůžejižexistující

hyperkalémiizvýšit,jetřebasevyhnoutzvýšenémupřívodudraslíkuakaliumšetřícímdiuretikům(např.

amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).

Imunosepresivamohouovlivnitodpověďnavakcinaci,takžemůžebýtvakcinacevprůběhuléčby

takrolimem méně účinná. Je třebasevyhnout použití živých oslabených vakcin.

Vazba na proteiny

Takrolimusjevelkouměrouvázánnaplazmaticképroteiny.Jetřebauvážitmožnéinterakcesjinými

přípravky,onichžjeznámo,žemajívysokouafinitukplazmatickýmproteinům(např.nesteroidní

antiflogistika, perorální antikoagulancianeboperorální antidiabetika).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Údajeulidípotvrdily,žetakrolimusprocházíplacentou.Omezenéúdajeodpříjemcůtransplantovaných

orgánůneprokazujízvýšenérizikovlivunežádoucíchúčinkůnaprůběha výsledektěhotenstvíběhemléčby

takrolimemvesrovnání sjinýmiimunosupresivnímiléčivými přípravky. Vsoučasnédoběnejsou žádné jiné

relevantníepidemiologickéúdajekdispozici.Podánítakrolimutěhotnýmženámlzezvážit,jestliže

neexistujebezpečnějšíalternativaaočekávanýprospěchospravedlnípotenciálnírizikoproplod.Vpřípadě

expoziceinuterosedoporučujesledovánínovorozencesohledemnapotenciálnínežádoucíúčinky

takrolimu (předevšímvlivna ledviny). Existuje riziko předčasného porodu (<37. týden) atakéhyperkalémie

unovorozence(incidence 8 ze111 novorozenců, tj. 7,2%);kteráse však spontánně upraví.

Upotkanůakrálíkůzpůsobujetakrolimusembryofetálnítoxicitupřidávkáchtoxickýchpromateřský

organismus (vizbod5.3). Takrolimusovlivňovalfertilitu potkaních samců (vizbod5.3).

Kojení

Údaje ulidípotvrdily, žetakrolimusjevylučovándo mateřskéhomléka. Vzhledemktomu, žeškodlivývliv

na novorozencenelze vyloučit,neměly by ženy vdobě užívánítobolektakrolimukojit.

Fertilita

Upotkanůbylpozorovánnepříznivýúčinektakrolimunamužskouplodnostveforměsníženéhopočtua

motility spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimusmůžezpůsobovatporuchyviděníaneurologicképoruchy.Tentoúčinekmůžebýtzvýšen,

jestliže se takrolimus podává společněsalkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledemkzákladnímuonemocněníasoučasnémnohočetnémedikacijeprofilnežádoucíchúčinků

spojených simunosupresivyčasto těžké stanovit.

Mnohéznížeuvedenýchnežádoucíchúčinkůjsoureverzibilnía/neboustoupíposníženídávek.Zdáse,že

perorálnípodáváníjespojenosnižšíincidencínežádoucíchúčinkůnežpodáváníintravenózní.Nežádoucí

účinkyjsou uvedenyníževsestupném pořadí podlečetnostivýskytu:velmi časté(≥1/10);časté(≥1/100až

<1/10);méněčasté(≥1/1000až<1/100);vzácné(≥1/10000až<1/1000);velmivzácné(<10000),

neznámá četnost(z dostupných údajů nelze určit).

Vkaždé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny podle vzrůstající závažnosti.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny vpostmarketingových zkušenostech:

Infekce a infestace

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni

zvýšenémurizikuinfekcí(virových,bakteriálních,houbových,protozoálních).Průběhjižexistujících

infekcí se může zhoršit. Mohou se objevit jak generalizované, tak i lokalizované infekce.

Upacientůléčenýchimunosupresivy,včetnětakrolimu,bylyhlášenypřípadynefropatiezpůsobenéBK

virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené JC virem.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Upacientůléčenýchimunosupresivyjezvýšenérizikovznikumalignit.Vsouvislostisléčboutakrolimem

bylyhlášenyjakbenigní,takimalignínovotvaryvčetnělymfoproliferativníchporuchspojenýchsEBVa

kožní malignity.

Poruchy krve a lymfatického systému

časté: anémie,leukopenie,trombocytopenie,leukocytóza,abnormálnívýsledkyvyšetření

erytrocytů

méně časté: koagulopatie,abnormálnívýsledkyvyšetřeníkoagulaceakrvácivosti,pancytopenie,

neutropenie

vzácné:trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémie

není známo: čistá aplazie červených krvinek

Poruchy imunitního systému

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy

vzácné: hirsutismus

Poruchy metabolismu a výživy

velmi časté: hyperglykemické stavy, diabetus mellitus, hyperkalémie

časté: hypomagneziémie,hypofosfatémie,hypokalémie,hypokalcémie,hyponatrémie,retence

tekutin,hyperurikémie, snížená chuť kjídlu, anorexie,metabolická acidóza, hyperlipidémie,

hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, jiné poruchy elektrolytů

méně časté: dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

Psychiatrické poruchy

velmi časté: nespavost

časté: příznakyúzkosti,zmatenostadezorientace,deprese,depresivnínálada,poruchynálady,

noční můry, halucinace, mentální poruchy

méně časté: psychotické poruchy

Poruchy nervového systému

velmi časté: třes,bolesti hlavy

časté: záchvaty,poruchyvědomí,parestézieadysestézie,periferníneuropatie,závratě,zhoršené

psaní, poruchy nervového systému

méně časté: kóma,krvácenídocentrálníhonervovéhosystémuacerebrovaskulárnípříhody,paralýzaa

paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie

vzácné:hypertonie

velmi vzácné:myastenie

Poruchy oka

časté: rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy

méně časté: katarakta

vzácné:slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté: tinitus

méně časté: hypoakusie

vzácné:neurosenzorická hluchota

velmi vzácné:zhoršenísluchu

Srdeční poruchy

časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie

méně časté: ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární

hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální

výsledky sledování srdeční frekvence a pulsu

vzácné: perikardiální výpotek

velmi vzácné:abnormální echokardigram

Cévní poruchy

velmi časté: hypertenze

časté: krvácení,tromboembolickéaischemicképříhody,perifernícévníporuchy,hypotenzivní

cévní poruchy

méně časté: infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté: dušnost,onemocněníplicníhoparenchymu,pleurálnívýpotek,faryngitida,kašel,nosní

kongesce a záněty

méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma

vzácné:syndrom akutní respirační tísně

Gastrointestinální poruchy

velmi časté: průjem, nauzea

časté: gastrointestinálnízánětlivéstavy,gastrointestinálníulceraceaperforace,gastrointestinální

krvácení,stomatitidaaulcerace,ascites,zvracení,gastrointestinálnáíaabdominálníbolest,

dyspepticképříznaky,zácpa,flatulence,plynatostanadýmání,řídkástolice,

gastrointestinální příznaky

méně časté: paralytickýileus,peritonitida,akutníachronickápankreatitida,zvýšenáhladinaamylázy

vkrvi, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku

vzácné:subileus, pankreatická pseudocysta

Poruchy jater a žlučových cest

časté: abnormality jaterních enzymů a funkce jater, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární

poškození a hepatitida, cholangitida

vzácné:trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jater

velmi vzácné:selhání jater, stenóza žlučovodu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté: svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení

méně časté: dermatitida, fotosenzitivita

vzácné:toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)

velmi vzácné:Stevensův-Johnsonůvsyndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté: artralgie, svalové křeče, bolesti vkončetinách, bolesti zad

méně časté: poruchy kloubů

Poruchyledvin a močového systému

velmi časté: poškození ledvin

časté: selháníledvin,akutníselháníledvin,oligurie,renálnítubulárnínekróza,toxickánefropatie,

abnormality nálezů v moči, příznaky postižení močového měchýře a uretry

méně časté: anurie, hemolyticko-uremický syndrom

velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté: dysmenorea a děložní krvácení

Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace

časté: astenickéstavy,horečnatéstavy,edémy,bolestadiskomfort,zvýšeníalkalickéfosfatázy

vkrvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty

méně časté: multiorgánovéselhání,onemocněnípřipomínajícíchřipku,teplotníintolerance,pocittlaku

na hrudi, nervozita, pocit nenormálnosti, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy vkrvi, pokles

tělesné hmotnosti

vzácné:žízeň, pády, tíseň na hrudi, snížená pohyblivost, vředy

velmi vzácné:zmnožení tukové tkáně

Poranění, otravy a procedurální komplikace

časté: primární dysfunkce štěpu

Bylypozoroványchybyvmedikacivčetněnáhodných,nezamýšlenýchnebonekontrolovanýchzáměn

různýchforemtakrolimusokamžitýmneboprodlouženýmuvolňováním.Vtétosouvislostibylahlášena

řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

4.9 Předávkování

Zkušenostispředávkovánímjsouomezené.Bylopopsánoněkolikpřípadůnáhodnéhopředávkování;

příznakyzahrnovalytřes,bolestihlavy,nauzeuazvracení,infekce,kopřivku,letargii,vzestupdusíku

močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy.

Specifické antidotum takrolimuneníkdispozici.Při předávkováníje třeba použítobecná podpůrná opatření

asymptomatickouléčbu.Protožemátakrolimusvysokoumolekulárníhmotnostaprotožeješpatně

rozpustnývevoděasilněseváženaerytrocytyaplazmaticképroteiny,předpokládáse,ženebude

dialyzovatelný.Vojedinělýchpřípadechupacientůsvelmivysokýmihladinamitakrolimuvplazměvšak

hemofiltracenebohemodiafiltraceúčinněsnížilatoxickékoncentracelátky.Připerorálníintoxikacimůže

býtprospěšnálavážžaludkunebopoužitíadsorbentů(např.aktivníhouhlí),pokudsepoužijíkrátcepo

podání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu,

ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamicképůsobení

Předpokládáse,žeúčinkytakrolimunamolekulárníúrovnijsouzprostředkoványvazbounacytosolový

protein(FKBP12),zodpovědnýzanitrobuněčnénahromaděnífarmaka.KomplexFKBP12-takrolimusse

specifickykompetitivněváženakalcineurin,tímjejinhibuje,avyvolátakkalciumdependentníinhibici

signálu vtransdukčních cestách T-buněk, a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro lymfokiny.

Takrolimusjevysoceúčinnéimunosupresivumaprokázalsvouúčinnostvpokusechjakinvitro,takiin

vivo.

Takrolimusinhibujezejménatvorbucytotoxickýchlymfocytů,kterépředevšímjsouodpovědnézarejekci

štěpu.TakrolimuspotlačujeaktivaciT-buněka prolifereciB-buněk,závislýchnapomocnýchT-buňkách,a

potlačujetakétvorbulymfokinů(např.interleukinů2,3,aγ-interferonu)aexpresireceptoruprointerleukin

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacíchorgánů

Takrolimussestaluznávanýmzpůsobemléčbyjakoprimárníimunosupresivníléčivýpřípravekpo

transplantacipankreatu, plic a střeva. Vpublikovaných prospektivních studiíchbyl takrolimussledován jako

primárníimunosupresivumupřibližně175pacientůpotransplantaciplic,475pacientůpotransplantaci

pankreatua630pacientůpotransplantacistřeva.Celkovělzeříct,žebezpečnostníprofiltakrolimuvtěchto

publikovanýchstudiíchbylpodobnýjakovrozsáhlýchstudiích,kdebyltakrolimuspoužitkprimárníléčbě

přitransplantacijater,ledvinasrdce.Výsledkyúčinnostinejvětšíchstudiívkaždéindikacijsoushrnuty

níže.

Transplantace plic

Předběžná analýzanedávnémulticentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří randomizovanýmvýběrem

1:1dostávalibuďtakrolimusnebocyklosporin.Léčbatakrolimembylazahájenakontinuálníintravenózní

infuzívdávce0,01až0,03mg/kg/den,aperorálnítakrolimussepodávalvdávce0,05až0,3mg/kg/den.

Vprůběhuprvníhorokupotransplantacibylpopsánnižšívýskytakutníchrejekcípotakrolimuoproti

cyklosporinu (11,5 % proti 22,6%) a nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy

(2,86 % proti 8,57 %). Podíl přežívajících pacientů po prvním roce byl 80,8 % ve skupině stakrolimem a 83

% ve skupině scyklosporinem (Treede et al., 3 rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Jinárandomizovanástudiezahrnovala66pacientůléčenýchtakrolimemoproti67pacientůmléčených

cyklosporinem. Terapie takrolimem byla zahájenakontinuálníintravenózníinfuzívdávce0,025mg/kg/den,

aperorálněsetakrolimuspodávalvdávce0,15mg/kg/densnáslednýmpřizpůsobovánímdávkycílovým

minimálnímhladinám10až20ng/ml.Jednoročnípřežitípacientůbylo83%veskupiněstakrolimema 71

% ve skupině scyklosporinem, podíly dvouletého přežití byly 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhodyna 100

paciento-dnůbylypočetněméněčastéveskupiněstakrolimem(0,85příhod)nežveskupině

scyklospoprinem(1,09příhod).Obliterujícíbronchiolitidasevyvinulau21,7%pacientůveskupině

stakrolimemvesrovnánís38,0%pacientůveskupiněscyklosporinem(p=0,025).Uvýznamněvíce

pacientůléčenýchcyklosporinem(n=13)bylonutnopřejítnatakrolimus,nežtomubyloupacientů

léčenýchtakrolimemsnutnýmpřechodemnacyklosporin(n=2)(p=0,02)(Keenanetal.,AnnThoracic

Surg 1995; 60:580).

Vdalšídvoucentrickéstudiibylorandomizovaněvybráno26pacientůdoskupinystakrolimemoproti24

pacientům,vybranýmdocyklosporinovéskupiny.Podávánítakrolimubylozahájenokontinuální

intravenózní infúzí vdávce 0,05 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podávalvdávce 0,1 až 0,3 mg/kg/den

snáslednýmpřizpůsobovánímdávkycílovýmminimálnímhladinám12až15ng/ml.Jednoročnípodíly

přežitíbyly73,1%veskupiněstakrolimemoproti79,2%veskupiněscyklosporinem.Bezakutnírejekce

po transplantaci plic zůstalo vyšší procento ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících(57,7 % oproti 45,8

%),i pojednomroce(50 % oproti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 20:511).

Tytotřistudievykázalypodobnépodílypřežití.Výskytakutnírejekcebylvevšechtřechstudiíchpočetně

nižší po takrolimu a jedna ze studií uvedla významněnižší incidenci syndromu obliterující bronchioltidy při

léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu

Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnoutransplantaci pankreatu a ledvin,

akteříbylirandomizovaněrozděleninaskupinuléčenoutakrolimem(n=103)nebocyklosporinem(n=

102).Počátečníperorálnídávkatakrolimupodleprotokolubyla0,2mg/kg/densnáslednýmiúpravami

dávkykdosaženícílovýchminimálníchhladinod8do15ng/mlpátéhodneahladiny5až10ng/mlpo

šestémměsíci.Přežitípotransplantacipankreatuzajedenrokbylovýznamněvyššístakrolimem:91,3%

oproti74,5%scyklosporinem(p<0,0005),zatímcopřežitípotransplantaciledvinbylovobouskupinách

podobné.Celkem34pacientůbylopřevedenozléčbycyklosporinemnatakrolimus,zatímcopouze6

pacientů léčených takrolimemvyžadovalo převedenína alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation

2004; 77:1221).

Transplantace střeva

Uveřejněnáklinickástudiezjednohocentraopoužitítakrolimukprimárníléčběpotransplantacistřeva

ukázala, ževypočítaná četnostpřežití u 155 pacientů (65po transplantacipouze střeva, 75 jater a střeva, a 25

pomultiviscerálnítransplantaci),kteřídostávalitakrolimusa prednison,byla75%zajedenrok,54%za5

let a 42 %za 10 let.Vprvníchletech sledování byla perorálnídávka takrolimu 0,3mg/kg/den. Výsledky se

kontinuálnězlepšovalysevzrůstajícízkušenostípodobu11let.Másezato,žekezlepšenívýsledků

vprůběhudobypřispělyrůznéinovace,jakonapř.technika,časnédetekceinfekcíviremEpstein-Barrové

(EBV),CMV,zmnoženíkostnídřeněasoučasnéužitíantagonistyinterleukinu2daklizumabu,nižší

počátečnídávkytakrolimuscílovýmiminimálnímihladinamiod10do15ng/mlanejnovějiozáření

alotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet kabsorpci takrolimu vcelém zažívacím traktu.

Poperorálnímpodánítobolektakrolimujemaximálníkoncentrace(C

)takrolimuvkrvidosaženo

přibližněza1-3hodiny.Zdáse,žeuněkterýchpacientůsetakrolimusabsorbujeprůběžněpodelšídobua

dosahujetakrelativněplochéhoabsorpčníhoprofilu.Průměrnábiologickádostupnosttakrolimupo

perorálním podáníjevrozmezí 20-25 %.

Poperorálnímpodání(0,30mg/kg/den)pacientůmpotransplantacijaterbylykoncentracetakrolimu

vustáleném stavudosaženy do 3 dnů u většiny pacientů.

Uzdravýchosobbylozjištěno,žetvrdétobolkysobsahem0,5mg,1mga5mgtakrolimujsou

bioekvivalentní, pokudjsoupodáványvekvivalentních dávkáh.

Rychlostamíraabsorpcetakrolimujenejvyššínalačno.Přítomnostpotravysnižujejakrychlost,takimíru

absorpcetakrolimu,atentoúčinekjenejvýraznějšípopotravěsvysokýmobsahemtuků.Účinekjídla

svysokým obsahemkarbohydrátůjeméněvýrazný.

Ustabilizovanýchpacientůpotransplantacijaterbylabiologickádostupnosttakrolimusnížena,jestližebyl

takrolimus podán po jídle se středně vysokým obsahem tuku (34 % kalorické hodnoty). Snížení AUC (27 %)

(50 %) a zvýšení t

(173 %) vplnékrvi bylo zřetelné.

Ve studii stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus ihned po standardní

kontinentálnísnídani,bylúčineknaperorálníbiologickoudostupnostméněvýrazný.PoklesvAUC(z2na

12%) a C

(z 15 na 38%), avzestupt

(z 38 na 80%) vplné krvi byly zřejmé.

Sekrece žluči neovlivňuje absorpci takrolimu.

Existujevýrazná korelacemeziAUC aminimálnímihladinamivustálenémstavuvplnékrvi.Monitorování

minimálníchhladinvustálenémstavuvplnékrvijeprotovhodnýmzpůsobemproodhadsystémové

expozice.

Distribuce a vylučování

Využití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh.

Vsystémovécirkulacisetakrolimussilněváženaerytrocyty,cožmázanásledekdistribučnípoměr

koncentracíplnákrev/plazma20:1.Vplazměsetakrolimussilněváže(>98,8%)naplazmaticképroteiny,

především na sérový albumin a naα-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimussevtělerozsáhledistribuuje.Distribučníobjemvustálenémstavu,odvozenýodplazmatické

koncentrace,jepřibližně1300litrů(uzdravýchosob).Odpovídajícíúdajevycházejícízkoncentracevplné

krvi jsou vprůměru 47,6 litrů.

Takrolimusjelátkasnízkouclearance.Uzdravýchosobbylaprůměrnácelkovátělesnáclearance(total

bodyclearence,TBC),stanovenazkoncentracívplnékrvi,2,25l/h.Udospělýchpacientů po transplantaci

jater,ledvinasrdcebylypozoroványhodnoty4,1l/h,6,7l/ha3,9l/h.Upediatrickýchpacientůpo

transplantaci jater je celková tělesná clearancedvakrát vyššínežudospělých pacientů po transplantaci jater.

nepředpokládáse,žezavyššíhodnotyclearancepozorovanépotransplantaciodpovídajífaktoryjakonapř.

nízkýhematokritanízkéhladinyproteinů,cožvyvolázvýšenívolnéfrakcetakrolimu,jakodalšífaktor

přichází vúvahu zvýšený metabolismus vyvolaný kortikosteroidy.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých osob je průměrný poločas vplné krvi přibližně 43 hod.

Udospělýchpacientůpotransplantacijaterjetoprůměrně11,7hodin,upediatrickýchpacientůpo

transplantacijatervprůměru12,4hodin,vporovnánís15,6hodinudospělýchpacientůpotransplantaci

ledvin.Zvýšenéhodnotyclearancepřispívajíkezkrácenípoločasu,pozorovanémuupacientůpo

transplantacích.

Metabolismus a biotransformace

Takrolimusjezvelkéčástimetabolizovánvjátrech,primárněcytochromemP450-3A4.Takrolimusjetaké

zeznačnéčástimetabolizovánvestřevnístěně.Byloidentifikovánoněkolikmetabolitů.Ukázalose,že

pouzejedenznichmáinvitroimunosupresivníaktivitupodobnoujakotakrolimus.Ostatnímetabolitymají

pouzeslabounebožádnouimunosupresivníaktivitu.Vsystémovécirkulacijepřítomenpouzejedenz

inaktivníchmetabolitůvnízkýchkoncentracích.Metabolityprotonepřispívajífarmakologickéúčinnosti

takrolimu.

Exkrece

Pointravenóznímaperorálnímpodání 14 C-značenéhotakrolimusevětšinaradioaktivityvyloučilastolicí.

Přibližně2%radioaktivitysevyloučilomočí.Méněnež1%nezměněnéhotakrolimubylozjištěnovmočia

stolici,cožnaznačuje,žetakrolimussepředexkrecítéměřkompletněmetabolizuje,ažehlavnívylučovací

cesta jeexkrece žlučí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Ledvinyapankreasbylyprimárněpostiženéorgányvestudiíchtoxicityprovedenýchupotkanůapaviánů.

Upotkanůvyvolaltakrolimustoxickéúčinkynanervovýsystémaoči.Reverzibilníkardiotoxickéúčinky

byly pozorovány u králíků po intravenózní aplikaci takrolimu.

Projevyembryofetálnítoxicitybylypozoroványupotkanůakrálíkůabylyomezenynadávky,které

vyvolalyvýznamnétoxickéúčinkyumateřskýchzvířat.Upotkanůbylypřitoxickýchdávkáchpostiženy

samičíreprodukčnífunkcevčetněporodu,aupotomstvabylozjištěnosníženíporodníváhy,snížení

životaschopnostia zpomalení růstu.

U potkanů byl pozorován nepříznivý vliv takrolimu na samčí fertilitu ve formě snížení počtu spermií a jejich

motility.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznampomocných látek

Obsah tobolky

monohydrát laktosy

sodná sůl kroskarmelosy(E468)

hypromelosa2506/5(E464)

magnesium-stearát(E470b)

Tvrdá želatinová tobolka

želatina

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172)pro 0,5 mg

červený oxid železitý(E172)pro 5 mg

natrium-lauril-sulfát

Inkoustový potisk

Šelak

Propylenglykol

Hydroxiddraselný

černý oxid železitý(E172)

6.2 Inkompatibility

TakrolimusneníkompatibilnísPVC.Hadičky,inj.stříkačkyaostatnízdravotnicképrostředkypoužívané

kpřípravě nebo podávánísuspenzeobsahu tobolek takrolimu nesmí obsahovat PVC.

6.3 Doba použitelnosti

Pro 0,5 mg a 1 mg:2 roky

Pro 5 mg: 6 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tvrdé tobolky by měly být užity ihned po vyjmutí zblistru.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Druh obalu:Al/Al blistr

Velikost balení:

0,5 mg:20,30,50,60a 100tvrdých tobolek.

1 mg: 20,30,50,60, 90 a 100tvrdých tobolek.

5 mg: 30,50,60 a 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření prolikvidaci přípravkua pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Intas pharmaceuticalslimited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍČÍSLO(A)

TacrolimusIntas0,5 mg:59/207/11-C

TacrolimusIntas1 mg:59/208/11-C

TacrolimusIntas5mg:59/336/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.5.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

30.5.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace