CLOPIDOGREL PHARMIKS 75 MG POTAHOVANÉ TABLETY, POR TBL FLM 30X75MG I

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
KLOPIDOGREL-BESYLÁT (CLOPIDOGRELI BESILAS)
Dostupné s:
PHARMIKS Europe s.r.o., Popovičky
ATC kód:
B01AC04
Dávkování:
75MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30 I, Blistr
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
16/ 763/10-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls113663/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE–INFORMACE PRO UŽIVATELE

Clopidogrel Pharmiks 75 mg potahované tablety

clopidogrelum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravekužívat.

-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-TentopřípravekbylpředepsánVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě.Mohlbyjíublížit,ato

itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co jeClopidogrel Pharmiksa k čemu se užívá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začneteClopidogrel Pharmiksužívat

3. Jak seClopidogrel Pharmiksužívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. JakClopidogrel Pharmiksuchovávat

6. Další informace

1. CO JECLOPIDOGREL PHARMIKSA K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Clopidogrel Pharmiks patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky

jsouvelmimalátělískavkrvi,kterésepřisráženíkrveshlukují.Protidestičkovélékybránítomuto

shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza).

ClopidogrelPharmiksseužívákprevencivznikukrevníchsraženin(trombů)tvořícíchseve

zkornatělýchkrevníchcévách(arteriích).Procesvznikukrevníchsraženinvtepnáchsenazývá

aterotrombóza,amůževéstkaterotrombotickýmpříhodám(jakonapř.cévnímozkovápříhoda

(mrtvice),srdeční infarktnebo smrt).

PřípravekClopidogrel PharmiksVámbyl předepsán, aby pomohl předcházet tvorbě krevních sraženin

(trombů) a snížil riziko těchtozávažnýchpříhod,protože :

-trpíte kornatěním tepen (také známým jakoateroskleróza) a

-prodělal(a)jstesrdeční infarkt (infarkt myokardu) či cévní mozkovou příhodu(mrtvici), nebotrpíte

nemocí známou jakoonemocnění periferních tepen.

-mátenepravidelnousrdečníakci,zvanou„fibrilacesíní“anemůžeteužívatléčivépřípravkyznámé

jako„perorálníantikoagulancia“(antagonistévitamínuK),kterébránítvorběnovýchkrevních

sraženinazabraňujízvětšování(růstu)existujícíchkrevníchsraženin.MůžeVámbýtřečeno,že

„perorální antikoagulancia“ jsou u tohoto stavu účinnější než kyselina acetylosalicylová samotná nebo

vkombinacisléčivýmpřípravkemClopidogrelPharmiks.VášlékařVámmohlpředepsat Clopidogrel

Pharmiksakyselinuacetylosalicylovoupokudnemůžeteužívat„perorálníantikoagulancia“aneníu

Vás riziko významného krvácení.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETECLOPIDOGREL PHARMIKS

UŽÍVAT

NeužívejteClopidogrel Pharmiks

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek

přípravkuClopidogrel Pharmiks

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční

vřednebo krvácení do mozku,

pokud máte závažnou poruchu jater,

Pokudsedomníváte,žeseVásněkterézuvedenýchobtížítýkají,nebomáte-lijakékolijiné

pochybnosti, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete Clopidogrel Pharmiks užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravkuClopidogrel Pharmiksje zapotřebí

PokudseVástýkáněkteráznížeuvedenýchsituací,oznamtetosvémulékařipředtím,nežzačnete

užívat Clopidogrel Pharmiks:

mátezvýšené riziko krvácení z důvodu např.:

-jakéhokoli onemocněnísrizikem vnitřního krvácení(např. žaludeční vřed),

-krevníporuchy,přinížjezvýšenápravděpodobnostvznikuvnitřníhokrvácení(dotkání,orgánů,

kloubů),

-nedávného závažného zranění,

-nedávnéhochirurgického zákroku (včetně zubního)

-plánované operace(včetně zubní)vpříštích 7 dnech

pokuduVásvuplynulých7dnechbylazjištěnakrevnísraženinavcéváchvmozku(mozková

mrtvice)

trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Clopidogrel Pharmiks:

Informujte svého lékařev případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujteokamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (rovněž

známéjako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTP) zahrnující horečku a podkožní

podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné

výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „MOŽNÉ

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí

s mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě

lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,

pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svéholékaře (viz bod 4

„MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY“).

Váš lékař může provést krevní testy.

ClopidogrelPharmiksnení určen pro podávání dětem nebo mladistvým do 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Informujte prosím svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé jiné léčebné přípravky mohou ovlivňovat použití Clopidogrelu Pharmiks a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

-perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,

-nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo

zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

-heparin nebo jakýkolivdalšíinjekčníléčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti,

-omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané kléčběžaludečních obtíží,

-flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, což jsou léčivé přípravkyk léčbě

bakteriálních a mykotických infekcí,

-fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid k léčbě deprese,

-karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

-tiklopidin, další protidestičkový lék.

Příležitostnéužitíacetylsalicylovékyseliny(nevícenež1000mgkdykoliběhem24hodin)by

většinounemělozpůsobitpotíže,aledlouhodobéužívánízajinýchpodmínekbysteměla(a)

konzultovat sVaším lékařem.

Užívání přípravkuClopidogrel Pharmikss jídlemapitím

PřípravekClopidogrel Pharmiksmůže být užíván s jídlem nebo bez něj.

Těhotenství a kojení

Jevhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství .

Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte o tom svého lékaře ještě

předzahájenímléčby.PokudotěhotníteběhemužívánípřípravkuClopidogrelPharmiks,ihnedotom

informujtesvého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokudužívátetentoléčivýpřípravek,nemělabystekojit.Pokudkojíteneboplánujetekojit,poraďte

se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Předužívánímjakéhokolivléčivéhopřípravkuběhemtěhotenstvíakojeníseporaďtese

svýmlékařemnebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nenípravděpodobné,žepřípravekClopidogrelPharmiksovlivňujeschopnostříditmotorovávozidla

nebo obsluhovatstroje.

Důležité informace o některých složkách přípravkuClopidogrel Pharmiks

PřípravekClopidogrelPharmiksobsahujelaktosu.PokudVámbyloVašímlékařemsděleno,žemáte

nesnášenlivostněkterýchcukrů(např.laktosy),kontaktujtepředpoužitímtohotopřípravkusvého

lékaře.

3. JAK SECLOPIDOGREL PHARMIKSUŽÍVÁ

VždyužívejtepřípravekClopidogrelPharmikspřesněpodlepokynůsvéholékaře.Pokudsinejste

jistý(á), poraďte sese svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvykládávkajedna75mgtabletapřípravkuClopidogrelPharmiksdenněkperorálnímupodání

spolu sjídlem nebo bez jídla a každý den ve stejnou dobu.

Měl(a) byste užívat Clopidogrel Pharmiks tak dlouho, dokud Vám ho Váš lékař předepisuje.

Pokudužijete víceClopidogreluPharmiks, než byste měli

Okamžitěvyhledejtesvéholékařenebonejbližšínemocničnílékařskoupohotovostníslužbukvůli

zvýšenémuriziku krvácení.

PokudzapomeneteClopidogrel Pharmiksužít

Vpřípadě, že zapomenete užít přípravekClopidogrel Pharmiksa uvědomíte si to během 12 hodin poté,

codávkuběžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned. Další tabletu pak užijte vobvyklou dobu.

Vpřípadě,žesivzpomenetepozdějinež12hodinpoté,cojsteměl/adávkuužít,užijtenásledující

dávku vobvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravekClopidogrel Pharmiks

NepřerušujteléčbudokudVámtonestanovíVášlékař.PředukončenímléčbykontaktujteVašeho

lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítiClopidogrelPharmiksnežádoucíúčinky,kterésealenemusí

vyskytnout ukaždého.

Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

-velmi časté: postihují více než 1 uživatelez 10

-časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

-méněčasté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1000

-vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10000

-velmi vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100000

není známo: frekvence nemohla být z dostupných dat stanovena.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí

být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo

zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Clopidogrel Pharmiks je zapotřebí“)

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou

to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějšímnežádoucím účinkemhlášeným upřípravku Clopidogrel Pharmiks je krvácení.

Krvácenísemůžeprojevitjakokrvácenídožaludkunebodostřev,podlitiny,krevnívýrony

(neobvyklékrvácenínebokrevnípodlitinypodkůží),krváceníznosu,krevvmoči.Umalého

množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud se Vámprodlouží doba krvácení při užívání přípravku Clopidogrel Pharmiks

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s

působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.

říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením

znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití

přípravku Clopidogrel Pharmiks je zapotřebí“).

Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Clopidogrel Pharmiks jsou:

Časté nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, poruchy

trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky: bolest hlavy, žaludeční vřed,zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo

střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a

necitlivosti.

Vzácné nežádoucí účinky: vertigo (závratě).

Velmivzácnénežádoucíúčinky:žloutenka,silnábolestbřichasnebobezbolestivzádech;horečka;

dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkovéalergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce;

kožníalergie;zánětdutinyústní(stomatitida);sníženíkrevníhotlaku;zmatenost;halucinace;bolest

kloubů a svalů; změny vnímání chuti.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebomoči.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři

nebo lékárníkovi.

5. JAKCLOPIDOGREL PHARMIKSUCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

NepoužívejtepřípravekClopidogrelPharmikspodatuukončenípoužitelnosti,kteréjeuvedenona

krabičce anablistruza označenímEXP.

NepoužívejteClopidogrel Pharmiks, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Pokud je Clopidogrel Pharmiks dodáván v PVC/PVdC/Alblistrech, uchovávejte při teplotě do 30 °C.

PokudjeClopidogrelPharmiksdodávánvPA/Al/PVC/Al(celohliníkových)blistrech,nevyžaduje

žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní

prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

CoClopidogrel Pharmiksobsahuje

-Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mgclopidogrelum(ve formě

besylátu).

Pomocnýmilátkamijsou:mikrokrystalickácelulosa,mannitolusušenýrozprášením,hyprolosa,

krospovidon,monohydrát kyseliny citronové,makrogol 6000,kyselina stearová,mastek.

PotahovávrstvaOpadry32K14834růžová,(hypromelosa(E421),červenýoxidželezitý(E172)

monohydrát laktosy, triacetin (E 1518), oxid titaničitý (E 171).)

JakClopidogrel Pharmiksvypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravkuClopidogrel Pharmiksjsou růžové, kulaté a bikonvexní.

Jsou dodávány vPVC/PVdC/Alblistrech nebo PA/Al/PVC/Alblistrech

av papírových skládačkách obsahujících 14, 28, 30, 50, 84, 90 nebo 100 potahovaných

tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Pharmiks Europe s.r.o.

Popovičky 67

251 01 Říčany

Česká republika

Výrobce:

Pharmathen S.A.,

6 Dervenakion

15351 Pallini Attikis

Řecko

nebo

Pharmathen International S.A.

Industrial Park, Sapes, Rodopi prefecture, Block No5,

Rodopi, 69300

Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte udržitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:3.8.2012

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls113663/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Pharmiks75 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje75 mg clopidogrelum(ve formě besylátu)

Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,6 mgmonohdrátulaktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté, bikonvexnípotahované tablety.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Prevence aterotrombotickýchpříhod

Klopidogrel je indikován u :

Dospělýchpacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po

ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před6měsíci) nebo s

prokázanou chorobouperiferních artérií.

Prevence aterotrombotickýcha tromboembolických příhod při fibrilaci srdečních síní

U dospělých pacientů sfibrilací srdečních síní, u nichž je přítomen alespoň jeden rizikový faktor pro cévní

příhodu a kteří nejsou vhodní pro léčbu antagonisty vitamínu K (VKA) a kterých je nízké riziko krvácení.,

jeklopidogrelindikovánvkombinacisASAproprevenciaterotrombotickýchatromboembolických

příhod, včetně cévní mozkové příhody.

Pro další informaceviz bod 5.1.

4.2Dávkováníazpůsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

Upacientůsfibrilacísrdečníchsíníseklopidogrelužívávjednédennídávce75mg.Léčbapřípravky

sASA (75-100 mg denně)může být zahájena a lze vní pokračovat současně sužíváním klopidogrelu (viz

bod5.1).

Pokud zapomenete užít dávku:

Pokudodpravidelnéhočasuužitíuplynuloméněnež12hodin:pacientibyměliužítdávkuihned

a další dávku užítvpravidelném čase užití.

Pokudodpravidelnéhočasuužitíuplynulovícenež12hodin:pacientibymělivyčkataužít

následujícídávkuažvpravidelném čase užití. Dávku nezdvojujte.

Použití udětské populace

Klopidogrel se zbezpečnostních důvodů nedoporučuje užívat u dětí (vizbod5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání:

Pro perorální podání.

Přípravek může býtpodávánsjídlem nebo bezněj.

4.3Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku

Závažná porucha funkce jater.

Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krváceníahematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván

s opatrností upacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku

jinýchpatologickýchstavůavpřípaděsoučasnéhopodáníklopidogreluaASA,heparinuainhibitorů

glykoproteinuIIb/IIIanebo nesteroidních antiflogistik(NSAID)včetně Cox-2ihibitorů.Pacientibyměli

být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení,zvláště

běhemprvníchtýdnůléčbya/nebopoinvazívnímkardiologickémvýkonunebooperaci.Současné

podáváníklopidogrelusperorálnímiantikoagulanciisenedoporučuje,neboťmůžezvýšitintenzitu

krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je

třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem.Pacienti by měli informovat lékaře a stomatologa o tom, že

užívajíklopidogreldřívenežjenaplánovánchirurgickýzákroknebopředužívánímjakéhokolivnového

léčivéhopřípravku.Klopidogrelprodlužujedobukrvácivostiamělbytedybýtpodávánpacientůms

tendencí ke krvácení (zvláštěgastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla

byzástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu

nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,

někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou

anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně

fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Nedávná ischemická cévní mozkovápříhoda

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučitběhem prvních 7 dnů poakutní ischemické

cévní mozkovépříhodě.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika:Upacientů,kteříjsouslabýmiCYP2C19metabolizátory,klopidogrelvdoporučené

dávcevytváříméněaktivníhometabolituklopidogrelu,amánižšíantiagregačníúčineknafunkci

krevních destiček.

Kdispozici jsou testy schopné identifikovat pacientův genotyp CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit

snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.

Zpreventivníchdůvodůjezapotřebívyvarovatsesoučasnéhopodávánísilnýchnebostředněsilných

inhibitorů CYP2C19(viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při

podávánípřípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke

krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky

PřípravekClopidogrelPharmiksobsahujelaktózu.Pacientisevzácnouvrozenouintolerancígalaktózy,

vrozenýmdeficitemlaktázyneboglukózo-galaktózovoumalabsorbcíbynemělitentoléčivýpřípravek

užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravkyajiné formy interakce

Perorální antikoagulancia:současné podávání klopidogrelu sperorálními antikoagulancii se

nedoporučuje,neboťmůžemítzanásledekzvýšenouintenzitukrvácení(vizbod 4.4).Ačkolivpodávání

klopidogrelu75mgdenněnemělovlivnafarmakokinetikuS-warfarinuneboINR(Mezinárodní

normalizovanýpoměr)upacientůsdlouhodobouléčbouwarfarinem,současnépodáváníklopidogrelua

warfarinem zvyšuje riziko krvácení zdůvodů nezávislých účinků na hemostázu.

InhibitoryglykoproteinovýchreceptorůIIb/IIIa:klopidogrelbymělbýtužívánsopatrnostíu pacientů,

kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselinaacetylsalicylová(ASA):ASAneovlivnilaklopidogrelemzprostředkovanouinhibici

ADP-indukovanéagregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů

indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále

významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke

zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod

4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASAažpo dobu jednoho roku (viz bod5.1).

Heparin:V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu

nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné

podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je

možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku

krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně(viz bod 4.4).

Trombolytika:Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin

nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem

myokardu. Incidence klinicky významného krvácení bylapodobná jako při podávání trombolytických

látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID):V klinické studii prováděné nazdravých dobrovolnících zvýšilo

současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního

traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,

dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k

podávání kombinaceNSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jinésoučasná terapie:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke

sníženíhladinyaktivníhometabolituklopidogrelu.Klinickývýznamtétointerakcejenejasný.Z

preventivníchdůvodůjezapotřebívyvarovatsesoučasnéhopodávánísilnýchnebostředněsilných

inhibitorůCYP2C19(viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitoryprotonové pumpy (PPI):

Omeprazol (80 mgjednou denně podávanýve stejnou dobu sklopidogrelemnebo střídavě vodstupu 12

hodin)–podání obou léčiv snížilo. expoziciaktivnímu metabolitu klopidogrelu o 45 % (úvodní dávka) a

o40%(udržovacídávka).Poklesbylspojensesníženíminhibiceagregacedestičeko39%(úvodní

dávka)ao21%(udržovacídávka).Podobnéinterakcesklopidogrelemjemožnéočekávatu

esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických

důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných

kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současnéhopodávání

omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méněprodlouženáredukceexpozicemetabolitubylapozorovánapřipoužitípantoprazolunebo

lansoprazolu. Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu byly sníženy o 20%(úvodní dávka) a o 14%

(udržovacídávka)přisoučasnémpodávánípantoprazoluvdávce80mgdenně.Tobylospojenose

sníženímprůměrnéinhibiceagregacedestičeko15%(vpřípaděúvodnídávky)resp.o11%(vpřípadě

udržovací dávky). Tyto výsledky naznačují, že klopidogrel může býtpodáván současně spantoprazolem.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory

H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s antiagregační

aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky:

Byla provedena řada klinických studií současnéhopodávání klopidogrelu a jiných

léčivých přípravků zaúčelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických

interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném

podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně.

Dálebylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným

podáváním fenobarbitalunebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamidjež jsou metabolizovány pomocí CYP2C9lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších

léčivých přípravků běžně podávanýchpacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno

množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik,koronárníchvazodilatačníchlátek,antidiabetik(včetněinzulínu),antiepileptik, a

inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie nazvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebopostnatálnímu vývoji (viz bod5.3).

Kojení

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se měloběhemléčby

přípravkemClopidogrel Pharmikskojeníukončit.

Fertilita:

Ve studiích na zvířatech klopidogrel nevykazoval žádné ovlivnění fertility (plodnosti).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než44000pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než12000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.

Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově

srovnatelnástolerabilitouASA325mg/den,bezohledunavěk,pohlavíarasu.Klinickyvýznamné

nežádoucíúčinkypozorovanévestudiíchCAPRIE,CURE,CLARITY,COMMITaACTIVE-Ajsou

uvedeny níže.Mimo zkušeností zklinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studiiCAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli

krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů bylaobdobnáu klopidogrelu a u ASA.

VestudiiCURE

utěchpacientů,ukterýchbylopřerušenopodáváníklopidogreluvícenež5dnípředoperací

aortokoronárníhobypassu,nedošlopřiužíváníklopidogreluaASAkžádnémuzvýšeníincidence

velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci .Upacientů,kterýmbylběhem 5 dnůpředoperací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelusASA a 6,3% u placebasASA.

VestudiiCLARITYdošlokcelkovémuzvýšeníincidencekrváceníveskupiněléčenéklopidogrelema

ASAoproti skupině léčené placebemaASA Incidence závažného/velkého krvácení byla

uobouskupinpodobná.Totobylopatrnévevšechpodskupináchpacientůnehleděnarozdělenípodle

vstupníchcharakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studiiCOMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení

domozku nízký a v obou skupinách podobný.

VestudiiACTIVE-Abylvýskytvýznamnéhokrvácenívyššíveskupiněklopidogrel+ASAoproti

skupiněplacebo+ASA(6,7%versus 4,3%). Významnékrváceníbylo většinoumimocerebrálníhopůvodu

vobou skupinách (5,3% ve skupině klopidogrel+ASAversus 3,5% ve skupině placebo+ASA), především

zezažívacíhotraktu(3,5%vs.1,8%).Bylopozorovánozvýšeníintrakraniálníhokrváceníveskupině

klopidogrel+ASAoprotiskupiněplacebo+ASA(1,4%versus0,8%).Nebylyžádnéstatisticky

signifikantní rozdíly ve výskytu fatálních krvácení (1,1% ve skupině klopidogrel+ASA a 0,7% ve skupině

placebo+ASA) a hemoragických cévních mozkových příhod (0,8% vs. 0,6%) mezi skupinami.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny,

jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována zapoužití následujících pravidel: časté

(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10,000, <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy

orgánových

systémů Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie Neutropenie

včetně závažné

neutropenie Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP) (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie

Poruchy

imunitního

systému Sérová nemoc,

anafylaktoidní

reakce

Psychiatrické

poruchy Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému Intrakraniální

krvácení (včetně

některých

fatálních

případů), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy oka Oční krvácení(do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu Vertigo

Cévní poruchy Hematomy Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní

amediastinální

poruchy Epistaxe Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy Gastrointestinální

krvácení,

průjem, bolesti

břicha a

dyspepsie Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení,

nevolnost, zácpa,

flatulence Retroperitoneální

krvácení Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

kolitida (včetně

ulcerózní nebo

lymfocytární

kolitidy),

stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest Akutní jaterní

selhání, hepatitida,

abnormální

výsledky

jaterních testů

Poruchy kůže a

podkožní tkáně Podlitiny Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura) Bulózní dermatitida

(toxická

epidermální

nekrolýza, Steven-

Johnsonův

syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

erythematózní

vyrážka, urtikárie,

ekzém, lichen

planus,

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně Muskuloskeletální

krvácení

(haemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest Hematurie Glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkovéporuchy a

reakce v místě

aplikace Krvácení v místě

vpichu Horečka

Laboratorní

vyšetření Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů,

snížený počet

destiček

4.9Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená

úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinkuklopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů jeinhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci

destiček.Aktivnímetabolitklopidogreluselektivněinhibujevazbuadenosindifosfátu(ADP)najeho

destičkovýreceptorP2Y12,čímžbráníADP-zprostředkovanéaktivaciglykoproteinovéhokomplexu

GPIIb/IIIa, dochází tak k inhibici agregacetrombocytů.Protoževazbajeireverzibilní,ovlivňujedestičky

po celou délku jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se

stejnourychlostí,sjakouprobíhátvorbanovýchdestiček.Klopidogrelrovněžbráníagregacidestiček

indukované jinými agonisty, a to blokádou amplifikace destičkovéaktivace uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů

již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní

dávce 75 mg 40-60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním

hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost aúčinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v5dvojitě zaslepených studiích, ve kterých

bylo zahrnuto přes88000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,

CLARITY,COMMITa ACTIVE-Astudie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé

přípravkypodávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění

periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným

infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a6 měsíci) nebo

prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin

užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni

po dobu 1 až 3 let.

Vpodskupiněpo prodělanéminfarktumyokarduvětšinapacientůužívalapodobuprvníchněkolikadnů

po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílovýparametr

zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání

s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020

příhod ve skupině ASA ( sníženírelativníhorizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:

0,2-16,4];p = 0,045), což odpovídá 10pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

[interval spolehlivosti IS : 0-20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza

celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi

klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková

příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u

pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt

myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9-36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u

pacientů po cévní mozkovépříhodě (RRR = 7,3 %; IS:-5,7-18,7; p=0,258). U pacientů,kteří byli do

studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR =-4,0%; IS:-22,5-11,7; p=0,639). Dále se při analýze

podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u

pacientů ve věku≤75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,

není jasné, zda rozdíly v hodnotách sníženírelativníhorizika, které se objevily u jednotlivých

kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Fibrilace srdečních síní

StudieACTIVE-WaACTIVE-A,samostatnéstudievrámciprogramuACTIVE,zahrnovalypacienty

sfibrilacísíní(AF–atrialfibrilation),kteřímělialespoňjedenrizikovýfaktorprocévní příhodu.Podle

vstupníchkritériílékařizařadilipacientydostudieACTIVE-W,pokudtitopacientimohlibýtléčení

antagonisty vitamínu K (VKA–např. warfarin). Studie ACTIVE-A zahrnovala ty pacienty, kteří nemohli

užívat léčbu VKA protože nebyli schopni nebo nechtěli užívat takovouto léčbu.

Ve studii ACTIVE_W bylo prokázáno, že antikoagulační léčba antagonisty vitamínu Kbyla účinnější než

léčba kombinací klopidogrel + ASA.

StudieACTIVE-A(n=7554)bylamulticentrická,randomizovaná,dvojitězaslepenáplacebem

kontrolovanástudie,kteráporovnávalaklopidogrel75mg/den+ASA(n=3772)skombinacíplacebo+

ASA (n=3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

PacientirandomizovanívprogramuACTIVEmělizadokumentovánufibrilacisíní,tedybuďtrvalou

fibrilacisíníneboalespoň2epizodyintermitentnífibrilacesínívposledních6měsících,amělialespoň

jedenznásledujícíchrizikovýchfaktorů:věknad75letnebověk55-74letsdiabetemmellitem

vyžadujícím farmakoterapii nebo spředcházejícím infarktem myokardu nebo zdokumentovanou chorobou

věnčitýchtepen;léčbaprosystémovouhypertenzi;předchozícévnímozkovápříhoda,tranzitorní

ischemickáataka(TIA)nebomimocerebrální(non-CNS)systémováembolie;poruchafunkcelevé

komorysrdečnísejekčnífrakcí<45%;nebozdokumentovanáchorobaperiferníchcév.Průměrnéskóre

CHADS

bylo 2,0 (rozpětí 0-6).

Hlavnívylučujícíkriteriapropacientybylazdokumentovanápeptickávředováchorobavpředchozích6

měsících;předcházejícíintrakraniálníkrvácení;signifikantnítrombocytopenie(početdestiček<50x

/l);požadavek na klopidogrel nebo perorální antikoagulační léky (OAC); nesnášenlivost některé anebo

obou složek léčebné kombinace.

Sedmdesát tři procent (73%) pacientů zařazených do studie ACTIVE-A nebylo schopno užívat VKA buď

podlelékařskéhozhodnocení,neschopnostiudržethodnotymonitorovanéhoINR(international

normalisedratio),predispozicikpádůmnebo úrazůmhlavy,neboprospecifickériziko krvácení. U 26%

pacientů bylo rozhodnutí lékaře založeno na neochotě pacienta užívat VKA.

Populacepacientůzahrnovala41,8%žen.Průměrnývěkbyl71let,41,6%pacientůbylovevěkunebo

starších≥75let.Zcelkového počtu pacientů 23,0% užívalo anti-arrytmickouléčbu,52,1% betablokátory,

54,6% ACE inhibitory a 25,4% statiny.

Početpacientů,kteřídosáhliprimárnícíl(dobadoprvnícévnímozkovépříhody,IM,mimocerebrální

systémovéembolienebocévnísmrt)byl832(22,1%)veskupiněklopidogrel+ASAa924(24,4%)ve

skupině placebo+ASA (snížení relativního rizika o 11,3%; 95% CIz2,4% až 19,1%; p=0,013), především

díkyvýraznémusníženíincidencecévnímozkovépříhody.Cévnímozkovápříhodaseobjevilau296

(7,8%)pacientůveskupiněklopidogrel+ASAau408(10,8%)pacientůveskupiněplacebo+ASA

(snížení relativního rizika o 28,4%; 95%CI ro 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Dětská populace

Ve studii se stoupající dávkou u 86 novorozenců a dětí do 24 měsícůvěku srizikem trombózy (PICOLO)

bylklopidogrelhodnocenvevzestupnýchdávkách0,01mg/kg;0,1mg/kga0,2mg/kgunovorozencůa

dětíavdávce0,15mg/kgunovorozenců.Dávka0,2mg/kgdosáhlaprůměrnéinhibice49,3%(5μM

ADP-indukované agregace destiček), což bylosrovnatelnésvýsledkyudospělých, užívajícíchpřípravek

Clopidogrel Pharmiks 75mg/den.

Vrandomizované,dvojitězaslepenéparalelnístudii(CLARINET)bylo906dětskýchpacientů

(novorozencůabatolat)scyanotickouvrozenousrdečnívadou,léčenousystémově-pulmonálníspojkou

(shunt)randomizovánokužíváníklopidogrelu0,2mg/kg(n=467)neboplaceba(n=439)souběžně

skontinuálnízákladníléčboudodobydruhéfázechirurgickéhořešení.Průměrnýčasmezivytvořením

odlehčovací spojky (shunt)a prvním podáním zkoumaného léčivého přípravku byl 20 dní.Přibližně 88%

pacientůužívalosoučasněASA(rozpětí1až23mg/kg/den).Meziskupinaminebylžádnýsignifikantní

rozdílvdosažení primárníhosloženéhocílovéhoukazatelesmrti,trombózyshuntunebokardiologického

léčebného zásahupřed 120. dnem věku následujícím po příhodě považované za trombotickou příhodu (89

[19.1%]proskupinuužívajícíklopidogrela90[20.5%]proskupinuužívajícíplacebo)(vizbod4.2).

Nejčastějihlášenounežádoucíreakcíbylokrvácenívobouskupinách(klopidogreliplacebo);nicméně

meziskupinaminebylzaznamenánžádnýstatistickyvýznamnýrozdílvmířekrvácení.Vnásledném

dlouhodobém bezpečnostním sledování této studie (follow-up) 26 pacientů sdosud zavedenou spojkou ve

věkujednohoroku(shunt)užívaloklopidogrelaždo18měsícůvěku.Běhemtohotodlouhodobého

sledování nebyly pozorovány žádná nová bezpečnostní rizika.

StudieCLARINETaPICOLObylyprováděnyspoužitímkonstituovanéhoroztokuklopidogrelu.Ve

studiirelativníbiologickédostupnostiudospělýchprokázalkonstituovaný roztokklopidogrelupodobný

rozsahamírněvyššípoměrabsorpcehlavníhocirkulujícího(inaktivního)metabolituvporovnání

sregistrovanými tabletami.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml

po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě

měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit seinvitroreverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazbain vitrosaturovatelná.

Metabolismus

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech.In vitroainvivoje klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnohacytochromyP450.Klopidogreljenejprvemetabolizovánnaintermediárnímetabolit2-

oxoklopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu.In vitroje tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolovánin vitro, serychle

aireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

MaximálníplazmatickákoncentraceC

aktivníhometabolitujedvojnásobněvyššípojednorázové

úvodnídávce300mgklopidogrelunežlipočtyřdenníudržovacídávce75mgdenně.C

sedosahuje

přibližně za 30 až 60 minut po podání.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

apřibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání.Po jednorázové perorálnídávce 75 mg je poločas

klopidogrelupřibližně6hodin.Eliminačnípoločashlavníhocirkulujícíhometabolitučiní8hodinpo

jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

CYP2C19 je zapojen do tvorby jak aktivního metabolitu tak do tvorbyintermediárníhometabolitu 2-oxo-

klopidogrelu.Farmakokinetikaaktivníhometabolituajehoprotidestičkovýúčinekměřenéexvivo

agregací destiček se liší vzávislosti na genotypu CYP2C19.

AlelaCYP2C19*1korespondujesplněfunkčnímmetabolismem,zatímcoalelyCYP2C19*2a

CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují většinu alel se sníženou funkcí

vbílépopulaci(85%)avasijsképopulaci(99%)slabýchmetabolizátorů.Ostatníalelyspojované

schybějícímnebosníženýmmetabolismemjsouméněčastéazahrnujíCYP2C19*4,*5,*6,*7a*8.

Pacient,kterýjeslabýmetabolizátorjenositelemdvounefunkčníchalel,popsanýchvýše.Publikované

četnostivýskytugenotypůslabýchmetabolizátorůCYP2C19jsoupřibližně2%probílourasu,4%pro

černochy a 14% pro čínskou rasu. Kdispozici jsou testy ke stanovení pacientova genotypu CYP2C19.

Zkřížená(crossover)studieu40zdravýchdobrovolníků,po10zkaždézečtyřskupinCYP2C19

metabolizátorů(velmirychlí,extenzivní,středníaslabímetabolizátoři)hodnotilafarmakokinetickoua

protidestičkovou odpověď po použití dávky 600 mg následované dávkou 75 mg denně a po použití dávky

600mgnásledovanédávkou150mgdenně,každoucelkempodobu5dnů(rovnovýžnýstav).Nebyly

pozoroványžádnépodstatnérozdílymeziexpozicíaktivnímumetabolituaprůměrnéinhibiceagregace

destiček(IPA)mezivelmirychlými,extenzivnímiastřednímimetabolizátory.Uslabýchmetabolizátorů

bylaexpoziceaktivnímumetabolitusníženao63-71%oprotiextenzivnímmetabolizátorům.Porežimu

300mg/ 75 mgbylaupomalýchmetabolizátorůsníženaprotidestičkováodpověď sprůměrnýmIPA(5

µMADP)na24%(24hodin)ana37%(den5)vporovnánísIPA39%(24hodin)a58%(den5)u

extenzivníchmetabolizátorůa37%(24hodin)a60%(den5)ustředníchmetabolizátorů.Pokudslabí

metabolizátoři dostávali režim 600 mg / 150 mg, expozice hlavnímu metabolitu byla vyšší než při režimu

300mg/75mg.NavícIPAbyl32%(24hodin)a61%(den5),cožbylovícenežuslabých

metabolizátorůužívajícíchrežim300mg/75mgabylotopodobnéostatnímskupinámCYP2C19

metabolizátorůužívajícíchrežim300mg/75mg.Odpovídajícídávkovacírežimprotytopopulace

pacientů nebyl stanoven ve výstupech klinických studií.

Konzistentně svýše uvedenými výsledky, bylo vmetaanalýze zahrnující 6 studií se 335 pacienty léčenými

klopidogrelemvrovnovážnémstavuukázáno,žeexpoziceaktivnímumetabolitubylasníženao28%u

středníchmetabolizátorůao72%uslabýchmetabolizátorů,zatímcoinhibiceagregacedestiček

(5µMADP) byla snížena srozdílem vIPA 5,9% resp. 21,4% vporovnání sextenzivními metabolizátory.

VlivgenotypuCYP2C19naklinickévýsledkyupacientůléčenýchperorálnímklopidogrelemnebyl

hodnocen vprospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích. Nicméně bylo provedeno množství

retrospektivníchanalýzkezhodnocenítěchtoefektůupacientůléčenýchklopidogrelemvestudiíchve

kterých jsou genotypové výsledky:CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (n=227),

TRITON-TIMI38(n=1477),aACTIVE-A(n=601),stejnětakjakořadapublikovanýchkohortových

studií.

VestudiiTRITON.TIMI38ave3kohortovýchstudiích(Collet,Sibbing,Giusti)mělakombinovaná

skupinapacientůsestatutemstředníchaslabýchmetabolizátorůvyššípoměrkardiovaskulárníchpříhod

(smrt,infarktmyokardu,ischemickácévnímozkovápříhoda)nebotrombózustentuvporovnání

sextenzivními metabolizátory.

VestudiiCHARISMAajednékohortovéstudii(Simon)bylpozorovánzvýšenýpoměrpříhodpouzeu

slabých metabolizátorů vporovnání sextenzivními metabolizátory.

VestudiíchCURE,CLARITY,ACTIVE-Aavjednézkohortovýchstudií(Trenk)nebylvzávislostina

statutu metabolizátora pozorován žádnýzvýšený poměr příhod.

Žádné ztěchto analýz nemělydostatečnou velikost souboru, aby mohly detekovat rozdíly ve výsledcích u

slabých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5-15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravkubyla dobrá u

všech pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19,se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené literární údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25ti násobku expozice u člověka, které je dosaženo

při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné

v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní

enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilia

(gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnůpotkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řaděin vitroainvivostudií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylozjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů ani u králíků. Ukojícíchpotkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným

klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka.Nelze proto

vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Mannitolusušený rozprášením

Hyprolosa

Krospovidon

Monohydrát kyseliny citronové

Makrogol 6000

Kyselina stearová

Mastek

Potah:

Opadry32KII14834růžová

Hypromelosa (E421)

Červený oxid železitý (E172)

Monohydrát laktosy

Triacetin (E1518)

Oxid titaničitý (E171)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC/Al blistr:uchovávejte při teplotě do 30°C.

PA/Al/PVC/Alblistr:nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr nebo PA/Al/PVC/Al blistrvpapírové krabičce.

Balení obsahující 14, 28, 30, 84, 90 nebo100potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmiks Europe s.r.o.

Popovičky 67

251 01 Říčany

Česká republika

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/763/10-C

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.9.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.8.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace