Voriconazole Orion 200 mg Filmdragerad tablett

সুইডেন - সুইডিশ - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

সক্রিয় উপাদান:
vorikonazol
থেকে পাওয়া:
Orion Corporation
এটিসি কোড:
J02AC03
INN (International Name):
voriconazole
ডোজ:
200 mg
ফার্মাসিউটিকাল ফর্ম:
Filmdragerad tablett
রচনা:
vorikonazol 200 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
প্রেসক্রিপশন টাইপ:
Receptbelagt
পণ্য সারাংশ:
Förpacknings: Burk, 30 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 2 tabletter; Blister, 10 tabletter; Blister, 14 tabletter; Blister, 20 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 100 tabletter
অনুমোদন অবস্থা:
Avregistrerad
অনুমোদন সংখ্যা:
50925
অনুমোদন তারিখ:
2015-12-16

সম্পূর্ণ নথি পড়ুন

Bipacksedel: Information till användaren

Voriconazole Orion 50 mg filmdragerade tabletter

Voriconazole Orion 200 mg filmdragerade tabletter

vorikonazol

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information

som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Voriconazole Orion är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Voriconazole Orion

Hur du tar Voriconazole Orion

Eventuella biverkningar

Hur Voriconazole Orion ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Voriconazole Orion är och vad det används för

Voriconazole Orion innehåller den aktiva substansen vorikonazol. Voriconazole Orion är ett läkemedel mot

svampinfektioner. Det verkar genom att döda eller stoppa tillväxten av de svampar som orsakar

infektionerna.

Voriconazole Orion används för att behandla patienter (vuxna och barn från 2 års ålder) med:

invasiv aspergillos (en typ av svampinfektion som orsakas av Aspergillus sp.)

candidemi (en annan typ av svampinfektion som orsakas av Candida sp.) hos icke-neutropena

patienter (patienter utan onormalt lågt antal vita blodkroppar)

svåra invasiva Candida sp. infektioner när svampen är motståndskraftig mot flukonazol (ett annat

svampläkemedel)

svåra svampinfektioner orsakade av

Scedosporium sp.

eller

Fusarium sp.

(två olika svamparter).

Voriconazole Orion är avsett för patienter med försämrade och eventuellt livshotande svampinfektioner.

Förebyggande behandling hos stamcellstransplanterade patienter som löper hög risk att utveckla

svampinfektion.

Den här produkten ska endast användas under överinseende av läkare.

Vorikonazol som finns i Voriconazole Orion kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om

du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Voriconazole Orion

Ta inte Voriconazole Orion

om du är allergisk mot vorikonazol eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Det är mycket viktigt att du talar om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller har tagit några andra

läkemedel, även receptfria sådana, eller naturläkemedel.

Följande läkemedel får inte tas under din behandling med Voriconazole Orion:

terfenadin (används mot allergi)

astemizol (används mot allergi)

cisaprid (används mot magbesvär)

pimozid (används vid behandling av psykisk sjukdom)

kinidin (används mot oregelbunden hjärtverksamhet)

rifampicin (används vid behandling av tuberkulos)

efavirenz (används för behandling av hiv) vid doser om 400 mg eller mer en gång dagligen

karbamazepin (används vid behandling av kramper)

fenobarbital (används mot svåra sömnbesvär och kramper)

ergotalkaloider (t.ex. ergotamin, dihydroergotamin; används mot migrän)

sirolimus (används till transplanterade patienter)

ritonavir (används vid behandling av hiv) vid doser om 400 mg eller mer två gånger dagligen

johannesört (naturläkemedel).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Voriconazole Orion:

om du tidigare har fått en allergisk reaktion mot andra azoler

om du har eller tidigare har haft en leversjukdom. Om du har en leversjukdom kan läkaren skriva ut en

lägre dos Voriconazole Orion. Läkaren ska även genom blodprover kontrollera din leverfunktion

under tiden som du behandlas med Voriconazole Orion

om du har en känd sjukdom i hjärtats muskulatur, oregelbundna hjärtslag, långsamma hjärtslag eller en

EKG-förändring som kallas ”långt QTc-syndrom”.

Undvik allt solljus och exponering för solen under tiden du behandlas med Voriconazole Orion. Det är

viktigt att täcka utsatta delar av huden och att använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF),

eftersom huden kan bli mer känslig för solens UV-strålar. Dessa försiktighetsåtgärder gäller även barn.

Medan du behandlas med Voriconazole Orion ska

du omedelbart tala om för läkaren om du får:

solskada

hudutslag eller blåsor

skelettsmärta.

Om du får ovanstående hudbesvär kan din läkare remittera dig till en hudläkare som efter en konsultation kan

besluta att det är viktigt för dig att bli undersökt regelbundet. Det finns en liten risk att utveckla hudcancer

under långtidsanvändning med Voriconazole Orion.

Tala om för läkaren om du utvecklar tecken på ”binjuresvikt”. Detta innebär att binjurarna inte producerar

tillräckligt mycket av vissa steroidhormoner som kortisol, vilket kan leda till symtom som kronisk eller

långvarig trötthet, muskelsvaghet, aptitförlust, viktminskning, buksmärta.

Din läkare kontrollerar lever- och njurfunktionen genom att ta vissa blodprover.

Barn och ungdomar

Voriconazole Orion ska inte ges till barn under 2 års ålder.

Andra läkemedel och Voriconazole Orion

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel,

även receptfria sådana.

En del läkemedel kan påverka eller påverkas av samtidig användning av Voriconazole Orion.

Tala om för din läkare om du tar följande läkemedel eftersom Voriconazole Orion inte ska tas samtidigt om

det går att undvika:

ritonavir (för behandling av hiv) i doser om 100 mg två gånger dagligen

Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel eftersom samtidig behandling med

Voriconazole Orion ska undvikas om möjligt, och dosjustering av vorikonazol kan behövas:

Rifabutin (för behandling av tuberkulos). Om du redan behandlas med rifabutin måste dina blodvärden

och biverkningar följas

Fenytoin (för behandling av epilepsi). Om du redan behandlas med fenytoin måste koncentrationen av

fenytoin i blodet följas under behandlingen med Voriconazole Orion och dosen kan behöva justeras.

Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel eftersom en dosjustering eller kontroll kan

behöva göras för att se till att dessa läkemedel och/eller Voriconazole Orion fortfarande har önskad effekt:

warfarin och andra antikoagulantia (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) (används för att hämma

blodets förmåga att levra sig)

ciklosporin (används till transplanterade patienter)

takrolimus (används till transplanterade patienter)

sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid och glyburid) (används mot diabetes)

statiner (t.ex. atorvastatin, simvastatin) (kolesterolsänkande läkemedel)

benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam) (används mot svåra sömnbesvär och stress)

omeprazol (används vid behandling av magsår)

P-piller (om du tar Voriconazole Orion samtidigt som du använder p-piller kan du få biverkningar som

illamående och menstruationsrubbningar)

vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) (används vid behandling av cancer)

indinavir och andra hiv-proteashämmare (används vid behandling av hiv)

icke-nukleosida omvänt transkriptas-hämmare (t.ex. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (används vid

behandling av hiv) (vissa doser av efavirenz får inte användas samtidigt som Voriconazole Orion)

metadon (används för att behandla heroinmissbruk)

alfentanil och fentanyl och andra kortverkande opiater som sufentanil (smärtstillande läkemedel som

används vid kirurgiska ingrepp)

oxykodon och andra långverkande opiater som hydrokodon (används vid medelsvår och svår smärta)

icke-steroida antiinflammatoriska medel (t.ex. ibuprofen, diklofenak) (används för att behandla smärta

och inflammation)

flukonazol (används vid svampinfektioner)

everolimus (används vid behandling av avancerad njurcancer och hos transplanterade patienter)

tolvaptan (används vid behandling av hyponatremi (låga nivåer av natrium i blodet) eller för att

bromsa försämringen av njurfunktionen hos patienter med polycystisk njursjukdom)

letermovir (används för att förebygga cytomegalovirussjukdom (CMV) efter benmärgstransplantation)

naloxegol (används vid behandling av förstoppning specifikt orsakad av smärtstillande läkemedel som

kallas opioider (t.ex. morfin, oxikodon, fentanyl, tramadol, kodein))

ivakaftor (används vid behandling av cystisk fibros).

Graviditet och amning

Voriconazole Orion får inte tas under graviditet, om inte läkare föreskrivit detta. Effektiv preventivmetod ska

användas av kvinnor i fertil ålder. Kontakta omedelbart läkare om du blir gravid under tiden du tar

Voriconazole Orion.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller

apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Voriconazole Orion kan orsaka dimsyn eller obehaglig ljuskänslighet. Medan du upplever något sådant ska

du inte köra bil, använda verktyg eller maskiner. Kontakta din läkare om du upplever detta.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter

och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning.

Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Voriconazole Orion innehåller laktos

Om du fått veta av din läkare att du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta läkaren innan du tar detta

läkemedel.

3.

Hur du tar Voriconazole Orion

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Din läkare bestämmer din dos beroende på din vikt och den typ av infektion du har.

Rekommenderad dos till vuxna (inklusive äldre patienter) är följande:

Tabletter

Patienter 40 kg eller över

Patienter under 40 kg

Dosen de första 24 timmarna

(Laddningsdosering)

400 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

200 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

Dos efter de första 24 timmarna

(Underhållsdos)

200 mg två gånger dagligen

100 mg två gånger dagligen

Beroende på hur behandlingen fungerar kan läkaren ordinera en höjning av dosen till 300 mg två gånger

dagligen.

Läkaren kan ordinera en sänkning av dosen om du har lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Användning för barn och ungdomar

Rekommenderad dos till barn och ungdomar är:

Tabletter

Barn från 2 år och upp till 12

år och ungdomar 12-14 år som

väger mindre än 50 kg

Ungdomar 12-14 år som

väger mer än 50 kg, samt

ungdomar äldre än 14 år

Dosen de första 24 timmarna

(Laddningsdosering)

Behandling kommer att

påbörjas som en infusion

400 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

Dos efter de första 24 timmarna

(Underhållsdos)

9 mg/kg två gånger dagligen

(maximal dos är 350 mg två

gånger dagligen)

200 mg två gånger dagligen

Beroende på hur behandlingen fungerar kan läkaren öka eller minska den dagliga dosen.

Tabletter får endast ges till barn som kan svälja tabletter.

Ta din tablett minst en timme före, eller en timme efter måltid. Svälj tabletten hel tillsammans med vatten.

Om du eller ditt barn tar Voriconazole Orion för att förebygga svampinfektioner kan läkaren sluta att ge

Voriconazole Orion om du eller ditt barn utvecklar biverkningar orsakade av behandlingen.

Om du har tagit för stor mängd av Voriconazole Orion

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning. Ta med

din förpackning med Voriconazole Orion tabletter. Du kan känna av en onormal ljuskänslighet om du tar för

mycket Voriconazole Orion.

Om du har glömt att ta Voriconazole Orion

Det är viktigt att du tar dina Voriconazole Orion tabletter regelbundet vid samma tid varje dag. Om du

glömmer att ta en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Voriconazole Orion

Det har visats att effekten av ditt läkemedel väsentligt kan öka om alla doser tas vid den rätta tidpunkten. Om

inte din läkare säger åt dig att sluta behandlingen är det därför viktigt att fortsätta ta Voriconazole Orion som

beskrivits ovan.

Fortsätt att ta Voriconazole Orion tills din läkare talar om för dig att sluta. Avbryt inte behandlingen i förtid

eftersom din infektion då kanske inte läker ut. Patienter med försvagat immunsystem eller de med svåra

infektioner kan behöva långtidsbehandling för att förhindra att infektionen återkommer.

När behandling med Voriconazole Orion avbryts av din läkare bör du inte märka någon effekt av detta.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Om några biverkningar uppträder är de flesta förmodligen obetydliga eller tillfälliga. Några kan dock vara

allvarliga och kräva medicinsk vård.

Allvarliga biverkningar

Sluta ta Voriconazole Orion och sök omedelbart läkare om du upplever:

hudutslag

gulsot; förändringar i blodprov som testar leverns funktion

inflammation i bukspottkörteln.

Övriga biverkningar

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

synnedsättning (synförändringar, inklusive dimsyn, förändrat färgseende, onormal överkänslighet för

ljus, färgblindhet, ögonstörningar, upplevelse av halofenomen, nattblindhet, gungande synupplevelse,

blixtar i synfältet, visuell aura, nedsatt synskärpa, förstärkt synupplevelse av ljus, förlust av delar av

det normala synfältet, fläckar framför ögonen (flugseende))

feber

hudutslag

illamående, kräkningar, diarré

huvudvärk

svullna armar och ben

magsmärtor

andningssvårigheter

förhöjda leverenzymvärden.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

bihåleinflammation, inflammation i tandköttet, frossa, kraftlöshet

minskat antal, även kraftigt, av vissa typer av röda (ibland immunrelaterade) och/eller vita blodkroppar

(ibland med feber), minskat antal trombocyter (blodplättar) - celler som hjälper till vid blodets levring

lågt blodsocker, sänkt halt av kalium i blodet, sänkt halt av natrium i blodet

oro, depression, förvirring, rastlöshet, sömnsvårigheter, hallucinationer

krampanfall, darrningar eller okontrollerade muskelrörelser, stickningar eller onormala

hudförnimmelser, ökad muskelspänning, sömnighet, yrsel

blödning i ögat

hjärtrytmrubbningar, däribland mycket snabba hjärtslag, mycket långsamma hjärtslag, svimning

lågt blodtryck, inflammation i ett blodkärl (vilket kan ge upphov till blodpropp)

akuta andningsbesvär, smärta i bröstet, svullnad i ansiktet

(mun, läppar och runt ögonen), vatten i

lungorna

förstoppning, matsmältningsbesvär, inflammation i läpparna

gulsot, inflammation i levern och leverskada

hudutslag som kan leda till allvarlig blåsbildning och fjällning av huden som kännetecknas av ett plant,

rött hudområde som är täckt av små sammanflytande knottror, hudrodnad

klåda

håravfall

ryggsmärtor

njursvikt, blod i urinen, förändrade njurfunktionsvärden.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

influensa-liknande symtom, irritation och inflammation i magtarmkanalen, inflammation i

magtarmkanalen som orsakar antibiotikaassocierad diarré, inflammation i lymfkärlen

inflammation i den tunna hinna som täcker bukväggens insida och bukorganen

förstorade lymfkörtlar (ibland smärtsamma), benmärgssvikt, förhöjd halt av eosinofiler

försämrad binjurefunktion, underaktiv sköldkörtel

onormal hjärnfunktion, Parkinsonliknande symtom, nervskada som orsakar domningar, smärta,

stickningar eller sveda i händer eller fötter

försämrad balans och koordinationsförmåga

hjärnsvullnad

dubbelseende, allvarliga tillstånd i ögat däribland: smärtor och inflammation av öga och ögonlock,

onormala ögonrörelser, skada på synnerven som leder till synnedsättning, svullnad av synnervspapillen

nedsatt beröringssinne

förändrat smaksinne

hörselsvårigheter, öronringningar, vertigo

inflammation i vissa invärtes organ – bukspottkörteln och tolvfingertarmen, svullnad av och

inflammation i tunga

leverförstoring, leversvikt, gallbesvär, gallsten

ledinflammation, inflammation i vener under huden (som kan vara förenad med blodproppsbildning)

njurinflammation, äggvita i urinen, njurskada

mycket snabb puls eller överhoppade hjärtslag, ibland med oregelbundna elektriska impulser

onormalt EKG

höjd halt av kolesterol i blodet, höjd halt av urea i blodet

allergiska hudreaktioner (ibland allvarliga), inklusive livshotande hudsjukdomar som orsakar

smärtsamma blåsor och sår på hud och slemhinnor, särskilt i munnen, inflammation i huden,

nässelutslag, solskada eller allvarliga hudreaktioner efter exponering för ljus eller sol, hudrodnad och

hudirritation, röd eller lila missfärgning av huden som kan bero på sänkt antal trombocyter, eksem

reaktion vid infusionsstället

allergiska reaktioner eller överdrivet immunsvar.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

överaktiv sköldkörtel

försämrad hjärnfunktion som är en allvarlig komplikation till leversjukdom

förlust av merparten av fibrerna i synnerven, grumling av hornhinnan, ofrivilliga ögonrörelser

bullös fotosensitivitet

en rubbning vid vilken kroppens immunsystem angriper delar av det perifera nervsystemet

rubbningar av hjärtrytmen eller överledningen i hjärtat (ibland livshotande)

livshotande allergisk reaktion

förändringar i blodets förmåga att levra sig

allergiska hudreaktioner (ibland svåra) inklusive snabb svullnad (ödem) av ”läderhuden” (dermis),

subkutan vävnad, slemhinnor och vävnad under slemhinnor, kliande eller ömmande fläckar av tjock,

röd hud med silverfärgade hudfjäll, irritation av huden och slemhinnorna, livshotande hudsjukdom

som medför att stora delar av hudens yttersta skikt (epidermis) lossnar från underliggande hudskikt

små fläckar med torr och fjällande hud, ibland förtjockad med hudhorn.

Biverkningar utan känd frekvens:

fräknar och pigmentfläckar.

Andra viktiga biverkningar vars frekvens inte är känd men som omedelbart ska rapporteras till läkare

hudcancer

inflammation i vävnaden som omger skelettet

röda, fjällande fläckar eller ringformade hudförändringar som kan vara symtom på en autoimmun

sjukdom som kallas kutan lupus erythematosus.

Eftersom Voriconazole Orion kan påverka lever och njurar bör din läkare kontrollera din lever- och

njurfunktion genom att ta blodprover. Tala om för din läkare om du har ont i magen eller om din avföring har

en annorlunda konsistens.

Hudcancer har rapporterats hos patienter som behandlats med Voriconazole Orion vid långtidsbehandling.

Solskada eller svår hudreaktion efter exponering för ljus eller sol var vanligare hos barn. Om du eller ditt

barn utvecklar hudförändringar kan läkaren remittera dig eller ditt barn till en dermatolog som efter

konsultation kan besluta att det är viktigt att du eller ditt barn kommer på regelbundna kontroller. Förhöjda

leverenzymvärden sågs också oftare hos barn.

Om några av dessa biverkningar inte går över eller är besvärliga, tala om det för din läkare.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Voriconazole Orion ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven

månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Burk: Använd inom 30 dagar efter första öppnandet.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är vorikonazol. Varje tablett innehåller 50 mg vorikonazol (för Voriconazole

Orion 50 mg filmdragerade tabletter) eller 200 mg vorikonazol (för Voriconazole Orion 200 mg

filmdragerade tabletter).

Övriga innehållsämnen laktosmonohydrat, pregelatiniserad stärkelse (majsstärkelse),

kroskarmellosnatrium, povidon K30, kolloidalt vattenfritt kiseldioxid, magnesiumstearat samt

filmdrageringen Opadry II White (OY-LS 28908)

Filmdrageringen Opadry II White (OY-LS 28908) innehåller:

HPMC/hypromellos

(3cP, 15cP och 50 cP)

(E464), titandioxid (E171), laktosmonohydrat och makrogol 4000/PEG (E1521).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Voriconazole Orion 50 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls som vita till benvita, runda, bikonvexa

tabletter märkta ”V50” på ena sidan med en diameter på 7,1 ± 0.2 mm.

Voriconazole Orion 200 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls som vita till benvita, ovala, bikonvexa

tabletter märkta ”V200” på ena sidan med en längd på 15,7 ± 0.2 mm och en bredd på 7,9 ± 0.2 mm.

Voriconazole Orion filmdragerade tabletter tillhandahålls i PVC/aluminium blister och finns tillgängliga i

förpackningsstorlekarna 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 eller 100 tabletter eller i en vit ogenomskinlig HDPE-

burk med en barnsäker skruvkork av polypropylen innehållandes 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Tillverkare

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Orion Corporation Orion Pharma

Joensuunkatu 7

FI-24100 Salo

Finland

För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta lokal företrädare:

Orion Pharma AB, Danderyd, medinfo@orionpharma.com

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-01-29

সম্পূর্ণ নথি পড়ুন

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Orion 50 mg filmdragerade tabletter

Voriconazole Orion 200 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 50 mg eller 200 mg vorikonazol.

Hjälpämne med känd effekt

Voriconazole Orion 50 mg: varje tablett innehåller 58,17 mg laktosmonohydrat

Voriconazole Orion 200 mg: varje tablett innehåller 232,68 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Voriconazole Orion 50 mg

Vita till benvita, runda bikonvexa filmdragerade tabletter, präglade med V50 på ena sidan, 7,1± 0,2

mm i diameter.

Voriconazole Orion 200 mg

Vita till benvita, ovala bikonvexa filmdragerade tabletter, präglade med V200 på ena sidan, 15,7± 0,2

mm långa och 7,9± 0,2 breda.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vorikonazol, är ett bredspektrumantimykotikum av triazoltyp, och är indicerat till vuxna och barn från

2 års ålder enligt följande:

Behandling av invasiv aspergillos.

Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.

Behandling av flukonazol-resistenta allvarliga invasiva

Candida

infektioner (inklusive

C.

krusei

Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av

Scedosporium

spp. och

Fusarium

spp.

Voriconazole Orion bör i första hand administreras till patienter med progressiva, möjligen

livshotande infektioner.

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv

svampinfektion

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras,

om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.4).

Vuxna

Behandlingen ska inledas med den föreskrivna laddningsdoseringen av antingen intravenöst eller

peroralt vorikonazol för att uppnå plasmakoncentrationer nära steady-state dag 1. Baserat på den höga

orala biotillgängligheten (96 %, se avsnitt 5.2) kan byte mellan intravenös och peroral behandling

göras efter kliniskt behov.

Detaljerad information om doseringsrekommendationer ges i följande tabell:

Peroral

Intravenös

Patienter >40 kg*

Patienter <40 kg*

Laddningsdosering

(de första 24

timmarna)

6 mg/kg var 12:e

timme

400 mg var 12:e

timme

200 mg var 12:e

timme

Underhållsdos

(efter de första 24

timmarna)

4 mg/kg två gånger

dagligen

200 mg två gånger

dagligen

100 mg två gånger

dagligen

*Gäller även patienter från 15 år och äldre.

Behandlingstid

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt beroende på patientens kliniska och mykologiska

behandlingssvar. Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en

noggrann bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Dosjustering (vuxna)

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan underhållsdosen ökas till 300 mg två gånger

dagligen per os. För patienter under 40 kg kan den perorala dosen ökas till 150 mg två gånger

dagligen.

Om patienten inte tolererar behandling med en högre dos minskas den perorala dosen i steg om 50 mg

tillbaka till underhållsdosen 200 mg två gånger dagligen (eller 100 mg två gånger dagligen till

patienter under 40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2 till < 12 år) och ungdomar med låg kroppsvikt (12-14 år och <50 kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska

doseringen ske som hos barn.

Den rekommenderade doseringen är följande:

Intravenös

Peroral

Laddningsdosering

(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos

(efter de första 24

timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen

(en maxdos på 350 mg två

gånger dagligen)

Obs! Baserat på en farmakokinetisk analys omfattande 112 immunsupprimerade pediatriska patienter

2 till < 12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar 12 till < 17 år.

Det rekommenderas att behandlingen inleds med intravenös dosering, och oral behandling skall

övervägas först efter signifikant klinisk förbättring. Det bör noteras att en 8 mg/kg intravenös dos ger

en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.

Dessa orala doseringsrekommendationer till barn är baserade på studier där vorikonazol pulver till

oral suspension använts. Bioekvivalens mellan pulver till oral suspension och tabletter har inte

undersökts hos en pediatrisk population. Med tanke på den förmodat begränsade gastroenterala

passagetiden hos barn kan det finnas en skillnad i absorption av tabletter hos barn jämfört med hos

vuxna. Den orala suspensionen rekommenderas därför till barn 2 till < 12 år gamla.

Övriga ungdomar (12-14 år och ≥ 50 kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (barn [2 till < 12 år] och yngre ungdomar med låg kroppsvikt

[12 till 14 år och < 50 kg])

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt, kan dosen ökas stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg

i taget om den maximala dosen på 350 mg användes från början). Om patienter inte tolererar

behandlingen, minska dosen stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala dosen på 350

mg användes från början).

Användning till pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år med nedsatt lever- eller njurfunktion har

inte studerats (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax

ska vara så kortvarig som möjligt beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI)

bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller

transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter

transplantationen (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad doseringsregim för profylax är densamma som för behandling av respektive

åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.

Duration av profylax

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats

tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann

bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller

behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av

vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dosjustering vid samtidig administrering

Fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den perorala underhållsdosen av

vorikonazol ökas från 200 mg till 400 mg två gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger

dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4 och 4.5.

Kombinationen av vorikonazol med rifabutin bör om möjligt undvikas. Men om kombinationen är

absolut nödvändig, kan den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 350 mg två

gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4

och 4.5.

Efavirenz kan administreras samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till

400 mg var 12:e timma och dosen efavirenz sänks med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När

behandlingen med vorikonazol avslutas ska den ursprungliga dosen efavirenz återinsättas (se avsnitt

4.4 och 4.5).

Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för oralt administrerat vorikonazol påverkas inte av nedsatt njurfunktion.

Dosjustering är därför inte nödvändig vid peroral dosering till patienter med lätt till kraftigt nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. En hemodialysbehandling på 4 timmar

tar inte bort en tillräckligt stor mängd vorikonazol för att motivera en dosjustering.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det rekommenderas att de vanliga laddningsdoseringarna används men att underhållsdosen halveras

hos patienter med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) som får vorikonazol (se avsnitt

5.2).

Vorikonazol har inte studerats hos patienter med allvarlig kronisk levercirros (Child-Pugh C).

Det finns begränsade data angående säkerheten för vorikonazol hos patienter med onormala

leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas

(ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazol har förknippats med förhöjda levervärden och kliniska tecken på leverskada, såsom

ikterus, och ska endast användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion om nyttan

överväger den potentiella risken. Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion ska övervakas

noggrant med avseende på läkemedelstoxicitet (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för vorikonazol för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information

finns i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Voriconazole Orion filmdragerade tabletter ska tas minst en timme före eller en timme efter måltid.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med CYP3A4-substrat, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid eller kinidin

eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i

sällsynta fall torsades de pointes (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin, karbamazepin och fenobarbital, eftersom dessa läkemedel

troligen signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med standarddoser av vorikonazol med efavirenz om doser på 400 mg eller

mer en gång dagligen är kontraindicerat, eftersom efavirenz signifikant sänker plasmakoncentrationer

av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser. Vorikonazol höjer även signifikant

plasmakoncentrationen av efavirenz (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering med hög dos ritonavir (400 mg eller mer två gånger dagligen), eftersom

ritonavir signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid

dessa doser (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).

Samtidig adminstrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), vilka är CYP3A4-

substrat, är kontraindicerat eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism

(se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med sirolimus, eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer

plasmakoncentrationen av sirolimus (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med johannesört (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av vorikonazol till patienter med överkänslighet mot andra

azol-föreningar (se även avsnitt 4.8).

Kardiovaskulära

Vorikonazol har associerats med förlängning av QTc intervallet. Vid behandling med vorikonazol har

sällsynta rapporter om torsades de pointes förekommit hos patienter med riskfaktorer såsom

genomgången kemoterapi, kardiomyopati, hypokalemi och samtidig behandling med läkemedel vilka

kan ha varit bidragande. Vorikonazol ska användas med försiktighet till patienter med möjliga

proarytmiska tillstånd, såsom:

Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning.

Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt.

Sinusbradykardi.

Existerande symtomgivande arytmi.

Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet. Elektrolytrubbningar

såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt,

innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har

genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc intervall vid engångsdoser av

vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen. Ingen patient erhöll ett intervall som

överskred den potentiellt kliniskt relevanta tröskeln 500 msek (se avsnitt 5.1).

Levertoxicitet

I kliniska prövningar har fall av allvarliga leverreaktioner förekommit under behandling med

vorikonazol (inkluderande klinisk hepatit, kolestas och fulminant leversvikt, även med dödlig utgång).

Fall av leverreaktioner har noterats inträffa främst hos patienter med allvarliga underliggande

medicinska tillstånd (framför allt hematologisk malignitet). Övergående leverreaktioner, inkluderande

hepatit och ikterus har inträffat hos patienter utan andra identifierade riskfaktorer. Nedsatt

leverfunktion har vanligtvis varit reversibel vid utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.8).

Uppföljning av leverfunktion

Patienter som får vorikonazol måste kontrolleras noggrant med avseende på levertoxicitet. Den

kliniska hanteringen bör inkludera laboratorieutvärdering av leverfunktionen (specifikt ASAT och

ALAT) när behandlingen med vorikonazol inleds och minst en gång i veckan under den första

behandlingsmånaden. Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk–

nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan övervakningsfrekvensen

minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjda leverfunktionsvärden bör vorikonazol sättas ut, såvida inte den medicinska

bedömningen av nytta–riskförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionen ska övervakas hos såväl barn som vuxna.

Allvarliga dermatologiska biverkningar

Fototoxicitet

Vorikonazol har även associerats med fototoxicitet, inklusive reaktioner som fräknar, lentigo,

aktinisk keratos och pseudoporfyri. Det rekommenderas att alla patienter, inklusive barn,

undviker exponering av direkt solljus och använder skyddande kläder och solskyddsmedel

med hög solskyddsfaktor (SPF) under behandlingen med vorikonazol.

Skivepitelcancer i huden (SCC)

Skivepitelcancer i huden har rapporterats hos patienter, av vilka några tidigare har rapporterat

fototoxiska reaktioner. Om fototoxiska reaktioner inträffar bör tvärvetenskaplig konsultation

sökas, utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas och

patienten bör remitteras till en dermatolog. Vid fortsatt användning av vorikonazol bör

dermatologisk utvärdering ske systematiskt och regelbundet, för att tillåta tidig upptäckt och

behandling av premaligna lesioner. Vorikonazol ska sättas ut om premaligna hudlesioner eller

skivepitelcancer identifieras (se nedan avsnitt Långtidsbehandling).

Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar (SCAR) inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk

epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom

(DRESS), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats vid användning av

vorikonazol. Om en patient får hudutslag, ska denne observeras noga och behandling med

vorikonazol avbrytas om hudförändringarna förvärras.

Binjurebiverkningar

Binjureinsufficiens har rapporterats hor patienter som får andra azolföreningar (t.ex. ketokonazol).

Reversibla fall av binjureinsufficiens har rapporterats hos patienter som får vorikonazol.

Patienter som får långtidsbehandling med vorikonazol och kortikosteroider (inklusive inhalerade

kortikosteroider, t.ex. budesonid och intranasala kortikosteroider) bör övervakas noggrant beträffande

binjurebarksdysfunktion, både under behandling och när vorikonazol sätts ut (se avsnitt 4.5).

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver

en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen och behandlande läkare bör därför överväga att

begränsa exponeringen av vorikonazol (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Skivepitelcancer i huden (SCC) har rapporterats i samband med långtidsbehandling med

vorikonazol.

Icke-infektiös periostit med förhöjda nivåer av fluorid och alkalinfosfatas har rapporterats hos

transplanterade patienter. Om en patient utvecklar skelettsmärta samt radiologiska tecken

förenliga med periostit, bör en utsättning av vorikonazol övervägas efter tvärvetenskaplig

konsultation.

Synbiverkningar

Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och

papillödem (se avsnitt 4.8).

Renala biverkningar

Akut njursvikt har observerats hos svårt sjuka patienter som behandlas med vorikonazol. Patienter

som behandlas med vorikonazol behandlas sannolikt samtidigt med nefrotoxiska läkemedel och har

andra tillstånd som kan ge nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.8).

Uppföljning av njurfunktion

Patienterna ska följas med avseende på utveckling av onormal njurfunktion. Detta bör omfatta

laboratorieutvärdering av framför allt serumkreatinin.

Uppföljning av bukspottkörtelns funktion

Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit (som t.ex. nyligen genomförd

kemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation [HSCT]), ska observeras noga under behandling

med vorikonazol. Kontroll av serumamylas eller -lipas bör övervägas vid detta kliniska tillstånd.

Pediatrisk population

Effekt och säkerhet hos barn under två års ålder har inte fastställts (se även avsnitt 4.8 och 5.1).

Vorikonazol är indicerat för barn från två års ålder. En högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden

observerades i den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen ska kontrolleras hos

såväl barn som vuxna. Oral biotillgänglighet kan vara begränsad hos 2 till < 12år gamla barn med

malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös

administrering av vorikonazol.

Allvarliga dermatologiska biverkningar (inklusive SCC)

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom

utveckling till SCC har rapporterats krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna

patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, som lentigines eller efelider,

rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad

behandling.

Profylax

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive

fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av

vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin (CYP2C9-substrat samt potent CYP450-inducerare)

Nivåerna av fenytoin bör följas noggrant när fenytoin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig

användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt

4.5).

Efavirenz (CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat)

Vid samtidig administrering av vorikonazol och efavirenz ska dosen vorikonazol höjas till 400 mg var

12:e timme och dosen efavirenz sänkas till 300 mg en gång per dygn (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

Rifabutin (potent CYP450-inducerare)

Noggrann uppföljning av blodstatus samt biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när

rifabutin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och rifabutin bör

undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).

Ritonavir (potent CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och låga doser ritonavir (100 mg två gånger dagligen) ska

undvikas, såvida inte nyttan av behandling med vorikonazol bedöms överväga den potentiella risken

(se avsnitt 4.3 och 4.5).

Everolimus (CYP3A4 substrat, P-gp substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol

förväntas signifikant förhöja koncentrationerna av everolimus. För närvarande finns det otillräckligt

med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation (se avsnitt 4.5).

Naloxegol (CYP3A4-substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och naloxegol rekommenderas inte eftersom vorikonazol

förväntas signifikant förhöja koncentrationerna av naloxegol. För närvarande finns det otillräckligt

med data för att ge doseringsrekommendationer för naloxegol i dessa fall (se avsnitt 4.5).

Metadon (CYP3A4-substrat)

Regelbunden uppföljning av biverkningar samt toxicitet av metadon, inkluderande QTc förlängning,

rekommenderas vid samtidig administrering med vorikonazol då metadonnivåer ökar efter samtidig

administrering med vorikonazol. Det kan vara nödvändigt att sänka metadondosen (se avsnitt 4.5).

Kortverkande opiater (CYP3A4-substrat)

En minskning av dosen av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur

som alfentanil och som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. sufentanil) bör övervägas när de

administreras samtidigt med vorikonazol (se avsnitt 4.5). Eftersom halveringstiden för alfentanil

förlängs fyrfaldigt när vorikonazol ges samtidigt och samtidig administrering av vorikonazol och

fentanyl visat sig i en oberoende publicerad studie resultera i en ökning av genomsnittlig AUC

0-∞

fentanyl, kan det vara nödvändigt med en noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar

(inkluderande en längre period av andningsövervakning).

Långverkande opiater (CYP3A4-substrat)

En minskning av dosen oxykodon och andra långverkande opiater metaboliserade via CYP3A4 (t.ex

hydrokodon) bör övervägas då de administreras samtidigt med vorikonazol. Noggrann övervakning av

opioidrelaterade biverkningar kan bli nödvändig (se avsnitt 4.5).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare)

Samtidig administrering av oralt vorikonazol och oralt flukonazol resulterade i en signifikant ökning

av Cmax och AUCτ för vorikonazol hos friska försökspersoner. En reducerad dos och/eller förlängd

tid mellan doseringstillfällena av vorikonazol och flukonazol har inte kunna eliminera denna effekt.

Biverkningar kopplade till vorikonazol ska följas upp när läkemedlet används efter tidigare

flukonazolbehandling (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Voriconazole Orion tabletter innehåller laktos och ska ej ges till patienter med sällsynta ärftliga

tillstånd med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazol metaboliseras av och hämmar aktiviteten hos CYP450-isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9

och CYP3A4. Hämmare eller inducerare av dessa isoenzymer kan öka respektive minska

plasmakoncentrationerna av vorikonazol, och vorikonazol kan potentiellt öka plasmakoncentrationen

av substanser som metaboliseras av dessa CYP450-isoenzymer, i synnerhet för substanser som

metaboliseras av CYP3A4 eftersom vorikonazol är en stark CYP3A4-hämmare även om ökningen av

AUC är substratberoende (se tabell nedan).

Om inget annat anges har interaktionsstudier gjorts på friska manliga vuxna försökspersoner, med

upprepad dosering till steady-state med 200 mg vorikonazol givet oralt två gånger dagligen. Dessa

resultat är relevanta för andra populationer och administreringsvägar.

Vorikonazol ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som man

vet förlänger QTc-intervallet. Om det dessutom föreligger en risk att vorikonazol ökar plasmanivåerna

av substanser som metaboliseras av CYP3A4 isoenzymer (vissa antihistaminer, kinidin, cisaprid,

pimozid), är samtidig administrering kontraindicerad (se nedan och avsnitt 4.3).

Tabell över interaktioner

Interaktioner mellan vorikonazol och andra läkemedel anges i nedanstående tabell (en gång dagligen

anges som ”QD”, två gånger dagligen som ”BID”, tre gånger dagligen som ”TID” och ej fastställt som

”ND”). Pilens riktning för varje farmakokinetisk parameter baseras på det 90-procentiga

konfidensintervallet av det geometriska medelvärdet som ligger inom (↔), under (↓) eller över (↑)

intervallet 80 125 %. Asterisken (*) indikerar tvåvägsinteraktion. AUCτ, AUC

och AUC

0-∞

representerar arean under kurvan under ett doseringsintervall, från tidpunkt noll till mätbara värden

respektive från tidpunkt noll till oändligheten.

Interaktionerna i tabellen presvorikonazolvorikonazolenteras i följande ordning: kontraindikationer,

läkemedel där dosen behöver justeras och noggrann klinisk och/eller biologisk monitorering krävs,

samt slutligen de som inte har någon signifikant farmakokinetisk interaktion men som kan vara av

kliniskt intresse inom behandlingsområdet.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Astemizol, cisapride, pimozid,

kinidin och terfenadin

[CYP3A4 substrat]

Har ej studerats, men ökade

plasmakoncentrationer av

dessa läkemedel kan leda till

QTc-förlängning och

sällsynta fall av torsades de

pointes.

Kontraindicerat

(se avsnitt

4.3)

Karbamazepin och

långverkande barbiturater

(t.ex. fenobarbital,

mefobarbital)

[potenta CYP450 inducerare]

Har ej studerats, men

karbamazepin och

långverkande barbiturater

förmodas signifikant kunna

minska

plasmakoncentrationen av

vorikonazol.

Kontraindicerat

(se avsnitt

4.3)

Efavirenz (en icke-nukleosid

omvänt transkriptashämmare)

[CYP450 inducerare;

CYP3A4

hämmare och

substrat]

Efavirenz 400 mg QD

samtidig administrerat med

vorikonazol 200 mg BID*

Efavirenz 300 mg QD,

samtidigt administrerat med

vorikonazol 400 mg BID

Efavirenz Cmax ↑ 38 %

Efavirenz AUCτ ↑ 44 %

Vorikonazol Cmax ↓ 61 %

Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %

Jämfört med efavirenz 600

mg QD,

Efavirenz Cmax ↔

Efavirenz AUCτ ↑ 17 %

Jämfört med vorikonazol 200

mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 23%

Vorikonazol AUCτ ↓ 7%

Användning av

standarddoser av

vorikonazol med efavirenz

om doser på 400 mg QD

eller mer är

kontraindicerade

avsnitt 4.3).

Vorikonazol kan ges

samtidigt som efavirenz om

underhållsdosen av

vorikonazol ökas till 400

mg BID och efavirenzdosen

sänks till 300 mg QD. När

behandlingen med

vorikonazol avbryts ska den

initiala dosen av efavirenz

åter sättas in (se avsnitt 4.2

och 4.4).

Ergotalkaloider (t.ex.

ergotamin och

dihydroergotamin)

[CYP3A4 substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol höjer troligtvis

plasma-koncentrationerna av

ergotalkaloider och leder till

ergotism.

Kontraindicerat

(se avsnitt

4.3)

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Rifabutin

[potent CYP450-inducerare]

300 mg QD

300 mg QD (administrerat

samtidigt med vorikonazol

350 mg BID)*

300 mg QD (administrerat

samtidigt med vorikonazol

400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 69 %

Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %

Jämfört med vorikonazol

200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↓ 4 %

Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax ↑ 195 %

Rifabutin AUCτ ↑ 331 %

Jämfört med vorikonazol 200

mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 104 %

Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %

Samtidig behandling med

vorikonazol och rifabutin

bör undvikas såvida inte

nyttan överväger riskerna.

Underhållsdosen av

vorikonazol kan höjas till 5

mg/kg intravenöst BID eller

från 200 mg till 350 mg

peroralt BID (100 mg till

200 mg peroralt BID till

patienter under 40 kg) (se

avsnitt 4.2).

Noggrann uppföljning av

fullständig blodstatus och

biverkningar av rifabutin

(t.ex. uveit) rekommenderas

när rifabutin ges samtidigt

med vorikonazol.

Rifampicin (600 mg QD)

[potent CYP450-inducerare]

Vorikonazol Cmax ↓ 93%

Vorikonazol AUCτ ↓ 96%

Kontraindicerat

(se avsnitt

4.3)

Ritonavir (proteashämmare)

[potent CYP450-inducerare;

CYP3A4-hämmare och -

substrat]

Hög dos (400 mg BID)

Låg dos (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax and AUCτ↔

Vorikonazol Cmax ↓ 66 %

Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %

Ritonavir Cmax ↓ 25 %

Ritonavir AUCτ ↓13%

Vorikonazol Cmax ↓ 24%

Vorikonazol AUCτ ↓ 39%

Samtidig administrering av

vorikonazol och höga doser

ritonavir (400 mg och

däröver BID) är

kontraindicerat (se avsnitt

4.3).

Samtidig administrering av

vorikonazol och låg dos

ritonavir (100 mg BID) ska

undvikas om inte en

nytta/riskbedömning för

patienten motiverar

användning av vorikonazol.

Johannesört

[CYP450-inducerare; P-gp-

inducerare]

300 mg TID (samtidigt

administrerat med vorikonazol

400 mg engångsdos)

I en oberoende publicerad

studie var vorikonazol

0-∞

↓ 59 %

Kontraindicerat

(se avsnitt

4.3)

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Everolimus

[CYP3A4-substrat, P gp-

substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol höjer sannolikt

plasma-koncentrationerna av

everolimus signifikant.

Samtidig administrering av

vorikonazol och everolimus

rekommenderas inte

eftersom vorikonazol

förväntas signifikant höja

koncentrationerna av

everolimus (se avsnitt 4.4).

Naloxegol

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol höjer sannolikt

plasmakoncentrationerna av

naloxegol signifikant.

Samtidig administrering av

vorikonazol och naloxegol

rekommenderas inte,

eftersom det finns

otillräckligt med data för att

doseringsrekommendationer

för naloxegol i dessa fall (se

avsnitt 4.4.)

Flukonazol (200 mg QD)

[CYP2C9-, CYP2C19- och

CYP3A4-hämmare]

Vorikonazol Cmax ↑ 57 %

Vorikonazol AUCτ ↑ 79 %

Flukonazol Cmax ND

Flukonazol AUCτ ND

Någon reducerad dos

och/eller frekvens av

vorikonazol och flukonazol

som skulle eliminera denna

effekt har inte fastställts.

Kontroll av biverkningar

som har samband med

vorikonazol rekommenderas

om vorikonazol används

direkt efter flukonazol.

Fenytoin

[CYP2C9-substrat och potent

CYP450-inducerare]

300 mg QD

300 mg QD (samtidig

administrering med

vorikonazol 400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 49 %

Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %

Fenytoin Cmax ↑ 67 %

Fenytoin AUCτ ↑ 81 %

Jämfört med vorikonazol 200

mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 34 %

Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %

Samtidigt användande av

vorikonazol och fenytoin

bör undvikas såvida inte

nyttan uppväger riskerna.

Noggrann övervakning av

plasma-nivåerna av fenytoin

rekommenderas.

Fenytoin kan ges samtidigt

med vorikonazol om

underhållsdosen av

vorikonazol ökas till 5

mg/kg IV BID eller från

200 mg till 400 mg peroralt

BID (100 mg till 200 mg

peroralt BID till patienter

under 40 kg) (se avsnitt

4.2).

Letermovir

[CYP2C9- och CYP2C19-

inducerare]

Vorikonazol c

↓ 39 %

Vorikonazol AUC

0-12

↓ 44 %

Vorikonazol C

↓ 51 %

Om samtidig administrering

av vorikonazol och

letermovir inte kan

undvikas ska förlust av

vorikonazols effekt

övervakas.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Antikoagulantia

Warfarin (30 mg engångsdos,

samtidigt administrerat med

300 mg BID vorikonazol)

[CYP2C9-substrat]

Andra orala kumariner

(t.ex. fenprokumon,

acenokumarol)

[CYP2C9- och CYP3A4-

substrat]

Maximal ökning av

protrombintiden var ungefär

en fördubbling

Har ej studerats, men

vorikonazol kan höja

plasmakoncentrationen av

kumariner vilket kan ge en

förlängd protrombintid.

Noggrann övervakning av

protrombintiden eller andra

lämpliga antikoagulations-

tester rekommenderas, och

dosen av antikoagulantia

ska justeras i enlighet med

dessa.

Ivakaftor

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol höjer sannolikt

plasmakoncentrationerna av

ivakaftor med risk för ökade

biverkningar.

Sänkt dos av ivakaftor

rekommenderas.

Benzodiazepiner (t.ex.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[CYP3A-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men

vorikonazol höjer troligen

plasmakoncentrationen av

benzodiazepiner som

metaboliseras av CYP3A4

vilket kan leda till en

förlängd sedativ effekt.

Sänkt dos av

benzodiazepiner ska

övervägas

Tolvaptan

[CYP3A-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men

vorikonazol höjer sannolikt

plasmakoncentrationer av

tolvaptan signifikant.

Om samtidig administrering

av vorikonazol och

tolvaptan inte kan undvikas

rekommenderas sänkt dos

av tolvaptan.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Immunsuppressiva medel

[CYP3A-substrat]

Sirolimus (2 mg engångsdos)

Ciklosporin (hos stabila

njurtransplanterade patienter

som fick permanent

ciklosporinbehandling)

Takrolimus (0,1 mg/kg

engångsdos)

I en oberoende publicerad

studie var Sirolimus Cmax ↑

6,6-faldig

Sirolimus AUC

0-∞

↑ 11-faldig

Ciklosporin Cmax ↑ 13 %

Ciklosporin AUCτ ↑ 70 %

Takrolimus Cmax ↑ 117 %

Takrolimus AUCt ↑ 221 %

Samtidig administrering av

vorikonazol och sirolimus

är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

När behandling med

vorikonazol påbörjas hos

patienter som sedan tidigare

behandlas med ciklosporin

rekommenderas att

ciklosporindosen halveras

och att nivåerna av

ciklosporin följs noga.

Förhöjda ciklosporinnivåer

har satts i samband med

njurtoxicitet. När

behandling med

vorikonazol avbryts ska

ciklosporinnivåerna följas

noga och dosen ökas efter

behov.

När behandling med

vorikonazol påbörjas hos

patienter som sedan tidigare

behandlas med takrolimus

rekommenderas att

takrolimusdosen reduceras

till en tredjedel av den

ursprungliga dosen och att

nivåerna av takrolimus följs

noga. Förhöjda

takrolimusnivåer har satts i

samband med njurtoxicitet.

När behandling med

vorikonazol avbryts ska

takrolimusnivåerna följas

noga och dosen ökas efter

behov.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Långverkande opiater

[CYP3A4-substrat]

Oxykodon (10 mg

engångsdos)

I en oberoende publicerad

studie var

Oxykodon Cmax ↑ 1,7-faldig

Oxykodon AUC

0-∞

↑ 3,6-

faldig

Reducerad dos av oxykodon

och andra långverkande

opiater som metaboliseras

av CYP3A4 (t.ex.

hydrokodon) ska övervägas.

Noggrann övervakning

avseende opiatrelaterade

biverkningar kan bli

nödvändig.

Metadon (32 100 mg QD)

[CYP3A4-substrat]

R- metadon (aktivt) Cmax ↑

31 %

R- metadon (aktivt) AUCτ ↑

47 %

metadon Cmax ↑ 65 %

S- metadon AUCτ ↑ 103 %

Frekvent uppföljning av

biverkningar och toxicitet

av metadon, inkluderande

QT-förlängning,

rekommenderas. Sänkning

av metadondosen kan bli

nödvändig.

Icke-steroida anti-

inflammatoriska medel

(NSAID)

[CYP2C9-substrat]

Ibuprofen (400 mg

engångsdos)

Diklofenak (50 mg

engångsdos)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %

S-Ibuprofen AUC

0-∞

↑100 %

Diklofenak Cmax ↑ 114 %

Diklofenak AUC

0-∞

↑ 78 %

Frekvent uppföljning av

biverkningar och toxicitet

av NSAID rekommenderas.

Sänkning av dosen NSAID

kan bli nödvändig.

Omeprazol (40 mg QD)*

[CYP2C19-hämmare;

CYP2C19- och CYP3A4-

substrat]

Omeprazol Cmax ↑ 116 %

Omeprazol AUCτ ↑ 280 %

Vorikonazol Cmax ↑ 15 %

Vorikonazol AUCτ ↑41 %

Andra protonpumpshämmare

som är CYP2C19-substrat

kan också hämmas av

vorikonazol, vilket kan leda

till höjda

plasmakoncentrationerna av

dessa läkemedel.

Ingen dosjustering av

vorikonazol

rekommenderas.

När behandling med

vorikonazol påbörjas hos

patienter som sedan tidigare

behandlas med

omeprazoldoser på 40 mg

eller mer rekommenderas

att omeprazoldosen

halveras.

Perorala

antikonceptionsmedel*

[CYP3A4-substrat; CYP2C19-

hämmare]

Noretisteron/etinylestradiol (1

mg/0,035 mg QD)

Etinylestradiol Cmax ↑ 36 %

Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 %

Noretisteron Cmax ↑ 15 %

Noretisteron AUCτ ↑ 53 %

Vorikonazol Cmax ↑ 14 %

Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %

Övervakning avseende

biverkningar av perorala

antikonceptionsmedel, samt

biverkningar av

vorikonazol,

rekommenderas.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Kortverkande opiater

[CYP3A4-substrat]

Alfentanil (20 μg/kg

engångsdos, i kombination

med naloxon)

Fentanyl (5 µg/kg engångsdos)

I en oberoende publicerad

studie var Alfentanil AUC

0-∞

↑ 6-faldigt

I en oberoende publicerad

studie var

Fentanyl AUC

0-∞

↑ 1,34-

faldigt

Sänkt dos av alfentanil,

fentanyl och andra

kortverkande opiater med

liknande struktur som

alfentanil och som

metaboliseras av CYP3A4

(t.ex. sufentanil) ska

övervägas. Förlängd och

frekvent övervakning

avseende

andningsdepression och

andra biverkningar

associerade till opiater

rekommenderas.

Statiner (t.ex. lovastatin)

[CYP3A4 substrat]

Har ej studerats kliniskt, men

vorikonazol ökar sannolikt

plasmakoncentrationen av

statiner som metaboliseras av

CYP3A4 vilket kan leda till

rabdomyolys.

Sänkt dos av statiner ska

övervägas

Sulfonureider (t.ex.

tolbutamid, glipizid, glyburid)

[CYP2C9-substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol ökar sannolikt

plasmakoncentrationen av

sulfonureider vilket kan

orsaka hypoglykemi.

Noggrann övervakning av

blodglukos rekommenderas.

Sänkt dos av sulfonureider

ska övervägas.

Vinkaalkaloider (t.ex.

vinkristin och vinblastin)

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men

vorikonazol ökar sannolikt

plasma-koncentrationen av

vinkaalkaloider vilket kan

orsaka neurotoxicitet.

Sänkt dos av

vinkaalkaloider ska

övervägas.

Andra hiv-proteashämmare

(t.ex. saquinavir, amprenavir

och nelfinavir)*

[CYP3A4-

substrat

och -

hämmare]

Inga kliniska studier har

genomförts.

In vitro

-studier

visar att vorikonazol kan

hämma metabolismen av hiv-

proteashämmare och även att

metabolismen av vorikonazol

kan hämmas av hiv-

proteashämmare.

Noggrann övervakning

avseende

läkemedelstoxicitet

och/eller avsaknad av effekt

samt dosjustering kan

behövas.

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Andra icke-nukleosida omvänt

transkriptashämmare (NNRTI)

(t.ex. delavirdin, nevirapin)*

[CYP3A4-

substrat

, CYP450-

hämmare eller inducerare]

Har ej studerats kliniskt.

In

vitro

-studier visar att

metabolismen av vorikonazol

kan hämmas av NNRTI och

att vorikonazol kan hämma

metabolismen av NNRTI.

Resultaten avseende

efavirenz effekt på

vorikonazol tyder på att

metabolismen av vorikonazol

kan induceras av en NNRTI.

Noggrann övervakning

avseende varje form av

läkemedelstoxicitet

och/eller avsaknad av effekt

kan behövas.

Cimetidin (400 mg BID)

[ospecifik CYP450-hämmare

samt höjer

i magsäcken]

Vorikonazol Cmax ↑ 18 %

Vorikonazol AUCτ ↑23 %

Ingen dosjustering

Digoxin (0,25 mg QD)

[P-gp-substrat]

Digoxin Cmax ↔

Digoxin AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Indinavir (800 mg TID)

[CYP3A4-hämmare och -

substrat]

Indinavir Cmax ↔

Indinavir AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax ↔

Vorikonazol AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Makrolidantibiotika

Erytromycin (1 g BID)

[CYP3A4-hämmare]

Azitromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax och

AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax och

AUCτ ↔

Effekten av vorikonazol på

erytromycin och azitromycin

är inte känd.

Ingen dosjustering

Mykofenolsyra (1 g

engångsdos)

[UDP-glukuronyltransferas-

substrat]

Mykofenolsyra Cmax ↔

Mykofenolsyra AUCt ↔

Ingen dosjustering

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig

administrering

Kortikosteroider

Prednisolon (60 mg

engångsdos)

[CYP3A4-substrat]

Prednisolon Cmax ↑ 11 %

Prednisolon AUC

0-∞

↑ 34 %

Ingen dosjustering

Patienter som får

långtidsbehandling med

vorikonazol och

kortikosteroider (inklusive

inhalerade kortikosteroider,

t.ex. budesonid och

intranasala kortikosteroider)

bör övervakas noggrant

beträffande

binjurebarksdysfunktion,

både under behandling och

när vorikonazol sätts ut (se

avsnitt 4.4).

Ranitidin (150 mg BID)

[höjer

i magsäcken]

Vorikonazol Cmax och

AUCτ ↔

Ingen dosjustering

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data för behandling av gravida kvinnor med vorikonazol saknas.

Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är

okänd.

Vorikonazol ska inte användas under graviditet annat än om nyttan för modern klart uppväger den

potentiella risken för fostret.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska alltid använda effektiv preventivmetod under behandlingen.

Amning

Det är inte undersökt huruvida vorikonazol utsöndras i modersmjölk. Amning måste upphöra vid

insättandet av behandling med vorikonazol.

Fertilitet

Ingen försämring avseende fertilitet har visats i djurstudier på han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vorikonazol har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan orsaka

övergående och reversibla synförändringar, inklusive dimsyn, förändrad/förhöjd synförmåga och/eller

fotofobi. Patienterna ska undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda

maskiner medan de upplever dessa symtom.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen hos vorikonazol hos vuxna baseras på en integrerad säkerhetsdatabas med mer än 2

000 försökspersoner (omfattande 1 603 vuxna patienter i terapeutiska prövningar) och ytterligare 270

vuxna i profylaktiska prövningar. Detta representerar en heterogen population som innefattar patienter

med hematologisk malignitet, hiv-infekterade patienter med esofageal candidiasis och refraktära

svampinfektioner, ickeneutropena patienter med candidemi eller aspergillos samt friska frivilliga

försökspersoner.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades var synnedsättning, feber, hudutslag, kräkningar,

illamående, diarré, huvudvärk, perifert ödem, onormala leverfunktionsvärden, respiratorisk distress

och buksmärtor.

Biverkningarna var vanligen milda till måttliga. Inga kliniskt signifikanta skillnader kunde iakttas när

säkerhetsuppgifterna analyserades med avseende på ålder, ras eller kön.

Tabell över biverkningar

Då majoriteten av studierna var öppna, visar nedanstående tabell alla biverkningar med ett möjligt

kausalt samband och deras frekvenskategorier hos 1 873 vuxna från poolade terapeutiska (1 603) och

profylaktiska (270) studier, indelade efter organklass.

Frekvensen uttrycks som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000,

<1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet.

Biverkningar rapporterade hos patienter som fått vorikonazol:

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre

vanliga

(≥1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10,000,

<1/1 000)

Ingen känd

frekvens (kan

inte beräknas

från

tillgängliga

data)

Infektioner

infestationer

sinuit

pseudo-

membranös

kolit

Neoplasier,

benigna,

maligna och

ospecificerade

(samt cystor

och polyper)

Skivepitel-

cancer*

Blodet och

lymfsystemet

agranulo-

cytos

pancytopeni,

trombo-

cytopeni

leukopeni,

anemi

benmärgs-

svikt,

leukopeni,

lymfadeno-

pati, eosinofili

disseminerad

intravaskulär

koagulation

Immun-

systemet

överkänslighet

anafylaktoid

reaktion

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre

vanliga

(≥1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10,000,

<1/1 000)

Ingen känd

frekvens (kan

inte beräknas

från

tillgängliga

data)

Endokrina

systemet

binjures-

insufficiens,

hypo-

tyreoidism

hyper-

tyreoidism

Metabolism

och nutrition

perifert ödem

hypoglykemi,

hypokalemi,

hyponatremi

Psykiska

störningar

depression,

hallu-

cinationer,

ångest,

sömnlöshet,

agitation,

förvirring

Centrala och

perifera

nervsystemet

huvudvärk

krampanfall,

tremor,

parestesi,

hypertoni

sömnighet,

synkope, yrsel

hjärnödem,

encefalopati

extrapyramid

alsymtom

perifer

neuropati,

ataxi,

hypoestesi,

smak-

rubbning

hepatisk

encefalopati,

Guillain

Barre-

syndrom,

nystagmus

Ögon

syn-

nedsättning

näthinne-

blödning

synnervs-

störning

papillödem

okulogyr kris,

diplopi,

sklerit, blefarit

optisk atropi,

hornhinne-

grumling

Öron och

balansorgan

hypoakusi,

vertigo,

tinnitus

Hjärtat

supra-

ventrikulär

arytmi,

takykardi,

bradykardi

kammar-

flimmer,

ventrikulära

extrasystolier,

ventrikulär

takykardi,

förlängning av

QT-intervallet,

supra-

ventrikulär

takykardi

torsades de

pointes, totalt

AV-block,

grenblock,

nodal arytmi

Blodkärl

hypotoni,

flebit

tromboflebit,

lymfangit

Andnings-

vägar,

respiratorisk

distress

akut

respiratoriskt

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre

vanliga

(≥1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10,000,

<1/1 000)

Ingen känd

frekvens (kan

inte beräknas

från

tillgängliga

data)

bröstkorg och

mediastinum

distress-

syndrom,

lungödem

Magtarm-

kanalen

diarré,

kräkningar,

magsmärtor,

illamående

keilit,

dyspepsi,

förstoppning,

gingivit

peritonit,

pankreatit,

tungödem,

duodenit,

gastroenterit,

glossit

Lever och

gallvägar

onormala

leverfunktions

värden

gulsot,

kolestatisk

gulsot,

hepatit

leversvikt,

förstorad

lever,

kolecystit,

kolelitiasis

Hud och

subkutan

vävnad

hudutslag

exfoliativ

dermatit,

alopeci,

makulo-

papulösa

hudutslag,

pruritis,

erytem

Stevens-

Johnsons

syndrom

fototoxicitet,

purpura,

urtikaria,

allergisk

dermatit,

papulöst

hudutslag,

makulärt

hudutslag,

eksem

toxisk

epidermal

nekrolys

läkemedelsrea

ktion med

eosinofili och

systemiska

symtom

(DRESS)

angioödem,

aktinisk

keratos*,

pseudoporfyri,

erythema

multiforme,

psoriasis,

läkemedels-

utslag

kutan lupus

erythematosus

*, fräknar*,

lentigo*

Muskuloskelet

ala systemet

och bindväv

ryggsmärtor

artit

periostit*

Njurar och

urinvägar

akut njursvikt,

hematuri

tubulär

njurnekros,

proteinuri,

nefrit

Allmänna

symtom

och/eller

symtom vid

administrering

sstället

feber

bröstsmärta,

ansiktsödem

asteni, frossa

reaktion vid

infusionsstäl-

let, influensa-

liknande

sjukdom

Under-

sökningar

förhöjda

blodkreatin-

värden

förhöjt urea,

förhöjda

kolesterol-

värden

* Biverkningar som har identifierats efter godkännandet

Inkluderar febril neutropeni och neutropeni.

Inkluderar immunologisk trombocytopen purpura.

Inkluderar nackstelhet och stelkramp.

Inkluderar hypoxisk-ischemisk encefalopati och metabol encefalopati.

Inkluderar akatisi och parkinsonism.

Se stycket ”Synnedsättningar” i avsnitt 4.8.

Långvarig optisk neurit har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Se avsnitt 4.4.

Se avsnitt 4.4.

Inkluderar dyspné och ansträngningsutlöst dyspné.

Inkluderar läkemedelsinducerad leverskada, toxisk hepatit, levercellsskada och levertoxicitet.

Inkluderar periorbitalt ödem, läppödem och munödem.

Beskrivning av ett urval biverkningar

Synnedsättningar

I kliniska studier var synnedsättningar (inkluderande dimsyn, ljusskygghet, kloropsi, kromatopsi,

färgblindhet, cyanopsi, ögonstörning, halofenomen, nattblindhet, oscillopsi, fotopsi, skintillerande

skotom, nedsatt synskärpa, förstärkt synupplevelse av ljus, synfältsdefekt, glaskroppsgrumlingar och

xantopsi) med vorikonazol mycket vanliga. Dessa synnedsättningar var övergående och fullständigt

reversibla, merparten gick spontant över inom 60 minuter och inga kliniskt signifikanta

långtidseffekter av synen observerades. Det fanns belägg för att de mildras vid upprepad dosering av

vorikonazol. Synnedsättningarna var vanligtvis milda, resulterade sällan i avbrytande av behandlingen

och sattes inte i samband med långtidseffekter. Synnedsättningar kan tänkas ha ett samband med

högre plasmakoncentrationer och/eller doser.

Verkningsmekanismen är oklar, men reaktionen sker med stor sannolikhet i retina. I en studie på

friska frivilliga av vorikonazols inverkan på retinafunktionen, orsakade vorikonazol en minskning av

elektroretinogram (ERG)-vågornas amplitud. ERG mäter elektriska strömmar i retina. Någon

förändring av ERG efter 29 dagars behandling noterades inte och samtliga förändringar var helt

reversibla efter utsättande av vorikonazol.

Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt

4.4).

Hudreaktioner

Hudreaktioner var mycket vanliga hos patienter som behandlats med vorikonazol i kliniska

prövningar. Dessa patienter hade dock allvarliga bakomliggande sjukdomar och behandlades med ett

flertal andra läkemedel samtidigt. Svårighetsgraden av merparten av hudutslagen var mild till måttlig.

Patienter har utvecklat svåra kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS)

(mindre vanliga), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällsynta), läkemedelsreaktion med eosinofili och

systemiska symtom (DRESS) (sällsynta) samt erytema multiforme (sällsynta) vid behandling med

vorikonazol (se avsnitt 4.4).

Om patienter utvecklar hudutslag ska dessa observeras noga och vorikonazol ska sättas ut om

hudförändringarna förvärras. Vid framförallt långtidsbehandling har fotosensitivitetsreaktioner

rapporterats, såsom fräknar, lentigo och aktinisk keratos (se avsnitt 4.4).

Skivepitelcancer i huden har rapporterats hos patienter som behandlats med vorikonazol under längre

perioder, mekanismen bakom detta har inte fastställts (se avsnitt 4.4).

Leverfunktionsprover

Den sammanlagda incidensen av transaminasförhöjningar > 3 x ULN (inte nödvändigtvis en

biverkning) i det kliniska programmet med vorikonazol var 18,0 % (319/1 768) hos vuxna och 25,8 %

(73/283) hos pediatriska patienter som fått vorikonazol för poolad terapeutisk eller profylaktisk

användning. Avvikelser i leverfunktionsprover kan eventuellt sättas i samband med högre

plasmakoncentrationer och/eller doser. Merparten av de onormala leverfunktionsproverna återgick till

det normala under behandlingen utan dosjustering, eller efter dosjustering inkluderande avbrytande av

behandlingen.

Vorikonazol har satts i samband med allvarliga fall av levertoxicitet hos patienter med andra allvarliga

bakomliggande tillstånd. Dessa inkluderar fall av ikterus, hepatit och leversvikt som lett till döden (se

avsnitt 4.4).

Profylax

I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som

primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig

IFI, rapporterades utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av

försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen.

Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50

försökspersoner (21,4 %) behandlade med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som

behandlades med itrakonazol.

Pediatrisk population

Säkerheten för vorikonazol har studerats på 288 barn, 2 till < 12 år gamla (169) och 12 till < 18 år

gamla (119), vilka fick vorikonazol för profylaktisk (183) eller terapeutisk användning (105) i kliniska

studier. Säkerheten för vorikonazol undersöktes hos ytterligare 158 pediatriska patienter, 2 till < 12 år

gamla, i compassionate use program. Sammantaget liknade säkerhetsprofilen för vorikonazol hos barn

den som sågs hos vuxna. Hos pediatriska patienter sågs en tendens till högre frekvens av förhöjda

leverenzymvärden, rapporterade som biverkningar i kliniska prövningar, jämfört med vuxna (14,2 %

förhöjda transaminasvärden hos barn jämfört med 5,3 % hos vuxna). Data efter marknadsintroduktion

tyder på en högre incidens för hudreaktioner (särskilt erytema) i barnpopulationen än jämfört med

vuxna. Hos de 22 patienter yngre än två år som behandlades med vorikonazol i ett compassionate use

program, rapporterades följande biverkningar, (för vilka samband med vorikonazol inte kan uteslutas):

fotosensitivitetsreaktion (1), arytmi (1), pankreatit (1), förhöjda bilirubinvärden (1), förhöjda

leverenzymvärden (1), hudutslag (1), och papillödem (1). Fall av pankreatit hos barn har rapporterats

efter marknadsintroduktionen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I kliniska studier inträffade 3 fall av oavsiktlig överdosering. Samtliga fall inträffade hos barn, som

fick upp till 5 gånger den rekommenderade intravenösa dosen av vorikonazol. En enstaka biverkan

rapporterades, vilket var fotofobi som varade i 10 minuter.

Det finns ingen känd antidot mot vorikonazol.

Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. Vid en överdos kan hemodialys bidra

till att avlägsna vorikonazol ur kroppen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat, ATC-kod: J02AC03

Verkningsmekanism

Vorikonazol är ett antimykotikum av triazoltyp. Den primära verkningsmekanismen är hämning av

svampens CYP450-medierade 14 alfa-steroldemetylas, som är ett viktigt steg i biosyntesen av

ergosterol. Ackumulering av 14 alfa-steroldemetylas står i relation till efterföljande brist på ergosterol

i svampens cellmembran och kan vara orsaken till vorikonazols antimykotiska aktivitet. Vorikonazol

har visat sig vara mer selektivt för mykotiska CYP450-enzymer än för olika CYP450-enzymsystem

hos däggdjur.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

I 10 terapeutiska prövningar, var medianen för genomsnitts- och maximumplasmakoncentrationerna

hos enskilda försökspersoner i studierna 2 425 ng/ml (interkvartil spridning 1 193 till 4 380 ng/ml)

respektive 3 742 ng/ml (interkvartil spridning 2 027-6 302 ng/ml). Man fann inget positivt samband

mellan den genomsnittliga, maximala eller minimala plasmakoncentrationen av vorikonazol och effekt

i terapeutiska prövningar och detta samband har inte undersökts i profylaktiska studier.

Farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser av data från kliniska prövningar identifierade positiva

samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och såväl onormala leverfunktionsvärden som

synstörningar. Dosjusteringar i profylaktiska studier har inte undersökts.

Klinisk effekt och säkerhet

In vitro

uppvisar vorikonazol bredspektrumaktivitet med antimykotisk aktivitet mot

Candida

-species

(inklusive flukonazolresistenta

C. krusei

och resistenta stammar av C.

glabrata

och C.

albicans

) samt

fungicid aktivitet mot alla

Aspergillus

-species som testats. Vorikonazol visar också fungicid aktivitet

in vitro

mot uppseglande svamppatogener, inklusive t ex

Scedosporium

eller

Fusarium

, vilka har

begränsad känslighet mot existerande antimykotiska medel.

Klinisk effekt definierat som fullständigt eller partiellt svar har visats för infektioner orsakade av

Aspergillus

spp inklusive

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida

inkluderande

C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis

C. tropicalis

; och ett begränsat

antal,

C. dubliniensis, C. inconspicua

, och

C. guilliermondi

Scedosporium

spp inkluderande

S.

apiospermum, S. prolificans

Fusarium

spp.

Andra behandlade svampinfektioner (ofta med antingen partiellt eller fullständigt svar) inkluderade

enstaka fall av infektioner med

Alternaria

spp,

Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces

capitatus, Cladosporium

spp,

Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus

neoformans, Exserholium rostratum, Exophalia spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella

mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium

spp. inklusive

P. marneffei, Phialophora

richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis

, och

Trichosporon

spp inklusive

T. beigelii

Aktivitet

in vitro

mot kliniska isolat har observerats för

Acremonium

spp,

Alternaria

spp,

Bipolaris

spp,

Cladophialophora

spp och

Histoplasma capsulatum

, där de flesta stammarna hämmades av

koncentrationer av vorikonazol i området 0,05 – 2 μg/ml.

Aktivitet

in vitro

har visats mot följande patogener, men den kliniska signifikansen är inte känd:

Curvularia

spp och

Sporothrix

spp.

Brytpunkter

Prover för svampkultur och andra relevanta laboratorieundersökningar (serologi, histopatologi) bör tas

innan behandling, för att isolera och identifiera de organismer som orsakar infektionen. Behandling

kan påbörjas innan resultaten av kulturer och andra laboratorieundersökningar är kända, men så snart

dessa resultat finns tillgängliga bör behandlingen mot infektionen anpassas därefter.

Species mest förekommande vid humana infektioner innefattar

C. albicans

C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata

C. krusei

vilka alla vanligtvis uppvisar minsta inhibitoriska koncentration

(MIC) mindre än 1 mg/l för vorikonazol.

Dock är aktiviteten

in vitro

för vorikonazol mot

Candida

-species inte konstant. Exempelvis för C.

glabrata

är minsta inhibitoriska koncentration (MIC) för vorikonazol hos flukonazol-resistenta isolat

proportionellt högre än för flukonazol-känsliga isolat. Därför ska alltid försök göras att identifiera

Candida

på artnivå. Om antimykotiskt känslighetstest finns tillgängligt kan MIC-resultatet tolkas

genom att använda brytpunktskriterier fastställda av European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing (EUCAST).

EUCAST brytpunkter

MIC- brytpunkt (mg/l)

Candida- och Aspergillus-

species

≤S (

Känslighet

)

>R (Resistens)

Candida albicans

1

0,06

0,25

Candida dubliniensis

1

0,06

0,25

Candida glabrata

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Candida krusei

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Candida tropicalis

1

0,125

0,25

Candida parapsilosis

1

0,125

0,25

Candida guilliermondii

2

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Icke-speciesrelaterade

brytpunkter för

Candida

3

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Aspergillus fumigatus

4

Aspergillus nidulans

4

Aspergillus flavus

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Aspergillus niger

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Aspergillus terreus

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens5

Icke-speciesrelaterade

brytpunkter

Otillräcklig evidens

Otillräcklig evidens

Stammar med MIC-värden över känslighet/intermediär (S/I)-brytpunkter är ovanliga eller

har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimykotisk känslighetstest av ett sådant isolat

måste upprepas och om resultatet bekräftas måste det skickas till ett referenslaboratorium.

Innan det finns evidens gällande kliniskt svar för bekräftade isolat med MIC-värden över

nuvarande resistensbrytpunkter ska de rapporteras som resistenta. Ett kliniskt svar på 76 %

uppnåddes vid infektioner som orsakats av de species som anges nedan när MIC-värdena var

lägre än eller lika med de epidemiologiska cut off-värdena. Därför anses vildtypspopulationer

C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis

C. tropicalis

vara mottagliga.

Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFF) för dessa species är generellt högre än för

C.

albicans

Icke-speciesrelaterade brytpunkter har huvudsakligen fastställts baserat på FK/FD-data och

är oberoende av MIC-distributionerna av specifika

Candida

-species. De ska endast användas

för organismer som inte har specifika brytpunkter.

Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: ”I

vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan vorikonazol användas förutsatt

att tillräcklig exponering kan säkerställas”.

ECOFF-värdena för dessa species är generellt en tvåfaldig spädning högre än för

A.

fumigatus

Icke-speciesrelaterade brytpunkter har inte fastställts.

Klinisk erfarenhet

Klinisk utläkning i detta avsnitt definieras som fullständig eller partiell utläkning.

Aspergillus

infektioner – effekt hos aspergilluspatienter med dålig prognos

Vorikonazol har fungicid aktivitet mot

Aspergillus

spp.

in vitro

. Förbättrad effekt och överlevnad

visades för vorikonazol i förhållande till konventionellt amfotericin B vid primär behandling av akut

invasiv aspergillos i en öppen, randomiserad multicenterstudie av 277 immunsupprimerade patienter

vid behandling i 12 veckor.

Vorikonazol administrerades intravenöst med en laddningsdos på 6 mg/kg var 12: e timme under de

första 24 timmarna följt av en underhållsdos på 4 mg/kg var 12: e timme i minst 7 dagar.

Behandlingen kunde sedan överföras till den orala formuleringen med en dos på 200 mg var 12: e

timme. Mediantiden för iv-behandlingen med vorikonazol var 10 dagar (intervall 2-85 dagar). Efter iv-

behandling med vorikonazol var mediandurationen av oral behandling med vorikonazol 76 dagar

(intervall 2-232 dagar).

Ett tillfredsställande globalt svar (fullständig eller partiell resolution av alla tillhörande symtom,

röntgenologiska/bronkoskopiska avvikelser som förekom vid randomisering) sågs hos 53 % av de

vorikonazolbehandlade patienterna jämfört med 31 % av patienterna behandlade med

jämförelsepreparatet. Överlevnadsfrekvensen mer än 84 dagar var statistiskt signifikant högre för

patienter behandlade med vorikonazol i förhållande till jämförelsepreparatet och en kliniskt och

statistiskt signifikant fördel för vorikonazol visades för både tid till död och tid till avbrytande av

deltagande i studien beroende på toxiska effekter.

Denna studie bekräftade fynd från en tidigare prospektivt designad studie där man fick ett positivt

utfall för försökspersoner med riskfaktorer som gav dålig prognos, inkluderande avstötningsreaktion

hos transplanterade och framför allt cerebrala infektioner (normalt förenat med nära 100 %

mortalitet).

Studierna inkluderade cerebral-, sinus-, pulmonell- och disseminerad aspergillos hos patienter med

benmärgs- och solida organtransplantat, hematologisk malignitet, cancer och AIDS.

Candidemi hos patienter utan neutropeni

Effekten av vorikonazol jämfört med en behandling med amfotericin B följt av flukonazol som primär

behandling vid candidemi har undersökts i en öppen jämförande studie. 370 patienter (äldre än 12 år),

utan neutropeni och med dokumenterad växt av

candida

i blodet inkluderades, och av dessa

behandlades 248 med vorikonazol. 9 patienter i vorikonazolgruppen och 5 i gruppen som gavs

amfotericin följt av flukonazol hade också laboratorieverifierad djup svampinfektion. Patienter med

njurinsufficiens uteslöts ur studien. Medianbehandlingstiden var 15 dagar i båda

behandlingsgrupperna. I den primära analysen bedömdes behandlingssvaret av en utvärderingsgrupp

(Data review committee-DRC) utan kännedom om vilket läkemedel som givits. Positivt svar

definierades som att samtliga kliniska infektionstecken försvunnit eller förbättrats och att

Candida

hade eradikerats från blodet och alla infekterade djupa vävnader 12 veckor efter behandlingens

avslutande (End of treatment-EOT). Patienter som inte kunde följas upp efter 12 veckor bedömdes

som behandlingsmisslyckanden. Vid denna analys sågs ett positivt svar hos 41 % av patienterna, lika i

båda behandlingsarmarna.

I en sekundäranalys som använde DRC-bedömningar vid sista tillgängliga tidpunkt i studien (EOT,

eller 2,6 eller 12 veckor efter EOT) uppskattades ett positivt svar till 65 % resp. 71 % för

vorikonazolgruppen och gruppen med amfotericin B följt av flukonazol. Den kliniska prövarens

bedömning av lyckat utfall vid respektive tidpunkt visas i tabellen.

Tidpunkt

Vorikonazol

(N=248)

Amfotericin B→ flukonazol

(N=122)

EOT

178 (72 %)

88 (72 %)

2 veckor efter

EOT

125 (50 %)

62 (51 %)

6 veckor efter

EOT

104 (42 %)

55 (45 %)

12 veckor efter

EOT

104 (42 %)

51 (42 %)

Allvarliga behandlingsresistenta

Candida

-infektioner

Studien inkluderade 55 patienter med allvarliga behandlingsresistenta systemiska

Candida

infektioner

(inklusive disseminerad candidemi och andra invasiva

Candida

-infektioner) där tidigare antimykotisk

behandling framförallt med flukonazole, hade varit ineffektiv. Klinisk effekt sågs hos 24 patienter (15

fullständiga, 9 partiella svar). Vid infektioner av flukonazol resistenta non-

albicans

arter, sågs klinisk

effekt hos 3/3

C.krusei

(3 fullständiga svar) och 6/8

C. glabrata

(5 fullständiga, 1 partiellt svar).

Dessa kliniska data stöds av inkomplett information om känsligheten.

Scedosporium- och Fusarium

-infektioner

Vorikonazol visades ha effekt mot följande sällsynta svamppatogener:

Scedosporium

spp.: Positivt svar på vorikonazolbehandling sågs hos 16 (6 fullständiga, 10 partiella

svar) av 28 patienter infekterade med

S. apiospermum

och hos 2 (båda partiella svar) av 7 patienter

infekterade med

S. prolificans

. Dessutom sågs ett positivt svar hos 1 av 3 patienter med infektioner

orsakade av mer än en organism, inklusive

Scedosporium

spp.

Fusarium

spp.: 7 (3 fullständiga, 4 partiella svar) av 17 patienter behandlades framgångsrikt med

vorikonazol. Av dessa 7 patienter hade 3 en ögoninfektion, en hade en sinuit och 3 hade disseminerad

infektion. Ytterligare 4 patienter med fusarios hade en infektion som orsakats av flera organismer, 2

av dessa patienter uppnådde klinisk utläkning.

Majoriteten av patienterna som fått vorikonazolbehandling mot de ovan nämnda sällsynta

infektionerna var intoleranta eller refraktära mot tidigare antimykotisk behandling.

Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd

eller trolig IFI

Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie

av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax

definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter

HSCT (utan avbrott >14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT.

Den modifierade intent-to-treat-(MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav 45

% hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer. Profylax

med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick itrakonazol.

Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och 68 dagar för

itrakonazol i MITT-gruppen.

Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas i tabellen nedan:

Studiens effektmått

Vorikonazol

N=224

Itrakonazol

N=241

Skillnad i andelar och 95

% konfidensintervall

(KI)

P-värde

Framgång dag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**

Framgång dag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**

Slutfört minst 100 dagars profylax

med studieläkemedlet

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Överlevde till dag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Utvecklade belagd eller trolig IFI

till dag 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Utvecklade belagd eller trolig IFI

till dag 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Utvecklade belagd eller trolig IFI

under profylax med

studieläkemedlet

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primärt effektmått i studien

** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden beräknade efter justering för randomisering

Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång dag

180 för patienter med AML respektive myeloablativa konditioneringsregimer, visas i tabellen nedan:

AML

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=98)

Itrakonazol

(N=109)

Skillnad i andelar och 95 %

konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0.8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Framgång dag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

Myeloablativa konditioneringsregimer

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=125)

Itrakonazol

(N=143)

Skillnad i andelar och 95 %

konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Framgång dag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie på

vuxna HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av

belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med

tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Mediandurationen av

profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen.

Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT,

varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos.

Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och var efter 1 år 70,0 % (28/40).

Behandlingsduration

I kliniska studier fick 705 patienter behandling med vorikonazol i mer än 12 veckor, varav 164

patienter fick vorikonazol i mer än 6 månader.

Pediatrisk population

53 barn i åldrarna 2 till < 18 år behandlades med vorikonazol i två prospektiva, öppna, icke-

jämförande, kliniska multicenterprövningar. En studie rekryterade 31 patienter med möjlig, belagd

eller trolig invasiv aspergillos (IA), varav 14 patienter hade belagd eller trolig IA och ingick i MITT-

effektanalyserna. Den andra studien rekryterade 22 patienter med invasiv candidiasis inklusive

candidemi (ICC) och esofageal candidiasis (EC) som krävde antingen primär eller räddande

behandling, varav 17 ingick i MITT-effektanalyserna. För patienterna med IA var den totala globala

svarsfrekvensen 64,3 % (9/14) efter 6 veckor, den globala svarsfrekvensen var 40 % (2/5) för

patienterna i åldrarna 2 till < 12 år och 77,8 % (7/9) för patienterna i åldrarna 12 till < 18 år. För

patienterna med ICC var den globala svarsfrekvensen vid EOT 85,7 % (6/7) och för patienterna med

EC var den globala svarsfrekvensen 70 % (7/10) vid EOT. Den totala svarsfrekvensen (ICC i

kombination med EC) var 88,9 % (8/9) för patienterna i åldrarna 2 till < 12 år och 62,5 % (5/8) för

patienterna i åldrarna 12 till < 18 år.

Kliniska studier av QTc intervall

En placebo kontrollerad, randomiserad, engångsdos, crossover studie utfördes på friska frivilliga för

att studera effekt på QTc intervallet efter tre orala doser av vorikonazol och ketoconazol. Efter

administrering av 800, 1 200 och 1 600 mg vorikonazol var den i medeltal maximala ökningen av

QTc, justerat för placebo, 5,1, 4,8 respektive 8,2 msek. För ketoconazol 800 mg var ökningen 7,0

msek. Ingen patient i någon grupp erhöll en ökning av QTc som var ≥ 60 msek från baslinjen. Ingen

patient erhöll ett intervall som överskred den eventuellt kliniskt relevanta tröskeln på 500 msek.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken hos vorikonazol har karaktäriserats hos friska frivilliga försökspersoner, specifika

populationer och patienter. Vid oral administrering av 200 mg eller 300 mg två gånger dagligen i 14

dagar hos patienter med risk för aspergillos (framför allt patienter med maligna neoplasmer av

lymfatisk eller hematopoetisk vävnad) överensstämde de observerade farmakokinetiska egenskaperna

snabb och jämn absorption, ackumulering och icke-linjär farmakokinetik med de som setts hos friska

försökspersoner.

Farmakokinetiken hos vorikonazol är icke-linjär beroende på mättnad av metabolismen. En

proportionellt större ökning av exponering ses med ökande dos. Det beräknas att en ökning av den

perorala dosen från 200 mg två gånger dagligen till 300 mg två gånger dagligen, i genomsnitt leder till

en 2,5-faldig ökning i exponering (AUCτ). Den orala underhållsdosen på 200 mg (eller 100 mg för

patienter under 40 kg) uppnår en liknande vorikonazol-exponering som intravenös vorikonazol 3

mg/kg. En 300 mg (eller 150 mg för patienter under 40 kg) oral underhållsdos ger en liknande

vorikonazol-exponering som intravenös 4 mg/kg. När den rekommenderade intravenösa eller perorala

doseringen administreras, uppnås plasmakoncentrationer nära steady-state inom de första 24

timmarna. Vid en upprepad dosering två gånger dagligen, utan laddningsdos, sker en ackumulering

med steady-state plasmakoncentrationer av vorikonazol uppnådda vid dag 6, hos större delen av

försökspersonerna.

Absorption

Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Maximala

plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås 1-2 timmar efter given dos. Den totala biotillgängligheten av

vorikonazol uppskattas till 96 % vid oral administrering. När upprepade doser av vorikonazol ges

tillsammans med föda med ett högt fettinnehåll minskar Cmax och AUCτ med 34 % respektive 24 %.

Absorptionen av vorikonazol påverkas inte av förändringar i magsäckens pH.

Distribution

Vorikonazols distributionsvolym vid steady-state uppskattas till 4,6 l/kg, vilket tyder på omfattande

distribution till vävnad. Plasmaproteinbindningen uppskattas till 58 %. Prover på cerebrospinalvätska

från 8 patienter visade detekterbara koncentrationer av vorikonazol hos samtliga patienter.

Biotransformation

Studier

in vitro

visar att vorikonazol metaboliseras av leverns cytokrom P450-isoenzymer CYP2C19,

CYP2C9 och CYP3A4.

Den interindividuella variabiliteten för vorikonazols farmakokinetik är hög.

Studier

in vivo

indikerar att CYP2C19 är signifikant involverat i metabolismen av vorikonazol. Detta

enzym uppvisar genetisk polymorfism. Till exempel kan 15-20 % av den asiatiska befolkningen

förväntas vara långsamma metaboliserare. För kaukasier och svarta är prevalensen av långsamma

metaboliserare 3-5 %. Studier som har genomförts hos kaukasiska och japanska friska försökspersoner

har visat att långsamma metaboliserare i genomsnitt har 4 gånger högre exponering av vorikonazol

(AUCτ) än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare. Försökspersoner som är

heterozygota snabba metaboliserare har i genomsnitt 2 gånger högre exponering av vorikonazol än

sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare.

Den huvudsakliga metaboliten av vorikonazol är N-oxiden, som utgör 72 % av cirkulerande

radioaktivt märkta metaboliter i plasma. Den här metaboliten har minimal antimykotisk aktivitet och

förväntas inte bidra till den samlade effekten av vorikonazol.

Eliminering

Vorikonazol elimineras via hepatisk metabolism med mindre än 2 % av dosen oförändrat utsöndrad i

urinen.

Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av vorikonazol återfinns ca 80 % av radioaktiviteten i

urinen efter upprepad intravenös dosering och 83 % efter upprepad peroral dosering. Merparten (>94

%) av den totala radioaktiviteten utsöndras under de första 96 timmarna efter både oral och intravenös

administrering.

Den terminala halveringstiden för vorikonazol är dosberoende och är ca 6 timmar vid 200 mg

(peroralt). På grund av den icke-linjära farmakokinetiken, är den terminala halveringstiden inte

användbar för att förutsäga ackumulering eller elimination av vorikonazol.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

I en studie med upprepad peroral dosering var Cmax och AUCτ 83 % respektive 113 % högre hos

friska unga kvinnor än hos friska unga män (18-45 år). I samma studie sågs inga signifikanta

skillnader i Cmax och AUCτ mellan friska äldre män och friska äldre kvinnor (>65 år).

I det kliniska programmet gjordes ingen dosjustering baserat på kön. Säkerhetsprofilen och

plasmakoncentrationerna som sågs hos manliga och kvinnliga patienter var likartade. Ingen

dosjustering baserat på kön är därför nödvändig.

Äldre

I samma studie med upprepad peroral dosering var Cmax och AUCτ hos friska äldre män (≥65 år) 61

% respektive 86 % högre än hos friska unga män (18-45 år). Inga signifikanta skillnader i Cmax och

AUCτ sågs mellan friska äldre kvinnor (≥65 år) och friska unga kvinnor (18-45 år).

I de terapeutiska studierna gjordes ingen dosjustering baserat på ålder. Ett samband mellan

plasmakoncentration och ålder observerades. Vorikonazols säkerhetsprofil hos unga och äldre

patienter var likartad och därför behövs ingen dosjustering för äldre (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Den rekommenderade dosen till barn och ungdomar är baserad på en farmakokinetisk analys av data

från 112 immunsupprimerade barn, 2 till <12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12 till

< 17 år. Multipla intravenösa doser på 3, 4, 6, 7 och 8 mg/kg två gånger dagligen och upprepade orala

doser (med pulver till oral suspension) på 4 mg/kg, 6 mg/kg och 200 mg två gånger dagligen har

utvärderats i 3 pediatriska farmakokinetiska studier. Intravenös bolusdos av 6 mg/kg IV två gånger

dagligen dag 1 följt av 4 mg/kg intravenös dos två gånger dagligen och 300 mg orala tabletter två

gånger dagligen har utvärderats i en farmakokinetisk studie på ungdomar. Större variabilitet mellan

individer observerades hos barn jämfört med vuxna.

En jämförelse av barns respektive vuxnas farmakokinetiska data indikerar att den förväntade totala

exponeringen (AUC τ) hos barn efter administrering med en 9 mg/kg IV bolusdos var jämförbar med

den hos vuxna efter en 6 mg/kg IV bolusdos. Den förväntade totala exponeringen i barn efter

intravenösa underhållsdoser på 4 och 8 mg/kg två gånger dagligen var jämförbar med de hos vuxna

efter 3 och 4 mg/kg IV två gånger dagligen, respektive. Den förutspådda totala exponeringen hos barn

efter en oral underhållsdos på 9 mg/kg (maximalt 350 mg) två gånger dagligen var jämförbar med den

hos vuxna efter 200 mg oralt två gånger dagligen. En 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av

vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.

Den högre intravenösa underhållsdosen till barn i förhållande till vuxna reflekterar den högre

elimineringskapaciteten hos barn på grund av en större kvot levermassa förhållande till kroppsmassa.

Oral biotillgänglighet kan dock vara begränsad hos barn med malabsorption och mycket låg

kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.

Exponeringar av vorikonazol hos majoriteten av de unga patienterna var jämförbar med de hos vuxna

som fått samma dosering. Dock har en lägre exponering av vorikonazol observerats hos vissa unga

ungdomar med låg kroppsvikt jämfört med vuxna. Det är troligt att dessa patienter kan metabolisera

vorikonazol på ett liknande sätt som barn än som vuxna. Baserat på en populationsfarmakokinetisk

analys bör 12 - till 14-åriga ungdomar som vägde mindre än 50 kg, få barndoser (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

I en studie med en peroral engångsdos (200 mg) till försökspersoner med normal njurfunktion och lätt

(kreatininclearance 41-60 ml/min) till kraftig (kreatininclearance <20 ml/min)

njurfunktionsnedsättning, påverkades farmakokinetiken hos vorikonazol inte signifikant av nedsatt

njurfunktion. Plasmaproteinbindningen av vorikonazol var likartad hos försökspersoner med olika

grad av nedsatt njurfunktion (se 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Efter en peroral engångsdos (200 mg) var AUC 233 % högre hos försökspersoner med lätt till måttlig

levercirros (Child-Pugh A och B) jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion.

Proteinbindningen av vorikonazol påverkades inte av nedsatt leverfunktion.

I en studie med upprepade perorala doser var AUCτ likartad hos försökspersoner med måttlig

levercirros (Child-Pugh B) som fick 100 mg två gånger dagligen och försökspersoner med normal

leverfunktion som fick 200 mg två gånger dagligen. Farmakokinetiska data för patienter med kraftig

levercirros (Child-Pugh C) saknas (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepad dosering av vorikonazol tyder på att levern är målorganet.

Levertoxicitet inträffade vid plasmaexponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos

människa, liksom för andra antimykotiska preparat. I råtta, mus och hund inducerade vorikonazol små

binjureförändringar. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, genotoxicitet eller carcinogen

potential visade inga särskilda risker för människa.

I reproduktionsstudier visades vorikonazol vara teratogen hos råtta och embryotoxisk hos kanin vid

systemisk exponering jämförbar med den erhållen hos människa vid terapeutiska doser. I den pre- och

postnatala utvecklingsstudien i råtta vid exponering lägre än den erhållen hos människa med

terapeutiska doser, förlängde vorikonazol tiden för dräktighet och förlossningsarbete, och gav

dystokimed maternal mortalitet och reducerad perinatal överlevnad av ungarna som konsekvens.

Effekterna på förlossningen är troligen medierade av speciesspecifika mekanismer, omfattande

reduktion av östradiolnivåer, och är överensstämmande med de som observerats för andra

azolantimykotiska preparat. Administrering av vorikonazol medförde ingen försämring avseende

fertilitet hos han- och honråttor vid exponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos

människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majsstärkelse)

Kroskarmellosnatrium

Povidon K30

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Magnesiumstearat

Filmdragering

HPMC/hypromellos (3cP, 15cP och 50 cP) (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Makrogol 4000/PEG (E1521)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Burkar:

Använd inom 30 dagar efter första öppnandet.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartong med PVC transparent/aluminiumfolie blister innehållande:

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 eller 100 filmdragerade tabletter.

Kartong innehållande vita ogenomskinliga HDPE burkar med barnskyddat skruvlock av polypropen

(PP) och induktionsförsegling innehållande 30 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

50 mg: 50924

200 mg: 50925

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-12-16

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-01-29

একই পণ্য

এই পণ্য সম্পর্কিত সতর্কতা অনুসন্ধান করুন

দস্তাবেজ ইতিহাস দেখুন

এই তথ্য শেয়ার করুন