Sunitinib Teva 25 mg kapsułki twarde

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Sunitinibum
Dostępny od:
Teva B.V.
Kod ATC:
L01XE04
INN (International Nazwa):
Sunitinibum
Dawkowanie:
25 mg
Forma farmaceutyczna:
kapsułki twarde
Podsumowanie produktu:
28 kaps. w blistrze, 5909991366551, Rpz; 28 kaps. w blistrze perforowanym, 5909991366575, Rpz; 30 kaps. w blistrze, 5909991366568, Rpz; 30 kaps. w blistrze perforowanym, 5909991366582, Rpz; 30 kaps. w butelce, 5909991366544, Rpz
Numer pozwolenia:
24625

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Sunitinib Teva, 12,5 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki, twarde

Sunitinibum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Sunitinib Teva i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed przyjęciem leku Sunitinib Teva

Jak przyjmować lek Sunitinib Teva

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Sunitinib Teva

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Sunitinib Teva i w jakim celu się go stosuje

Sunitinib Teva zawiera jako substancję czynną sunitynib, który jest inhibitorem kinazy białkowej.

Sunitinib Teva jest stosowany w leczeniu nowotworów. Hamuje aktywność specjalnej grupy białek, o

których wiadomo, że uczestniczą we wzroście i rozsiewie komórek nowotworowych.

Sunitinib Teva jest stosowany w leczeniu następujących rodzajów nowotworów u osób dorosłych:

nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST,

Gastrointestinal stromal

tumour

), rodzaj nowotworów żołądka i jelit, w przypadku gdy imatynib (inny lek

przeciwnowotworowy) przestał działać lub pacjent nie może go przyjmować;

rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC,

Metastatic renal cell carcinoma

), rodzaj

nowotworu nerki z przerzutami do innych części ciała;

nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET,

Pancreatic neuroendocrine tumours

(nowotwory powstające z komórek wydzielających hormon w trzustce), które są w fazie

progresji i nie mogą być usunięte operacyjnie.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Sunitinib Teva lub przyczyny

przepisania tego leku należy zwrócić się do lekarza.

2.

Informacje ważne przed przyjęciem leku Sunitinib Teva

Kiedy NIE przyjmować leku Sunitinib Teva

Jeśli pacjent ma uczulenie na sunitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sunitinib Teva należy omówić to z lekarzem:

Jeśli występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi

. Sunitinib Teva może zwiększyć ciśnienie

krwi. Lekarz może przeprowadzać pomiary ciśnienia krwi podczas leczenia lekiem Sunitinib

Teva, a pacjent w razie konieczności może być leczony lekami zmniejszającymi ciśnienie krwi.

-

Jeśli występują lub występowały w przeszłości choroby krwi, krwawienia lub siniaki.

Leczenie lekiem Sunitinib Teva może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia lub do

zmiany liczby niektórych krwinek, co może powodować niedokrwistość lub wpływać na

zdolność krzepnięcia krwi. Jeżeli pacjent przyjmuje warfarynę lub acenokumarol, leki

rozrzedzające krew stosowane w zapobieganiu tworzenia się zakrzepów, to może istnieć

większe ryzyko krwawienia. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich krwawieniach podczas

stosowania leku Sunitinib Teva

Jeśli występują zaburzenia serca.

Sunitinib Teva może powodować zaburzenia serca. Należy

powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent odczuwa duże zmęczenie, ma zadyszkę lub obrzęk stóp

czy kostek.

Jeśli występują nieprawidłowe zmiany rytmu serca

. Sunitinib Teva może powodować

nieprawidłowy rytm serca. Podczas leczenia lekiem Sunitinib Teva lekarz może wykonać

elektrokardiogram w celu oceny tych zaburzeń. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta

występują zawroty głowy, omdlenia lub nieprawidłowy rytm serca podczas stosowania leku

Sunitinib Teva.

Jeśli ostatnio u pacjenta zdarzały się zakrzepy w żyłach i (lub) tętnicach (rodzaje

naczyń krwi), w tym udar, zawał mięśnia sercowego, zator lub zakrzepica.

Należy

natychmiast

skontaktować się z lekarzem, jeżeli podczas stosowania leku Sunitinib Teva u

pacjenta wystąpią objawy takie jak ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, szyi

lub szczęki, zadyszka, drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała, utrudniona mowa, ból

głowy lub zawroty głowy.

-

Jeśli występuje lub występowało w przeszłości uszkodzenie najmniejszych naczyń

krwionośnych zwane mikroangiopatią zakrzepową.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u

pacjenta wystąpi gorączka, uczucie zmęczenia, znużenie, siniaki, krwawienie, obrzęk,

dezorientacja, utrata wzroku lub drgawki.

-

Jeśli występują zaburzenia tarczycy

. Sunitinib Teva może powodować zaburzenia tarczycy.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent łatwo się męczy, jest mu na ogół zimniej niż innym

lub jego głos zrobił się niższy podczas stosowania leku Sunitinib Teva. Lekarz powinien

sprawdzić czynność tarczycy przed rozpoczęciem stosowania leku Sunitinib Teva i regularnie

w trakcie jego przyjmowania. Jeżeli tarczyca nie wytwarza wystarczającej ilości hormonu

tarczycy, pacjent może być leczony poprzez uzupełnianie hormonu tarczycy.

-

Jeśli występują lub występowały w przeszłości zaburzenia czynności trzustki lub

pęcherzyka żółciowego

. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi

którykolwiek z następujących objawów: ból w obrębie żołądka (górna część brzucha),

nudności, wymioty i gorączka. Mogą to być objawy zapalenia trzustki lub pęcherzyka

żółciowego.

-

Jeśli występują lub występowały w przeszłości zaburzenia wątroby

. Należy powiadomić

lekarza, jeśli podczas stosowania leku Sunitinib Teva u pacjenta wystąpi którykolwiek z

następujących objawów zaburzeń wątroby: świąd, żółte zabarwienie oczu lub skóry, ciemne

zabarwienie moczu oraz ból lub dyskomfort w prawej części nadbrzusza. Lekarz powinien

zlecać badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania

leku Sunitinib Teva, w trakcie jego przyjmowania oraz w razie wystąpienia wskazań

klinicznych.

-

Jeśli występują lub występowały w przeszłości zaburzenia nerek

. Lekarz będzie

kontrolował czynność nerek.

-

Jeśli pacjent ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu lub jeśli niedawno wykonano

u niego taki zabieg

. Sunitinib Teva może wpływać na gojenie się ran. Lek zazwyczaj odstawia

się u pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym. Lekarz zdecyduje o ponownym podaniu leku

Sunitinib Teva.

-

Pacjentowi zaleca się przegląd dentystyczny przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sunitinib

Teva

-

jeśli występuje lub występował ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub

owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, lub ruchomość zęba,

należy

natychmiast

poinformować lekarza onkologa i dentystę;

-

jeśli pacjent wymaga inwazyjnego leczenia stomatologicznego lub poddania się zabiegowi

chirurgii stomatologicznej, to powinien poinformować dentystę o stosowaniu leku Sunitinib

Teva, zwłaszcza kiedy przyjmuje także lub przyjmował dożylnie bisfosfoniany. Bisfosfoniany

to leki stosowane w zapobieganiu zaburzeniom kości, które mogą być przyjmowane z powodu

innej choroby.

-

Jeśli występują lub występowały w przeszłości zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

W trakcie przyjmowania tego leku może wystąpić piodermia zgorzelinowa (bolesne

owrzodzenie skóry) lub martwicze zapalenie powięzi (gwałtownie rozprzestrzeniające się

zakażenie skóry i (lub) tkanek miękkich, które może zagrażać życiu). Te zaburzenia zazwyczaj

ustępują po przerwaniu leczenia. Podczas stosowania tego leku obserwowano ciężkie wysypki

skórne (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień

wielopostaciowy), które początkowo wyglądają jak zaczerwienione plamki o kształcie

podobnym do tarczy lub okrągłe plamy, często z centralnie położonymi pęcherzami. Wysypka

może przekształcić się w rozległe pęcherze lub złuszczanie naskórka i może zagrażać życiu.

Jeżeli u pacjenta wystąpi wysypka lub wyżej wymienione objawy skórne, należy

natychmiast

zgłosić się do lekarza.

Jeśli występują lub występowały w przeszłości drgawki

. Należy powiadomić lekarza tak

szybko jak to jest możliwe, jeżeli u pacjenta wystąpi wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból

głowy, utrata wzroku.

-

Jeśli pacjent ma cukrzycę

. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie

cukru we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku

przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia małego stężenia cukru we

krwi.

Dzieci i młodzież

Sunitinib Teva nie jest zalecany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Sunitinib Teva a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty, a także o lekach, które pacjent

planuje stosować.

Niektóre leki mogą wpływać na stężenie leku Sunitinib Teva w organizmie. Należy powiadomić

lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające następujące substancje czynne:

ketokonazol, itrakonazol – stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych;

erytromycyna, klarytromycyna, ryfampicyna – stosowane w leczeniu zakażeń;

rytonawir – stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV;

deksametazon – kortykosteroid stosowany w różnych chorobach (takich jak zaburzenia

alergiczne i (lub) zaburzenia oddychania albo choroby skóry);

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital – stosowane w leczeniu padaczki i innych stanów

neurologicznych;

preparaty roślinne zawierające ziele dziurawca (

Hypericum perforatum

) – stosowane w

leczeniu depresji i stanów lękowych.

Sunitinib Teva z jedzeniem i piciem

W trakcie stosowania leku Sunitinib Teva nie należy pić soku grejpfrutowego.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć

dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie

leczenia lekiem Sunitinib Teva.

Kobiety karmiące piersią powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy karmić piersią podczas

przyjmowania leku Sunitinib Teva.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub znacznego zmęczenia, należy zachować szczególną

ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

3.

Jak przyjmować lek Sunitinib Teva

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza.

Lekarz przepisze dawkę właściwą dla danego pacjenta, w zależności od rodzaju nowotworu. W

przypadku pacjentów leczonych z powodu GIST lub MRCC, zazwyczaj stosowana dawka to 50 mg

przyjmowane raz na dobę przez 28 dni (4 tygodnie), po czym powinna nastąpić 14-dniowa

(2-tygodniowa) przerwa (bez leku), w 6-tygodniowych cyklach leczenia. W przypadku pacjentów

leczonych z powodu pNET, zazwyczaj stosowana dawka to 37,5 mg przyjmowane raz na dobę w

sposób ciągły.

Lekarz określi odpowiednią dawkę dla danego pacjenta oraz termin zakończenia leczenia lekiem

Sunitinib Teva.

Sunitinib Teva może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sunitinib Teva

W przypadku przyjęcia za dużej liczby kapsułek, należy

bezzwłocznie

porozumieć się z lekarzem.

Może być konieczna pomoc lekarska.

Pominięcie przyjęcia leku Sunitinib Teva

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy

bezzwłocznie

skontaktować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniżej

wymienionych ciężkich działań niepożądanych (patrz również

Informacje ważne przed przyjęciem

leku

Sunitinib Teva

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, języka lub gardła, pokrzywka, trudności w połykaniu lub

oddychaniu należy przerwać stosowanie produktu Sunitinib Teva.

Zaburzenia serca

. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent czuje się bardzo zmęczony, ma

zadyszkę lub obrzęk stóp i kostek. Mogą to być objawy zaburzeń serca, które mogą obejmować

niewydolność serca i zaburzenia mięśnia sercowego (kardiomiopatia).

Zaburzenia płuc lub oddychania

. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi

kaszel, ból w klatce piersiowej, nagła zadyszka lub odkrztuszanie krwi. Mogą to być objawy stanu

zwanego zatorem tętnicy płucnej, który występuje, gdy zakrzepy krwi przemieszczają się do płuc.

Zaburzenia czynności nerek

. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi zaburzona

częstość lub brak oddawania moczu, które mogą być objawem niewydolności nerek.

Krwawienia

. Należy

bezzwłocznie

powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje którykolwiek z

następujących objawów lub ciężkie krwawienie podczas leczenia lekiem Sunitinib Teva: ból i obrzęk

żołądka (brzucha), wymiotowanie krwią, czarne i lepkie stolce, krew w moczu, ból głowy lub zmiany

świadomości, odkrztuszanie krwi lub krwawej plwociny z płuc lub dróg oddechowych.

Rozpad guza prowadzący do przedziurawienia jelita

. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u

pacjenta występuje ciężki ból brzucha, gorączka, nudności, wymioty, krew w stolcu lub zmiany

czynności jelit.

Pozostałe działania niepożądane leku Sunitinib Teva mogą obejmować:

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób

zmniejszenie liczby płytek krwi, krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych (np. neutrofili)

zadyszka

nadciśnienie tętnicze

skrajne zmęczenie, utrata siły

obrzęk spowodowany przez płyn gromadzący się pod skórą i wokół oczu, wysypka alergiczna

głęboka

ból i (lub) podrażnienie w obrębie jamy ustnej, bolesne owrzodzenie i (lub) stan zapalny, i (lub)

suchość jamy ustnej, zaburzenia smaku, zaburzenia żołądkowe, nudności, wymioty, biegunka,

zaparcia, bóle i (lub) obrzęk brzucha, utrata i (lub) zmniejszenie apetytu

zmniejszenie aktywności tarczycy (niedoczynność tarczycy)

zawroty głowy

ból głowy

krwawienie z nosa

ból pleców, bóle stawów

ból ramion i nóg

zażółcenie skóry i (lub) przebarwienia skórne, nadmierna pigmentacja skóry, zmiana koloru

włosów, wysypka na dłoniach i podeszwach stóp, wysypka, suchość skóry

kaszel

gorączka

trudności z zasypianiem

Często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób

zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych

niedostateczne dostarczanie krwi do serca z powodu zatoru lub zwężenia tętnic wieńcowych.

ból w klatce piersiowej

zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez serce

zatrzymywanie płynów, w tym w okolicy płuc

zakażenia

zmniejszenie stężenia cukru we krwi. W razie wystąpienia jakichkolwiek oznak i objawów

małego stężenia cukru: należy jak najszybciej powiadomić lekarza w przypadku odczuwania

zmęczenia, kołatania serca, pocenia się, głodu i utraty przytomności

utrata białka z moczem, czasami powodująca obrzęki

zespół rzekomogrypowy

nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym enzymów trzustki i wątroby

duże stężenie kwasu moczowego we krwi

hemoroidy, ból odbytnicy, krwawienia z dziąseł, trudności w połykaniu lub utrata zdolności

połykania

uczucie pieczenia lub bólu języka, zapalenie błony śluzowej układu pokarmowego, nadmierna

ilość gazów w żołądku lub jelitach

utrata masy ciała

ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśni i kości), osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni, ból

mięśni, kurcze mięśni

suchość błony śluzowej nosa, uczucie niedrożności nosa

nadmierne łzawienie

zaburzenia czucia w skórze, sucha skóra, świąd, łuszczenie i zapalenie skóry, pęcherze, trądzik,

odbarwienie paznokci, utrata włosów

zaburzenia czucia w kończynach

zaburzenia związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wrażliwości, zwłaszcza na dotyk

zgaga

odwodnienie

uderzenia gorąca

nieprawidłowe zabarwienie moczu

depresja

dreszcze

Niezbyt często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób

zagrażające życiu zakażenie tkanek miękkich, w tym obszaru odbytowo-płciowego. Należy

natychmiast skontaktować się z lekarzem, gdy objawy zakażenia obejmujące gorączkę, ból,

zaczerwienienie, obrzęk lub drenaż ropy lub krwi wystąpią wokół skaleczonej skóry.

udar mózgu

zawał mięśnia sercowego spowodowany przerwaniem lub zmniejszeniem dostarczania krwi do

serca

zmiany czynności elektrycznej lub zaburzenia rytmu serca

obecność płynu wokół serca (wysięk osierdziowy)

niewydolność wątroby

ból żołądka (brzucha) spowodowany zapaleniem trzustki

rozpad guza prowadzący do przedziurawienia jelita (perforacji)

zapalenie (obrzęk lub zaczerwienienie) pęcherzyka żółciowego z obecnością kamieni

żółciowych lub bez nich

powstawanie nieprawidłowych połączeń pomiędzy jedną jamą ciała a inną lub ze skórą

ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie

lub uczucie ciężkości szczęk, lub ruchomość zęba. Mogą to być objawy uszkodzenia kości

szczęki (martwicy kości). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów,

należy

natychmiast

powiadomić o nich lekarza prowadzącego i dentystę.

nadmierne wytwarzanie hormonów tarczycy prowadzące do zwiększenia metabolizmu

spoczynkowego

nieprawidłowe gojenie się ran po zabiegach chirurgicznych

zwiększenie aktywności enzymu mięśniowego (fosfokinazy kreatynowej) we krwi

nieprawidłowa i nadmierna reakcja na alergeny

Rzadko: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób

ciężka reakcja dotycząca skóry i (lub) błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona, martwica

toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy)

nadwrażliwość z nagłym obrzękiem dłoni, stóp lub kostek, twarzy, ust, języka i (lub) gardła z

trudnościami w przełykaniu i oddychaniu

zespół ostrego rozpadu guza, na który składa się grupa metabolicznych powikłań, które mogą

wystąpić podczas leczenia raka. Powikłania te są spowodowane przez produkty rozpadu

obumierających komórek guza i mogą obejmować: nudności, zadyszkę, nieregularne bicie

serca, skurcze mięśni, drgawki, brak przejrzystości moczu i zmęczenie związane z

nieprawidłowymi wynikami testów laboratoryjnych (duże stężenie potasu, kwasu moczowego i

fosforu oraz małe stężenie wapnia we krwi), które mogą prowadzić do zmian w nerkach i ostrej

niewydolności nerek.

nieprawidłowy rozpad mięśni, który może powodować choroby nerek (rabdomioliza)

nieprawidłowe zmiany w mózgu, które mogą być przyczyną zespołu objawów obejmujących

ból głowy, dezorientację, drgawki i utratę wzroku (zespół odwracalnej tylnej

leukoencefalopatii)

bolesne owrzodzenie skóry (piodermia zgorzelinowa)

zapalenie wątroby

zapalenie gruczołu tarczycy

uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych nazywane mikroangiopatią zakrzepową.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

5.

Jak przechowywać lek Sunitinib Teva

-

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

-

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, butelce i

blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

-

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30

C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu

w celu ochrony przed wilgocią.

-

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub widoczne są

ślady wcześniejszych prób otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sunitinib Teva

Sunitinib Teva, 12,5 mg kapsułki twarde

Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu.

Pozostałe składniki to:

Zawartość kapsułki:

mannitol, powidon (K-25), kroskarmeloza sodowa, magnezu

stearynian.

Osłonka kapsułki:

żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172) i żelaza tlenek

żółty (E 172).

Tusz do nadruku:

szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek

stężony i potasu wodorotlenek.

Sunitinib Teva, 25 mg kapsułki twarde

Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu.

Pozostałe składniki to:

Zawartość kapsułki:

mannitol, powidon (K-25), kroskarmeloza sodowa, magnezu

stearynian.

Osłonka kapsułki:

żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172) i żelaza tlenek

żółty (E 172).

Tusz do nadruku:

szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek

stężony i potasu wodorotlenek.

Sunitinib Teva, 37,5 mg kapsułki twarde

Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera 37,5 mg sunitynibu.

Pozostałe składniki to:

Zawartość kapsułki:

mannitol, powidon (K-25), kroskarmeloza sodowa, magnezu

stearynian.

Osłonka kapsułki:

żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171) i żelaza tlenek żółty (E 172).

Tusz do nadruku:

szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek

stężony i potasu wodorotlenek.

Sunitinib Teva, 50 mg kapsułki twarde

Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu.

Pozostałe składniki to:

Zawartość kapsułki:

mannitol, powidon (K-25), kroskarmeloza sodowa, magnezu

stearynian.

Osłonka kapsułki:

żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172) i żelaza tlenek

żółty (E 172).

Tusz do nadruku:

szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek

stężony i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Sunitinib Teva i co zawiera opakowanie

Sunitinib Teva, 12, 5 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe, twarde z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym

nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „12.5” na wieczku. Każda kapsułka rozmiaru

4 (w przybliżeniu o długości 14,2 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe, twarde z jasnopomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i

pomarańczowym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „25” na wieczku. Każda

kapsułka rozmiaru 3 (w przybliżeniu o długości 15,8 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe, twarde z intensywnie żółtym nieprzezroczystym wieczkiem i intensywnie

żółtym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „37.5” na wieczku. Każda kapsułka

rozmiaru 2 (w przybliżeniu o długości 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe, twarde z jasnopomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i

jasnopomarańczowym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „50” na wieczku. Każda

kapsułka rozmiaru 2 (w przybliżeniu o długości 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva jest dostępny w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości (HDPE)

zawierających 30 kapsułek, w blistrach zawierających 28 lub 30 kapsułek oraz w blistrach

podzielnych na pojedyncze dawki zawierających 28x1 lub 30x1 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandia

Wytwórca/ Importer:

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park

Eastbourne, BN22 9AG

Wielka Brytania

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Kraków

Polska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Niemcy

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovića 25

Zagreb 10000

Chorwacja

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela

podmiotu odpowiedzialnego:

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa

tel.: (22) 345 93 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sunitinib Teva, 12,5 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki, twarde

Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki, twarde

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

12, 5 mg, kapsułki twarde

Jedna kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu

25 mg, kapsułki twarde

Jedna kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu.

37,5 mg, kapsułki twarde

Jedna kapsułka zawiera 37,5 mg sunitynibu.

50 mg, kapsułki twarde

Jedna kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Sunitinib Teva, 12.5 mg, kapsułki twarde

Kapsułki

żelatynowe

pomarańczowym

nieprzezroczystym

wieczkiem

pomarańczowym

nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „12.5” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze

4 (o długości około 14,2 mm) zawiera pomarańczowe granulki .

Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki twarde

Kapsułki

żelatynowe

jasnopomarańczowym

nieprzezroczystym

wieczkiem

pomarańczowym

nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „25” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze

3 (o długości około 15,8 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki twarde

Kapsułki

żelatynowe

intensywnie żółtym nieprzezroczystym wieczkiem i intensywnie żółtym

nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „37.5” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze

2 (o długości około 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki twarde

Kapsułki żelatynowe z jasnopomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i jasnopomarańczowym

nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „50” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze

2 (w przybliżeniu o długości około 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST,

gastrointestinal stromal tumour

Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego

(GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze

względu na oporność lub nietolerancję.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang.

MRCC,

metastatic renal cell carcinoma

Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka

nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET,

pancreatic neuroendocrine tumours

Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych

trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji

choroby.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie sunitynibem powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków

przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sunitinib Teva wynosi 50 mg raz na dobę,

przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa

(schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni.

W przypadku pNET, zalecana dawka produktu Sunitinib Teva wynosi 37,5 mg raz na dobę,

przyjmowana doustnie bez przewidzianych przerw w leczeniu.

Dostosowanie dawki

Bezpieczeństwo i tolerancja

W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania, za każdym razem o

12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie

powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg.

W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania, za każdym razem o 12,5 mg,

zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka maksymalna podawana w

badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę.

W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie

przerw w podawaniu produktu.

Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak

ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie

dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub

62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak

ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność

zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg

na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym

działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sunitinib Teva u pacjentów

poniżej 18 lat. Aktualne, ograniczone dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń

dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku

65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub

skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według

klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego

dawkowania. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z

zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD,

End-Stage Renal Disease

), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje

dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów

(patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Sunitinib Teva jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.

W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien

przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to

powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to

powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo częstym działaniem niepożądanym, występującym u około 30% pacjentów są przebarwienia

skóry, być może związane z barwą substancji czynnej (żółtą). Pacjentów należy poinformować, że w

trakcie stosowania sunitynibu może też dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych

możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, tworzenie się

pęcherzy lub czasem wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp.

Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z

koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której

objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne,

w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM,

erythema multiforme

) oraz przypadki

przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS,

Stevens-Johnson syndrome

) oraz martwicę

toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN,

toxic epidermal necrolysis

), niektóre prowadzące do

zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca

wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy

przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać

leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie

sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również

jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane po wprowadzeniu

produktu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg

moczowych oraz mózgu.

W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu

pokarmowego, krwotoki obserwowano u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do

17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z

przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, a którym podawano sunitynib, krwotoki występowały

u 39% pacjentów w porównaniu do 11% w grupie otrzymującej interferon-alfa (IFN-α).

U siedemnastu (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 5 (1,7%) pacjentów

otrzymujących IFN-α wystąpiły krwawienia stopnia 3. lub wyższego. Spośród pacjentów

otrzymujących sunitynib z powodu MRCC opornego na leczenie cytokinami, u 26% wystąpiły

krwawienia. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym pNET, krwotoki (z wyjątkiem krwawienia z

nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 9,85% pacjentów

otrzymujących placebo. Rutynowa ocena takiego zdarzenia niepożądanego powinna obejmować pełną

morfologię krwi oraz badanie fizykalne.

Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym,

obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania

krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich

prowadziły do zgonu.

W badaniach klinicznych krwotoki z guza występowały u około 2% pacjentów z nowotworami

podścieliskowymi przewodu pokarmowego. Zdarzenia te mogą występować nagle, a w przypadku

guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W

badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i

rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich

prowadziły do zgonu. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol)

mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi

(z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub)

wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były

biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból

w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może

obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas

żołądkowy.

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, występowały

ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym

perforacje. Prowadzące do zgonu krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 0,98%

pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy u pacjentów z GIST.

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych bardzo częstym działaniem niepożądanym było nadciśnienie tętnicze.

U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze zmniejszono dawkę lub czasowo

zawieszono podanie sunitynibu. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano podawania sunitynibu na

stałe. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe

>110 mmHg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano

u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC

w porównaniu do 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie wystąpiło u 12%

dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i <1% pacjentów otrzymujących IFN-α.

Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy

dotyczącym pNET w porównaniu z 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie

tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów

otrzymujących placebo. Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i

odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się

kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je

ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia

.

Zaburzenia hematologiczne

Zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych 3. i 4. stopnia ciężkości

stwierdzono odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6%

pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy.

Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano również odpowiednio u 3,7% i

0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u

3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie,

były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z

tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale po wprowadzeniu produktu do obrotu,

zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki

związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.

Zgłaszano przypadki niedokrwistości 3. i 4. stopnia, która wystąpiła na początku lub w trakcie

leczenia sunitynibem.

U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy wykonać morfologię krwi na początku każdego

cyklu leczenia.

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność

serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego

niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko

rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych

czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego

produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych, lub u których

takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.

W badaniach klinicznych, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) o ≥20%

i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi

przewodu pokarmowego, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którym

podawano sunitynib po niepowodzeniu leczenia cytokinami i u 2% pacjentów z nowotworem

podścieliskowym przewodu pokarmowego otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF

był postępujący. Wartości tego parametru często ulegały poprawie w trakcie leczenia. W badaniu

klinicznym u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli

leczeni, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących

sunitynib i u 15% pacjentów, którym podawano IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących

sunitynib rozpoznano zastoinową niewydolność serca.

U 1,2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego leczonych sunitynibem i

1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono: niewydolność serca, zastoinową niewydolność

serca lub lewokomorową niewydolność serca. W głównym badaniu III fazy u pacjentów z GIST

(n = 312) prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia wystąpiły u 1%

pacjentów w każdej z grup (tj. w grupie sunitynibu i placebo). W badaniu fazy II z udziałem

pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany

z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, a spośród pacjentów z dotychczas

nieleczonym MRCC w badaniu III fazy u 0,6% pacjentów w grupie IFN-α i 0% pacjentów w grupie

sunitynibu wystąpiły prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia. W

badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib stwierdzono

zakończoną zgonem niewydolność serca związaną z zastosowanym leczeniem. Potencjalny związek

pomiędzy zahamowaniem receptora kinazy tyrozynowej a czynnością serca nie został wyjaśniony.

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed

podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia

sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy

wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub

przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z

wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju

związanej z sunitynibem dysfunkcji lewej komory.

Należy prowadzić ścisłe monitorowanie w kierunku objawów klinicznych zastoinowej niewydolności

serca, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka ze strony serca i (lub) chorobą wieńcową w

wywiadzie.

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu.

Pacjentów z tej grupy należy poddawać starannej obserwacji w celu wykrycia ewentualnych

klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas

stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i

okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne

czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się

przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności

serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać

stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań nieklinicznych

(in vitro

in vivo)

, w których stosowano dawki większe niż zalecane u

ludzi wskazują, że sunitynib może wydłużać proces repolaryzacji potencjału czynnościowego

(objawiające się wydłużeniem odstępu QT).

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 msec obserwowano u 0,5%, zaś zmiany od początku badania

dłuższe niż 60 msec wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu

powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach

w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (z korektą Frederica).

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu obejmującym 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z

zaawansowanymi nowotworami. Wyniki badania wykazały, że sunitynib wpływał na odstęp QTc

(określanym jako średnia zmiana skorygowana o placebo >10 msec z 90% przedziałem ufności (CI)

górnego limitu >15 msec) w stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody

korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego

(dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta

wartość QTc nie była >500 msec. Mimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w

24 godziny po podaniu dawki (tj. przy terapeutycznym stężeniu w osoczu oczekiwanym po podaniu

zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem

początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Za pomocą seryjnych badań EKG, prowadzonych w punktach czasowych odpowiadających

ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna, u żadnego z pacjentów populacji ocenianej

lub ITT nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc, który byłby uznany za “ciężki” (tj. równy lub

większy od stopnia 3. wg CTCAE, wersja 3.0).

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu, maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (z korektą

Frederica) od stanu wyjściowego wynosiła 9,6 msec (90% CI: 15,1 msec). Przy około dwukrotnie

większych stężeniach terapeutycznych, maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem

wyjściowym wyniosła 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moksyfloksacyna (400 mg) stosowana jako

kontrola pozytywna wykazała maksymalną średnią zmianę odstępu QTcF o 5,6 msec w porównaniu

ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu

ciężkości większym niż 2 (CTCAE, wersja 3.0).

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych

zaburzeń rytmu, w tym typu

torsade de pointes

. Zaburzenia rytmu typu

torsade de pointes

obserwowano u <0,1% pacjentów otrzymujących sunitynib. Należy zachować ostrożność podczas

stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów

przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u

pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą

powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy przyjmowali sunitynib w badaniach klinicznych,

włącznie z badaniami GIST i MRCC, zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby

zakrzepowo-zatorowej.

W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu

pokarmowego, żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u siedmiu (3%) pacjentów

otrzymujących sunitynib, natomiast nie wystąpiły one u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej

placebo. U pięciu z siedmiu pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia ciężkości, a u

dwóch – 1. lub 2. stopnia ciężkości. U czterech z tych siedmiu pacjentów konieczne było przerwanie

leczenia po zaobserwowaniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u trzynastu pacjentów (3%) z rakiem

nerkowokomórkowym z przerzutami otrzymujących sunitynib, biorących udział w badaniu III fazy,

którzy dotychczas nie byli leczeni i u czterech (2%) pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z

przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytokinami. U dziewięciu z tych pacjentów wystąpił zator

płucny – u jednego pacjenta 2. stopnia ciężkości, u ośmiu pacjentów 4. stopnia ciężkości. U ośmiu z

tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich, jeden przypadek 1. stopnia ciężkości, dwa

przypadki 2. stopnia ciężkości, cztery przypadki 3. stopnia ciężkości i jeden przypadek 4. stopnia

ciężkości. U jednego pacjenta z zatorem płucnym w badaniu MRCC opornego na leczenie cytokinami

przerwano podawanie leku.

U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni,

otrzymujących IFN-α, u sześciu (2%) pacjentów wystąpiły żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, u

jednego (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia ciężkości i u pięciu (1%)

pacjentów wystąpił zator płucny, u wszystkich pacjentów 4. stopnia ciężkości.

W badaniu III fazy dotyczącym pNET żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%)

pacjenta w grupie sunitynibu i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie placebo. U dwóch spośród tych

pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia ciężkości,

a u drugiego 3. stopnia ciężkości.

W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłaszano żadnych przypadków

zgonu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zakończone zgonem (patrz

zdarzenia oddechowe i punkt 4.8).

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń

zakrzepowozatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar

naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka

związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i

wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w

wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu po zastosowaniu

sunitynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem, zgłaszano przypadki mikroangiopatii

zakrzepowej, w tym zakrzepową plamicę małopłytkową i zespół hemolityczno-mocznicowy, czasami

prowadzące do niewydolności nerek lub zgonu. W przypadku wystąpienia niedokrwistości

hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym,

zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii

zakrzepowej. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać

terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano

ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).

Zdarzenia oddechowe

Pacjenci, u których w okresie ostatnich 12 miesięcy stwierdzano zatorowość płucną, byli wykluczeni

z badań klinicznych sunitynibu.

U około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z MRCC i u 12% pacjentów z pNET,

otrzymujących sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, obserwowano zdarzenia płucne (tj.

duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc).

U około 22,2% pacjentów z guzami litymi, włącznie z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib

w badaniach klinicznych, obserwowano zdarzenia płucne.

Zgłaszano przypadki zatorowości płucnej u około 3,1% pacjentów z GIST i około 1,2% pacjentów

z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy (patrz punkt 4.4 – Żylne zaburzenia

zakrzepowo-zatorowe). W badaniu III fazy u pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie

stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Zaobserwowano rzadkie przypadki zakończone

zgonem po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci

z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób

standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy

kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni

być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń

czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy

konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi

wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni

zgodnie z obowiązującymi standardami.

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki

niedoczynności tarczycy.

W dwóch badaniach u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami otrzymujących

sunitynib po niepowodzeniu leczenia cytokinami niedoczynność tarczycy była zgłaszana jako reakcja

niepożądana u 7 pacjentów (4%) stosujących sunitynib. W badaniu u pacjentów z rakiem

nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, niedoczynność tarczycy

wystąpiła u 61 pacjentów (16%) otrzymujących sunitynib i u trzech pacjentów (<1%) w grupie

otrzymującej IFN-α.

Ponadto u czterech pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami po niepowodzeniu

leczenia cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia TSH. Ogółem u 7% populacji objętej tymi

badaniami stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy, które wystąpiły

w trakcie leczenia. U 6,2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego

otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono nabytą niedoczynność

tarczycy. W badaniu III fazy dotyczącym pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów

(7,2%) otrzymujących sunitynib i 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.

Czynność tarczycy monitorowano w dwóch prospektywnych badaniach obejmujących pacjentki z

rakiem piersi. Sunitynib nie został zatwierdzony do stosowania w leczeniu raka piersi. W

pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek przyjmujących

sunitynib oraz 3 pacjentek (2,9%) poddanych standardowemu leczeniu. Zwiększenie stężenia TSH we

krwi zgłoszono u 1 (0,9%) pacjentki przyjmującej sunitynib, ale nie zgłoszono u żadnej z pacjentek

poddanych standardowemu leczeniu. Nie zgłoszono nadczynności tarczycy u żadnej z pacjentek

przyjmujących sunitynib, ale zgłoszono u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu leczeniu. W

drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono łącznie u 31 (13%) pacjentek przyjmujących

sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek przyjmujących kapecytabinę. Zwiększenie stężenia TSH we krwi

zgłoszono u 12 (5,0%) pacjentek przyjmujących sunitynib, ale nie zgłoszono u żadnej z pacjentek

przyjmujących kapecytabinę. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 (1,7%) pacjentek przyjmujących

sunitynib, ale nie zgłoszono u żadnej z pacjentek przyjmujących kapecytabinę. Zmniejszenie stężenia

TSH we krwi zgłoszono u 3 (1,3%) pacjentek przyjmujących sunitynib, ale nie zgłoszono u żadnej z

pacjentek przyjmujących kapecytabinę. Zwiększenie stężenia T4 we krwi zgłoszono u 2 (0,8%)

pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki przyjmującej kapecytabinę. Zwiększenie

stężenia T3 we krwi zgłoszono u 1 (0,8%) pacjentki przyjmującej sunitynib, ale nie zgłoszono u

żadnej z pacjentek przyjmujących kapecytabinę. Wszystkie zgłaszane zdarzenia związane z

czynnością tarczycy były stopnia 1. lub 2.

Przypadki nadczynności tarczycy, czasem z następującą niedoczynnością tarczycy, oraz przypadki

zapalenia tarczycy były niezbyt często zgłaszane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu

produktu do obrotu.

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie

aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie

towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.

U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego lub rakiem

nerkowokomórkowym z przerzutami, otrzymujących sunitynib, niezbyt często (<1%) obserwowano

zapalenie trzustki.

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach

prowadzące do zgonu.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie

sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki

związanego z zastosowanym leczeniem.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki

niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z

nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby

(aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie

bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku

wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy

przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Leczenie sunitynibem może być związane z zapaleniem pęcherzyka żółciowego, w tym zapaleniem

pęcherzyka żółciowego niekamiczym oraz zapaleniem pęcherzyka żółciowego rozedmowym. W

badaniach rejestracyjnych częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła 0,5%.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia pęcherzyka żółciowego.

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej

niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u

pacjentów otrzymujących sunitynib, poza chorobą nowotworową, należały: podeszły wiek, cukrzyca,

współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa,

odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie

zostało odpowiednio zbadane.

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się

przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku

wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać

stosowanie sunitynibu.

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest

ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z

przetokami.

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.

Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania

sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się,

jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone

doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych

interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania

sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną

ocenę rekonwalescencji po zabiegu.

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ,

Osteonecrosis of the Jaw

pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących

wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z

tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego

stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów.

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed

rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania

stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących

wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać

inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie

sunitynibu powinno zostać przerwane a pacjentów należy objąć standardową opieką medyczną.

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku stwierdzono u około 28% chorych przyjmujących sunitynib w ramach badań

klinicznych.

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu obserwowano

występowanie drgawek u pacjentów z albo bez cech radiologicznych przerzutów nowotworu do

mózgu. Ponadto zgłoszono kilka (<1%) przypadków drgawek i objawów radiologicznych zespołu

odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS,

Reversible Posterior Leukoencephalopathy

Syndrome

); niektóre z nich prowadziły do zgonu. U pacjentów z drgawkami i objawami

podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność RPLS, takimi jak nadciśnienie,

ból głowy, zwiększona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy

kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym

farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po

ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych

sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich

prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza,

przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i

kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia

wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem.

Najczęściej obserwowane infekcje związane z leczeniem sunitynibem to zakażenia typowe dla

pacjentów z nowotworem, takie jak infekcje układu oddechowego, dróg moczowych, skóry oraz

posocznica.

Zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do

zgonu. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie

sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych

przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W

przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów

z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest

dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia

hipoglikemii.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, które mogą

zwiększać

stężenie sunitynibu w osoczu

Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem,

powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości C

i AUC

0-∞

kompleksu [sunitynib +

podstawowy metabolit] odpowiednio o 49% i 51%.

Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem,

erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia

sunitynibu.

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub

należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym

działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki sunitynibu do

minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na

podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu

Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną,

powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C

i AUC

0-∞

kompleksu [sunitynib +

podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%.

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną,

karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub preparatami ziołowymi zawierającymi ziele

dziurawca

Hypericumperforatum

) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego

względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć

wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu

indukującym CYP3A4lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć

konieczność stopniowego zwiększania dawek sunitynibu za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na

dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET), na podstawie dokładnie

monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz

odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sunitinib Teva

.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na

zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in.

wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Teva nie należy stosować w czasie

ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej, z wyjątkiem przypadku, gdy

potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sunitinib

Teva zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania

produktu Sunitinib Teva, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego

główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ substancje czynne

często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań

niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas

stosowania produktu Sunitinib Teva

.

Płodność

Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na

płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sunitynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia

sunitynibem.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejsze działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek,

niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np.

krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok

mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o

dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i

pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia,

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej,

niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.

Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może

rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą

zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość).

Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w

punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały

niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy

otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w

danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów, częstości

występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Włączono również działania niepożądane

stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie

każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze

zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do

<1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko

(<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo często

≥1/10

Często

≥1/100 do

<1/10

Niezbyt często

≥1/1000 do

<1/100

Rrzadko

≥1/10 000 do

<1/1000

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zakażenia wirusowe

Zakażenia układu

oddechowego

Ropień

Zakażenia grzybicze

Zakażenia dróg

moczowych

Zakażenia skóry

Posocznica

Martwicze

zapalenie

powięzi*

Zakażenia

bakteryjne

Zaburzenia

krwi

Neutropenia

Małopłytkowość

Limfopenia

Pancytopenia

Mikroangiopatia

zakrzepowa

i układu

chłonnego

Niedokrwistość

Leukopenia

Zaburzenia

układu

immunologicz

nego

Nadwrażliwość

Obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia

endokrynologi

czne

Niedoczynność

tarczycy

Nadczynność

tarczycy

Zapalenie

tarczycy

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zmniejszenie

łaknienia

Odwodnienie

Hipoglikemia

Zespół ostrego

rozpadu guza

Zaburzenia

psychiczne

Bezsenność

Depresja

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zawroty głowy

Bóle głowy

Zaburzenia

smaku

Neuropatia

obwodowa

Parestezje

Niedoczulica

Przeczulica

Krwotok

mózgowy

Udar mózgu

Przemijający

napad

niedokrwienny

Zespół

odwracalnej

tylnej

encefalopatii

Zaburzenia

oka

Obrzęk tkanek

oczodołu

Obrzęk powiek

Zwiększone

łzawienie

Zaburzenia

serca

Niedokrwienie

mięśnia

sercowego

Zmniejszenie frakcji

wyrzutowej

Zastoinowa

niewydolność

serca

Zawał mięśnia

sercowego

Niewydolność

serca*

Kardiomiopatia*

Wysięk

osierdziowy

Wydłużenie

odstępu QT w EKG

Niewydolność

lewokomorowa

Zaburzenia rytmu

typu

torsade de

pointes

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie

tętnicze

Zakrzepica żył

głębokich

Uderzenia gorąca

Nagłe

zaczerwienienie

twarzy

Krwotok z guza*

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Duszność

Krwotok z nosa

Kaszel

Zator tętnicy

płucnej

Wysięk opłucnowy

Krwioplucie

Duszność wysiłkowa

Ból jamy ustnej i

gardła

Niedrożność nosa

Suchość błon

śluzowych nosa

Krwotok płucny *

Niewydolność

oddechowa *

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zapalenie błony

śluzowej jamy

Choroba refluksowa

przełyku

Perforacja

przewodu

ustnej

Ból brzucha

Wymioty

Biegunka

Niestrawność

Nudności

Zaparcia

Dysfagia

Krwotok z przewodu

pokarmowego

Zapalenie przełyku

Wzdęcie brzucha

Dyskomfort

w nadbrzuszu

Krwotok z odbytu

Krwawienie z dziąseł

Owrzodzenie jamy

ustnej

Ból odbytu

Zapalenie warg

Guzy krwawnicze

Ból języka

Ból w jamie ustnej

Suchość w jamie

ustnej

Wzdęcia

Dyskomfort w jamie

ustnej

Odbijanie się ze

zwracaniem treści

żołądkowej lub gazu

pokarmowego

Zapalenie trzustki

Przetoka odbytu

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Niewydolność

wątroby *

Zapalenie

pęcherzyka

żółciowego r,*

Zaburzenia

czynności wątroby

Zapalenie wątroby

Zaburzenia

skóry i

tkanki

podskórnej

Przebarwienia

skóry

Zespół

erytrodyzestezji

dłoniowo-

podeszwowej

Wysypka

Zmiany koloru

włosów

Suchość skóry

Złuszczanie skóry

Reakcje skórne

Egzema

Pęcherze

Rumień

Łysienie

Trądzik

Świąd

Hiperpigmentacja

skóry

Zmiany skórne

Rogowacenie skóry

Zapalenie skóry

Zaburzenia dotyczące

Płytki paznokciowej

Rumień

wielopostaciowy*

Zespół Stevensa-

Johnsona*

Piodermia

zgorzelinowa

Martwica

toksyczno-rozpływna

naskórka*

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki

łącznej

Ból

w kończynach

Bóle stawowe

Ból pleców

Bóle mięśniowo-

szkieletowe

Kurcze mięśni

Bóle mięśniowe

Osłabienie mięśni

Martwica kości

szczęki i (lub)

żuchwy

Przetoka*

Rabdomioliza

Miopatia

Zaburzenia

nerek i

dróg

moczowych

Niewydolność nerek*

Ostra niewydolność

nerek *

Zmiana barwy moczu

Krwotok z dróg

moczowych

Zespół nerczycowy

Białkomocz

Zaburzenia

ogólne

i stany w

miejscu

podania

Zapalenie błon

śluzowych

Uczucie

zmęczenia

Obrzęk

Gorączka

Ból w klatce

piersiowej

Ból

Zespół

rzekomogrypowy

Dreszcze

Nieprawidłowy

proces gojenia się

Badania

diagnostyczne

Zmniejszenie masy

ciała

Zmniejszenie liczby

białych krwinek

Zwiększenie

aktywności lipazy

Zmniejszenie liczby

płytek krwi

Zmniejszenie stężenia

hemoglobiny

Zwiększona

aktywność amylazy

Zwiększona

aktywność

aminotransferazy

asparaginianowej

Zwiększona

aktywność

aminotransferazy

alaninowej

Zwiększone stężenie

kreatyniny we krwi

Zwiększone ciśnienie

tętnicze

Zwiększone stężenie

kwasu moczowego

we krwi

Zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi

Zwiększone

stężenie TSH we

krwi

Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię:

Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej

Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg

oddechowych

Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień

trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i

ropień zęba

Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej

Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry

Posocznica i wstrząs septyczny

Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka

i zapalenie kości i szpiku

Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy

Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt

Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku

Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej,

niedokrwienie mięśnia sercowego

Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej

Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego, bezobjawowy zawał mięśnia sercowego

Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani

Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej

Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu

Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita

Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne

Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji

Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa,

wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa,

wysypka grudkowa i swędząca wysypka

Reakcje skórne i zaburzenia skórne

Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej

Zmęczenie i astenia

Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy

Zwiększona aktywność amylazy

W tym przypadki zgonów

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki

prowadzące do zgonu. Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami

prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w niektórych przypadkach zakończone zgonem

(patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego.

Zaburzenia układu nerwowego

Zgłoszono kilka przypadków drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej

leukoencefalopatii; niektóre z nich prowadziły do zgonu (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z

pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach

klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów

czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu

(patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością

nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami

postępowania.

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub

regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy

czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju

ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w

wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt

4.4).

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie, z udziałem

35 pacjentów z populacji pediatrycznej oraz młodych osób dorosłych (w wieku od 2 do 21 lat)

z guzami litymi opornymi na leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guz mózgu.

U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane. W przypadku pacjentów

wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce, większość

działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność.

Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydaje się być większe w grupie

dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował

serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. Nie ustalono

maksymalnej tolerowanej dawki sunitynibu dla tej populacji pacjentów ze względu na toksyczność

ograniczającą wielkość dawki (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej

leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, najczęstszymi działaniami

niepożądanymi były toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie

aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT).

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji (PK) oraz analizy farmakokinetyczno-

farmakodynamicznej (PK/PD) przewiduje się uzyskanie porównywalnych ekspozycji na sunitynib w

osoczu oraz profili bezpieczeństwa i skuteczności w przypadku stosowania sunitynibu w dawce

25 mg/m

pc./dobę według schematu 4/2 u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 11 i od 12 do 17 lat) z

GIST, jak w przypadku stosowania tego produktu leczniczego u dorosłych pacjentów z GIST

leczonych dawką 50 mg/dobę według schematu 4/2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9

Przedawkowanie

Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania sunitynibem powinno polegać na

zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać

eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań

niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC:

L01XE04.

Mechanizm działania

Sunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (ang.

receptor tyrosine kinases

, RTKs), które

biorą udział we wzroście nowotworów, w neoangiogenezie i w rozsiewie choroby nowotworowej

z przerzutami. Rozpoznano, że Sunitynib działa jako inhibitor receptorów płytkowego czynnika

wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1,

VEGFR2 i VEGFR3), receptorów czynnika komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do

Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów

glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych

podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje działanie podobne do sunitynibu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu badano podczas leczenia pacjentów z

GIST opornymi na imatynib (tj. pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia

imatynibem lub po nim) lub nietolerujących imatynibu (tj. pacjentów, u których wystąpiły istotne

objawy toksyczności w trakcie leczenia imatynibem, które uniemożliwiły dalsze leczenie), leczenia

pacjentów z MRCC i leczenia pacjentów z nieoperacyjnymi pNET.

Skuteczność leczenia ustalano na podstawie czasu do wystąpienia progresji guza (ang.

time to tumour

progression

, TTP) oraz wydłużenia czasu przeżycia u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi

przewodu pokarmowego, na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (ang.

progression free

survival

, PFS) i wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ang.

objective response rates

, ORR) u

pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni i po

niepowodzeniu leczenia cytokinami, oraz na podstawie przeżycia bez progresji choroby u pacjentów

z pNET.

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego

Przeprowadzono badanie wstępne otwarte, zakładające zwiększanie dawkowania u pacjentów

z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego po niepowodzeniu stosowania imatynibu

(mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg) ze względu na oporność lub nietolerancję leczenia.

Do badania zakwalifikowano dziewięćdziesięciu siedmiu pacjentów, otrzymujących dawki według

różnych schematów; 55 pacjentów otrzymywało dawkę 50 mg według zalecanego schematu leczenia:

4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).

W niniejszym badaniu mediana TTP wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0 tygodnia).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu,

u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, którzy nie tolerowali

leczenia imatynibem, lub u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia imatynibem

(mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów w sposób

randomizowany (w stosunku 2:1) przydzielono do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w

dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, do momentu wystąpienia

progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu (207 pacjentów otrzymywało sunitynib,

a 105 pacjentów otrzymywało placebo). Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w

badaniu był TTP definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej

progresji guza. W chwili przeprowadzenia ustalonej z góry analizy okresowej, mediana TTP podczas

stosowania sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3–34,1 tygodnia) w ocenie badacza i

27,3 tygodnia (95% CI: 16,0–32,1 tygodnia) w ocenie niezależnej Komisji Weryfikującej i była

istotnie statystycznie dłuższa niż TTP w przypadku stosowania placebo, w którym to wypadku

wynosiła 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4–10,1 tygodnia) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia

(95% CI: 4,4–10,0 tygodnia) w ocenie niezależnej Komisji Weryfikującej. Różnica przeżywalności

całkowitej (ang.

overall survival

, OS) była statystycznie większa na korzyść sunitynibu

[współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290-0,831)]; ryzyko zgonu było 2 razy większe u

pacjentów w grupie otrzymującej placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.

Zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), po uzyskaniu

pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w analizie okresowej

badanie zostało odślepione, i pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w

otwartej fazie badania.

Ogółem, w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy

pierwotnie otrzymywali placebo.

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły

wyniki uzyskane w trakcie ustalonej z góry analizy okresowej, jak przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela 2. Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności [populacja pacjentów

zakwalifikowanych do leczenia (ITT)]

Leczenie w warunkach podwójnie ślepej próby

Mediana (95% CI)

Współczynnik ryzyka

Leczenie w

grupach

skrzyżowanych

z placebo

b

Punkt końcowy

SUNITYNIB

Placebo

(95% CI)

p

Pierwszorzędowy:

TTP (tygodnie)

Analiza okresowa

27,3 (16,0 do

32,1)

6,4 (4,4 do

10,0)

0,329 (0,233 do

0,466)

<0,001

Analiza ostateczna

26,6 (16,0 do

32,1)

6,4 (4,4 do

10,0 )

0,339 (0,244 do

0,472)

<0,001

10,4 (4,3 do

22,0)

Drugorzędowy

PFS (tygodnie)

Analiza okresowa

24,1 (11,1 do

28,3)

6,0 (4,4 do 9,9)

0,333 (0,238 do

0,467)

<0,001

Analiza ostateczna

22,9 (10,9 do

28,0)

6,0 (4,4 do 9,7)

0,347 (0,253 do

0,475)

<0,001

ORR (%)

Analiza okresowa

6,8 (3,7 do 11,1)

0 (-)

0,006

Analiza ostateczna

6,6 (3,8 do 10,5)

0 (-)

0,004

10,1 (5,0 do

17,8)

OS (tygodnie)

Analiza okresowa

0,491 (0,290 do

0,831)

0,007

Analiza ostateczna

72,7 (61,3 do

83,0)

64,9 (45,7 do

96,0)

0,876 (0,679 do

1,129)

0,306

Wyniki dotyczące leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby dotyczą populacji ITT i oparte są

na wynikach centralnej oceny radiologicznej.

Wyniki dotyczące skuteczności dla 99 pacjentów z grupy placebo, u których rozpoczęto leczenie

sunitynibem po odślepieniu badania. W momencie zmiany z placebo na sunitynib ponownie wyznaczano

wartości wyjściowe, a analizy skuteczności oparto na ocenie badaczy.

Wartości PFS dla analizy okresowej uaktualniono po ponownym przeliczeniu danych oryginalnych.

Wyniki dotyczące ORR podano jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie z

95% CI.

Mediana nieustalona z powodu braku wystarczającej ilości danych.

NA - nie dotyczy

Mediana OS w populacji ITT wyniosła 72,7 tygodni u pacjentów otrzymujących sunitynib i 64,9

tygodni u pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,876, 95% CI: 0,679-1,129, p = 0,306). W tej

analizie grupa placebo obejmowała pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy w

późniejszym czasie otrzymywali sunitynib w ramach otwartej fazy badania.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami u pacjentów, którzy dotychczas nie byli leczeni

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy oceniające

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w porównaniu z IFN-α u pacjentów z rakiem

nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni. 750 pacjentów w sposób

randomizowany w stosunku 1:1 przydzielono do dwóch grup terapeutycznych otrzymujących

odpowiednio sunitynib w cyklach sześciotygodniowych obejmujących codzienne podawanie leku

doustnie przez 4 tygodnie w dawce 50 mg, po czym następowały 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2),

albo IFN-α podawany w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 3 miliony jednostek (MU) w

pierwszym tygodniu, 6 MU w drugim tygodniu i 9 MU w trzecim tygodniu oraz w następnych

tygodniach, w 3 dawkach podawanych co drugi dzień.

Mediana okresu leczenia wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: 0,4–46,1) w przypadku leczenia

sunitynibem i 4,1 miesiąca (zakres: 0,1–45,6) w przypadku leczenia IFN-α. Ciężkie zdarzenia

niepożądane związane z leczeniem odnotowano u 23,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i 6,9%

pacjentów otrzymujących IFN-α. Odsetek pacjentów, którzy zakończyli leczenie z powodu zdarzeń

niepożądanych wyniósł 20% w przypadku sunitynibu i 23% w przypadku IFN-α. Przerwy w leczeniu

nastąpiły u 202 pacjentów (54%) przyjmujących sunitynib i 141 pacjentów (39%) przyjmujących

IFN-α. Dawkowanie zmniejszono u 194 pacjentów (52%) leczonych sunitynibem i u 98 pacjentów

(27%) leczonych IFN-α. Pacjenci byli leczeni do momentu stwierdzenia progresji choroby lub

wycofania z badania. Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności był okres przeżycia bez

progresji choroby (PFS). W planowanej analizie okresowej z przebiegu badania stwierdzono istotną

statystycznie przewagę sunitynibu nad IFN-α, w omawianym badaniu mediana PFS w grupie leczonej

sunitynibem wyniosła 47,3 tygodnia w porównaniu do 22,0 tygodnia w grupie leczonej IFN-α.

Współczynnik ryzyka wyniósł natomiast 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, p<0,001). Inne punkty końcowe

obejmowały wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR), OS i bezpieczeństwo.

Podstawową ocenę radiologiczną przerwano po osiągnięciu podstawowego punktu końcowego.

W ostatecznej analizie ORR w ocenie badaczy wynosił 46% (95% CI: 41-51) w grupie pacjentów

stosujących sunitynib i 12,0% (95% CI: 9-16) w grupie pacjentów stosujących IFN-α (p<0,001).

Leczenie sunitynibem wiązało się z dłuższym przeżyciem całkowitym w porównaniu do leczenia

IFN-α. Mediana OS wynosiła 114,6 tygodnia w grupie pacjentów stosujących sunitynib

(95% CI: 100,1–142,9 tygodnia) i 94,9 tygodnia w grupie pacjentów stosujących IFN-α

(95% CI: 77,7–117,0 tygodnia) ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,821

(95% CI: 0,673–1,001; p = 0,0510) według niestratyfikowanego testu logarytmicznego rang.

Ogólne wartości PFS i OS, stwierdzone w populacji ITT na podstawie oceny dokonanej przez

centralną pracownię radiologiczną, podano w tabeli poniżej.

Tabela 3 - Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności (populacja ITT)

Podsumowanie danych dotyczących przeżycia

wolnego od progresji choroby

Sunitynib (N-375)

IFN-α (N=375)

Liczba pacjentów, u których nie doszło do

progresji choroby ani zgonu [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Liczba pacjentów, u których stwierdzono

progresję choroby lub zgon [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (tygodnie)

Kwartyl (95% CI)

22,7 (18,0 do 34,0)

10,0 (7,3 do 10,3)

48,3 (46,4 do 58,3)

22,1 (17,1 do 24,0)

84,3 (72,9 do 95,1)

58,1 (45,6 do 82,1)

Analiza bez stratyfikacji

Współczynnik ryzyka (sunitynib

vs

IFN-α)

0,5268

95% CI dla współczynnika ryzyka

(0,4316 do 0,6430)

Wartość p

<0,0001

Dla dwustronnego testu logarytmicznego rang.

Podsumowanie danych dotyczących przeżycia

całkowitego

Sunitynib (N=375)

IFN-α (N=375)

Liczba pacjentów, o których brak informacji

o wystąpieniu zgonu [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Liczba pacjentów, u których nastąpił zgon [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (tygodnie)

Kwartyl (95% CI)

56,6 (48,7 do 68,4)

41,7 (32,6 do 51,6)

114,6 (100,1 do 142,9)

94,9 (77,7 do 117,0)

NA (NA do NA)

NA (NA do NA)

Analiza bez stratyfikacji

Współczynnik ryzyka (sunitynib

vs

IFN-α)

0,8209

Współczynnik ryzyka (sunitynib

vs

IFN-α) 0,8209

95% CI dla współczynnika ryzyka

(0,6730 do 1,0013)

Wartość p

0,0510

Dla dwustronnego testu logarytmicznego rang

NA - nie dotyczy (nie osiągnięto wartości)

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytokinami

Badanie II fazy sunitynibu przeprowadzono u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie

cytokinami, tzn. interleukiną-2 lub IFN-α. Sześćdziesięciu trzech pacjentów otrzymało dawkę

początkową 50 mg sunitynibu doustnie, raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po czym następował

dwutygodniowy okres przerwy, który kończył pełny cykl 6 tygodni (schemat 4/2). Podstawowym

punktem końcowym oceny skuteczności był ORR ustalany na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi

u pacjentów z guzami litymi (ang. RECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours

W omawianym badaniu wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 36,5% (95% CI: 24,7–49,6%), a

mediana czasu do progresji choroby (TTP) wynosiła 37,7 tygodnia (95% CI: 24,0

46,4 tygodnia).

Przeprowadzono potwierdzające

,

otwarte

,

obejmujące jedną grupę pacjentów, wieloośrodkowe

badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem

nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy byli oporni na uprzednio stosowane leczenie cytokinami

.

Stu sześciu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 50 mg sunitynibu według schematu 4/2

.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności tego badania był ORR. Drugorzędowe

punkty końcowe obejmowały TTP, okres utrzymywania się odpowiedzi (DR) i OS.

W niniejszym badaniu wskaźnik ORR wynosił 35,8% (95% CI: 26,8–47,5%). Mediany DR i OS nie

zostały jeszcze osiągnięte.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

W dodatkowym wieloośrodkowym badaniu otwartym II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo

stosowania sunitynibu w dawce 50 mg na dobę w monoterapii w schemacie 4/2 (4 tygodnie

podawania produktu, 2 tygodnie bez podawania produktu) u pacjentów z nieoperacyjnymi pNET. W

kohorcie 66 pacjentów z wyspiakiem trzustki, odsetek odpowiedzi na leczenie (główny punkt

końcowy badania) wyniósł 17%.

U pacjentów z nieoperacyjnymi pNET przeprowadzono główne, wieloośrodkowe, międzynarodowe,

randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,

w którym oceniano stosowanie sunitynibu w monoterapii.

Pacjentów z udokumentowaną w ostatnich 12 miesiącach progresją choroby ocenianą wg kryteriów

RECIST zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 37,5 mg raz na

dobę w schemacie ciągłym (n = 86) lub do grupy placebo (n = 85).

Głównym celem badania było porównanie PFS u pacjentów otrzymujących sunitynib i pacjentów

otrzymujących placebo. Inne punkty końcowe obejmowały OS, ORR, ocenę przez pacjenta wyników

leczenia (PRO) oraz parametry bezpieczeństwa.

Grupa otrzymująca sunitynib i grupa placebo były porównywalne pod względem charakterystyki

demograficznej. Ponadto u 49% pacjentów otrzymujących sunitynib (wobec 52% pacjentów z grupy

placebo) występowały nowotwory nieczynne hormonalnie, a u 92% pacjentów w obu badanych

grupach stwierdzano przerzuty do wątroby.

W badaniu dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny.

Uprzedniemu leczeniu układowemu poddawanych było łącznie 66% pacjentów otrzymujących

sunitynib i 72% pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto 24% pacjentów otrzymujących sunitynib

i 22% pacjentów z grupy placebo otrzymywało w przeszłości analogi somatostatyny.

Stwierdzono klinicznie istotne wydłużenie ocenianego przez badacza PFS w przypadku sunitynibu w

porównaniu z placebo. Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca w grupie otrzymującej sunitynib i

5,5 miesiąca w grupie placebo [współczynnik ryzyka 0,418 (95% CI: 0,263–0,662), p = 0,0001];

podobne wyniki uzyskano, kiedy w celu ustalenia progresji choroby zastosowano pochodne oceny

odpowiedzi na leczenie oparte na zastosowaniu kryteriów RECIST w pomiarach wielkości

nowotworów wykonywanych przez badaczy, co ilustruje Tabela 4. We wszystkich podgrupach

wyróżnionych ze względu na oceniane parametry wyjściowe, w tym liczbę rzutów uprzedniego

leczenia układowego, stwierdzono współczynnik ryzyka na korzyść sunitynibu. Łącznie 29 pacjentów

z grupy otrzymującej sunitynib i 24 z grupy placebo niepoddawanych było uprzednio żadnemu

leczeniu układowemu; wśród tych pacjentów współczynnik ryzyka dla PFS wyniósł 0,365

(95% CI: 0,156–0,857), p = 0,0156. Podobnie wśród 57 pacjentów z grupy otrzymującej sunitynib (w

tym 28 pacjentów z jednym rzutem leczenia układowego w przeszłości i 29 z dwoma lub większą

liczbą rzutów leczenia układowego w przeszłości) oraz wśród 61 pacjentów z grupy placebo (w tym

25 pacjentów z jednym rzutem leczenia układowego w przeszłości i 36 z dwoma lub większą liczbą

rzutów leczenia układowego w przeszłości) współczynnik ryzyka dla PFS wyniósł 0,456

(95% CI: 0,264–0,787), p = 0,0036.

Przeprowadzono analizę wrażliwości PFS w przypadkach, w których progresja choroby stwierdzana

była na podstawie zgłaszanych przez badacza wyników pomiaru wielkości nowotworu, i w których

dane wszystkich pacjentów ucinane z powodów innych niż przerwanie udziału w badaniu były

traktowane jako zdarzenia PFS. Analiza umożliwiła konserwatywną ocenę działania leczniczego

sunitynibu i dodatkowo wzmocniła analizę pierwotną, wykazując współczynnik ryzyka wynoszący

0,507 (95% CI: 0,350–0,733), p = 0,000193. Główne badanie dotyczące pNET przerwano zgodnie z

zaleceniem niezależnej Komisji ds. Monitorowania Leków, a ocenę głównego punktu końcowego

oparto na ocenie badaczy - oba czynniki mogły wpłynąć na ocenę działania leczniczego.

W celu wykluczenia błędu systematycznego w dokonywanej przez badaczy ocenie PFS,

przeprowadzono zaślepioną centralną ocenę wyników badań obrazowych, która potwierdziła oceny

przeprowadzone przez badaczy, co ilustruje Tabela 4.

Tabela 4 - Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pNET w badaniu III fazy

Parametr skuteczności

Sunitynib

(n=86)

Placebo

(n=85)

Współczynnik

ryzyka (95%

Cl)

Wartość P

Przeżycie wolne od progresji

choroby

[mediana, miesiące (95% CI)] na

podstawie oceny badacza

11,4

(7,4, 19,8)

(3,6, 7,4)

0,418

(0,263, 0,662)

0,0001

Przeżycie wolne od progresji

choroby

12,6

(7,4,

16,9)

(3,5,

6,0)

0,401

(0,252,

0,640)

0,000066

[mediana, miesiące (95% CI)] na

podstawie pochodnej oceny

odpowiedzi na leczenie opartej na

zastosowaniu kryteriów RECIST

w pomiarach wielkości

nowotworów wykonywanych

przez badaczy

Przeżycie wolne od progresji

choroby

[mediana, miesiące (95% CI)] na

podstawie zaślepionej niezależnej

centralnej oceny nowotworu

12,6

(11,1,

20,6)

(3,8,

7,2)

0,315

(0,181,

0,546)

0,000015

Przeżycie całkowite [5 lat

kontroli]

[mediana, miesiące (95% CI)]

38,6

(25,6,

56,4)

29,1

(16,4,

36,8)

0,730

(0,504,

1,057)

0,0940

Odsetek obiektywnych

odpowiedzi

[%, (95% CI)]

(3,2,

15,4)

0,0066

NA = nie dotyczy

Dwustronny test logarytmiczny rang bez stratyfikacji

Dokładny test Fishera

Rycina 1 - Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w badaniu III fazy dotyczącym pNET

(Ta rycina pochodzi z ChPL produktu Sutent)

W momencie zamknięcia badania {20,6 miesiąca (95% CI: 20,6, NR [nie osiągnięto wartości])

w przypadku grupy sunitynibu, w porównaniu do NR (95% CI: 15,5, NR) dla grupy placebo,

współczynnik ryzyka: 0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), wartość p = 0,0204} dane na temat OS nie były

wystarczające. Odnotowano 9 zgonów w grupie leczonej sunitynibem i 21 w grupie placebo.

W momencie stwierdzenia progresji choroby dane pacjentów odkodowano i pacjentom, którzy

otrzymywali placebo zaproponowano dostęp do sunitynibu w odrębnym, otwartym badaniu będącym

przedłużeniem poprzedniego badania. W wyniku przedwczesnego przerwania badania dane

pozostałych pacjentów odkodowano, a pacjentom tym zaproponowano dostęp do sunitynibu w

odrębnym, otwartym badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania. Łącznie 59 spośród 85

(69,4%) pacjentów z grupy placebo przeszło do otwartego badania sunitynibu po wystąpieniu

progresji choroby lub odkodowaniu podczas zamknięcia badania. OS obserwowane po 5 latach

kontroli podczas przedłużenia badania wykazywało współczynnik ryzyka wynoszący 0,730

(95% CI: 0,504, 1,057).

Ocena za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (

European Organization for Research and

Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire

) wykazała, że ogólna globalna jakość życia

związana ze stanem zdrowia oraz pięć domen funkcjonowania (fizyczna, ról społecznych, poznawcza,

emocjonalna i społeczna) były utrzymane u pacjentów leczonych sunitynibem, w porównaniu z grupą

pacjentów otrzymujących placebo, przy ograniczonych, objawowych działaniach niepożądanych.

Wielonarodowe, wieloośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy 4 oceniające

skuteczność i bezpieczeństwo sunitynibu przeprowadzono u pacjentów z progresywnym,

zaawansowanym / przerzutowym, wysoko zróżnicowanym, nieresekcyjnym pNET.

Stu sześciu pacjentów (61 pacjentów w kohorcie dotychczas nieleczonych i 45 pacjentów w kohorcie

z późniejszej linii) otrzymywało doustnie leczenie sunitynibem w dawce 37,5 mg raz dziennie w

schemacie ciągłego codziennego dawkowania (CCD).

Mediana PFS, badana przez badacza, wynosiła 13,2 miesiąca, zarówno w ogólnej populacji (95% CI:

10,9, 16,7) jak i w kohorcie nieleczonych (95% CI: 7,4, 16,8).

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u pacjentów pediatrycznych są ograniczone (patrz punkt 4.2

Dzieci i młodzież).

Przeprowadzono badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie, z udziałem

pacjentów z populacji pediatrycznej oraz młodych dorosłych (w wieku od 2 do 21 lat) z guzami litymi

opornymi na leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guz mózgu.

Kardiotoksyczność ograniczającą wielkość dawki zaobserwowano na pierwszym etapie badania, co

wpłynęło na zmianę schematu badania w celu wykluczenia pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na

terapie potencjalnie kardiotoksyczne (w tym stosowanie antracyklin) lub radioterapię, której zasięg

obejmował serce. Na drugim etapie badania, w którym uwzględniono pacjentów wcześniej

poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu, jednakże bez czynników ryzyka wystąpienia

kardiotoksyczności, sunitynib był ogólnie tolerowany przez pacjentów i możliwy do stosowania

klinicznego w dawce 15 mg/m

pc./dobę według schematu 4/2. U żadnego z pacjentów nie osiągnięto

całkowitej ani częściowej odpowiedzi. Stabilizację choroby zaobserwowano u 6 pacjentów (17%).

W przypadku jednego pacjenta z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego

przyjmującego dawkę 15 mg/m

pc. nie odnotowano korzyści z leczenia. Zaobserwowane działania

niepożądane były na ogół podobne do działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów

(patrz punkt 4.8).

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji (PK) oraz analizę farmakokinetyczno-

farmakodynamiczną (PK/PD) w zakresie ekstrapolacji farmakokinetyki oraz głównych punktów

końcowych wymaganych do oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sunitynibu u dzieci i

młodzieży z GIST (w grupie wiekowej od 6 do 17 lat). Analiza została oparta na danych zebranych od

dorosłych pacjentów z GIST lub guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Na

podstawie analiz modelowania nie wydaje się, aby młody wiek pacjentów oraz drobniejsza budowa

ciała wpływały negatywnie na reakcje organizmu w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa

ekspozycji na sunitynib w osoczu. Nie stwierdzono, aby na stosunek korzyści do ryzyka sunitynibu

negatywnie wpływały młody wiek lub drobniejsza budowa ciała pacjentów. Na ten stosunek głównie

wpływa ekspozycja na ten lek w osoczu.

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji (PK) oraz wyników symulacji badania

klinicznego dotyczącego bezpieczeństwa i skuteczności przewiduje się, że w przypadku początkowej

dawki około 25 mg/m

pc./dobę podawanej według schematu 4/2 u dzieci i młodzieży z GIST (w

wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat) uzyskane zostaną porównywalne ekspozycje na sunitynib w

osoczu oraz profile bezpieczeństwa i skuteczności, jak w przypadku stosowania u dorosłych

pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg/dobę według schematu 4/2.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego

produktu leczniczego zawierającego sunitynib w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i

młodzieży z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) (stosowanie u dzieci i

młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu

leczniczego zawierającego sunitynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w

leczeniu raka nerkowokomórkowego i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka

płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka

rdzeniastego nerki i nowotworu rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt

4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu

leczniczego zawierającego sunitynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w

leczeniu nowotworów neuroendokrynnych żołądka, jelit i trzustki (z wyłączeniem nerwiaka

płodowego, neuroganglioblastoma i guza chromochłonnego nadnerczy) (stosowanie u dzieci i

młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu oceniono w badaniach obejmujących 135 zdrowych

ochotników i 266 pacjentów z guzami litymi. Parametry farmakokinetyczne były podobne we

wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi i u zdrowych ochotników.

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od

czasu (AUC) i C

zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Podczas kilkakrotnego podania w ciągu

doby sunitynib ulega kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, a stężenie jego

podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7–10-krotnie. Stężenie sunitynibu i jego

podstawowego czynnego metabolitu w stanie równowagi zostaje osiągnięte w ciągu od 10 do 14 dni.

Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi

62,9–101 ng/ml, co jest docelowym stężeniem przewidywanym na podstawie danych z badań

przedklinicznych jako stężenie hamujące fosforylację receptorów

in vitro

, prowadzącym do

zatrzymania i (lub) zmniejszenia wzrostu guzów

in vivo

. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za

23–37% całkowitej ekspozycji na lek. Nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu

lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania leku w ciągu doby,

lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie (C

) stwierdza się na ogół po upływie 6 – 12

godzin (t

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu

.

Dystrybucja

W badaniach

in vitro

stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z

ludzkimi białkami osocza wynosił odpowiednio 95% i 90% niezależnie od stężenia. Pozorna objętość

dystrybucji (Vd) w przypadku sunitynibu była znaczna – 2230 l, co wskazuje na penetrację leku do

tkanek.

Interakcje metaboliczne

Obliczone

in vitro

wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu CYP

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i

CYP4A9/11) wskazują na to, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie

przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych

przez te enzymy.

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje

reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu dezetylosunitynibu, podlegającego dalszemu

metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami

CYP3A4, ponieważ stężenie sunitynibu w osoczu może ulec zmianie (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Eliminacja

Substancja czynna jest wydalana głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16%

podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit

były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za

91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały

zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu. Całkowity klirens

leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34–62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom

okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił

odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowity

wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi

lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh)

w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z

sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C

według klasyfikacji Child-Pugh).

Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT

przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy

zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od

klirensu kreatyniny w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja

ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

(CLcr >80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez

hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla

sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością

nerek.

Masa ciała, sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod względem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma

konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej

ocenianej za pomocą kwestionariusza

Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG).

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F)

sunitynibu w porównaniu do mężczyzn: różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki

początkowej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone (patrz punkt 4.2 Dzieci i

młodzież). Analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z

GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi zostały zakończone. Przeprowadzono

analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang

. stepwise covariate modelling

analyses

) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni

ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla

sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem

i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu (zależność: im młodszy wiek

dziecka, tym mniejszy pozorny klirens). W podobny sposób powierzchnia ciała znacząco wpływała na

pozorny klirens czynnego metabolitu (zależność: im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy

pozorny klirens). Opierając się na ostatecznych wynikach symulacji modelu PK w ramach badania

klinicznego i biorąc pod uwagę wszystkie znaczące zmienne kowariancji, przewiduje się, że po

podaniu dawki 25 mg/m

pc./dobę sunitynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 11 i od 12 do

17 lat) z GIST uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib w osoczu, jak w przypadku

pacjentów dorosłych z GIST leczonych dawką 50 mg/dobę według schematu 4/2.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających do 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp

stwierdzono, że podstawowymi narządami, na które wpływa lek, są: przewód pokarmowy (nudności i

biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie kory i (lub) krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i

następującym po niej włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie

liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych),

zewnątrzwydzielnicza część trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą

pojedynczych komórek), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macica

(zanik) i jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Wszystkie wyniki uzyskano przy istotnych

klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowe działania produktu obserwowane

w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zanik kanalików

jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy

ustnej, i przerost komórek płata przedniego przysadki. Uważa się, że zmiany w obrębie macicy (zanik

błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są

związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość z tych zmian była odwracalna po

upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno

in vitro

, jak i

in vivo

. Sunitynib nie

wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji

metabolicznej przez wątrobę szczura. Sunitynib nie indukował strukturalnych aberracji

chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej

in vitro.

Obserwowano poliploidię

(liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej

in vitro

, zarówno w

przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Sunitynib nie wykazywał działania

klastogennego w szczurzym szpiku kostnym

in vivo.

Nie oceniano jego podstawowego czynnego

metabolitu pod względem potencjalnej genotoksyczności.

Działanie rakotwórcze

W trwającym 1 miesiąc badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie przez

zgłębnik (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, rak

i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce

(200 mg/kg mc./dobę).

Trwające 6 miesięcy badanie rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym przez zgłębnik (0, 8,

25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę), przeprowadzono na myszach transgenicznych rasH2.

Podczas stosowania dawek ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja

≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano

przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka

krwionośnego w tle i (lub) hiperplazji błony śluzowej żołądka.

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), podawanie

sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, powodowało

zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po

podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów

otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce

≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost

komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u

samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u

pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych

u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu produktu na płodność

samców lub samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na

szczurach i małpach obserwowano oddziaływanie leku na płodność samic w postaci atrezji

pęcherzyków, zwyrodnienia ciałek żółtych, zmian błony śluzowej macicy oraz zmniejszenia masy

macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej. U szczurów

obserwowano wpływ leku na płodność samców w postaci zaniku kanalików jąder, zmniejszenia

liczby plemników w najądrzach i zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i

pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie

ogólnoustrojowe u ludzi.

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych

płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą

utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych

niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby

żywych płodów była związana ze zwiększeniem liczby resorpcji, wzrostem liczby utrat ciąży po

zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia

leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. Stosowanie sunitynibu u

szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych,

polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu,

charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i (lub)

lędźwiowych i obserwowanych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż

narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. U królików wpływ leku na rozwój polegał na zwiększeniu

częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu

odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi oraz rozszczepu wargi

i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie

ogólnoustrojowe u ludzi.

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu

rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży

i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do

dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów

otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Po dawce 3 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszenie

masy ciała potomstwa w okresie przed zakończeniem laktacji i po zakończeniu laktacji. Nie

obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja

≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Mannitol

Powidon K-25

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Sunitinib Teva, 12.5 mg, 25 mg i 50 mg

Dodatkowo: Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tusz do nadruku:

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Amonowy wodorotlenek stężony

Potasu wodorotlenek

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem

zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 30 kapsułek.

Blistry z folii PVC/Aclar/PVC/Aluminium.

28 i 30 kapsułek twardych w blistrach lub 28x1 i 30x1 kapsułek twardych w blistrach podzielnych na

dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandia

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację