Removab

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Removab
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Removab
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • INNE ŚRODKI
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Wodobrzusze, Rak
  • Wskazania:
  • Removab jest wskazany do dootrzewnowego leczenia wodobrzusza u pacjentów z raków EpCAM – pozytywnych, gdzie standardowe leczenie nie jest dostępny lub nie jest już możliwe.
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 5

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Wycofane
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000972
  • Data autoryzacji:
  • 20-04-2009
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000972
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 17-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/972

EUROPEJSKIE PUBLICZNE SPRAWOZDANIE OCENIAJĄCE (EPAR)

REMOVAB

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Niniejszy dokument stanowi streszczenie Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego

(EPAR). Wyjaśnia, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) ocenił

przeprowadzone badania w celu ustalenia zaleceń w sprawie stosowania leku.

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat stanu chorobowego lub sposobu leczenia,

należy zapoznać się z treścią ulotki dla pacjenta (również stanowiącej część EPAR) bądź

skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. W celu uzyskania dodatkowych informacji na

podstawie zaleceń CVMP należy zapoznać się z dyskusją naukową (także stanowiącą część

EPAR).

Co to jest Removab?

Preparat Removab ma postać koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (wlewu dożylnego).

Preparat zawiera substancję czynną katumaksomab.

W jakim celu stosuje się Removab?

Preparat Removab stosuje się w leczeniu wodobrzusza nowotworowego, gromadzenia płynów

w jamie otrzewnowej (jamie brzusznej) wywołanego procesem nowotworowym. Preparat stosuje się,

kiedy standardowa terapia nie jest odpowiednia lub nie jest już możliwa.

Preparat Removab może być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakami EpCAM-pozytywnymi. Są to

raki, w których na powierzchni komórek guza znajdują się duże ilości molekuły zwanej EpCAM.

Lek jest dostępny wyłącznie na receptę.

Jak stosować Removab?

Leczenie preparatem Removab powinno być przepisywane wyłącznie pod nadzorem lekarza

posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Preparat Removab należy podawać we wlewie dootrzewnowym (do jamy otrzewnowej) za pomocą

pompy infuzyjnej. Zazwyczaj wykonuje się cztery infuzje we wzrastających dawkach od 10 do

150 mikrogramów w przeciągu 11 dni. Pomiędzy infuzjami należy zachować odstęp przynajmniej

dwóch dni; w przypadku wystąpienia działań niepożądanych odstęp ten może być przedłużony.

Całkowity czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 20 dni.

Pacjenta należy obserwować po zakończeniu każdej infuzji. Preparatu Removab nie należy podawać

w pojedynczym wstrzyknięciu lub w żaden inny sposób. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się

podanie pacjentowi leków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych. U pacjentów

z zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz umiarkowanymi i zaawansowanymi

zaburzeniami czynności nerek preparat Removab można zastosować jedynie po dokładnym

rozważeniu korzyści i ryzyka stosowania leku. Nie zaleca się stosowania preparatu Removab

u pacjentów poniżej 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa

stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Jak działa Removab?

U pacjentów z nowotworami dochodzi do wodobrzusza, ponieważ komórki rakowe wytwarzają na

otrzewnej błonę wokół jamy otrzewnowej, blokując w ten sposób naturalny odpływ płynów z jamy

brzusznej.

Substancja czynna preparatu Removab, katumaksomab, jest przeciwciałem monoklonalnym.

Przeciwciało monoklonalne to przeciwciało (rodzaj białka), które zostało „zaprogramowane”, aby

rozpoznawać specyficzną strukturę (zwaną antygenem) występującą na niektórych komórkach

w organizmie i wiązać się z nią. Katumaksomab ma wiązać się z dwoma antygenami: EpCAM, który

w dużych ilościach występuje na niektórych komórkach rakowych, i CD3, który występuje na

limfocytach T. Limfocyty T są częścią układu odpornościowego (naturalny system obronny

organizmu) i biorą udział w koordynacji obumierania zakażonych i nieprawidłowych komórek.

Wiążąc się z tymi dwoma antygenami, katumaksomab tworzy pomost pomiędzy komórkami

nowotworowymi a limfocytami T. Powoduje to zbliżenie komórek do siebie i w ten sposób limfocyty

T mogą zabić komórki rakowe. Katumaksomab wiąże się także z trzecią substancją zwaną receptorem

Fc-gamma, co również pomaga układowi odpornościowemu organizmu w dotarciu do komórek

rakowych.

Jak badano Removab?

Zanim przeprowadzono badania na ludziach, działanie preparatu Removab badano w modelach

eksperymentalnych.

Preparat Removab został oceniony w jednym badaniu głównym z udziałem 258 pacjentów

z wodobrzuszem nowotworowym wywołanym przez nowotwór EpCAM-pozytywny, u których

standardowa terapia nie była odpowiednia lub nie była już możliwa. W tym badaniu preparat

Removab stosowany z drenażem płynu z jamy brzusznej porównywano z samym drenażem płynu.

Główną miarą skuteczności była długość przeżycia pacjenta bez potrzeby kolejnego drenażu płynu.

Jakie korzyści ze stosowania preparatu Removab zaobserwowano w badaniach?

Stosowanie preparatu Removab z drenażem okazało się bardziej skuteczne w leczeniu wodobrzusza

nowotworowego niż sam drenaż płynów. Pacjenci, u których zastosowano preparat Removab, przeżyli

średnio 46 dni bez potrzeby wykonywania kolejnego drenażu. U pacjentów, którym wykonano tylko

drenaż, okres ten trwał 11 dni.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem preparatu Removab?

Działania niepożądane występują u około 90% pacjentów leczonych preparatem Removab.

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Removab (obserwowane u

ponad 1 pacjenta na 10) to: limfopenia (obniżony poziom limfocytów, rodzaju białych krwinek), bóle

brzucha, mdłości, wymioty, biegunka, gorączka, zmęczenie, dreszcze i ból. Pełny wykaz wszystkich

zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu Removab znajduje się

w ulotce dla pacjenta.

Preparatu Removab nie należy stosować u osób, u których może występować nadwrażliwość

(uczulenie) na katumaksomab, którykolwiek składnik preparatu lub na białka gryzoni (szczurze lub

mysie).

Na jakiej podstawie zatwierdzono preparat Removab?

Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) uznał, że korzyści ze stosowania

preparatu Removab przewyższają ryzyko w przypadku dootrzewnowego leczenia wodobrzusza

nowotworowego u pacjentów z rakiem EpCAM-pozytywnym, u których standardowa terapia nie jest

odpowiednia lub nie jest już możliwa. Komitet zalecił przyznanie pozwolenia na dopuszczenie

preparatu Removab do obrotu.

Inne informacje dotyczące preparatu Removab:

W dniu 20 kwietniu 2009 r. Komisja Europejska przyznała firmie Fresenius Biotech GmbH

pozwolenie na dopuszczenie preparatu Removab do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące preparatu Removab znajduje się tutaj

Data ostatniej aktualizacji: 03-2009.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna ampułkostrzykawka zawiera 10 mikrogramów katumaksomabu* w 0,1 ml roztworu, co

odpowiada 0,1 mg/ml.

*szczurze-mysie hybrydowe przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane w szczurzej-mysiej

hybrydowej linii komórek hybrydoma

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Removab jest wskazany do dootrzewnowego leczenia wodobrzusza nowotworowego u dorosłych z

rakami EpCAM-pozytywnymi, kiedy standardowa terapia nie jest odpowiednia lub nie jest już

możliwa.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Removab musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu

leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Przed infuzją dootrzewnową zalecana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi/

przeciwgorączkowymi/ niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (patrz punkt 4.4).

Schemat dawkowania produktu Removab obejmuje następujące cztery infuzje dootrzewnowe:

Dawka 1

10 mikrogramów w dniu 0

Dawka 2

20 mikrogramów w dniu 3

Dawka 3

50 mikrogramów w dniu 7

Dawka 4

150 mikrogramów w dniu 10

Produkt Removab należy podawać jako infuzję dootrzewnową o stałej prędkości z czasem infuzji

wynoszącym przynajmniej 3 godziny. W badaniach klinicznych badano czasy infuzji wynoszące

3 godziny i 6 godzin. Dla pierwszej z czterech dawek można rozważyć czas infuzji wynoszący

6 godzin w zależności od stanu zdrowia pacjenta.

Między dniami infuzji musi być zachowany odstęp przynajmniej dwóch dni kalendarzowych bez

podawania infuzji. Odstęp między dniami infuzji może być przedłużony w przypadku wystąpienia

istotnych działań niepożądanych. Całkowity czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 20 dni.

Monitorowanie pacjenta

Po zakończeniu infuzji produktu Removab zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta. W

głównym badaniu pacjenci byli poddawani obserwacji przez 24 h po każdej infuzji.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności wątroby

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby większego stopnia niż umiarkowane i (lub) z

przynajmniej 70% wątroby z przerzutami i (lub) zakrzepicą/niedrożnością żyły wrotnej. Leczenie

takich pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie

korzyści/ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności nerek większego stopnia niż łagodne. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka

(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Removab u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w dopuszczonym

wskazaniu.

Sposób podawania

Removab należy podawać wyłącznie w

infuzji dootrzewnowej

Produktu Removab

nie wolno

podawać jako bolusa dootrzewnowego ani w żaden inny sposób.

Informacje dotyczące systemu perfuzyjnego do stosowania, patrz punkt 4.4.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu leczniczego

Przed podaniem produktu Removab należy rozcieńczyć koncentrat do sporządzania roztworu do

infuzji roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór do infuzji

Removab podaje się następnie dootrzewnowo w postaci infuzji o stałej prędkości przy użyciu

odpowiedniego systemu pompy.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na białka gryzoni (szczurze i (lub) mysie).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Removab

nie wolno

podawać jako bolusa ani w żaden inny sposób niż dootrzewnowo.

Objawy związane z uwalnianiem cytokin

Ponieważ uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksycznych jest inicjowane poprzez wiązanie

katumaksomabu z komórkami odpornościowymi i nowotworowymi, objawy kliniczne związane z

uwalnianiem cytokin, takie jak gorączka, nudności, wymioty i dreszcze, były bardzo często zgłaszane

w trakcie i po podawaniu produktu Removab (patrz punkt 4.8). Duszność i

niedociśnienie/nadciśnienie tętnicze są często obserwowane. W badaniach klinicznych z udziałem

pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym przed infuzją produktu Removab zwykle podawano

dożylnie 1 000 mg paracetamolu w celu kontroli bólu i gorączki. Pomimo tej premedykacji u

pacjentów występowały wyżej opisane działania niepożądane o nasileniu do stopnia 3. zgodnie z

Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) amerykańskiego Narodowego Instytutu

Raka (

US National Cancer Institute

), wersja 3.0. Zalecana jest inna lub dodatkowa standardowa

premedykacja lekami przeciwbólowymi/ przeciwgorączkowymi/ niesteroidowymi lekami

przeciwzapalnymi.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (

Systemic Inflammatory Response Syndrome

/SIRS), który

może również często występować z powodu sposobu działania katumaksomabu, rozwija się

przeważnie w ciągu 24 godzin po infuzji produktu Removab, z takimi objawami jak gorączka,

tachykardia, szybkie oddychanie i leukocytoza (patrz punkt 4.8). W celu ograniczenia ryzyka

właściwa jest standardowa terapia lub premedykacja, np. lekami przeciwbólowymi /

przeciwgorączkowymi / niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Bóle brzucha

Często zgłaszano bóle brzucha jako działanie niepożądane. Ten przemijający efekt jest uważany

częściowo za następstwo dootrzewnowej drogi podania.

Stan sprawności ogólnej i wskaźnik masy ciała BMI

Przed terapią produktem Removab wymagany jest dobry stan sprawności ogólnej, wyrażony

wskaźnikiem masy ciała (ang.

Body Mass Index

, BMI) > 17 (obliczanym po drenażu płynu

puchlinowego) i wskaźnikiem Karnofsky’ego > 60.

Ostre infekcje

Nie jest zalecane podawanie produktu Removab w przypadku obecności czynników zakłócających

pracę układu immunologicznego, w szczególności ostrych infekcji.

Drenaż płynu puchlinowego

Właściwe postępowanie medyczne w zakresie drenażu płynu puchlinowego jest warunkiem

koniecznym leczenia produktem Removab, niezbędnym do zapewnienia stabilnej czynności układu

krążenia i nerek. Musi ono obejmować przynajmniej drenaż płynu puchlinowego aż do zatrzymania

spontanicznego przepływu lub ustąpienia objawów i w razie konieczności wspomagającą terapię

substytucyjną krystaloidami i (lub) koloidami.

Pacjenci z niewydolnością hemodynamiczną, obrzękiem lub hipoproteinemią

Przed każdą infuzją produktu Removab należy ocenić objętość krwi, stężenie białek we krwi,

ciśnienie tętnicze krwi, tętno i czynność nerek.

Przed każdą infuzją produktu Removab konieczne

jest wyleczenie takich stanów jak hipowolemia, hipoproteinemia, niedociśnienie,

dekompensacja krążenia oraz ostre zaburzenie czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby lub zakrzepica/niedrożność żyły wrotnej

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby większego stopnia niż umiarkowane i (lub) z

ponad 70% wątroby z przerzutami i (lub) zakrzepicą/niedrożnością żyły wrotnej. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka.

Zaburzenie czynności nerek

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności nerek większego stopnia niż łagodne. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania katumaksomabu u kobiet w

okresie ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz

punkt 5.3).

Produkt Removab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym

nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy katumaksomab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć

zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy

przerwać podawanie produktu Removab biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i

korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu katumaksomabu na płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Removab wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn.

Pacjentom, u których występują objawy związane z infuzją, należy doradzić, aby nie prowadzili

pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu aż do ustąpienia objawów.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane wymienione poniżej pochodzą ze zintegrowanej analizy bezpieczeństwa

obejmującej 12 badań klinicznych. 728 pacjentów otrzymywało dootrzewnowo katumaksomab,

293 pacjentów w postaci infuzji 6-godzinnych i 435 pacjentów w postaci infuzji 3-godzinnych.

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Removab charakteryzuje się objawami związanymi z

uwalnianiem cytokin i reakcjami żołądkowo-jelitowymi.

Reakcje związane z uwalnianiem cytokin: SIRS, czyli potencjalnie zagrażające życiu połączenie

tachykardii, gorączki i (lub) duszności, może rozwinąć się w ciągu 24 godzin po infuzji

katumaksomabu i ustępuje po leczeniu objawowym. Inne reakcje związane z uwalnianiem cytokin,

takie jak gorączka, dreszcze, nudności i wymioty, są bardzo często zgłaszanymi reakcjami o nasileniu

stopnia 1 i 2 według skali CTCAE (US National Cancer Institute, wersja 4.0). Objawy te

odzwierciedlają mechanizm działania katumaksomabu i są zazwyczaj całkowicie odwracalne..

Reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka, są bardzo częste i

występują przeważnie z nasileniem stopnia 1 lub 2 według skali CTCAE, ale obserwowano również

nasilenie większego stopnia. Reagują one na odpowiednie leczenie objawowe.

Profil bezpieczeństwa katumaksomabu przy użyciu czasu infuzji wynoszącego 3 godz. w porównaniu

z czasem infuzji wynoszącym 6 godz. jest przeważnie porównywalny pod względem rodzaju,

częstotliwości i ciężkości. Zaobserwowano większą częstotliwość występowania niektórych działań

niepożądanych w porównaniu z podawaniem przez 3 godz., w tym dreszcze i niedociśnienie tętnicze

(stopnia 1 / 2), biegunkę (wszystkich stopni) i zmęczenie (stopnia 1 / 2).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W Tabeli 1 działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji narządów. Częstość

występowania jest określona w następujący sposób: bardzo często (

1/10), często (

1/100 do <1/10),

niezbyt często (

1/1 000 do <1/100).

Tabela 1

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących leczenie

katumaksomabem

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często

Zakażenie.

Niezbyt często

Rumień stwardniały*, zakażenie związane z wyrobem medycznym *.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Niedokrwistość*, limfopenia, leukocytoza, neutrofilia.

Niezbyt często

Trombocytopenia*, koagulopatia*.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zespół uwalniania cytokin*, nadwrażliwość*.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Często

Zmniejszone łaknienie*/anoreksja, odwodnienie*, hipokaliemia,

hipoalbuminemia, hiponatremia*, hipokalcemia*, hipoproteinemia.

Zaburzenia psychiczne

Często

Niepokój, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy, zawroty głowy.

Niezbyt często

Drgawki*.

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

Zawroty głowy.

Zaburzenia serca

Często

Tachykardia*, w tym tachykardia zatokowa.

Zaburzenia naczyniowe

Często

Niedociśnienie*, nadciśnienie tętnicze*, nagłe zaczerwienienie twarzy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Duszność*, wysięk opłucnowy*, kaszel.

Niezbyt często

Zatorowość płucna*, hipoksja*.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Bóle brzucha*, nudności*, wymioty*, biegunka*.

Często

Zaparcia*, dyspepsja, rozdęcie brzucha, niedrożność przepuszczająca jelit

(subileus)*, wzdęcia, zaburzenia gastryczne, niedrożność jelit*, choroba

refluksowa przełyku, suchość w jamie ustnej.

Niezbyt często

Krwotok żołądkowo-jelitowy*, niedrożność jelit*.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zapalenie dróg żółciowych*, hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka*, rumień*, nadmierna potliwość, świąd.

Niezbyt często

Odczyn skórny*, alergiczne zapalenie skóry*.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Ból pleców, ból mięśni, ból stawów.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Proteinuria.

Niezbyt często

Ostra niewydolność nerek*.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Gorączka*, zmęczenie*, dreszcze*.

Często

Ból, astenia*, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)*, obrzęk,

w tym obrzęk obwodowy*, ogólne pogorszenia stanu zdrowia*, ból w

klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie*, rumień w

miejscu wprowadzenia cewnika.

Niezbyt często

Wynaczynienie*, stan zapalny w miejscu podania*.

*były również zgłaszane jako poważne działania niepożądane

podkreślenie: patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Stosuje się następujące kryteria CTCAE amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (

National

Cancer Institute

) (wersja 4.0):

Stopień 1 CTCAE = łagodne, stopień 2 CTCAE = umiarkowane, stopień 3 CTCAE = ciężkie,

stopień 4 CTCAE = zagrażające życiu

Objawy związane z uwalnianiem cytokin o większym nasileniu

U 5,1% pacjentów gorączka osiągnęła nasilenie stopnia 3 według skali CTCAE, podobnie jak zespół

uwalniania cytokin (1,0%), dreszcze (0,8%), nudności (3,4%), wymioty (4,4%), duszność (1,6%) oraz

niedociśnienie/nadciśnienie tętnicze (2,1%/0,8%). U jednego pacjenta (0,1%) zgłoszono duszność, a u

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

3 pacjentów (0,4%) niedociśnienie tętnicze o nasileniu stopnia 4 według skali CTCAE. Objawy

bólowe i gorączkowe można złagodzić lub ich uniknąć poprzez premedykację (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)

U 3,8% pacjentów w ciągu 24 godzin po infuzji katumaksomabu obserwowano objawy SIRS. U

trzech pacjentów (0,4%) obserwowano nasilenie stopnia 4 według skali CTCAE. Reakcje te ustąpiły

po leczeniu objawowym.

Bóle brzucha

U 43,7% pacjentów zgłaszano bóle brzucha jako działanie niepożądane, z czego u 8,2% pacjentów

osiągnęły one nasilenie stopnia 3., ale ustąpiły po leczeniu objawowym.

Enzymy wątrobowe

Często obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po podaniu

produktu leczniczego Removab. Generalnie zmiany parametrów laboratoryjnych nie miały znaczenia

klinicznego i po zakończeniu leczenia najczęściej powracały do wartości początkowej.

Dalsze badania diagnostyczne lub leczenie należy rozważyć jedyne w przypadku klinicznie istotnego

lub trwałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. U pacjentów otrzymujących większą od

zalecanej dawkę katumaksomabu wystąpiły cięższe (stopień 3) działania niepożądane.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC:

L01XC09

Mechanizm działania

Katumaksomab jest trójfunkcyjnym szczurzym-mysim hybrydowym przeciwciałem monoklonalnym,

skierowanym swoiście przeciw antygenowi cząsteczki adhezyjnej komórek nabłonkowych (EpCAM) i

antygenowi CD3.

W większości rodzajów złośliwych nowotworów nabłonkowych następuje nadmierna ekspresja

antygenu EpCAM (Tabela 2). Ekspresja CD3 następuje na dojrzałych komórkach T jako element

receptora komórek T. Trzecie funkcjonalne miejsce wiązania w rejonie Fc katumaksomabu umożliwia

interakcję z pomocniczymi komórkami odpornościowymi poprzez receptory Fc

Ze względu na właściwości wiązania katumaksomabu komórki nowotworowe, komórki T i

pomocnicze komórki odpornościowe znacznie się do siebie zbliżają. W związku z tym indukowana

jest wspólna odpowiedź immunologiczna przeciw komórkom nowotworowym, obejmująca różne

mechanizmy działania, takie jak aktywacja komórek T, cytotoksyczność komórkowa zależna od

przeciwciał (

antibody-dependent cell-mediated

cytotoxicity/ ADCC), cytotoksyczność zależna od

dopełniacza (

complement-dependent cytotoxicity

/ CDC) i fagocytoza. Prowadzi to do zniszczenia

komórek nowotworowych.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2

Ekspresja EpCAM w najbardziej istotnych rodzajach raka powodujących wodobrzusze

Dane z piśmiennictwa

Dane retrospektywne z

badania IP-CAT-AC-03

Rodzaj raka

Odsetek nowotworów z

ekspresją EpCAM

Odsetek wysięków

EpCAM-pozytywnych

Odsetek wysięków

EpCAM-pozytywnych

Jajnika

90-92

79-100

Żołądka

75-100

Okrężnicy

87-100

Trzustki

83-100

Piersi

45*-81

71-100

Endometrium

*= zrazikowy rak piersi

Rezultat działania farmakodynamicznego

Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu wykazano

in vitro

oraz

in vivo

. Skuteczne,

pośredniczone przez katumaksomab zabijanie komórek nowotworowych

in vitro

obserwowano dla

komórek docelowych z małą i dużą ekspresją antygenu EpCAM, niezależnie od rodzaju nowotworu

pierwotnego. Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu

in vivo

potwierdzono na

immunologicznie upośledzonym mysim modelu raka jajnika, w którym rozwój nowotworu był

opóźniony przez dootrzewnowe leczenie katumaksomabem i ludzkimi komórkami jednojądrzastymi

krwi obwodowej.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność katumaksomabu wykazano w dwóch badaniach klinicznych fazy III. Do tych badań

klinicznych nie włączono pacjentów rasy innej niż biała.

IP-REM-AC-01

Zasadnicze badanie kliniczne przeprowadzone w dwóch grupach, randomizowane, prowadzone

metodą otwartej próby, fazy II/III z udziałem 258 pacjentów z objawowym wodobrzuszem

nowotworowym na tle raków EpCAM-pozytywnych, z których 170 było przydzielonych losowo do

leczenia katumaksomabem. Badanie to porównywało paracentezę i katumaksomab wobec samej

paracentezy (grupa kontrolna).

Katumaksomab stosowano u pacjentów, u których standardowe leczenie nie było dostępne lub nie

było już możliwe i których stan ogólny według skali Karnofsky’ego wynosił przynajmniej 60.

Katumaksomab podawano w czterech infuzjach dootrzewnowych w zwiększających się dawkach 10,

20, 50 i 150 mikrogramów odpowiednio w dniu 0., 3., 7. i 10. (patrz punkt 4.2). W głównym badaniu

IP-REM-AC-01 98% pacjentów było hospitalizowanych przez średnio 11 dni.

W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez punkcji, który był

złożonym punktem końcowym zdefiniowanym jako czas do pierwszej konieczności punkcji

terapeutycznej wodobrzusza lub śmierci, w zależności od tego, co wystąpiło pierwsze. Wyniki dla

czasu przeżycia bez punkcji oraz czasu do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej

wodobrzusza pod względem mediany i współczynnika ryzyka są przedstawione w Tabeli 3. Krzywe

Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza są

przedstawione na Rysunku 1.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3

Wyniki skuteczności (czas przeżycia bez punkcji i czas do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza) badania IP-REM-AC-01

Zmienna

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (grupa

kontrolna)

(N=88)

Czas przeżycia bez punkcji

Mediana czasu przeżycia bez punkcji (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[31; 49]

[9; 16]

Wartość p

(test log-rank)

< 0,0001

Współczynnik ryzyka (HR)

0,310

95% CI dla HR

[0,228; 0,423]

Czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

Mediana czasu do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[62;104]

[9; 17]

Wartość p

(test log-rank)

< 0,0001

Współczynnik ryzyka (HR)

0,169

95% CI dla HR

[0,114; 0,251]

Rysunek 1

Krzywe Kaplana-Meiera określające czas do pierwszej koniecznej punkcji

terapeutycznej wodobrzusza w badaniu IP-REM-AC-01

Szacowane prawdopodobieństwo braku konieczności punkcji (%)

Czas (dni) do zdarzenia

Leczenie:

Katumaksomab (N=170)

Grupa kontrolna (N=88)

N: liczba pacjentów w badanej grupie.

Skuteczność leczenia paracentezą i katumaksomabem pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym na

podłożu raków EpCAM – pozytywnych była statystycznie znamiennie wyższa niż leczenie samą

paracentezą pod względem czasu przeżycia bez punkcji i czasu do pierwszej konieczności punkcji

terapeutycznej wodobrzusza.

Po zakończeniu badania pacjentów obserwowano dalej aż do końca ich życia w celu oceny

całkowitego czasu przeżycia (Tabela 4).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 4

Całkowity czas przeżycia badania IP-REM-AC-01 w fazie po zakończeniu badania

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (grupa

kontrolna)

(N=88)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,798

95% CI dla HR

[0,606; 1,051]

6-miesięczny współczynnik przeżycia

27,5%

17,1%

1-roczny współczynnik przeżycia

11,4%

2,6%

Mediana całkowitego czasu przeżycia (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[61; 98]

[54; 89]

Wartość p (test log-rank)

0,1064

Łącznie 45 spośród 88 (51%) pacjentów z grupy kontrolnej zmieniło grupę w celu otrzymania

aktywnego leczenia katumaksomabem.

IP-CAT-AC-03

W tym potwierdzającym, przeprowadzonym w dwóch grupach, randomizowanym, prowadzonym

metodą otwartej próby badaniu fazy IIIb z udziałem 219 pacjentów z rakiem nabłonkowym z

objawowym wodobrzuszem nowotworowym wymagającym punkcji terapeutycznej wodobrzusza,

oceniano leczenie katumaksomabem z 25 mg prednizolonu w premedykacji w porównaniu do

katumaksomabu w monoterapii. Katumaksomab podawano w czterech trwających 3 godziny infuzjach

dootrzewnowych z jednakową szybkością w dawkach 10, 20, 50 i 150 mikrogramów odpowiednio w

dniach 0., 3., 7. i 10. w obu grupach badania. Populacja pacjentów była porównywalna z badaniem

zasadniczym.

W celu oceny wpływu premedykacji prednizolonem na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność

badano pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania „złożona ocena bezpieczeństwa

stosowania” i równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności „czas przeżycia bez

punkcji”.

Złożona ocena bezpieczeństwa stosowania stanowiła ocenę częstości i nasilenia głównych znanych

działań niepożądanych obejmujących gorączkę, nudności, wymioty i ból brzucha w obu leczonych

grupach. Podawanie prednizolonu w premedykacji nie powodowało zmniejszenia tych działań

niepożądanych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, tj. czas przeżycia bez punkcji, był złożonym punktem

końcowym zdefiniowanym jako czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

lub śmierci, w zależności od tego, co wystąpiło pierwsze (identycznie jak w badaniu zasadniczym).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 5

Wyniki skuteczności (czas przeżycia bez punkcji i czas do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza) badania IP-CAT-AC-03

Zmienna

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Populacja

zbiorcza badania

(N=219)

Czas przeżycia bez punkcji

Mediana czasu przeżycia bez punkcji

(dni)

95% CI dla mediany (dni)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Wartość p (test log-rank)

0,402

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu do

katumaksomabu + prednizolonu)

1,130

95% CI dla HR

[0,845; 1,511]

Czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

Mediana czasu do pierwszej

konieczności punkcji terapeutycznej

wodobrzusza (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Wartość p (test log-rank)

0,599

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu do

katumaksomabu + prednizolonu)

0,901

95% CI dla HR

[0,608; 1,335]

Jako drugorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniano całkowity czas przeżycia (Tabela 6).

Tabela 6

Całkowity czas przeżycia badania IP-CAT-AC-03 w fazie po zakończeniu badania

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Połączona populacja

badania

(N=219)

Mediana całkowitego czasu

przeżycia (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

Wartość p (test log-rank)

0,186

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu

do katumaksomabu +

prednizolonu)

1,221

95% CI dla HR

[0,907;1,645]

Immunogenność

Indukcja ludzkich przeciwciał przeciw antygenom gryzoni (mysim i (lub) szczurzym)

(HAMA/HARA) jest wewnętrznym efektem przeciwciał monoklonalnych gryzoni. Aktualne dane

dotyczące katumaksomabu pochodzące z kluczowego badania wykazują, że tylko 5,6% pacjentów

(7/124 pacjentów) miało wynik pozytywny na przeciwciała HAMA przed czwartą infuzją.

Przeciwciała HAMA były obecne u 94% pacjentów miesiąc po ostatniej infuzji katumaksomabu. Nie

obserwowano reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci, u których przeciwciała HAMA rozwinęły się 8 dni po leczeniu katumaksomabem, wykazali

większą poprawę w zakresie wyniku klinicznego, mierzonego na podstawie czasu przeżycia bez

punkcji, czasu do następnej punkcji i całkowitego czasu przeżycia, w porównaniu z pacjentami z

wynikiem negatywnym na przeciwciała HAMA.

W badaniu wykonalności oceniającym drugi cykl infuzji dootrzewnowych obejmujących podanie 10,

20, 50 i 150 mikrogramów katumaksomabu u 8 pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym na

podłożu raka (IP-CAT-AC-04) deaminazę adenozyny (ADA) wykrywano we wszystkich dostępnych

próbkach wodobrzusza i osocza podczas skriningu. Wynik ADA pozostawał dodatni u pacjentów

podczas fazy leczenia i obserwacji. Pomimo istniejących wcześniej wartości ADA wszyscy pacjenci

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

otrzymali wszystkie 4 infuzje katumaksomabu. Mediana czasu przeżycia bez punkcji wynosiła

47,5 dni, mediana czasu do pierwszej punkcji terapeutycznej 60,0 dni i mediana ogólnego

całkowitego czasu przeżycia 406,5 dni. U wszystkich pacjentów wystąpiły objawy związane z

mechanizmem działania katumaksomabu z profilem bezpieczeństwa porównywalnym w zakresie

charakteru do pierwszego cyklu infuzji dootrzewnowych. Nie obserwowano żadnych reakcji

nadwrażliwości.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę katumaksomabu w trakcie i po czterech infuzjach dootrzewnowych 10, 20, 50 i

150 mikrogramów katumaksomabu badano u 13 pacjentów z objawowym wodobrzuszem

nowotworowym na podłożu raków EpCAM – pozytywnych.

Zróżnicowanie między pacjentami było duże. Średnia geometryczna C

w osoczu wynosiła około

0,5 ng/ml (przedział od 0 do 2,3), a średnia geometryczna AUC w osoczu wynosiła około

1,7 dnia* ng/ml (przedział od < LLOQ (dolnej granicy kwantyfikacji) do 13,5). Średnia geometryczna

pozornego końcowego okresu półtrwania fazy eliminacji w osoczu (t

) wynosiła około 2,5 dni

(przedział od 0,7 do 17).

Stężenie katumaksomabu było wykrywalne w płynie puchlinowym i w osoczu. Stężenie zwiększało

się wraz z liczbą infuzji i podawanych dawek u większości pacjentów. Stężenie w osoczu zwykle

zmniejszało się po osiągnięciu wartości maksymalnej po każdej dawce.

Specjalne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie katumaksomabu zwierzętom nie prowadziło do żadnych nieprawidłowych oznak lub

związanej z lekiem toksyczności ostrej ani nietolerancji miejscowej w miejscu wstrzyknięcia/infuzji.

Wnioski te mają jednak ograniczoną wartość ze względu na dużą swoistość gatunkową

katumaksomabu.

Nie przeprowadzono badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego

działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny

Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w

punkcie 6.6.

6.3

Okres ważności

2 lata

Po rozcieńczeniu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przygotowany roztwór do infuzji zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność przez 48 godzin w

temperaturze 2 – 8°C oraz przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Ze względów

mikrobiologicznych, produkt należy natychmiast użyć. Jeśli nie został on bezzwłocznie użyty, na

użytkowniku spoczywa odpowiedzialność za ustalenie okresu i warunków przechowywania przed

użyciem. Zwykle zaleca się przechowywanie produktu nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze

2 – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach

aseptycznych.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w

celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

0,1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w ampułkostrzykawce (szkło typu

silikonowane) z korkiem (guma bromobutylowa) i systemem luer-lock (polipropylen silikonowany i

poliwęglan) z wieczkiem (guma butadienowo-styrenowa) z kaniulą, opakowanie po 1.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Usuwanie

Brak szczególnych wymagań.

Wymagane materiały i wyposażenie

Następujące składniki są wymagane do rozcieńczenia i podania produktu Removab, ponieważ

Removab może być stosowany wyłącznie przy użyciu:

polipropylenowych strzykawek 50 ml

polietylenowych przewodów perfuzyjnych o średnicy wewnętrznej 1 mm i długości 150 cm

poliwęglanowych zaworów infuzyjnych/łączników rozgałęzionych

cewników poliuretanowych, cewników poliuretanowych z powłoką silikonową

Ponadto potrzebne są:

roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań

precyzyjna pompa perfuzyjna

Instrukcje dotyczące rozcieńczenia przed podaniem

Removab powinien być przygotowany przez pracownika służby zdrowia przy użyciu odpowiedniej

techniki aseptycznej.

Powierzchnia zewnętrzna ampułkostrzykawki nie jest sterylna.

W zależności od dawki pobrać odpowiednią ilość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do

wstrzykiwań przy użyciu strzykawki 50 ml (Tabela 7).

Zachować dodatkowo przynajmniej 3 ml buforu powietrznego w strzykawce 50 ml.

Zdjąć wieczko z ampułkostrzykawki z produktem Removab, trzymając strzykawkę z końcówką

zwróconą do góry.

Na ampułkostrzykawkę z produktem Removab nałożyć dołączoną kaniulę. Do każdej

strzykawki należy używać nowej kaniuli.

Włożyć kaniulę z ampułkostrzykawką przez otwór strzykawki 50 ml, tak by kaniula była

zanurzona w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (Rysunek 2).

Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki (koncentrat Removab i bufor powietrzny) z

ampułkostrzykawki bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

NIE WOLNO odciągać tłoka w celu przepłukania ampułkostrzykawki, aby uniknąć skażenia i

zapewnić pobranie prawidłowej objętości.

Zamknąć strzykawkę 50 ml wieczkiem i delikatnie nią wstrząsnąć w celu wymieszania

roztworu. Usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki 50 ml.

Zrywaną nalepkę, przyklejoną na wewnętrznej stronie pudełka z produktem Removab, z

tekstem „Rozcieńczony Removab. Tylko do podania dootrzewnowego.” należy nakleić na

strzykawkę 50 ml zawierającą rozcieńczony roztwór do infuzji dootrzewnowej Removab. Jest

to środek ostrożności w celu zapewnienia, że produkt Removab będzie podawany we wlewie

wyłącznie drogą dootrzewnową.

Włożyć strzykawkę 50 ml do pompy infuzyjnej.

Tabela 7

Przygotowanie roztworu Removab do infuzji dootrzewnowej

Numer infuzji/

Dawka

Liczba wymaganych ampułkostrzykawek

Removab

Całkowita

objętość

koncentratu

sporządzania

roztworu do

infuzji

Removab

Roztwór

chlorku

sodu

9 mg/ml

(0,9%) do

wstrzykiwań

Końcowa

objętość

podania

Ampułkostrzykawka

10 mikrogramów

Ampułkostrzykawka

50 mikrogramów

Infuzja 1.

10 mikrogramów

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

Infuzja 2.

20 mikrogramów

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

Infuzja 3.

50 mikrogramów

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

Infuzja 4.

150 mikrogramów

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Rysunek 2

Ilustracja transferu produktu Removab z ampułkostrzykawki do strzykawki 50 ml

Ampułkostrzykawka

Bufor powietrzny

Roztwór Removab

Bufor powietrzny

Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%)

Strzykawka 50 ml

Sposób podawania

Cewnik do podawania dootrzewnowego powinien być wprowadzony pod kontrolą ultrasonograficzną

przez lekarza posiadającego doświadczenie w procedurach dootrzewnowego podawania leków.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Cewnik jest stosowany do drenażu płynu puchlinowego oraz infuzji rozcieńczonego produktu

Removab i roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Zalecane jest pozostawienie

cewnika w jamie brzusznej w trakcie całego okresu leczenia. Można go usunąć dzień po ostatniej

infuzji.

Przed każdym podaniem produktu Removab konieczny jest drenaż płynu puchlinowego przynajmniej

do zatrzymania spontanicznego przepływu lub ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Następnie

należy przed każdym podaniem produktu Removab podać 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml

(0,9%) do wstrzykiwań we wlewie dla zapewnienia wspomagania rozprowadzania przeciwciał w

jamie brzusznej.

Removab należy podawać dootrzewnowo poprzez stały system pompy infuzyjnej przez czas infuzji

wynoszący przynajmniej 3 godziny w sposób opisany poniżej:

Zamontować strzykawkę 50 ml zawierającą rozcieńczony roztwór do infuzji Removab w

pompie precyzyjnej.

Podłączony system przewodów perfuzyjnych pompy precyzyjnej napełnić rozcieńczonym

roztworem do infuzji Removab. Konieczne jest użycie przewodów perfuzyjnych o średnicy

wewnętrznej 1 mm i długości 150 cm.

Podłączyć przewody perfuzyjne z łącznikami rozgałęzionymi.

Równolegle z każdym podaniem produktu Removab wlać 250 ml roztworu chlorku sodu

9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań poprzez zawór infuzyjny/łącznik rozgałęziony do przewodu

perfuzyjnego cewnika.

Dostosować szybkość pompy do objętości, która ma być podana, oraz wyznaczonego czasu

infuzji.

Po opróżnieniu strzykawki 50 ml zawierającej rozcieńczony roztwór produktu Removab do

infuzji należy wymienić ją na strzykawkę 50 ml zawierającą 20 ml roztworu chlorku sodu

9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań aż do końca wyznaczonego czasu infuzji w celu uwolnienia

martwej objętości w przewodzie perfuzyjnym (około 2 ml) w niezmienionych warunkach.

Pozostały roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań można usunąć.

Do następnej infuzji cewnik powinien pozostać zamknięty.

Dzień po ostatniej infuzji należy wykonać drenaż płynu puchlinowego aż do zatrzymania

spontanicznego przepływu. Następnie można usunąć cewnik.

Rysunek 3

Schematyczna ilustracja zestawu do infuzji

1

250 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)

2

Roztwór do infuzji i.p. Removab

3

Przewody perfuzyjne (średnica wewn. 1 mm, długość 150 cm)

4

Zawór infuzyjny

5

Przewód perfuzyjny

6

Cewnik

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/512/001

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 kwietnia 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 grudnia 2013

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna ampułkostrzykawka zawiera 50 mikrogramów katumaksomabu* w 0,5 ml roztworu, co

odpowiada 0,1 mg/ml.

*szczurze-mysie hybrydowe przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane w szczurzej-mysiej

hybrydowej linii komórek hybrydoma

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Removab jest wskazany do dootrzewnowego leczenia wodobrzusza nowotworowego u dorosłych z

rakami EpCAM-pozytywnymi, kiedy standardowa terapia nie jest odpowiednia lub nie jest już

możliwa.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Removab musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu

leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Przed infuzją dootrzewnową zalecana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi/

przeciwgorączkowymi/ niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (patrz punkt 4.4).

Schemat dawkowania produktu Removab obejmuje następujące cztery infuzje dootrzewnowe:

Dawka 1

10 mikrogramów w dniu 0

Dawka 2

20 mikrogramów w dniu 3

Dawka 3

50 mikrogramów w dniu 7

Dawka 4

150 mikrogramów w dniu 10

Produkt Removab należy podawać jako infuzję dootrzewnową o stałej prędkości z czasem infuzji

wynoszącym przynajmniej 3 godziny. W badaniach klinicznych badano czasy infuzji wynoszące

3 godziny i 6 godzin. Dla pierwszej z czterech dawek można rozważyć czas infuzji wynoszący

6 godzin w zależności od stanu zdrowia pacjenta.

Między dniami infuzji musi być zachowany odstęp przynajmniej dwóch dni kalendarzowych bez

podawania infuzji. Odstęp między dniami infuzji może być przedłużony w przypadku wystąpienia

istotnych działań niepożądanych. Całkowity czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 20 dni.

Monitorowanie pacjenta

Po zakończeniu infuzji produktu Removab zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta. W

głównym badaniu pacjenci byli poddawani obserwacji przez 24 h po każdej infuzji.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności wątroby

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby większego stopnia niż umiarkowane i (lub) z

przynajmniej 70% wątroby z przerzutami i (lub) zakrzepicą/niedrożnością żyły wrotnej. Leczenie

takich pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie

korzyści/ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności nerek większego stopnia niż łagodne. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka

(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Removab u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w dopuszczonym

wskazaniu.

Sposób podawania

Removab należy podawać wyłącznie w

infuzji dootrzewnowej

Produktu Removab

nie wolno

podawać jako bolusa dootrzewnowego ani w żaden inny sposób.

Informacje dotyczące systemu perfuzyjnego do stosowania, patrz punkt 4.4.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu leczniczego

Przed podaniem produktu Removab należy rozcieńczyć koncentrat do sporządzania roztworu do

infuzji roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór do infuzji

Removab podaje się następnie dootrzewnowo w postaci infuzji o stałej prędkości przy użyciu

odpowiedniego systemu pompy.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na białka gryzoni (szczurze i (lub) mysie).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Removab

nie wolno

podawać jako bolusa ani w żaden inny sposób niż dootrzewnowo.

Objawy związane z uwalnianiem cytokin

Ponieważ uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksycznych jest inicjowane poprzez wiązanie

katumaksomabu z komórkami odpornościowymi i nowotworowymi, objawy kliniczne związane z

uwalnianiem cytokin, takie jak gorączka, nudności, wymioty i dreszcze, były bardzo często zgłaszane

w trakcie i po podawaniu produktu Removab (patrz punkt 4.8). Duszność i

niedociśnienie/nadciśnienie tętnicze są często obserwowane. W badaniach klinicznych z udziałem

pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym przed infuzją produktu Removab zwykle podawano

dożylnie 1 000 mg paracetamolu w celu kontroli bólu i gorączki. Pomimo tej premedykacji u

pacjentów występowały wyżej opisane działania niepożądane o nasileniu do stopnia 3. zgodnie z

Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) amerykańskiego Narodowego Instytutu

Raka (

US National Cancer Institute

), wersja 3.0. Zalecana jest inna lub dodatkowa standardowa

premedykacja lekami przeciwbólowymi/ przeciwgorączkowymi/ niesteroidowymi lekami

przeciwzapalnymi.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (

Systemic Inflammatory Response Syndrome

/SIRS), który

może również często występować z powodu sposobu działania katumaksomabu, rozwija się

przeważnie w ciągu 24 godzin po infuzji produktu Removab, z takimi objawami jak gorączka,

tachykardia, szybkie oddychanie i leukocytoza (patrz punkt 4.8). W celu ograniczenia ryzyka

właściwa jest standardowa terapia lub premedykacja, np. lekami przeciwbólowymi /

przeciwgorączkowymi / niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Bóle brzucha

Często zgłaszano bóle brzucha jako działanie niepożądane. Ten przemijający efekt jest uważany

częściowo za następstwo dootrzewnowej drogi podania.

Stan sprawności ogólnej i wskaźnik masy ciała BMI

Przed terapią produktem Removab wymagany jest dobry stan sprawności ogólnej, wyrażony

wskaźnikiem masy ciała (ang.

Body Mass Index

, BMI) > 17 (obliczanym po drenażu płynu

puchlinowego) i wskaźnikiem Karnofsky’ego > 60.

Ostre infekcje

Nie jest zalecane podawanie produktu Removab w przypadku obecności czynników zakłócających

pracę układu immunologicznego, w szczególności ostrych infekcji.

Drenaż płynu puchlinowego

Właściwe postępowanie medyczne w zakresie drenażu płynu puchlinowego jest warunkiem

koniecznym leczenia produktem Removab, niezbędnym do zapewnienia stabilnej czynności układu

krążenia i nerek. Musi ono obejmować przynajmniej drenaż płynu puchlinowego aż do zatrzymania

spontanicznego przepływu lub ustąpienia objawów i w razie konieczności wspomagającą terapię

substytucyjną krystaloidami i (lub) koloidami.

Pacjenci z niewydolnością hemodynamiczną, obrzękiem lub hipoproteinemią

Przed każdą infuzją produktu Removab należy ocenić objętość krwi, stężenie białek we krwi,

ciśnienie tętnicze krwi, tętno i czynność nerek.

Przed każdą infuzją produktu Removab konieczne

jest wyleczenie takich stanów jak hipowolemia, hipoproteinemia, niedociśnienie,

dekompensacja krążenia oraz ostre zaburzenie czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby lub zakrzepica/niedrożność żyły wrotnej

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby większego stopnia niż umiarkowane i (lub) z

ponad 70% wątroby z przerzutami i (lub) zakrzepicą/niedrożnością żyły wrotnej. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka.

Zaburzenie czynności nerek

Nie badano pacjentów z zaburzeniem czynności nerek większego stopnia niż łagodne. Leczenie takich

pacjentów produktem Removab należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści/ryzyka.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania katumaksomabu u kobiet w

okresie ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz

punkt 5.3).

Produkt Removab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym

nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy katumaksomab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć

zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy

przerwać podawanie produktu Removab biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i

korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu katumaksomabu na płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Removab wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn.

Pacjentom, u których występują objawy związane z infuzją, należy doradzić, aby nie prowadzili

pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu aż do ustąpienia objawów.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane wymienione poniżej pochodzą ze zintegrowanej analizy bezpieczeństwa

obejmującej 12 badań klinicznych. 728 pacjentów otrzymywało dootrzewnowo katumaksomab,

293 pacjentów w postaci infuzji 6-godzinnych i 435 pacjentów w postaci infuzji 3-godzinnych.

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Removab charakteryzuje się objawami związanymi z

uwalnianiem cytokin i reakcjami żołądkowo-jelitowymi.

Reakcje związane z uwalnianiem cytokin: SIRS, czyli potencjalnie zagrażające życiu połączenie

tachykardii, gorączki i (lub) duszności, może rozwinąć się w ciągu 24 godzin po infuzji

katumaksomabu i ustępuje po leczeniu objawowym. Inne reakcje związane z uwalnianiem cytokin,

takie jak gorączka, dreszcze, nudności i wymioty, są bardzo często zgłaszanymi reakcjami o nasileniu

stopnia 1 i 2 według skali CTCAE (US National Cancer Institute, wersja 4.0). Objawy te

odzwierciedlają mechanizm działania katumaksomabu i są zazwyczaj całkowicie odwracalne..

Reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka, są bardzo częste i

występują przeważnie z nasileniem stopnia 1 lub 2 według skali CTCAE, ale obserwowano również

nasilenie większego stopnia. Reagują one na odpowiednie leczenie objawowe.

Profil bezpieczeństwa katumaksomabu przy użyciu czasu infuzji wynoszącego 3 godz. w porównaniu

z czasem infuzji wynoszącym 6 godz. jest przeważnie porównywalny pod względem rodzaju,

częstotliwości i ciężkości. Zaobserwowano większą częstotliwość występowania niektórych działań

niepożądanych w porównaniu z podawaniem przez 3 godz., w tym dreszcze i niedociśnienie tętnicze

(stopnia 1 / 2), biegunkę (wszystkich stopni) i zmęczenie (stopnia 1 / 2).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W Tabeli 1 działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji narządów. Częstość

występowania jest określona w następujący sposób: bardzo często (

1/10), często (

1/100 do <1/10),

niezbyt często (

1/1 000 do <1/100).

Tabela 1

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących leczenie

katumaksomabem

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często

Zakażenie.

Niezbyt często

Rumień stwardniały*, zakażenie związane z wyrobem medycznym *.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Niedokrwistość*, limfopenia, leukocytoza, neutrofilia.

Niezbyt często

Trombocytopenia*, koagulopatia*.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zespół uwalniania cytokin*, nadwrażliwość*.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Często

Zmniejszone łaknienie*/anoreksja, odwodnienie*, hipokaliemia,

hipoalbuminemia, hiponatremia*, hipokalcemia*, hipoproteinemia.

Zaburzenia psychiczne

Często

Niepokój, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy, zawroty głowy.

Niezbyt często

Drgawki*.

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

Zawroty głowy.

Zaburzenia serca

Często

Tachykardia*, w tym tachykardia zatokowa.

Zaburzenia naczyniowe

Często

Niedociśnienie*, nadciśnienie tętnicze*, nagłe zaczerwienienie twarzy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Duszność*, wysięk opłucnowy*, kaszel.

Niezbyt często

Zatorowość płucna*, hipoksja*.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Bóle brzucha*, nudności*, wymioty*, biegunka*.

Często

Zaparcia*, dyspepsja, rozdęcie brzucha, niedrożność przepuszczająca jelit

(subileus)*, wzdęcia, zaburzenia gastryczne, niedrożność jelit*, choroba

refluksowa przełyku, suchość w jamie ustnej.

Niezbyt często

Krwotok żołądkowo-jelitowy*, niedrożność jelit*.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zapalenie dróg żółciowych*, hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka*, rumień*, nadmierna potliwość, świąd.

Niezbyt często

Odczyn skórny*, alergiczne zapalenie skóry*.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Ból pleców, ból mięśni, ból stawów.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Proteinuria.

Niezbyt często

Ostra niewydolność nerek*.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Gorączka*, zmęczenie*, dreszcze*.

Często

Ból, astenia*, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)*, obrzęk,

w tym obrzęk obwodowy*, ogólne pogorszenia stanu zdrowia*, ból w

klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie*, rumień w

miejscu wprowadzenia cewnika.

Niezbyt często

Wynaczynienie*, stan zapalny w miejscu podania*.

*były również zgłaszane jako poważne działania niepożądane

podkreślenie: patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Stosuje się następujące kryteria CTCAE amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (

National

Cancer Institute

) (wersja 4.0):

Stopień 1 CTCAE = łagodne, stopień 2 CTCAE = umiarkowane, stopień 3 CTCAE = ciężkie,

stopień 4 CTCAE = zagrażające życiu

Objawy związane z uwalnianiem cytokin o większym nasileniu

U 5,1% pacjentów gorączka osiągnęła nasilenie stopnia 3 według skali CTCAE, podobnie jak zespół

uwalniania cytokin (1,0%), dreszcze (0,8%), nudności (3,4%), wymioty (4,4%), duszność (1,6%) oraz

niedociśnienie/nadciśnienie tętnicze (2,1%/0,8%). U jednego pacjenta (0,1%) zgłoszono duszność, a u

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

3 pacjentów (0,4%) niedociśnienie tętnicze o nasileniu stopnia 4 według skali CTCAE. Objawy

bólowe i gorączkowe można złagodzić lub ich uniknąć poprzez premedykację (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)

U 3,8% pacjentów w ciągu 24 godzin po infuzji katumaksomabu obserwowano objawy SIRS. U

trzech pacjentów (0,4%) obserwowano nasilenie stopnia 4 według skali CTCAE. Reakcje te ustąpiły

po leczeniu objawowym.

Bóle brzucha

U 43,7% pacjentów zgłaszano bóle brzucha jako działanie niepożądane, z czego u 8,2% pacjentów

osiągnęły one nasilenie stopnia 3., ale ustąpiły po leczeniu objawowym.

Enzymy wątrobowe

Często obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po podaniu

produktu leczniczego Removab. Generalnie zmiany parametrów laboratoryjnych nie miały znaczenia

klinicznego i po zakończeniu leczenia najczęściej powracały do wartości początkowej.

Dalsze badania diagnostyczne lub leczenie należy rozważyć jedyne w przypadku klinicznie istotnego

lub trwałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. U pacjentów otrzymujących większą od

zalecanej dawkę katumaksomabu wystąpiły cięższe (stopień 3) działania niepożądane.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC:

L01XC09

Mechanizm działania

Katumaksomab jest trójfunkcyjnym szczurzym-mysim hybrydowym przeciwciałem monoklonalnym,

skierowanym swoiście przeciw antygenowi cząsteczki adhezyjnej komórek nabłonkowych (EpCAM) i

antygenowi CD3.

W większości rodzajów złośliwych nowotworów nabłonkowych następuje nadmierna ekspresja

antygenu EpCAM (Tabela 2). Ekspresja CD3 następuje na dojrzałych komórkach T jako element

receptora komórek T. Trzecie funkcjonalne miejsce wiązania w rejonie Fc katumaksomabu umożliwia

interakcję z pomocniczymi komórkami odpornościowymi poprzez receptory Fc

Ze względu na właściwości wiązania katumaksomabu komórki nowotworowe, komórki T i

pomocnicze komórki odpornościowe znacznie się do siebie zbliżają. W związku z tym indukowana

jest wspólna odpowiedź immunologiczna przeciw komórkom nowotworowym, obejmująca różne

mechanizmy działania, takie jak aktywacja komórek T, cytotoksyczność komórkowa zależna od

przeciwciał (

antibody-dependent cell-mediated

cytotoxicity/ ADCC), cytotoksyczność zależna od

dopełniacza (

complement-dependent cytotoxicity

/ CDC) i fagocytoza. Prowadzi to do zniszczenia

komórek nowotworowych.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2

Ekspresja EpCAM w najbardziej istotnych rodzajach raka powodujących wodobrzusze

Dane z piśmiennictwa

Dane retrospektywne z

badania IP-CAT-AC-03

Rodzaj raka

Odsetek nowotworów z

ekspresją EpCAM

Odsetek wysięków

EpCAM-pozytywnych

Odsetek wysięków

EpCAM-pozytywnych

Jajnika

90-92

79-100

Żołądka

75-100

Okrężnicy

87-100

Trzustki

83-100

Piersi

45*-81

71-100

Endometrium

*= zrazikowy rak piersi

Rezultat działania farmakodynamicznego

Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu wykazano

in vitro

oraz

in vivo

. Skuteczne,

pośredniczone przez katumaksomab zabijanie komórek nowotworowych

in vitro

obserwowano dla

komórek docelowych z małą i dużą ekspresją antygenu EpCAM, niezależnie od rodzaju nowotworu

pierwotnego. Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu

in vivo

potwierdzono na

immunologicznie upośledzonym mysim modelu raka jajnika, w którym rozwój nowotworu był

opóźniony przez dootrzewnowe leczenie katumaksomabem i ludzkimi komórkami jednojądrzastymi

krwi obwodowej.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność katumaksomabu wykazano w dwóch badaniach klinicznych fazy III. Do tych badań

klinicznych nie włączono pacjentów rasy innej niż biała.

IP-REM-AC-01

Zasadnicze badanie kliniczne przeprowadzone w dwóch grupach, randomizowane, prowadzone

metodą otwartej próby, fazy II/III z udziałem 258 pacjentów z objawowym wodobrzuszem

nowotworowym na tle raków EpCAM-pozytywnych, z których 170 było przydzielonych losowo do

leczenia katumaksomabem. Badanie to porównywało paracentezę i katumaksomab wobec samej

paracentezy (grupa kontrolna).

Katumaksomab stosowano u pacjentów, u których standardowe leczenie nie było dostępne lub nie

było już możliwe i których stan ogólny według skali Karnofsky’ego wynosił przynajmniej 60.

Katumaksomab podawano w czterech infuzjach dootrzewnowych w zwiększających się dawkach 10,

20, 50 i 150 mikrogramów odpowiednio w dniu 0., 3., 7. i 10. (patrz punkt 4.2). W głównym badaniu

IP-REM-AC-01 98% pacjentów było hospitalizowanych przez średnio 11 dni.

W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez punkcji, który był

złożonym punktem końcowym zdefiniowanym jako czas do pierwszej konieczności punkcji

terapeutycznej wodobrzusza lub śmierci, w zależności od tego, co wystąpiło pierwsze. Wyniki dla

czasu przeżycia bez punkcji oraz czasu do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej

wodobrzusza pod względem mediany i współczynnika ryzyka są przedstawione w Tabeli 3. Krzywe

Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza są

przedstawione na Rysunku 1.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3

Wyniki skuteczności (czas przeżycia bez punkcji i czas do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza) badania IP-REM-AC-01

Zmienna

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (grupa

kontrolna)

(N=88)

Czas przeżycia bez punkcji

Mediana czasu przeżycia bez punkcji (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[31; 49]

[9; 16]

Wartość p

(test log-rank)

< 0,0001

Współczynnik ryzyka (HR)

0,310

95% CI dla HR

[0,228; 0,423]

Czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

Mediana czasu do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[62;104]

[9; 17]

Wartość p

(test log-rank)

< 0,0001

Współczynnik ryzyka (HR)

0,169

95% CI dla HR

[0,114; 0,251]

Rysunek 1

Krzywe Kaplana-Meiera określające czas do pierwszej koniecznej punkcji

terapeutycznej wodobrzusza w badaniu IP-REM-AC-01

Szacowane prawdopodobieństwo braku konieczności punkcji (%)

Czas (dni) do zdarzenia

Leczenie:

Katumaksomab (N=170)

Grupa kontrolna (N=88)

N: liczba pacjentów w badanej grupie.

Skuteczność leczenia paracentezą i katumaksomabem pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym na

podłożu raków EpCAM – pozytywnych była statystycznie znamiennie wyższa niż leczenie samą

paracentezą pod względem czasu przeżycia bez punkcji i czasu do pierwszej konieczności punkcji

terapeutycznej wodobrzusza.

Po zakończeniu badania pacjentów obserwowano dalej aż do końca ich życia w celu oceny

całkowitego czasu przeżycia (Tabela 4).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 4

Całkowity czas przeżycia badania IP-REM-AC-01 w fazie po zakończeniu badania

Paracenteza +

katumaksomab

(N=170)

Paracenteza (grupa

kontrolna)

(N=88)

Współczynnik ryzyka (HR)

0,798

95% CI dla HR

[0,606; 1,051]

6-miesięczny współczynnik przeżycia

27,5%

17,1%

1-roczny współczynnik przeżycia

11,4%

2,6%

Mediana całkowitego czasu przeżycia (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[61; 98]

[54; 89]

Wartość p (test log-rank)

0,1064

Łącznie 45 spośród 88 (51%) pacjentów z grupy kontrolnej zmieniło grupę w celu otrzymania

aktywnego leczenia katumaksomabem.

IP-CAT-AC-03

W tym potwierdzającym, przeprowadzonym w dwóch grupach, randomizowanym, prowadzonym

metodą otwartej próby badaniu fazy IIIb z udziałem 219 pacjentów z rakiem nabłonkowym z

objawowym wodobrzuszem nowotworowym wymagającym punkcji terapeutycznej wodobrzusza,

oceniano leczenie katumaksomabem z 25 mg prednizolonu w premedykacji w porównaniu do

katumaksomabu w monoterapii. Katumaksomab podawano w czterech trwających 3 godziny infuzjach

dootrzewnowych z jednakową szybkością w dawkach 10, 20, 50 i 150 mikrogramów odpowiednio w

dniach 0., 3., 7. i 10. w obu grupach badania. Populacja pacjentów była porównywalna z badaniem

zasadniczym.

W celu oceny wpływu premedykacji prednizolonem na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność

badano pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania „złożona ocena bezpieczeństwa

stosowania” i równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności „czas przeżycia bez

punkcji”.

Złożona ocena bezpieczeństwa stosowania stanowiła ocenę częstości i nasilenia głównych znanych

działań niepożądanych obejmujących gorączkę, nudności, wymioty i ból brzucha w obu leczonych

grupach. Podawanie prednizolonu w premedykacji nie powodowało zmniejszenia tych działań

niepożądanych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, tj. czas przeżycia bez punkcji, był złożonym punktem

końcowym zdefiniowanym jako czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

lub śmierci, w zależności od tego, co wystąpiło pierwsze (identycznie jak w badaniu zasadniczym).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 5

Wyniki skuteczności (czas przeżycia bez punkcji i czas do pierwszej konieczności

punkcji terapeutycznej wodobrzusza) badania IP-CAT-AC-03

Zmienna

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Populacja

zbiorcza badania

(N=219)

Czas przeżycia bez punkcji

Mediana czasu przeżycia bez punkcji

(dni)

95% CI dla mediany (dni)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Wartość p (test log-rank)

0,402

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu do

katumaksomabu + prednizolonu)

1,130

95% CI dla HR

[0,845; 1,511]

Czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza

Mediana czasu do pierwszej

konieczności punkcji terapeutycznej

wodobrzusza (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Wartość p (test log-rank)

0,599

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu do

katumaksomabu + prednizolonu)

0,901

95% CI dla HR

[0,608; 1,335]

Jako drugorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniano całkowity czas przeżycia (Tabela 6).

Tabela 6

Całkowity czas przeżycia badania IP-CAT-AC-03 w fazie po zakończeniu badania

Katumaksomab +

prednizolon

(N=111)

Katumaksomab

(N=108)

Połączona populacja

badania

(N=219)

Mediana całkowitego czasu

przeżycia (dni)

95% CI dla mediany (dni)

[97,0; 169,0]

[72,0; 126,0]

[82; 133]

Wartość p (test log-rank)

0,186

Współczynnik ryzyka (HR)

(katumaksomab w porównaniu

do katumaksomabu +

prednizolonu)

1,221

95% CI dla HR

[0,907;1,645]

Immunogenność

Indukcja ludzkich przeciwciał przeciw antygenom gryzoni (mysim i (lub) szczurzym)

(HAMA/HARA) jest wewnętrznym efektem przeciwciał monoklonalnych gryzoni. Aktualne dane

dotyczące katumaksomabu pochodzące z kluczowego badania wykazują, że tylko 5,6% pacjentów

(7/124 pacjentów) miało wynik pozytywny na przeciwciała HAMA przed czwartą infuzją.

Przeciwciała HAMA były obecne u 94% pacjentów miesiąc po ostatniej infuzji katumaksomabu. Nie

obserwowano reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci, u których przeciwciała HAMA rozwinęły się 8 dni po leczeniu katumaksomabem, wykazali

większą poprawę w zakresie wyniku klinicznego, mierzonego na podstawie czasu przeżycia bez

punkcji, czasu do następnej punkcji i całkowitego czasu przeżycia, w porównaniu z pacjentami z

wynikiem negatywnym na przeciwciała HAMA.

W badaniu wykonalności oceniającym drugi cykl infuzji dootrzewnowych obejmujących podanie 10,

20, 50 i 150 mikrogramów katumaksomabu u 8 pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym na

podłożu raka (IP-CAT-AC-04) deaminazę adenozyny (ADA) wykrywano we wszystkich dostępnych

próbkach wodobrzusza i osocza podczas skriningu. Wynik ADA pozostawał dodatni u pacjentów

podczas fazy leczenia i obserwacji. Pomimo istniejących wcześniej wartości ADA wszyscy pacjenci

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

otrzymali wszystkie 4 infuzje katumaksomabu. Mediana czasu przeżycia bez punkcji wynosiła

47,5 dni, mediana czasu do pierwszej punkcji terapeutycznej 60,0 dni i mediana ogólnego

całkowitego czasu przeżycia 406,5 dni. U wszystkich pacjentów wystąpiły objawy związane z

mechanizmem działania katumaksomabu z profilem bezpieczeństwa porównywalnym w zakresie

charakteru do pierwszego cyklu infuzji dootrzewnowych. Nie obserwowano żadnych reakcji

nadwrażliwości.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę katumaksomabu w trakcie i po czterech infuzjach dootrzewnowych 10, 20, 50 i

150 mikrogramów katumaksomabu badano u 13 pacjentów z objawowym wodobrzuszem

nowotworowym na podłożu raków EpCAM – pozytywnych.

Zróżnicowanie między pacjentami było duże. Średnia geometryczna C

w osoczu wynosiła około

0,5 ng/ml (przedział od 0 do 2,3), a średnia geometryczna AUC w osoczu wynosiła około

1,7 dnia* ng/ml (przedział od < LLOQ (dolnej granicy kwantyfikacji) do 13,5). Średnia geometryczna

pozornego końcowego okresu półtrwania fazy eliminacji w osoczu (t

) wynosiła około 2,5 dni

(przedział od 0,7 do 17).

Stężenie katumaksomabu było wykrywalne w płynie puchlinowym i w osoczu. Stężenie zwiększało

się wraz z liczbą infuzji i podawanych dawek u większości pacjentów. Stężenie w osoczu zwykle

zmniejszało się po osiągnięciu wartości maksymalnej po każdej dawce.

Specjalne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie katumaksomabu zwierzętom nie prowadziło do żadnych nieprawidłowych oznak lub

związanej z lekiem toksyczności ostrej ani nietolerancji miejscowej w miejscu wstrzyknięcia/infuzji.

Wnioski te mają jednak ograniczoną wartość ze względu na dużą swoistość gatunkową

katumaksomabu.

Nie przeprowadzono badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego

działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny

Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w

punkcie 6.6.

6.3

Okres ważności

2 lata

Po rozcieńczeniu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przygotowany roztwór do infuzji zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność przez 48 godzin w

temperaturze 2 – 8°C oraz przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Ze względów

mikrobiologicznych, produkt należy natychmiast użyć. Jeśli nie został on bezzwłocznie użyty, na

użytkowniku spoczywa odpowiedzialność za ustalenie okresu i warunków przechowywania przed

użyciem. Zwykle zaleca się przechowywanie produktu nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze

2 – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach

aseptycznych.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w

celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w ampułkostrzykawce (szkło typu

silikonowane) z korkiem (guma bromobutylowa) i systemem luer-lock (polipropylen silikonowany i

poliwęglan) z wieczkiem (guma butadienowo-styrenowa) z kaniulą, opakowanie po 1.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Usuwanie

Brak szczególnych wymagań.

Wymagane materiały i wyposażenie

Następujące składniki są wymagane do rozcieńczenia i podania produktu Removab, ponieważ

Removab może być stosowany wyłącznie przy użyciu:

polipropylenowych strzykawek 50 ml

polietylenowych przewodów perfuzyjnych o średnicy wewnętrznej 1 mm i długości 150 cm

poliwęglanowych zaworów infuzyjnych/łączników rozgałęzionych

cewników poliuretanowych, cewników poliuretanowych z powłoką silikonową

Ponadto potrzebne są:

roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań

precyzyjna pompa perfuzyjna

Instrukcje dotyczące rozcieńczenia przed podaniem

Removab powinien być przygotowany przez pracownika służby zdrowia przy użyciu odpowiedniej

techniki aseptycznej.

Powierzchnia zewnętrzna ampułkostrzykawki nie jest sterylna.

W zależności od dawki pobrać odpowiednią ilość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do

wstrzykiwań przy użyciu strzykawki 50 ml (Tabela 7).

Zachować dodatkowo przynajmniej 3 ml buforu powietrznego w strzykawce 50 ml.

Zdjąć wieczko z ampułkostrzykawki z produktem Removab, trzymając strzykawkę z końcówką

zwróconą do góry.

Na ampułkostrzykawkę z produktem Removab nałożyć dołączoną kaniulę. Do każdej

strzykawki należy używać nowej kaniuli.

Włożyć kaniulę z ampułkostrzykawką przez otwór strzykawki 50 ml, tak by kaniula była

zanurzona w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (Rysunek 2).

Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki (koncentrat Removab i bufor powietrzny) z

ampułkostrzykawki bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

NIE WOLNO odciągać tłoka w celu przepłukania ampułkostrzykawki, aby uniknąć skażenia i

zapewnić pobranie prawidłowej objętości.

Zamknąć strzykawkę 50 ml wieczkiem i delikatnie nią wstrząsnąć w celu wymieszania

roztworu. Usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki 50 ml.

Zrywaną nalepkę, przyklejoną na wewnętrznej stronie pudełka z produktem Removab, z

tekstem „Rozcieńczony Removab. Tylko do podania dootrzewnowego.” należy nakleić na

strzykawkę 50 ml zawierającą rozcieńczony roztwór do infuzji dootrzewnowej Removab. Jest

to środek ostrożności w celu zapewnienia, że produkt Removab będzie podawany we wlewie

wyłącznie drogą dootrzewnową.

Włożyć strzykawkę 50 ml do pompy infuzyjnej.

Tabela 7

Przygotowanie roztworu Removab do infuzji dootrzewnowej

Numer infuzji/

Dawka

Liczba wymaganych ampułkostrzykawek

Removab

Całkowita

objętość

koncentratu

sporządzania

roztworu do

infuzji

Removab

Roztwór

chlorku

sodu

9 mg/ml

(0,9%) do

wstrzykiwań

Końcowa

objętość

podania

Ampułkostrzykawka

10 mikrogramów

Ampułkostrzykawka

50 mikrogramów

Infuzja 1.

10 mikrogramów

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

Infuzja 2.

20 mikrogramów

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

Infuzja 3.

50 mikrogramów

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

Infuzja 4.

150 mikrogramów

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Rysunek 2

Ilustracja transferu produktu Removab z ampułkostrzykawki do strzykawki 50 ml

Ampułkostrzykawka

Bufor powietrzny

Roztwór Removab

Bufor powietrzny

Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%)

Strzykawka 50 ml

Sposób podawania

Cewnik do podawania dootrzewnowego powinien być wprowadzony pod kontrolą ultrasonograficzną

przez lekarza posiadającego doświadczenie w procedurach dootrzewnowego podawania leków.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Cewnik jest stosowany do drenażu płynu puchlinowego oraz infuzji rozcieńczonego produktu

Removab i roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Zalecane jest pozostawienie

cewnika w jamie brzusznej w trakcie całego okresu leczenia. Można go usunąć dzień po ostatniej

infuzji.

Przed każdym podaniem produktu Removab konieczny jest drenaż płynu puchlinowego przynajmniej

do zatrzymania spontanicznego przepływu lub ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Następnie

należy przed każdym podaniem produktu Removab podać 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml

(0,9%) do wstrzykiwań we wlewie dla zapewnienia wspomagania rozprowadzania przeciwciał w

jamie brzusznej.

Removab należy podawać dootrzewnowo poprzez stały system pompy infuzyjnej przez czas infuzji

wynoszący przynajmniej 3 godziny w sposób opisany poniżej:

Zamontować strzykawkę 50 ml zawierającą rozcieńczony roztwór do infuzji Removab w

pompie precyzyjnej.

Podłączony system przewodów perfuzyjnych pompy precyzyjnej napełnić rozcieńczonym

roztworem do infuzji Removab. Konieczne jest użycie przewodów perfuzyjnych o średnicy

wewnętrznej 1 mm i długości 150 cm.

Podłączyć przewody perfuzyjne z łącznikami rozgałęzionymi.

Równolegle z każdym podaniem produktu Removab wlać 250 ml roztworu chlorku sodu

9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań poprzez zawór infuzyjny/łącznik rozgałęziony do przewodu

perfuzyjnego cewnika.

Dostosować szybkość pompy do objętości, która ma być podana, oraz wyznaczonego czasu

infuzji.

Po opróżnieniu strzykawki 50 ml zawierającej rozcieńczony roztwór produktu Removab do

infuzji należy wymienić ją na strzykawkę 50 ml zawierającą 20 ml roztworu chlorku sodu

9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań aż do końca wyznaczonego czasu infuzji w celu uwolnienia

martwej objętości w przewodzie perfuzyjnym (około 2 ml) w niezmienionych warunkach.

Pozostały roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań można usunąć.

Do następnej infuzji cewnik powinien pozostać zamknięty.

Dzień po ostatniej infuzji należy wykonać drenaż płynu puchlinowego aż do zatrzymania

spontanicznego przepływu. Następnie można usunąć cewnik.

Rysunek 3

Schematyczna ilustracja zestawu do infuzji

1

250 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)

2

Roztwór do infuzji i.p. Removab

3

Przewody perfuzyjne (średnica wewn. 1 mm, długość 150 cm)

4

Zawór infuzyjny

5

Przewód perfuzyjny

6

Cewnik

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/512/002

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 kwietnia 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 grudnia 2013

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS II

A.

WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ

ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII

B.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C.

INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A.

WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA

ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 Monachium

Niemcy

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

B.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka

Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C.

INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Okresowo aktualizowane raporty dotyczące bezpieczeństwa

Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o

bezpieczeństwie stosowania tych produktów

zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych, o którym mowa w art.

107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej

dotyczącej leków.

D.

WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad

bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2

dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych

informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samym

czasie.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

Pudełko: Removab 10 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Jedna ampułkostrzykawka zawiera 10 mikrogramów katumaksomabu w 0,1 ml roztworu, co

odpowiada 0,1 mg/ml.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Cytrynian sodu, kwas cytrynowy jednowodny, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

1 ampułkostrzykawka.

1 sterylna kaniula

5.

SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony

przed światłem.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/512/001

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

Blister: Removab 10 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Neovii Biotech GmbH

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

INNE

1 ampułkostrzykawka.

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed

zastosowaniem leku.

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony

przed światłem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

Ampułkostrzykawka: Removab 10 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA

Removab 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

0,1 ml

6.

INNE

Neovii Biotech GmbH

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

Pudełko: Removab 50 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Jedna ampułkostrzykawka zawiera 50 mikrogramów katumaksomabu w 0,5 ml roztworu, co

odpowiada 0,1 mg/ml.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Cytrynian sodu, kwas cytrynowy jednowodny, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

1 ampułkostrzykawka.

1 sterylna kaniula

5.

SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony

przed światłem.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/512/002

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

Blister: Removab 50 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Removab 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Neovii Biotech GmbH

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

INNE

1 ampułkostrzykawka.

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed

zastosowaniem leku.

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony

przed światłem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

Ampułkostrzykawka: Removab 50 mikrogramów

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA

Removab 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

Tylko podanie dootrzewnowe, po rozcieńczeniu.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

0,5 ml

6.

INNE

Neovii Biotech GmbH

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

TEKST OSTRZEŻENIA NA ZRYWANEJ NALEPCE, SŁUŻĄCEJ DO PRZYKLEJENIA DO

STRZYKAWKI 50 ml ZAWIERAJĄCEJ ROZCIEŃCZONY ROZTWÓR DO INFUZJI

REMOVAB

(Część pudełka)

Rozcieńczony Removab.

Tylko do podania dootrzewnowego.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Removab 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Removab i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Removab

Jak stosować lek Removab

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Removab

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Removab i w jakim celu się go stosuje

Removab zawiera substancję czynną katumaksomab, który jest przeciwciałem monoklonalnym.

Rozpoznaje on białko na powierzchni komórek rakowych i angażuje komórki odpornościowe do ich

zniszczenia.

Removab jest stosowany do leczenia wodobrzusza nowotworowego, jeśli standardowe leczenie nie

jest dostępne lub nie jest już możliwe. Wodobrzusze nowotworowe to nagromadzenie płynu w jamie

brzusznej (jamie otrzewnej), wynikające z istnienia określonych rodzajów raka.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Removab

Kiedy nie stosować leku Removab

jeśli pacjent ma uczulenie na katumaksomab lub którykolwiek z pozostałych składników tego

leku (wymienione w punkcie 6)

jeśli pacjent ma uczulenie na białka gryzoni (szczurze i (lub) mysie)

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Removab należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. Ważne

jest, aby poinformować lekarza o występowaniu jakiejkolwiek z niżej wymienionych dolegliwości:

nieodprowadzony płyn w jamie brzusznej

zimne dłonie i stopy, uczucie zawrotu głowy, trudności z oddawaniem moczu, przyspieszone

tętno i osłabienie (objawy małej objętości krwi)

przybieranie na wadze, osłabienie, zadyszka i zatrzymywanie płynu (objawy małego stężenia

białek we krwi)

zawroty głowy i omdlenia (objawy niskiego ciśnienia krwi)

choroby serca i krążenia

choroby nerek lub wątroby

zakażenie.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przed rozpoczęciem stosowania leku Removab lekarz sprawdzi:

Wskaźnik masy ciała (BMI), który zależy od wzrostu i wagi pacjenta

Wskaźnik Karnofsky’ego, który jest miarą stanu ogólnego pacjenta

Pacjent musi mieć BMI powyżej 17 (po drenażu płynu puchlinowego) i wskaźnik Karnofsky’ego

powyżej 60, aby stosować ten lek.

Działania niepożądane związane z infuzją i ból brzucha są bardzo częste (patrz punkt 4). Pacjent

otrzyma inne leki w celu zmniejszenia gorączki, bólu lub stanu zapalnego wywołanego lekiem

Removab (patrz punkt 3).

Dzieci i młodzież

Leku Removab nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Inne leki i Removab

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o

lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Ciąża i karmienie piersią

W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy

planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza. Nie wolno stosować leku

Removab w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane jak zawroty głowy lub dreszcze w trakcie lub po

podaniu, nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia

objawów.

3.

Jak stosować lek Removab

Lek Removab jest podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu raka. Po infuzji

leku Removab pacjent będzie pod obserwacją zgodnie z decyzją lekarza.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjent może otrzymać inne leki w celu obniżenia gorączki,

zmniejszenia bólu lub stanu zapalnego wywołanego lekiem Removab.

Lek Removab jest podawany w 4 infuzjach dootrzewnowych ze zwiększaną dawką (10, 20, 50 i

150 mikrogramów), rozdzielonych przynajmniej 2 dniami kalendarzowymi bez infuzji (pacjent

otrzyma infuzję na przykład w dniu 0, 3, 7, 10). Infuzja musi być podawana ze stałą szybkością w

czasie co najmniej 3 godzin. Łączny czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 20 dni.

Na czas całego leczenia cewnik jest umieszczany w jamie brzusznej pacjenta (dootrzewnowo), aż do

dnia, w którym zostanie podana ostatnia infuzja.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych powodowanych przez Removab należą

działania niepożądane związane z infuzją oraz działania niepożądane związane z przewodem

pokarmowym (żołądek i jelita).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Działania niepożądane związane z infuzją

Podczas i po infuzji leku Removab u więcej niż 1 na 10 pacjentów (bardzo często) mogą wystąpić

działania niepożądane związane z infuzją. Do najczęściej występujących działań niepożądanych

związanych z infuzją, które najczęściej są łagodne lub umiarkowane, należy gorączka, dreszcze,

nudności i wymioty.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Lekarz może

rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji leku Removab lub podanie dodatkowego leku

ograniczającego takie objawy.

Zespół objawów obejmujący bardzo szybkie bicie serca, gorączkę i duszność

może wystąpić u mniej

niż 4 na 100 pacjentów. Takie objawy pojawiają się głównie w ciągu 24 godzin po infuzji leku

Removab i mogą zagrażać życiu, ale mogą być łatwo opanowane dzięki podaniu dodatkowych leków.

Jeśli takie objawy wystąpią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza

, ponieważ takie działania

niepożądane wymagają natychmiastowej uwagi i leczenia.

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i

biegunka, występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów (bardzo często), ale najczęściej mają łagodny lub

umiarkowany charakter i łatwo można je leczyć za pomocą dodatkowych leków.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Lekarz może

rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji leku Removab lub podanie dodatkowego leku

ograniczającego takie objawy.

Inne poważne działania niepożądane

Bardzo częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

Zmęczenie

Częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):

Utrata apetytu

Odwodnienie

Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)

Zmniejszenie stężenia wapnia i sodu we krwi

Bardzo szybkie bicie serca

Wysokie lub niskie ciśnienie krwi

Bóle brzucha z towarzyszącymi trudnościami lub blokadą oddawania stolca, zaparcia

Zadyszka

Nagromadzenie płynu wokół płuc, powodujące ból w klatce piersiowej i brak tchu

Zapalenie dróg żółciowych

Zaczerwienienie skóry, wysypka

Bardzo szybkie bicie serca, gorączka, zadyszka, uczucie omdlenia lub zawrotu głowy

Zespół reakcji spowodowanych uwalnianiem mediatorów stanu zapalnego

Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia, ogólne złe samopoczucie i osłabienie

Zatrzymanie płynów

Nadwrażliwość

Niezbyt częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na

100 pacjentów):

Guzki pod skórą z tyłu nóg, które mogą zamieniać się w otwarte rany i pozostawiać blizny

Stan zapalny i ból lub pieczenie i kłucie w okolicy wokół cewnika

Zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia

Krwawienie w żołądku lub jelitach, objawiające się wymiotowaniem krwią lub oddawaniem

czerwonego lub czarnego stolca

Reakcja skórna, ciężka reakcja uczuleniowa (zapalenie skóry)

Drgawki

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Problemy płucne, w tym skrzep krwi w płucach

Małe stężenie tlenu we krwi

Poważne problemy z nerkami

Wynaczynienie (niezamierzony wyciek podanego produktu leczniczego z cewnika

dootrzewnego do otaczających tkanek)

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Niektóre z tych

działań niepożądanych mogą wymagać leczenia farmakologicznego.

Inne działania niepożądane

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):

Ból

Zmniejszenie lub zwiększenie liczby białych krwinek

Zmniejszenie stężenia potasu we krwi

Zmniejszenie stężenia białka we krwi

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Wrażenie wirowania

Niestrawność, problemy żołądkowe, zgaga, uczucie wzdęcia, oddawanie wiatrów, suchość

w jamie ustnej

Objawy grypopodobne

Zawroty lub ból głowy

Ból w klatce piersiowej

Wzmożone pocenie

Infekcje

Zwiększenie stężenia białka w moczu

Ból pleców, mięśni i stawów

Uczucie niepokoju i trudności ze spaniem

Swędząca wysypka lub pokrzywka

Zaczerwienienie skóry w okolicy wokół cewnika

Nagłe zaczerwienienie twarzy

Kaszel

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa

stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Removab

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po {Termin

ważności (EXP)}. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w lodówce (2

C – 8

C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w

celu ochrony przed światłem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast użyć.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Removab

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Substancją czynną leku jest katumaksomab (10 mikrogramów w 0,1 ml, co odpowiada

0,1 mg/ml).

Pozostałe składniki to cytrynian sodu, kwas cytrynowy jednowodny, polisorbat 80 i woda do

wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Removab i co zawiera opakowanie

Removab jest oferowany jako przejrzysty i bezbarwny koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

w ampułkostrzykawce z kaniulą. Opakowanie po 1.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu

odpowiedzialnego.

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Informacje dotyczące rozcieńczania i podawania leku Removab, patrz punkt 6.6 Charakterystyki

Produktu Leczniczego (ChPL), dołączonej do każdego opakowania Removab 10 mikrogramów i

Removab 50 mikrogramów.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Removab 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

katumaksomab

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Removab i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Removab

Jak stosować lek Removab

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Removab

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Removab i w jakim celu się go stosuje

Removab zawiera substancję czynną katumaksomab, który jest przeciwciałem monoklonalnym.

Rozpoznaje on białko na powierzchni komórek rakowych i angażuje komórki odpornościowe do ich

zniszczenia.

Removab jest stosowany do leczenia wodobrzusza nowotworowego, jeśli standardowe leczenie nie

jest dostępne lub nie jest już możliwe. Wodobrzusze nowotworowe to nagromadzenie płynu w jamie

brzusznej (jamie otrzewnej), wynikające z istnienia określonych rodzajów raka.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Removab

Kiedy nie stosować leku Removab

jeśli pacjent ma uczulenie na katumaksomab lub którykolwiek z pozostałych składników tego

leku (wymienione w punkcie 6)

jeśli pacjent ma uczulenie na białka gryzoni (szczurze i (lub) mysie)

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Removab należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. Ważne

jest, aby poinformować lekarza o występowaniu jakiejkolwiek z niżej wymienionych dolegliwości:

nieodprowadzony płyn w jamie brzusznej

zimne dłonie i stopy, uczucie zawrotu głowy, trudności z oddawaniem moczu, przyspieszone

tętno i osłabienie (objawy małej objętości krwi)

przybieranie na wadze, osłabienie, zadyszka i zatrzymywanie płynu (objawy małego stężenia

białek we krwi)

zawroty głowy i omdlenia (objawy niskiego ciśnienia krwi)

choroby serca i krążenia

choroby nerek lub wątroby

zakażenie.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Przed rozpoczęciem stosowania leku Removab lekarz sprawdzi:

Wskaźnik masy ciała (BMI), który zależy od wzrostu i wagi pacjenta

Wskaźnik Karnofsky’ego, który jest miarą stanu ogólnego pacjenta

Pacjent musi mieć BMI powyżej 17 (po drenażu płynu puchlinowego) i wskaźnik Karnofsky’ego

powyżej 60, aby stosować ten lek.

Działania niepożądane związane z infuzją i ból brzucha są bardzo częste (patrz punkt 4). Pacjent

otrzyma inne leki w celu zmniejszenia gorączki, bólu lub stanu zapalnego wywołanego lekiem

Removab (patrz punkt 3).

Dzieci i młodzież

Leku Removab nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Inne leki i Removab

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o

lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Ciąża i karmienie piersią

W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy

planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza. Nie wolno stosować leku

Removab w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane jak zawroty głowy lub dreszcze w trakcie lub po

podaniu, nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia

objawów.

3.

Jak stosować lek Removab

Lek Removab jest podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu raka. Po infuzji

leku Removab pacjent będzie pod obserwacją zgodnie z decyzją lekarza.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjent może otrzymać inne leki w celu obniżenia gorączki,

zmniejszenia bólu lub stanu zapalnego wywołanego lekiem Removab.

Lek Removab jest podawany w 4 infuzjach dootrzewnowych ze zwiększaną dawką (10, 20, 50 i

150 mikrogramów), rozdzielonych przynajmniej 2 dniami kalendarzowymi bez infuzji (pacjent

otrzyma infuzję na przykład w dniu 0, 3, 7, 10). Infuzja musi być podawana ze stałą szybkością w

czasie co najmniej 3 godzin. Łączny czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 20 dni.

Na czas całego leczenia cewnik jest umieszczany w jamie brzusznej pacjenta (dootrzewnowo), aż do

dnia, w którym zostanie podana ostatnia infuzja.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych powodowanych przez Removab należą

działania niepożądane związane z infuzją oraz działania niepożądane związane z przewodem

pokarmowym (żołądek i jelita).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Działania niepożądane związane z infuzją

Podczas i po infuzji leku Removab u więcej niż 1 na 10 pacjentów (bardzo często) mogą wystąpić

działania niepożądane związane z infuzją. Do najczęściej występujących działań niepożądanych

związanych z infuzją, które najczęściej są łagodne lub umiarkowane, należy gorączka, dreszcze,

nudności i wymioty.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Lekarz może

rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji leku Removab lub podanie dodatkowego leku

ograniczającego takie objawy.

Zespół objawów obejmujący bardzo szybkie bicie serca, gorączkę i duszność

może wystąpić u mniej

niż 4 na 100 pacjentów. Takie objawy pojawiają się głównie w ciągu 24 godzin po infuzji leku

Removab i mogą zagrażać życiu, ale mogą być łatwo opanowane dzięki podaniu dodatkowych leków.

Jeśli takie objawy wystąpią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza

, ponieważ takie działania

niepożądane wymagają natychmiastowej uwagi i leczenia.

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i

biegunka, występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów (bardzo często), ale najczęściej mają łagodny lub

umiarkowany charakter i łatwo można je leczyć za pomocą dodatkowych leków.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Lekarz może

rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji leku Removab lub podanie dodatkowego leku

ograniczającego takie objawy.

Inne poważne działania niepożądane

Bardzo częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

Zmęczenie

Częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):

Utrata apetytu

Odwodnienie

Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)

Zmniejszenie stężenia wapnia i sodu we krwi

Bardzo szybkie bicie serca

Wysokie lub niskie ciśnienie krwi

Bóle brzucha z towarzyszącymi trudnościami lub blokadą oddawania stolca, zaparcia

Zadyszka

Nagromadzenie płynu wokół płuc, powodujące ból w klatce piersiowej i brak tchu

Zapalenie dróg żółciowych

Zaczerwienienie skóry, wysypka

Bardzo szybkie bicie serca, gorączka, zadyszka, uczucie omdlenia lub zawrotu głowy

Zespół reakcji spowodowanych uwalnianiem mediatorów stanu zapalnego

Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia, ogólne złe samopoczucie i osłabienie

Zatrzymanie płynów

Nadwrażliwość

Niezbyt częste poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na

100 pacjentów):

Guzki pod skórą z tyłu nóg, które mogą zamieniać się w otwarte rany i pozostawiać blizny

Stan zapalny i ból lub pieczenie i kłucie w okolicy wokół cewnika

Zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia

Krwawienie w żołądku lub jelitach, objawiające się wymiotowaniem krwią lub oddawaniem

czerwonego lub czarnego stolca

Reakcja skórna, ciężka reakcja uczuleniowa (zapalenie skóry)

Drgawki

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Problemy płucne, w tym skrzep krwi w płucach

Małe stężenie tlenu we krwi

Poważne problemy z nerkami

Wynaczynienie (niezamierzony wyciek podanego produktu leczniczego z cewnika

dootrzewnego do otaczających tkanek)

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej poinformować lekarza.

Niektóre z tych

działań niepożądanych mogą wymagać leczenia farmakologicznego.

Inne działania niepożądane

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):

Ból

Zmniejszenie lub zwiększenie liczby białych krwinek

Zmniejszenie stężenia potasu we krwi

Zmniejszenie stężenia białka we krwi

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Wrażenie wirowania

Niestrawność, problemy żołądkowe, zgaga, uczucie wzdęcia, oddawanie wiatrów, suchość

w jamie ustnej

Objawy grypopodobne

Zawroty lub ból głowy

Ból w klatce piersiowej

Wzmożone pocenie

Infekcje

Zwiększenie stężenia białka w moczu

Ból pleców, mięśni i stawów

Uczucie niepokoju i trudności ze spaniem

Swędząca wysypka lub pokrzywka

Zaczerwienienie skóry w okolicy wokół cewnika

Nagłe zaczerwienienie twarzy

Kaszel

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa

stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Removab

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po {Termin

ważności (EXP)}. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w lodówce (2

C – 8

C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w

celu ochrony przed światłem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast użyć.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Removab

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Substancją czynną leku jest katumaksomab (50 mikrogramów w 0,5 ml, co odpowiada

0,1 mg/ml).

Pozostałe składniki to cytrynian sodu, kwas cytrynowy jednowodny, polisorbat 80 i woda do

wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Removab i co zawiera opakowanie

Removab jest oferowany jako przejrzysty i bezbarwny koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

w ampułkostrzykawce z kaniulą. Opakowanie po 1.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu

odpowiedzialnego.

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Informacje dotyczące rozcieńczania i podawania leku Removab, patrz punkt 6.6 Charakterystyki

Produktu Leczniczego (ChPL), dołączonej do każdego opakowania Removab 10 mikrogramów i

Removab 50 mikrogramów.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS IV

UZASADNIENIE JEDNEGO DODATKOWEGO PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Uzasadnienie jednego dodatkowego przedłużenia pozwolenia

Na podstawie danych uzyskanych od czasu przyznania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do

obrotu komitet CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka produktu leczniczego Removab

pozostaje korzystny, jednak jest zdania, że profil bezpieczeństwa stosowania musi podlegać ścisłej

kontroli z następujących powodów:

Wątpliwości w zakresie wiedzy o rzadkich działaniach niepożądanych ze względu na fakt, że

baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania jest nadal bardzo ograniczona z powodu

małej liczby pacjentów leczonych produktem leczniczym Removab.

Z tego powodu na podstawie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Removab,

który wymaga składania rocznych raportów PSUR, CHMP uznał, że podmiot odpowiedzialny

powinien przedłożyć jeden dodatkowy wniosek o przedłużenie pozwolenia po upływie 5 lat.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu