MabThera

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

25-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
rituximab
Pieejams no:
Roche Registration GmbH
ATĶ kods:
L01XC02
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
rituximab
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Limfomas, Non-Hodgkin, Artrīts, Reimatoīdais, Leikēmiju, Limfocītu, Hroniskas B-Šūnu
Ārstēšanas norādes:
MabThera ir norādīts pieaugušos par šādām norādēm:Ne‑hodžkina limfoma (NHL)MabThera ir indicēts, lai ārstētu iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar stage III‑IV folikulu limfomas kombinācijā ar ķīmijterapiju. MabThera apkopes terapija ir indicēts, lai ārstētu pieaugušo folikulu limfomas pacientiem, kas reaģē uz indukcijas terapija. MabThera monotherapy ir norādīts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar stage III‑IV folikulu limfomu, kas ir chemoresistant vai ir to otro vai nākamo recidīva pēc ķīmijterapijas. MabThera ir norādīts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar CD20 pozitīva difūza liela B šūnu ne‑hodžkina limfomas kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīna, vincristine, prednizolons) ķīmijterapija. MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, ir indicēts, lai ārstētu pediatrijas pacientiem (vecumā ≥ 6 mēnešiem līdz 18 gadiem) ar iepriekš neārstētiem beigu posmā CD20 pozitīva difūza liela B-šūnu limfoma (DLBCL), Burkitt limfomas (BL)/Burkitt leikēmija (mature B-šūnu akūtu leikozi) (BAL) vai Burk
Produktu pārskats:
Revision: 50
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/000165
Autorizācija datums:
1998-06-02
EMEA kods:
EMEA/H/C/000165

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

22-08-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

25-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

25-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

25-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

22-08-2019

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

rituximab

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas

Kā MabThera tiek ievadīta

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt MabThera

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir MabThera

MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās

pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.

Kādam nolūkam MabThera lieto

MabThera var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem. Jūsu ārsts var parakstīt

MabThera, lai ārstētu:

a)

Nehodžkina limfomu

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas jeb

leikocītus, ko sauc par B limfocītiem.

Pieaugušajiem MabThera var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

Pieaugušiem pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, MabThera var lietot balstterapijā 2 gadus pēc

sākotnējās terapijas pabeigšanas.

Bērniem un pusaudžiem MabThera lieto kombinācijā ar ķīmijterapiju.

b)

Hronisku limfoleikozi

Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL

ietekmē noteiktus limfocītus, B šūnas, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem

ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo

patoloģisko B limfocītu proliferācija ir Jums iespējamo simptomu cēlonis. MabThera kombinācijā ar

ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas, kas pakāpeniski tiek izvadītas no organisma bioloģisku procesu

rezultātā.

c)

Reimatoīdo artrītu

MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Reimatoīdais artrīts ir locītavu slimība. B limfocīti ir

iesaistīti dažu simptomu, kas Jums ir, izraisīšanā. MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai

cilvēkiem, kuri jau ir izmēģinājuši dažas citas zāles, kas vai nu pārstāja darboties, nedarbojās

pietiekami stipri vai izraisīja blakusparādības. MabThera parasti lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par

metotreksātu.

MabThera palēnina reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanu, kā arī uzlabo Jūsu

spēju veikt parastos dienas darbus.

Vislabāko atbildes reakciju uz MabThera lietošanu novēro pacientiem ar pozitīviem asins analīžu

rezultātiem, nosakot reimatoīdo faktoru (RF) un/vai cikliskā citrulinētā peptīda antivielas (anti-CCP).

Reimatoīdā artrīta gadījumā abu šo analīžu rezultāti parasti ir pozitīvi un palīdz apstiprināt diagnozi.

d)

Granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

MabThera lieto, lai pieaugušajiem un bērniem no 2 gadu vecuma ārstētu granulomatozi ar poliangiītu

(agrāk dēvēta par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopisku poliangiītu, lietojot to kopā ar

kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu

iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu

izraisīšanā piedalās B limfocīti.

e)

Pemphigus vulgaris

MabThera lieto, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu vienkāršo pemfigu (

pemphigus

vulgaris

Pemphigus vulgaris

ir autoimūna saslimšana, kas izraisa sāpīgus pūšļus uz ādas, kā arī

mutes dobuma, deguna, rīkles un dzimumorgānu klājaudiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas

Nelietojiet MabThera šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un reimatoīdais artrīts,

granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat

pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja)

vai elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka

ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Ja Jums ir reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris, pastāstiet ārstam arī

ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē

MabThera, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs

lietojat MabThera. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas

smagas infekcijas;

ja domājat, ka tuvākā nākotnē būs jāveic kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija dodoties uz

citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar MabThera vai mēnesi pēc MabThera

lietošanas. Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat MabThera,

Bērni un pusaudži

Nehodžkina limfoma

MabThera var lietot, lai ārstētu bērnus un pusaudžus no 6 mēnešu vecuma ar nehodžkina limfomu,

proti, CD20 pozitīvu difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBŠL), Bērkita (

Burkitt

) limfomu (BL)/Bērkita

leikozi (nobriedušu B šūnu akūtu leikozi) (BAL) vai Bērkita limfomai līdzīgo limfomu (BLL).

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu.

Granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts

MabThera var lietot, lai bērniem no 2 gadu vecuma un pusaudžiem ārstētu granulomatozi ar

poliangiītu (iepriekš to sauca par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopisku poliangiītu. Informācija

par MabThera lietošanu bērniem un pusaudžiem ar citām slimībām ir ierobežota.

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu.

Citas zāles un MabThera

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms MabThera lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot

placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva

pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas

reizes.

MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

Mabthera satur nātriju

Šīs zāles satur 52,6 mg nātrija katrā 10 ml flakonā un 263,2 mg nātrija katrā 50 ml flakonā.

Tas ir līdzvērtīgi 2,6 % (10 ml flakona gadījumā) un 13,2 % (50 ml flakona gadījumā) ieteicamās

maksimālās nātrija dienas devas pieaugušam cilvēkam.

3.

Kā MabThera tiek ievadīta

Kā MabThera tiek ievadīta

MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes

Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ja Jums ievada tikai MabThera

MabThera Jums tiks ievadīta vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas

kursi ar MabThera.

Ja Jums ievada MabThera un ķīmijterapiju

MabThera Jums tiks ievadīta dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik

pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, MabThera Jums var lietot kā balstterapiju ik pēc 2 vai 3

mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.

Ja Jums ir mazāk nekā 18 gadu, MabThera tiks lietots kopā ar ķīmijterapiju. 3,5 – 5,5 mēnešu

laikā Jūs saņemsiet līdz sešām MabThera infūzijām.

b)

Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze

Ja Jūs ārstē ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsit MabThera infūzijas 1. cikla 0.

dienā un pēc tam katra cikla 1. dienā kopumā 6 ciklus. Katra cikla ilgums ir 28 dienas. Ķīmijterapija

jālieto pēc MabThera infūzijas. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama vienlaicīga atbalstoša terapija.

c)

Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts

Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar divu nedēļu

starplaiku. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar MabThera. Atkarībā no Jūsu slimības pazīmēm un

simptomiem, Jūsu ārsts nolems, vai Jums jāsaņem vairāk MabThera. Tas var būt pēc vairākiem

mēnešiem.

d)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ārstēšana ar MabThera ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

ar MabThera, injekcijas veidā parasti ievadīs kortikosteroīdus. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums sākt

lietot kortikosteroīdus iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.

Ja esat vecumā no 18 gadiem un reakcija uz ārstēšanu ir laba, MabThera Jums var lietot arī kā

uzturošu terapiju. Tas tiks ievadīts ar 2 atsevišķām infūzijām ar 2 nedēļu starplaiku, kam sekos

1 infūzija ik pēc 6 mēnešiem vismaz 2 gadus. Atkarībā no Jūsu reakcijas pret šīm zālēm ārsts var

pieņemt lēmumu ārstēt Jūs ar MabThera ilgāk (līdz 5 gadiem).

e)

Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar 2 nedēļu starplaiku.

Ja Jūsu atbildes reakcija pret šo terapiju būs laba, MabThera saņemsiet arī balstterapijā. Tā tiks

ievadīta 1 gadu, kā arī 18 mēnešus pēc sākotnējās ārstēšanas, un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem, pēc

vajadzības, taču Jūsu ārsts šo shēmu var mainīt atkarībā no atbildes reakcijas pret šīm zālēm.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt būtiskas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.

Reakcijas uz infūziju

Pirmajās 24 stundās pēc infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem

pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes,

apgrūtināta elpošana, paaugstināts asinsspiediens, sēkšana, diskomforta sajūta rīklē, mēles vai rīkles

pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs

trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs reakcijas var pastiprināties.

Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums veic infūziju,

ja Jums vai Jūsu bērnam rodas kādi no

šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama

papildus ārstēšana, piemēram, prethistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai

uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir

nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar MabThera.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk.

Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti

turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".

Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

, Jūs atradīsiet šo informāciju pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts.

Ir svarīgi saglabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.

Ādas reakcijas

Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā

ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem

simptomiem.

Citas blakusparādības ir šādas.

a)

Ja Jums vai Jūsu bērnam tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts;

mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem,

skaits asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar

infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu

infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta

B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums,

paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta,

„skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta.;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens īpaši pēc piecelšanās stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums

plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi,

aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi, piemēram

,

patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai

muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano

asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija), astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis asinīs,

asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas

vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties

apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos

gadījumos var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

Bērni un pusaudži ar nehodžkina limfomu

Parasti bērniem un pusaudžiem ar nehodžkina limfomu un pieaugušajiem ar nehodžkina limfomu vai

hronisku limfoleikozi novērotās blakusparādības bija līdzīgas. Biežākās nevēlamās blakusparādības

bija drudzis, kas saistīts ar mazu noteikta veida leikocītu (neitrofilo leikocītu) skaitu, iekaisums vai

čūlas mutes dobuma gļotādā un alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība).

b)

Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

bakteriālas infekcijas, piemēram, pneimonija;

sāpes urinācijas laikā (urīnceļu infekcija);

alerģiskas reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, bet var rasties arī līdz 24 stundām pēc

infūzijas;

asinsspiediena izmaiņas, slikta dūša, izsitumi, drudzis, niezes sajūta, izdalījumi no deguna,

aizlikts deguns vai šķavas, trīce, ātra sirdsdarbība un noguruma sajūta;

galvassāpes;

izmaiņas ārsta veikto laboratorisko analīžu rezultātos. Tās ietver samazinātu dažu specifisku

olbaltumvielu (imūnglobulīnu), kas palīdz cīnīties ar infekcijām, daudzumu asinīs.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, bronhu iekaisums (bronhīts);

pilnuma sajūta vai pulsējošas sāpes aizdegunē, aiz vaigiem un acīm (sinusīts), sāpes vēderā,

vemšana un caureja, apgrūtināta elpošana;

pēdu sēnīšu infekcijas (atlēta pēda);

augsts holesterīna līmenis asinīs;

patoloģiskas ādas sajūtas, piemēram, nejutīgums, tirpšana, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta,

išiass, migrēna un reibonis;

matu izkrišana;

nemiers, depresija;

gremošanas traucējumi, caureja, kuņģa skābes atvilnis, kairinājums un/vai čūlas rīklē un mutē;

sāpes vēderā, mugurā, muskuļos un/vai locītavās.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

pārmērīga šķidruma uzkrāšanās sejas un ķermeņa audos;

iekaisums, kairinājums un/vai spiediena sajūta plaušās un rīklē, klepus

ādas reakcijas, arī nātrene, nieze un izsitumi;

alerģiskas reakcijas, tai skaitā arī sēkšana vai elpas trūkums, sejas un mēles tūska, kolapss.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

simptomu komplekss, kas parādās dažas nedēļas pēc MabThera infūzijas, tai skaitā arī

alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze, locītavu sāpes, palielināti limfmezgli un

drudzis;

smaga ādas reakcija ar pūšļu veidošanos, kas var būt bīstama dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Citas reti novērotas MabThera izraisītas blakusparādības ir samazināts leikocītu (neitrofilo), kas palīdz

cīnīties pret infekcijām, skaits asinīs. Dažas infekcijas var būt smagas (lūdzu, skatiet informāciju par

infekcijām

šajā punktā).

c)

Ja Jums vai Jūsu bērnam ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku

poliangiītu

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot), saaukstēšanās un

herpes infekcijas;

alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī 24 stundu laikā

pēc infūzijas;

caureja;

klepus vai elpas trūkums;

asiņošana no deguna;

paaugstināts asinsspiediens;

sāpošas locītavas vai mugura;

muskuļu raustīšanās vai trīce;

reibonis;

trīce (bieži plaukstu trīce);

grūtības iemigt (bezmiegs);

plaukstu vai potīšu pietūkums.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

gremošanas traucējumi;

aizcietējums;

ādas izsitumi, arī pinnes vai plankumi;

pietvīkums vai ādas apsārtums;

drudzis;

aizlikts deguns vai iesnas;

cieti vai sāpīgi muskuļi;

sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās;

mazs sarkano asinsķermenīšu skaits (anēmija);

mazs trombocītu skaits asinīs;

paaugstināts kālija līmenis asinīs;

sirdsdarbības ritma pārmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt dzīvībai bīstams. Uz ādas vai gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis,

iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.

Bērni un pusaudži ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Parasti bērniem un pusaudžiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu radušos

blakusparādību veids bija līdzīgs blakusparādībām, kādas novērotas pieaugušiem ar granulomatozi un

poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu. Biežākās novērotās blakusparādības bija infekcijas,

alerģiskas reakcijas un slikta dūša.

d)

Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

alerģiskas reakcijas, kuru lielākā rašanās iespēja ir infūzijas laikā, taču tās var rasties arī laikā

līdz 24 stundām pēc infūzijas beigām;

galvassāpes;

infekcijas, piemēram, elpceļu infekcijas;

ilgstoša depresija;

matu izkrišana.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

infekcijas, piemēram, saaukstēšanās, herpesvīrusa infekcijas, acs infekcija, piena sēnīte mutes

dobumā un urīnceļu infekcijas (sāpes urinēšanas laikā);

garastāvokļa traucējumi, piemēram, uzbudināmība un depresija;

ādas simptomi, piemēram, nieze, nātrene un labdabīgi mezgli;

noguruma sajūta vai reibonis;

drudzis;

locītavu vai muguras sāpes;

sāpes vēderā;

muskuļu sāpes;

lielāks sirdsdarbības ātrums nekā parasti.

MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu pārmaiņas.

Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt

citas zāles.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas

arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt MabThera

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C -8 °C). Uzglabāt oriģināliepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko MabThera satur

MabThera aktīvā viela ir rituksimabs.

10 ml flakons satur 100 mg rituksimaba (10 mg/ml).

50 ml flakons satur 500 mg rituksimaba (10 mg/ml).

Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds, sālsskābe un

ūdens injekcijām.

MabThera ārējais izskats un iepakojums

MabThera ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

veidā.

10 ml flakons – iepakojumā pa 2 flakoniem.

50 ml flakons – iepakojumā pa 1 flakonam.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 – 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām

rituximab

Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu

informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera

Kā MabThera tiek ievadīta

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt MabThera

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir MabThera

MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās

pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.

MabThera ir pieejama kā zāles, ko ievada "pilienu" veidā (tās ir MabThera 100 mg vai MabThera

500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai), un kā zāles, ko ievada ar injekciju zem ādas (tās

sauc par MabThera 1400 mg vai MabThera 1600 mg šķīdumu subkutānām injekcijām).

Kādam nolūkam MabThera lieto

MabThera 1400 mg lieto nehodžkina limfomas ārstēšanai pieaugušajiem.

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas

jeb leikocītus, ko sauc par B limfocītiem.

MabThera 1400 mg var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienveidā" (ar intravenozu infūziju).

Pēc tam MabThera Jums var ievadīt ar injekciju zem ādas. Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera

lietošanu injekciju veidā.

Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, MabThera var lietot balstterapijā 2 gadus pēc sākotnējās

terapijas pabeigšanas.

2.

Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera

Nelietojiet MabThera šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir alerģija pret hialuronidāzi (enzīmu, kas palīdz pastiprināt injicētās aktīvās vielas

uzsūkšanos);

ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība.

Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat

pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai

elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka

ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un

pusaudžiem ir maz.

Citas zāles un MabThera

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms MabThera lietošana. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot

placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva

pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas

reizes.

MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

Nātrijs

MabThera 1400mg satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju.

3.

Kā MabThera tiek ievadīta

Kā MabThera tiek ievadīta

MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Pēc tam MabThera Jums tiks ievadīta aptuveni piecas minūtes ilgas injekcijas veidā zem ādas

(subkutāna injekcija). Stikla flakonam pievienota noņemama uzlīme ar sīkāku informāciju par zālēm.

Pirms zāļu ievadīšanas Jūsu ārsts vai medmāsa noņems uzlīmi no flakona un pielīmēs šļircei.

Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.

Injicējot zem ādas, zāles tiek ievadītas vēdera, nevis citu ķermeņa daļu, ādā, un tās nedrīkst ievadīt

vēdera ādā, kas ir apsārtusi, nobrāzta, jutīga, sacietējusi, vai vietās, kuri ir dzimumzīmes vai rētas.

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes

Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles

MabThera Jums tiks ievadīta dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik

pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, MabThera Jums var lietot kā balstterapiju ik pēc

2 vai 3 mēnešiem divus gadus.

Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm blakusparādībām var būt letālas.

Reakcijas zāļu injicēšanas vietā

Daudziem pacientiem rodas vietējas blakusparādības vietā, kur MabThera tiek injicēta. Tās var būt

sāpes, pietūkums, asinsizplūdums, asiņošana, ādas apsārtums, nieze un izsitumi.

Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt MabThera ievadīšanu.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot, vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī

pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas

blakusparādības".

Citas blakusparādības ir šādas.

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts,

mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits

asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar

infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas,

nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums,

paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta,

„skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums

plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi,

aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi

,

piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu

sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

audzēja sāpes;

vispārējs diskomforts

vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano

asins šūnu noārdīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem-IgM) līmenis asinīs, asins

bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās (tā ir galvas smadzeņu nervu bojājumu pazīme).

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas - tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos

var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt

citas zāles.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas

arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt MabThera

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2°C -8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām satur

Aktīvā viela ir rituksimabs. Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Katrā ml šķīduma ir 120 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20), L-histidīns, L-histidīna

hidrohlorīda monohidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

MabThera 1400 mg šķīduma subkutānām injekcijām ārējais izskats un iepakojums

MabThera ir lietošanai gatavs, dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums, kas

pieejams kā šķīdums subkutānai injekcijai bezkrāsaina stikla flakonā ar butilgumijas aizbāzni, kam ir

alumīnija plombējums un sārts noņemams plastmasas disks.

Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba. Vienā iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 – 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām

rituximab

Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu

informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera

Kā MabThera tiek ievadīta

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt MabThera

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir MabThera

MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās

pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.

MabThera ir pieejama kā zāles, ko ievada "pilienu" veidā (tās ir MabThera 100 mg vai MabThera

500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai), un kā zāles, ko ievada ar injekciju zem ādas: tās

sauc par MabThera 1400 mg vai MabThera 1600 mg, šķīdumu subkutānām injekcijām.

Kādam nolūkam MabThera lieto

MabThera 1600 mg lieto hroniskas limfoleikozes ārstēšanai pieaugušajiem.

Hroniska limfoleikoze (HLL) ir biežākā pieaugušo leikozes forma. HLL skar noteikta veida

leikocītus, ko sauc par B limfocītiem, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos.

Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, un tie uzkrājas galvenokārt kaulu

smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu dalīšanās ir iespējamais Jūsu simptomu cēlonis.

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas, kas ar bioloģiskiem procesiem

pakāpeniski tiek izvadītas no organisma.

MabThera 1600 mg Jums ievadīs kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienveidā" (ar intravenozu infūziju).

Pēc tam MabThera Jums var ievadīt ar injekciju zem ādas. Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera

lietošanu injekciju veidā.

2.

Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera

Nelietojiet MabThera šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir alerģija pret hialuronidāzi (enzīmu, kas palīdz pastiprināt injicētās aktīvās vielas

uzsūkšanos);

ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība.

Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat

pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai

elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka

ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un

pusaudžiem ir maz.

Citas zāles un MabThera

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms MabThera lietošana. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot

placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva

pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas

reizes.

MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

Nātrijs

MabThera 1600mg satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju.

3.

Kā MabThera tiek ievadīta

Kā MabThera tiek ievadīta

MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Pēc tam MabThera Jums tiks ievadīta aptuveni 7 minūtes ilgas injekcijas veidā zem ādas (subkutāna

injekcija). Stikla flakonam pievienota noņemama uzlīme ar sīkāku informāciju par zālēm. Pirms zāļu

ievadīšanas Jūsu ārsts vai medmāsa noņems uzlīmi no flakona un pielīmēs šļircei.

Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.

Injicējot zem ādas, zāles tiek ievadītas vēdera, nevis citu ķermeņa daļu, ādā, un tās nedrīkst ievadīt

vēdera ādā, kas ir apsārtusi, nobrāzta, jutīga, sacietējusi, vai vietās, kuri ir dzimumzīmes vai rētas.

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes

Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles

Ja Jūs ārstē ar MabThera un ķīmijterapijas kombināciju, 1. cikla 0. dienā Jums tiks veikta MabThera

infūzija, bet katra nākamā cikla 1. dienā — subkutāna injekcija. Kopējais ciklu skaits ir 6. Katra cikla

ilgums ir 28 dienas. Ķīmijterapija jāievada pēc MabThera ievadīšanas.

Ārsts pieņems lēmumu, vai Jums vienlaikus ir jāsaņem arī uzturoša terapija.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm blakusparādībām var būt letālas.

Reakcijas zāļu injicēšanas vietā

Daudziem pacientiem rodas vietējas blakusparādības vietā, kur MabThera tiek injicēta. Tās var būt

sāpes, pietūkums, asinsizplūdums, asiņošana, ādas apsārtums, nieze un izsitumi.

Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt MabThera ievadīšanu.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot, vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī

pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas

blakusparādības".

Citas blakusparādības ir šādas.

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts,

mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits

asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar

infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas,

nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums,

paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta,

„skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums

plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi,

aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi

,

piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu

sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

audzēja sāpes;

vispārējs diskomforts

vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano

asins šūnu noārdīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem-IgM) līmenis asinīs, asins

bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās (tā ir galvas smadzeņu nervu bojājumu pazīme).

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas - tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos

var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt

citas zāles.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas

arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt MabThera

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2°C -8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām satur

Aktīvā viela ir rituksimabs. Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Katrā ml šķīduma ir 120 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20), L-histidīns, L-histidīna

hidrohlorīda monohidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

MabThera 1600 mg šķīduma subkutānām injekcijām ārējais izskats un iepakojums

MabThera ir lietošanai gatavs, dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums, kas

pieejams kā šķīdums subkutānai injekcijai bezkrāsaina stikla flakonā ar butilgumijas aizbāzni, kam ir

alumīnija plombējums un zils noņemams plastmasas disks.

Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. Vienā iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 – 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Katrā 10 ml flakonā ir 100 mg rituksimaba.

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Katrs ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Katrā 50 ml flakonā ir 500 mg rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas

ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu

suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu

inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs 10 ml flakons satur 2,3 mmol (52,6 mg) nātrija.

Katrs 50 ml flakons satur 11,5 mmol (263,2 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums ar pH 6,2 - 6,8 un osmolalitāti 324 - 396 mOsmol/kg.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

MabThera indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

MabThera indicēts iepriekš neārstētu pieaugušu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar atbildes

reakciju uz indukcijas terapiju.

MabThera monoterapija indicēta pieaugušu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju

rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

MabThera indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina

limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts iepriekš neārstētas, progresējušas stadijas CD20

pozitīvas difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBŠL), Bērkita (

Burkitt

) limfomas (BL)/Bērkita leikozes

(nobriedušu B šūnu akūtas leikozes) (BAL) vai Bērkita limfomai līdzīgās limfomas (BLL) ārstēšanai

pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18 gadiem).

Hroniska limfoleikoze (HLL)

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un

recidivējošu/rezistentu HLL ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu

pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem,

kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Reimatoīdais artrīts

MabThera kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu

reimatoīdu artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām

pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb ANF

inhibitoru) vai to nepanesība.

Ir pierādīts, ka MabThera lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski

diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu,

aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientus ar mikroskopisku poliangiītu

(MPA).

MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts remisijas indukcijai pediatriskiem pacientiem

(vecumā no ≥ 2 līdz < 18 gadiem) ar smagu, aktīvu GPA (Vegenera) vai MPA.

Pemphigus vulgaris

MabThera indicēts, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu

pemphigus vulgaris

(PV).

4.2.

Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Premedikācija un profilaktiska zāļu lietošana

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, pieaugušiem pacientiem jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pediatriskiem pacientiem ar nehodžkina limfomu 30-60 minūtes pirms MabThera infūzijas sākuma

jāveic premedikācija ar paracetamolu un H1 antihistamīnu (difenhidramīns vai līdzvērtīgs līdzeklis).

Pacientam jāievada arī prednizons, kā norādīts 1. tabulā.

Lai samazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas

sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes

veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 10

/l, neilgi pirms MabThera

infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu

infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.

Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) biežumu un smaguma pakāpi, pacientiem ar

reimatoīdo artrītu, GPA, MPA vai

pemphigus vulgaris

jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi,

un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai 30 minūtes pirms katras MabThera infūzijas.

Pieaugušiem pacientiem ar GPA vai MPA pirms pirmās MabThera infūzijas ieteicams intravenozi

1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt

vienā dienā ar pirmo MabThera infūziju). Pēc tam MabThera terapijas laikā un pēc 4 nedēļas ilga

MabThera terapijas indukcijas kursa iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt

80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Pieaugušiem pacientiem ar GPA, MPA vai PV MabThera terapijas laikā un pēc tās beigām pēc

vajadzības ieteicama

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas (PJP) profilakse atbilstoši vietējām klīniskās

prakses vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Smagu vaskulīta simptomu ārstēšanai pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA pirms pirmās

MabThera intravenozās infūzijas intravenozi jāsaņem trīs metilprednizolona dienas devas 30 mg/kg

dienā (nedrīkst pārsniegt 1 g/dienā). Pirms pirmās MabThera infūzijas intravenozi var ievadīt līdz trīs

papildu 30 mg/kg metilprednizolona dienas devām.

Pēc intravenozas metilprednizolona ievadīšanas pabeigšanas pacientiem jāsaņem prednizons iekšķīgi

1 mg/kg dienā (nedrīkst pārsniegt 60 mg/kg dienā) un atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai pēc

iespējas ātrāk tā deva pakāpeniski jāsamazina (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA MabThera terapijas laikā un pēc tās pabeigšanas pēc

vajadzības ieteicama

Pneumocystis jirovecii

izraisītas pneimonijas (PJP) profilakse.

Devas

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma

(intravenoza vai subkutāna zāļu forma) atbilstoši ordinācijai.

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir: 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ciklā

līdz 8 ciklu garumā.

MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu

komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota

atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik

pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības

progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 12 infūzijas).

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem

novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz

slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 8 infūzijas).

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva MabThera monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem

pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais

vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir: 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā.

Atkārtotai ārstēšanai ar MabThera monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar MabThera

monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir: 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

pieaugušajiem

MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla pirmajā dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP

glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā

ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas nav ieteicams samazināt. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro

parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Hroniska limfoleikoze

Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/rezistentu slimību MabThera ieteicamā

deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla 0.

dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla pirmajā dienā kopā

sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas.

Reimatoīdais artrīts

Pacientiem, kurus ārstē ar MabThera, jāiedod pacienta brīdinājuma karte katrā infūzijas reizē.

MabThera kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā MabThera deva ir

1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.

Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā,

kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas

slimības aktivitāte.

Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 – 24 nedēļu laikā pēc

pirmā terapijas kursa. Attiecībā uz pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks

ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.

Granulomatoze ar poliangiītu (GPA) un mikroskopisks poliangiīts (MPA)

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Remisijas indukcija pieaugušajiem

Ieteicamā MabThera deva remisijas terapijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar GPA un MPA ir

375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā 4 nedēļas

(kopā četras infūzijas).

Balstterapija pieaugušajiem

Ja remisija ir inducēta ar MabThera, pieaugušiem pacientiem ar GPA un MPA balstterapija jāsāk ne

ātrāk par 16 nedēļām pēc pēdējās MabThera infūzijas.

Ja remisija inducēta ar citiem terapijā parasti lietotajiem imūnsupresantiem, MabThera balstterapija

jāuzsāk 4 nedēļu periodā pēc slimības remisijas iestāšanās.

MabThera jāievada ar divām 500 mg intravenozām infūzijām, starp kurām ir divu nedēļu starplaiks un

kam turpmāk seko 500 mg devas intravenoza infūzija ik pēc 6 mēnešiem. Pacientiem jāsaņem

MabThera vismaz 24 mēnešus pēc remisijas (klīnisko pazīmju un simptomu neesamība) iestāšanās.

Pacientiem ar iespējami augstāku recidīva risku ārsti var apsvērt ilgāku balstterapiju ar MabThera, līdz

5 gadiem.

Pemphigus vulgaris

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

MabThera ieteicamā deva

pemphigus vulgaris

ārstēšanai ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam

pēc divām nedēļām seko otrā 1000 mg intravenoza infūzija, kombinācijā ar glikokortikoīdu kursa

devas pakāpenisku samazināšanu.

Balstterapija

500 mg balstdeva intravenozas infūzijas veidā jāievada pēc 12 un 18 mēnešiem un pēc tam, ja

nepieciešams, ik pa 6 mēnešiem, pamatojoties uz klīnisko izvērtējumu.

Recidīva ārstēšana

Recidīva gadījumā pacientiem var ievadīt 1000 mg intravenozas infūzijas veidā. Pamatojoties uz

klīnisko izmeklējumu rezultātiem, veselības aprūpes speciālistam jāapsver arī glikokortikoīdu terapijas

atsākšana vai glikokortikoīda devas palielināšana.

Nākamās infūzijas drīkst ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Nehodžkina limfoma

Pediatriskiem pacientiem vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18 gadiem ar iepriekš neārstētu

progresējušas stadijas CD20 pozitīvu DLBŠL/BL/BAL/BLL MabThera jālieto kombinācijā ar

sistēmisku

Lymphome Malin B

(LMB) ķīmijterapiju (skatīt 1. un 2. tabulu). MabThera ieteicamā deva

ir 375 mg/m

ĶVL, un to ievada ar intravenozu infūziju. MabThera devas pielāgošana, kas nav saistīta

ar ĶVL, nav nepieciešama.

MabThera drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18

gadiem tādu indikāciju gadījumā, kas nav iepriekš neārstēta progresējušas stadijas CD20 pozitīva

DLBŠL/BL/BAL/BLL. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem līdz 3 gadu vecumam. Sīkāku

informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

MabThera nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem ar CD20 pozitīvu difūzu lielo B šūnu limfomu

vecumā no dzimšanas brīža līdz < 6 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

1. tabula.

MabThera devu ievadīšana pediatriskiem pacientiem ar nehodžkina limfomu

Cikls

Terapijas diena

Norādījumi par ievadīšanu

Prefāze (COP)

MabThera neievada

Indukcijas terapijas

1. kurss

(COPDAM1)

-2. diena

(atbilst prefāzes 6. dienai)

MabThera 1. infūzija

Indukcijas 1. kursa laikā prednizons tiek lietots

ķīmijterapijas kursa ietvaros, un tas jālieto pirms

MabThera.

1. diena

MabThera 2. infūzija

MabThera ievada 48 stundas pēc MabThera pirmās

infūzijas.

Indukcijas terapijas

2. kurss

(COPDAM2)

-2. diena

MabThera 3. infūzija

Indukcijas 2. kursā MabThera ievadīšanas laikā

prednizons netiek lietots.

1. diena

MabThera 4. infūzija

MabThera ievada 48 stundas pēc MabThera trešās

infūzijas.

Konsolidācijas

terapijas 1. kurss

(CYM/CYVE)

1. diena

MabThera 5. infūzija

MabThera ievadīšanas laikā prednizons netiek

lietots.

Konsolidācijas

terapijas 2. kurss

(CYM/CYVE)

1. diena

MabThera 6. infūzija

MabThera ievadīšanas laikā prednizons netiek

lietots.

Balstterapijas

1. kurss (M1)

Konsolidācijas 2. kursa

(CYVE) 25.-28. diena

MabThera neievada

Sāk, tiklīdz pēc konsolidācijas 2. kursa (CYVE)

asins šūnu skaits perifēriskajās asinīs ir atjaunojies,

un ANC > 1,0 x 10

/l, bet trombocītu skaits

ir > 100 x 10

Balstterapijas

2. kurss (M2)

Balstterapijas 1. kursa

(M1) 28. diena

MabThera neievada

ANC – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; COP – ciklofosfamīds, vinkristīns, prednizons; COPDAM – ciklofosfamīds,

vinkristīns, prednizolons, doksorubicīns, metotreksāts; CYM – citarabīns (Aracytine, Ara-C), metotreksāts; CYVE –

citarabīns (Aracytine, Ara-C), etopozīds (VEposide, VP16).

2. tabula.

Terapijas plāns pediatriskiem pacientiem ar nehodžkina limfomu: vienlaicīga

ķīmijterapija ar MabThera

Terapijas

plāns

Pacientu klasifikācija

Norādījumi par ievadīšanu

B klase

III stadija ar augstu LDH līmeni

(> Nx2), IV stadija ar negatīvu atradi

Prefāze, kam seko 4 terapijas kursi:

2 indukcijas terapijas kursi (COPADM) ar

HDMTX 3g/m

un 2 konsolidācijas terapijas

kursi (CYM)

C klase

C1 klase:

B-AL ar negatīvu atradi CNS, IV stadija

un B-AL ar pozitīvu atradi CNS un

negatīvu atradi CSF

Prefāze, kam seko 6 terapijas kursi:

2 indukcijas terapijas kursi (COPADM) ar

HDMTX 8g/m², 2 konsolidācijas terapijas

kursi (CYVE) un 2 balstterapijas kursi (M1

un M2)

C3 klase:

B-AL ar pozitīvu atradi CSF, IV stadija

ar pozitīvu atradi CSF

Secīgie terapijas kursi jāsāk, tiklīdz ir atjaunojies asins šūnu skaits un to pieļauj pacienta stāvoklis;

izņēmums ir balstterapijas kursi, kas tiek veikti ar 28 dienu intervālu.

BAL – Bērkita leikoze (nobriedušu B šūnu akūta leikoze); CSF – cerebrospinālais šķidrums; CNS – centrālā nervu sistēma;

HDMTX – metotreksāts lielā devā; LDH – laktātdehidrogenāze.

Granulomatoze ar poliangiītu (GPA) un mikroskopisks poliangiīts (MPA)

Remisijas indukcija

MabThera ieteicamā deva remisijas indukcijas terapijai pediatriskiem pacientiem ar smagu, aktīvu

GPA vai MPA ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta ar intravenozu infūziju reizi

nedēļā 4 nedēļas.

MabThera drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 2 līdz < 18 gadiem) tādu

indikāciju gadījumā, kas nav smags, aktīvs GPA vai MPA, nav pierādīta.

MabThera nedrīkst lietot smaga, aktīva GPA vai MPA ārstēšanā pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu

vecumam, jo imūnā atbilde uz bērnu vakcīnām pret parastām, ar vakcinēšanu novēršamām bērnu

slimībām (piemēram, masalām, cūciņām, masaliņām vai poliomielītu) var nebūt pietiekama (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Lietošanas veids

Pagatavotais MabThera šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst

ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smags elpas trūkums, bronhu spazmas vai

hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav

radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu

infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst

atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja

rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā

ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni

jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti

samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to

var kāpināt par 50 mg/h maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visām indikācijām

Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm

var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Pediatriskie pacienti – nehodžkina limfoma

Pirmā infūzija

Ieteicamais sākotnējais infūzijas ievadīšanas ātrums ir 0,5 mg/kg/h (maksimāli 50 mg/h); ja pacientam

nerodas paaugstinātas jutības vai ar infūziju saistītas reakcijas, ik pēc 30 minūtēm to var palielināt par

0,5 mg/kg/h maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo ātrumu 1 mg/kg/h (ne vairāk par 50 mg/h); ik pēc

30 minūtēm to var palielināt par 1 mg/kg/h maksimāli līdz 400 mg/h.

Tikai reimatoīda artrīta gadījumā

Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma

Ja pacientiem, lietojot MabThera 1000 mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas

pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās

reizēs var veikt ātrāku infūziju, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml

tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet

nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba,

šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.

Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas

reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu zāles nedrīkst ievadīt ar

daudz ātrāku infūziju.

4.3.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas vai smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu, mikroskopiska poliangiīta un

pemphigus vulgaris

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV grupa pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga,

neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas

numurs.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, GPA, MPA vai

pemphigus vulgaris

ārstē ar MabThera,

pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma kartīte. Šajā brīdinājuma kartītē ir svarīga drošuma

informācija pacientam par iespējami palielinātu infekciju, tai skaitā arī progresējošas multifokālas

leikoencefalopātijas jeb PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc MabThera lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti regulāri jākontrolē,

vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par

PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam

jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir,

tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas

nepieciešamību, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklējumu, arī MR skenēšanas, vēlams ar

kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas

pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML,

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un

MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko

mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām

paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas

ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju

saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās

MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos

ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim,

drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām un

hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar

dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju,

hipokalciēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu

intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas

vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī

pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē

īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties

jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā

pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro

līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo

pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu

citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacienti ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (

25 x 10

/l), piemēram,

pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks,

jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem

jāapsver pirmās infūzijas ātruma mazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā

ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 10

Visu veidu ar infūziju saistītās blakusparādības novērotas 77% ar MabThera ārstēto pacientu (tai

skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms , ko pavada hipotensija un bronhu

spazmas, skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot MabThera infūziju un

ievadot pretdrudža līdzekli, prethistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi

ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu

skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas

jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, patiesās paaugstinātas jutības reakcijas

parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. MabThera ievadīšanas laikā jābūt pieejamām

zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem

un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma

klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk

nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms

MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu

ārstēšanu, kuriem neitrofīlo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 10

jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera bez

toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu

transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8.

apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi,

sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju

attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida

hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota

informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL, iespējams liecina, ka

ārstēšana ar MabThera var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms

ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz

HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu

atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera.

Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms

ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē

saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem,

pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot MabThera NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa pacientu saņēma MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu

transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL

nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var

saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt vājāka.

Nerandomizētā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kuri saņēma

MabThera monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka

atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un

Keyhole

Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 76%, vērtējot antivielu titra palielināšanos

vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi

rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Pediatriskā populācija

Par pacientiem līdz 3 gadu vecumam pieejami tikai ierobežoti dati. Sīkāku informāciju skatīt 5.1.

apakšpunktā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu (GPA), mikroskopisks poliangiīts (MPA) un

pemphigus vulgaris

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot MabThera nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma

un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

MabThera lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu

ķīmisku mediatoru atbrīvošanās.

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija

vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes,

nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa,

kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas

(jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8.

apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot MabThera infūzijas

ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, prethistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli,

fizioloģisko sāls šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams.

Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas

MabThera lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju ievadīšanu var

atsākt par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir

pilnīgi izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna

līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā

MabThera ievadīšanas laikā.

Datu par MabThera drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III grupa pēc NYHA

klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar MabThera,

novērota agrāk bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram,

stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds

traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas

blakusparādības, pirms ārstēšanas ar MabThera jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc

infūzijas reakcijas, un pacienti rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā MabThera infūzijas laikā

var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas

pirms MabThera infūzijas.

ISR pacientiem ar GPA, MPA vai

pemphigus vulgaris

bija atbilstošas tām, kas klīniskajos pētījumos

un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8.

apakšpunktu)

.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kam anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz MabThera darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas

imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc MabThera terapijas var būt paaugstināts

infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, arī

letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu smagu infekciju

(piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar

smagiem imūnsistēmas traucējumiem (piemēram ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam

jāievēro piesardzība, lemjot par MabThera lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām

infekcijām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms MabThera lietošanas

sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc MabThera terapijas, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmāku MabThera ārstēšanas kursu sākšanas pacientus

atkārtoti jāizmeklē, vai nav kāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc

MabThera lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, arī sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un

vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, GPA vai MPA, kuri lietoja MabThera, ziņots par vīrushepatīta B

reaktivēšanās gadījumiem, arī ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings.

Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām,

var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera.

Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas

uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar

vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra MabThera terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6

mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8.

apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar MabThera ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un, ja vien tas iespējams,

atbilstoši aktuālajām imunizācijas vadlīnijām jāveic pacienta vakcinēšana ar visām līdz attiecīgajam

vecumam nepieciešamajām vakcīnām. Vakcinēšana jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms MabThera

pirmās lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc MabThera terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama

vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto MabThera vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.

Pacientus, kuri tiek ārstēti ar MabThera, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām, tomēr atbildes reakcija

pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ko

ārstēja ar MabThera un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu

(39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar

82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %),

ievadot 6 mēnešus pēc MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja

nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu MabThera terapijas laikā, to jāveic vismaz 4 nedēļas

pirms nākamā MabThera kursa sākšanas.

MabThera atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums

liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret

S. pneumoniae

, gripu, cūciņām, masaliņām,

vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīgas lietošana nav

ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī ANF inhibitoru un citu bioloģisku

līdzekļu) secīgu lietošanu pēc MabThera ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka

klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas

iepriekš ārstēti ar MabThera, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja

pēc MabThera terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var palielināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu

pieredzi par MabThera lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik

pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska pieaugumu neliecina, tomēr izslēgt iespējamu

norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 2,3 mmol (jeb 52,6 mg) nātrija katrā 10 ml flakonā un 11,5 mmol (jeb 263,2 mg) nātrija

katrā 50 ml flakonā, kas ir līdzvērtīgi 2,6% (10 ml flakona gadījumā) un 13,2% (50 ml flakona

gadījumā) no PVO ieteiktā maksimālās 2 g nātrija dienas devas pieaugušajiem.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga MabThera lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda

farmakokinētiku. Bez tam nav atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz MabThera

farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē MabThera farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo

artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA

– human anti-mouse antibody

) vai antivielu pret

zāļvielu (

ADA – anti-drug antibody

) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas,

ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc MabThera lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas

izcelsmes SMPRZ . Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība MabThera lietošanas

laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem

pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos

pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi

kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem

zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota

pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera,

ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās

mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu

ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas

orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus,

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka

MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā pieaugušajiem

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas

terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežāk radusies nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR,

kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība

ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāks par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros –piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4.

apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 3. tabulā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz < 1/10), retāk

1/1000 līdz < 1/100), reti (

1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar

noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības

sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

3. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

MedDRA orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas,

vīrusu infek

cijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts B

nopietna

vīrusu infek

cija,

Pneumocys-

tis jirovecii

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocito

pēnija

anēmija,

pancitopēnija,

granulocitopē-

nija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadenopātij

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstināšanās

serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas

reakcijas,

angioneiro-

tiska tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma slimība

ar infūziju

saistīta akūta,

atgriezeniska

trombocitopē-

nija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa masas

samazināšanās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās

, hipokalciēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Nervu sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta

jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija,

sejas nerva

paralīze

kraniāla

neiropātija

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru

izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

Smagas pakāpes

redzes zudums

Ausu un labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

MedDRA orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Sirds funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

4 un 6

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraventri-

kulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

stenokardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbī-

traucējumi

un 6

sirds mazspēja

un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklas-

tisks vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

bronhu

spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, elpas

trūkums, klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu

slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu

slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

slikta dūša

vemšana

caureja, sāpes

vēderā, rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

kairināta rīkle

vēdera

palielināšanās

perforācija

kuņģa un zarnu

traktā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

nieze,

izsitumi,

alopēcija

nātrene, svīšana,

svīšana naktī,

ādas bojājums

smagas bullozas

ādas reakcijas,

Stīvensa-

Džonsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas bojājumi

paaugstināts

tonuss, mialģija,

artralģija,

muguras sāpes,

kakla sāpes,

sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru mazspēja

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

drudzis

drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

daudzu orgānu

mazspēja

sāpes infūzijas

vietā

MedDRA orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Izmeklējumi

pazemināts

IgG līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām.

Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/ rezistentas HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un

galvenokārt bija saistītas ar infūzijām saistītām reakcijām.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem tika ziņots kā par blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr

MabThera grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām:

hemotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā,

parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un

trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija,

hipotensija, elpas trūkums, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas ar infūziju

saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu.

Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos,

plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau

pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas

kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska,

daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru

mazspēja un elpošanas nepietiekamība. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās

nākamo infūziju laikā, un astotajā MabThera (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas <1 % pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

MabThera izraisa B limfocītu skaita mazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar

samazinātu imunoglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma MabThera

monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums

novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas

terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera

terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusinfekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai

paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā

ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības

progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un

vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku

ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas

(reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija R-FC 2 %, salīdzinot ar FC 0 %. Pacientiem, uz

kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas

progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija

HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros MabThera terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības

radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes)

neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera 2 gadu

balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un

neitropēnija (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās

reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā

pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %,

salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23%, salīdzinot ar FC 12 %), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar

CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš

neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL

gadījumā) parasti radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka

neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar

lielāku infekciju un infestāciju biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju.

Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL noskaidrots, ka līdz 25 % ar

R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās

zem 1x10

/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo

leikocītu skaits zem 1x10

/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš

nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar MabThera un FC.

Anēmijas rašanās biežums neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas

radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas

pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības

novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot ar 71 % FC grupā).

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu HLL tika ziņots par 3./4. pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu

R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

MabThera pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas

sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti

un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz

līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un

visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes

aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā

3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, un

novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiāliem notikumiem kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā

priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 %

pacientu, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta

MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt

supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirgošanas,

sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %).

Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām

saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas

sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu notikumu, tai skaitā sirds

mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un

CHOP grupā neatšķīrās. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā

sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan

recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem dažos ir bijis letāls iznākums.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda

laikā. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (3 %

R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES) atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi

identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu

terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta

sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera tika lietots ar

ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskajā pētījumā, kurā tika vērtēta MabThera balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan MabThera grupā vidējais IgG

līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā vidējais IgG

līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Īpašas pacientu grupas - MabThera monoterapija

Gados vecāki cilvēki

65 gadiem)

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem

(<65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu skaits, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā novērotām NBP visas NBP un 3./4.

pakāpes NBP).

Pacientu apakšgrupa – MabThera kombinēta terapija

Gados vecāki cilvēki (

65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem

pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (<65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai

recidivējošu/rezistentu HLL.

Pieredze DLBŠL/BL/BAL/BLL ārstēšanā pediatriskiem pacientiem

Drošuma profila kopsavilkums

Pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18 gadiem) ar iepriekš neārstētu

progresējušas stadijas CD20 pozitīvu DLBŠL/BL/BAL/BLL tika veikts daudzcentru, nemaskēts,

randomizēts pētījums par ķīmijterapijas

Lymphome Malin B

(LMB) shēmu kopā ar MabThera vai bez

tās.

MabThera saņēma pavisam 309 pediatriski pacienti, kuri tika iekļauti drošuma analīzes populācijā.

Pediatriskiem pacientiem, kuri bija randomizēti LMB ķīmijterapijas un MabThera kombinētās

terapijas grupā vai tika iesaistīti pētījuma posmā, kurā bija tikai viena terapijas grupa, MabThera tika

ievadīts 375 mg/m

devā, un viņi saņēma pavisam sešas MabThera intravenozas infūzijas (pa divām

katrā no abiem indukcijas terapijas un pa vienai katrā no abiem konsolidācijas LMB terapijas shēmas

kursiem).

Pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18 gadiem) ar iepriekš neārstētu

progresējušas stadijas CD20 pozitīvu DLBŠL/BL/BAL/BLL MabThera drošuma profils pēc

blakusparādību veida, rakstura un smaguma pakāpes kopumā atbilda zināmajam MabThera drošuma

profilam pieaugušiem pacientiem ar NHL un HLL. MabThera pievienojot ķīmijterapijai, palielinājās

dažu notikumu, tostarp infekciju (ieskaitot sepsi), risks, salīdzinot ar ķīmijterapijas lietošanu atsevišķi.

Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējās MabThera drošuma īpašības reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti

pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

MabThera lietošanas drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots

turpmākajos apakšpunktos. Klīnisko pētījumu laikā vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu

saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus.

Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzēto nevēlamo

blakusparādību profilu, kas novērots MabThera klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg MabThera ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10 – 25 mg

nedēļā). MabThera infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas;

pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 4. tabulā. To sastopamība definēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10),

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (

1/1000 līdz ≤1/100) un ļoti reti (≤1/10000). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par MabThera lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīnisko

pētījumu laikā kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām

samazinājās. Smagas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas

kursa laikā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par MabThera lietošanu,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4.

apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

4. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma MabThera

klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

MedDRA orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

infestācijas

augšējo elpceļu

infekcijas, urīnceļu

infekcijas

Bbronhīts, sinusīts,

gastroenterīts, pēdu

mikoze

PML,

vīrushepatīta B

reaktivācija

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

neitropēnija

vēlīna

neitropēnija

Sseruma slimībai

līdzīga reakcija

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju saistītas

reakcijas

(hipertensija, slikta

dūša, izsitumi,

drudzis, nieze,

nātrene, rīkles

kairinājums,

karstuma viļņi,

hipotensija, rinīts,

drebuļi, tahikardija,

nespēks, mutes un

rīkles sāpes, perifēra

tūska, eritēma)

ar infūziju

saistītas

reakcijas

(ģeneralizē-

ta tūska,

bronhu

spazmas,

sēkšana,

balsenes

tūska,

angioedēma,

ģeneralizēta

nieze,

anafilakse,

anafilakto-

īda reakcija)

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

hiperholeste-

rinēmija

Psihiskie traucējumi

depresija, trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

parestēzija,

migrēna, reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

traucējumi

stenokardija,

priekškambaru

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda

infarkts

priekškambaru

plandīšanās

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

dispepsija, caureja,

gastroezofageālais

atvilnis, čūlas mutes

dobumā, sāpes

vēdera augšdaļā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Malopēcija

Ttoksiskā

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

artralģija/ skeleta

muskuļu sāpes,

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

līmenis

pazemināts IgG

līmenis

Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības

laikā klīniskos pētījumos.

Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties

paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās

preparāta iedarbības. Pēc pirmās MabThera iedarbības vislielākā visu NBP sastopamība bija pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa

laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas

mēnešu laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīnisko pētījumu laikā visbiežākās NBP pēc MabThera saņemšanas bija ISR (skatīt 4. tabulu). No

3189 ar MabThera ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no

3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās MabThera infūzijas un preparāta iedarbības. Pēc

nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīnisko pētījumu laikā nopietnas ISR bija mazāk

nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novēroti 4. smaguma

pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. Daļa 3. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un

ISR, kā dēļ preparāts bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS

sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem

glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pētījumos ziņots par smagām ISR

ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu MabThera infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem

ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās

pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu MabThera intravenozu

infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret

RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski

novērotajam. Būtiskas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Starp pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz

100 pacientgadiem. Šīs infekcijas galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas un lielākajā daļā

gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju vai infekciju, kuru dēļ bija

nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz

100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem MabThera kursiem nopietno infekciju sastopamība nozīmīgi

nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas dziļāko elpceļu infekcijas (tai skaitā arī

pneimonija), tomēr MabThera un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc MabThera

lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības neatbilstoši

indikācijām, arī sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri

MabThera saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos

gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem MabThera (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Aprakstītā nopietnu kardiālu blakusparādību sastopamība ar MabThera ārstētajiem pacientiem bija

1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem,

kuri saņēma placebo. Pacientu daļa, kam novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas) vairāku

kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Veicot ārstēšanu ar MabThera, novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai

vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc MabThera lietošanas (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94% (13/1382) ar MabThera ārstēto pacientu un

0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas

laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar MabThera ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas

apakšējās robežas). Pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās infekciju kopumā vai nopietnu infekciju

biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Granulomatozes ar poliangiītu (GPA) un mikroskopiska poliangiīta (MPA) ārstēšanas pieredze

Remisijas indukcija pieaugušajiem (GPA/MPA 1. pētījums)

GPA un MPA remisijas indukcijai 99 pieaugušus pacientus GPA/MPA 1. pētījumā ārstēja ar

MabThera (375 mg/m

, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu)

.

5. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas MabThera grupā radās ar

sastopamību un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas 6 mēnešu laikā GPA/MPA 1. pētījuma MabThera

grupā radās ≥ 5% pacientu un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

MedDRA orgānu sistēmu grupa

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

(n=99)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bronhīts

Herpes zoster

Nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

14 %

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

10 %

Trīce

10 %

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

12 %

Karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12 %

Aizdusa

11 %

Asiņošana no deguna

11 %

Aizlikts deguns

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

18 %

Dispepsija

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pinnes

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

18 %

Artralģija

15 %

Muguras sāpes

10 %

Muskuļu vājums

Skeleta-muskuļu sāpes

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

16 %

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Balstterapija pieaugušajiem (GPA/MPA 2. pētījums)

GPA/MPA 2. pētījumā pavisam 57 pieauguši pacienti ar smagu, aktīvu GPA un MPA saņēma

MabThera remisijas uzturēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas GPA/MPA 2. pētījuma MabThera grupā radās

≥ 5 % pacientu un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

MedDRA orgānu sistēmu grupa

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

(n=57)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

14 %

Rinīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

kurvja un videnes slimības

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Pireksija

Gripai līdzīga saslimšana

Perifēra tūska

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas

12 %

Sīkāka informācija par ar infūziju saistītām reakcijām ir sniegta apakšpunktā par atsevišķām

blakusparādībām.

Kopējais drošuma profils atbilda labi zināmajam MabThera drošuma profilam reģistrētajām

autoimūnām indikācijām, tostarp GPA un MPA. Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta

zāļu lietošana, MabThera grupā radās pavisam 4 % pacientu. Vairums nevēlamo blakusparādību

MabThera grupā bija vieglas vai vidēji smagas. Nevienam pacientam MabThera grupā neradās letālas

nevēlamas blakusparādības.

Biežāk ziņotie notikumi, kurus atzina par NBP, bija ar infūziju saistītas reakcijas un infekcijas.

Ilgtermiņa novērojuma pētījums (GPA/MPA 3. pētījums)

Ilgtermiņa drošuma novērojuma pētījumā 97 pacienti ar GPA un MPA saņēma terapiju ar MabThera

(vidēji 8 infūzijas [diapazons no 1 līdz 28]) līdz 4 gadiem atbilstoši savu ārstu parastajai praksei un

ieskatiem. Kopējais drošuma profils atbilda jau labi zināmajam MabThera drošuma profilam RA un

GPA un MPA gadījumā, un netika ziņota neviena jauna nevēlamā blakusparādība.

Pediatriskā populācija

Par 25 pediatriskiem pacientiem ar smagu, aktīvu GPA vai MPA tika veikts nemaskēts, vienas grupas

pētījums. Visu pētījumu veidoja 6 mēnešus ilga remisijas inducēšanas fāze ar vismaz 18 mēnešus ilgu

novērošanas fāzi, kas kopumā varēja būt līdz 4,5 gadiem. Novērošanas fāzes laikā MabThera ievadīja

atbilstoši pētnieka ieskatam (17 no 25 pacientiem saņēma papildu ārstēšanu ar MabThera). Pētījumā

bija atļauta vienlaicīga terapija ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

NBP uzskatīja par nevēlamiem notikumiem ar sastopamību ≥ 10 %. Tai skaitā bija infekcijas

(17 pacientiem [68 %] remisijas inducēšanas fāzē; 23 pacientiem [92 %] visā pētījuma laikā), ISR

(15 pacientiem [60 %] remisijas inducēšanas fāzē; 17 pacientiem [68 %] visā pētījuma laikā) un slikta

dūša (4 pacientiem [16 %] remisijas inducēšanas fāzē; 5 pacientiem [20 %] visā pētījuma laikā).

Visa pētījuma laikā MabThera drošuma profils atbilda remisijas inducēšanas fāzē ziņotajam.

MabThera drošuma profils pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA pēc veida, rakstura un

smaguma pakāpes atbilda zināmajam tā drošuma profilam pieaugušiem pacientiem reģistrēto

autoimūno indikāciju gadījumā, tostarp GPA vai MPA pieaugušajiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

GPA/MPA 1. pētījumā (remisijas indukcijas pētījums pieaugušiem) ISR bija definētas kā jebkāds

nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā saista ar

infūziju. No 99 pacientiem, kuri tika ārstēti ar MabThera, 12 pacientiem (12 %) radās vismaz viena ar

infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar

infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce.

MabThera tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo

traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

GPA/MPA 2. pētījumā (balstterapijas pētījums pieaugušiem) vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija

MabThera grupā radās 7/57 (12 %) pacientiem. Lielākā ISR simptomu sastopamība bija pirmās

infūzijas laikā vai pēc tās beigām (9 %), bet turpmāko infūziju gadījumā samazinājās (< 4 %). Visi

ISR simptomi bija viegli vai vidēji smagi, un vairums šo simptomu atbilda OSK grupām “Elpošanas

sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības” un “Ādas un zemādas audu bojājumi”.

Klīniskajā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA ziņotās ISR radās galvenokārt zāļu

pirmās ievadīšanas laikā (8 pacientiem [32 %]), bet turpmāk, pieaugot veikto MabThera infūziju

skaitam, samazinājās (20 % otrās infūzijas, 12 % trešās infūzijas un 8 % ceturtās infūzijas laikā).

Remisijas inducēšanas fāzē biežāk ziņotie ISR simptomi bija galvassāpes, izsitumi, rinoreja un

pireksija (katrs simptoms 8 %). Novērotie ISR simptomi līdzinājās tiem simptomiem, kādi pēc

MabThera ievadīšanas novēroti pieaugušiem pacientiem ar GPA vai MPA. Vairums ISR bija 1. vai

2. pakāpes, bija divas nebūtiskas 3. pakāpes ISR, un par 4. vai 5. pakāpes ISR netika ziņots. Vienam

pacientam radās viena nopietna 2. pakāpes ISR (ģeneralizēta tūska, kas pēc terapijas izzuda) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Infekcijas

GPA/MPA 1. pētījumā kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā

bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197 – 285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai

vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas,

herpes zoster

un urīnceļu infekcijas.

Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija

MabThera grupā bija pneimonija – 4 %.

GPA/MPA 2. pētījumā infekcijas MabThera grupā radās 30/57 (53 %) pacientiem. Visu smaguma

pakāpju infekciju sastopamība pētījuma grupās bija līdzīga. Infekcijas bija galvenokārt vieglas vai

vidēji smagas. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija augšējo elpceļu infekcijas, gastroenterīts,

urīnceļu infekcijas un

herpes zoster

. Nopietnu infekciju sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga

(aptuveni 12 %). Biežāk ziņotā nopietnā infekcija MabThera grupā bija viegls vai vidēji smags

bronhīts.

Klīniskajā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar smagu, aktīvu GPA un MPA 91 % gadījumu ziņotās

infekcijas nebija nopietnas, un 90 % gadījumu tās bija vieglas līdz vidēji smagas.

Biežākās infekcijas visā pētījuma laikā bija augšējo elpceļu infekcijas (AEI) (48 %), gripa (24 %),

konjunktivīts (20 %), nazofaringīts (20 %), dziļo elpceļu infekcijas (16 %), sinusīts (16 %), vīrusu

izraisīta AEI (16 %), auss infekcija (12 %), gastroenterīts (12 %), faringīts (12 %), urīnceļu infekcija

(12 %). Par nopietnām infekcijām ziņots 7 pacientiem (28 %), tai skaitā visbiežāk ziņotās nopietnās

blakusparādības bija gripa (2 pacientiem [8 %]) un dziļo elpceļu infekcija (2 pacientiem [8 %]).

Ļaundabīgi jaunveidojumi

GPA/MPA 1. pētījumā ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar MabThera ārstētiem pacientiem ar

GPA vai MPA bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais

pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu,

ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar

ANCA saistīts vaskulīts.

Pediatriskā klīniskajā pētījumā, līdz 54 mēnešiem ilgā novērošanas laikā, par ļaundabīgiem

jaunveidojumiem netika ziņots.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

GPA/MPA 1. pētījumā kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā

bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149 – 470). Smagu kardiālu notikumu rādītājs bija

2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3 – 15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un

priekškambaru mirdzaritmija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma

(PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un

simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar

saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu

radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta

pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši MabThera,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar

letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA, kurus ārstēja ar MabThera, tika novērota

hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas).

GPA/MPA 1. pētījumā pēc 6 mēnešiem MabThera grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu

imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 %

un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pēc zema IgA, IgG vai IgM līmeņa rašanās kopējā infekciju un

nopietnu infekciju sastopamība nepalielinājās.

GPA/MPA 2. pētījumā klīniski nozīmīgas kopējā imūnglobulīnu, IgG, IgM vai IgA līmeņa atšķirības

starp terapijas grupām, kā arī līmeņa samazināšanās netika novērota visā klīniskā pētījuma laikā.

Pediatriskā klīniskajā pētījumā, visā pētījuma laikā, hipogammaglobulinēmijas epizode tika konstatēta

3/25 (12 %) pacientiem, bet 18 pacientiem (72 %) ilgstoši bija (kas tika definēts kā par normas

apakšējo robežu zemāks Ig līmenis vismaz 4 mēnešus) zems IgG līmenis (15 no šiem pacientiem

ilgstoši bija arī zems IgM līmenis). Trīs pacienti intravenozi saņēma terapiju ar imūnglobulīnu (IV-IG).

Balstoties uz ierobežotajiem datiem, nevar droši secināt vai ilgstoši zems IgG vai IgM līmenis ir

saistīts ar lielāku nopietnas infekcijas risku. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošāks B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Neitropēnija

GPA/MPA 1. pētījumā 24 % pacientu MabThera grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda

grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto smago

infekciju biežuma palielināšanos ar MabThera ārstētajiem pacientiem.

GPA/MPA 2. pētījumā visu smaguma pakāpju neitropēnijas sastopamība bija 0 % ar MabThera ārstēto

pacientu salīdzinot ar 5 % ar azatioprīnu ārstēto pacientu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas pieredze

Drošuma profila kopsavilkums PV 1. pētījumā (pētījums ML22196) un PV 2. pētījumā (pētījums

WA29330)

MabThera drošuma profils, lietojot kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu kursu

pacientiem ar

pemhigus vulgaris,

tika pētīts 3. fāzes, randomizētā, kontrolētā, daudzcentru, nemaskētā

pētījumā, kurā MabThera grupā bija randomizēti 38 pacienti ar

pemphigus vulgaris

(PV) (PV

1. pētījums). Pacienti, kuri tika randomizēti MabThera grupā, pētījuma 1. dienā saņēma 1000 mg

sākumdevu intravenozi un 1000 mg otro devu intravenozi pētījuma 15. dienā. Pētījuma 12. un

18. mēnesī intravenozi tika ievadītas 500 mg balstdevas. Recidīva gadījumā pacientiem varēja ievadīt

1000 mg intravenozu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

PV 2. pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, dubultslēpts, daudzcentru, aktīvu salīdzinājuma zāļu

pētījums, kurā MabThera un mikofenolāta mofetila (MMF) drošums un efektivitāte tika salīdzināta

pacientiem ar vidēju smagu un smagu PV, kuriem bija nepieciešama perorāla kortikosteroīdu

lietošana; šajā pētījumā 67 pacienti ar PV saņēma terapiju ar MabThera (sākotnēji 1000 mg i.v.

pētījuma 1. dienā un otrā 1000 mg i.v. deva pētījuma 15. dienā, atkārtoti ievadot 24. un 26. nedēļā)

līdz 52 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

PMabThera drošuma profils pacientiem ar PV atbilda citu reģistrēto autoimūno indikāciju gadījumā

novērotajam drošuma profilam.

PV 1. un 2. pētījumā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

PV 1. un 2. pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības norādītas 7. tabulā. PV 1. pētījumā NBP

tika definētas kā tās blakusparādības, kas PV pacientiem MabThera grupā radās ar ≥ 5 % sastopamību

un kuru gadījumā absolūtā sastopamības starpība starp MabThera grupu un parastās devas prednizona

grupu laikā līdz pētījuma 24. mēnesim bija ≥ 2 %. PV 1. pētījumā NBP dēļ dalību pētījumā

nepārtrauca neviens pacients. PV 2. pētījumā NBP tika definētas kā tās nevēlamās blakusparādības,

kas MabThera grupā radās ≥ 5 % pacientu un tika novērtētas kā saistītas ar terapiju.

7. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas PV 1. pētījumā (līdz 24. mēnesim) un PV

2. pētījumā (līdz 52. nedēļai) radās ar MabThera ārstētajiem pacientiem ar

pemphigus vulgaris

MedDRA orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu

infekcija

Herpes

vīrusa

infekcija

Herpes zoster

Mutes dobuma

herpes

Konjunktivīts

Nazofaringīts

Mutes dobuma

kandidoze

Urīnceļu infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Ādas papiloma

Psihiskie traucējumi

Pastāvīgi depresīvi

traucējumi

Depresija,

aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Sāpes vēdera augšdaļā

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija

Nieze

Nātrene

Ādas bojājums

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Skeleta-muskuļu

sāpes

Artralģija

Muguras sāpes

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

SNogurums

Astēnija

Paaugstināta

temperatūra

Traumas, saindēšanās un

ar manipulācijām saistītas

komplikācijas

Ar infūziju saistītas

reakcijas*

*Ar infūziju saistītas reakcijas PV 1. pētījumā ietvēra simptomus, par kuriem informācija tika

iegūta nākamajā ieplānotajā vizītē pēc katras infūzijas, un nevēlamas blakusparādības, kas

radās infūzijas dienā vai nākamā dienā pēc infūzijas. Biežākie ar infūziju saistītas reakcijas

simptomi/ieteicamie termini PV 1. pētījumā bija galvassāpes, drebuļi, paaugstināts

asinsspiediens, slikta dūša, astēnija un sāpes.

Biežākie ar infūziju saistītas reakcijas simptomi/ieteicamie termini PV 2. pētījumā bija

aizdusa, eritēma, hiperhidroze, pietvīkums/karstuma viļņi, hipotensija/zems asinsspiediens un

izsitumi/niezoši izsitumi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

PV 1. pētījumā ar infūziju saistītas reakcijas radās bieži (58 %). Gandrīz visas ar infūziju saistīto

reakciju epizodes bija vieglas vai vidēji smagas. Pēc pirmās, otrās, trešās un ceturtās infūzijas, ar

infūziju saistītas reakcijas radās attiecīgi 29 % (11 pacienti), 40 % (15 pacienti), 13 % (5 pacienti) un

10 % (4 pacienti) pacientu. Ar infūziju saistītu reakciju dēļ terapiju nepārtrauca neviens pacients. Ar

infūziju saistīto reakciju simptomu veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai, kāda tika novērota RA

un GPA/MPA pacientiem.

PV 2. pētījumā ISR radās galvenokārt pēc pirmās infūzijas, bet ar katru nākamo infūziju ISR biežums

samazinājās – ISR pēc pirmās, otrās, trešās un ceturtās infūzijas radās attiecīgi 17,9 %, 4,5 %, 3 % un

3 % pacientu. 11/15 pacientiem, kuriem radās vismaz viena ISR, tās bija 1. vai 2. pakāpes.

4/15 pacientiem ziņoja par ≥ 3. pakāpes ISR, un to dēļ terapija ar MabThera bija jāpārtrauc pilnīgi;

trim no šiem četriem pacientiem radās nopietnas (dzīvībai bīstamas) ISR. Nopietnas ISR radās pirmās

(2 pacientiem) vai otrās (1 pacientam) infūzijas laikā un izzuda pēc simptomātiskas terapijas.

Infekcijas

PV 1. pētījumā ar terapiju saistīta infekcija radās 14 pacientiem (37 %) MabThera grupā, salīdzinot ar

15 pacientiem (42 %) parastās devas prednizona grupā. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija

herpes simplex

zoster

infekcijas, bronhīts, urīnceļu infekcija, sēnīšinfekcija un konjunktivīts. Trīs

MabThera grupas pacientiem (8 %) radās pavisam 5 nopietnas infekcijas epizodes (

Pneumocystis

jirovecii

pneimonija, infekcijas izraisīta tromboze, starpskriemeļu diskīts, plaušu infekcija,

Staphylococcus

izraisīta sepse), un parastās devas prednizona grupā nopietna infekcija (

Pneumocystis

jirovecii

pneimonija) radās vienam pacientam (3 %).

PV 2. pētījumā infekcija radās 42 pacientiem (62,7 %) MabThera grupā. Biežākās infekcijas

MabThera grupā bija augšējo elpceļu infekcija, nazofaringīts, mutes dobuma kandidoze un urīnceļu

infekcija. Nopietnas infekcijas radās sešiem MabThera grupas pacientiem (9 %).

Patoloģiski rezultāti laboratoriskos izmeklējumos

PV 2. pētījumā MabThera grupā pēc infūzijas ļoti bieži tika novērota pārejoša limfocītu skaita

samazināšanās, ko noteica perifērisko T limfocītu populāciju samazināšanās, kā arī pārejoša fosfora

līmeņa pazemināšanās. Uzskata, ka šīs parādības ierosināja premedikācija ar metilpredinozolona i.v.

infūziju.

PV 2. pētījumā bieži novēroja zemu IgG līmeni un ļoti bieži – zemu IgM līmeni; taču nav pierādījumu,

ka šāds zems IgG vai IgM līmenis ir saistīts ar nopietnu infekciju riska paaugstināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos

nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības –

gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas

rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B

šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek

internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora

funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa

noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu

(ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fc

receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu

virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju

apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (līdz pat 23 mēnešu mediānajam

atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B

šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar

14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40.

nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā,

gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas

turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās MabThera devas lietošanas. Pacientiem ar GPA vai MPA pēc

divām 375 mg/m

rituksimaba infūzijām reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz

<10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā.

Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, >10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet

līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai

folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg MabThera/m

intravenozas infūzijas veidā vienreiz nedēļā

4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR -

overall response rate

) mērķa pacientu

populācijā bija 48 % (TI

95 %

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR

- complete response

un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR-

partial response

). Plānotā laika mediāna līdz slimības

progresēšanai (TTP -

time to progression

) pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Veicot

apakšgrupu analīzi, ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF

klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %);

augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar > 7 cm diametrā

(53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju,

salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %,

salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju

(AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientu bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski

nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz MabThera terapiju: vecums, dzimums,

limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis,

ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu

smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kam slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes

reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kam kaulu smadzenes nebija skartas (p=0,0186). Šī atradne

neapstiprinājās pakāpju loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi

faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva

slimība.

Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā, 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju lietoja MabThera intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m

nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP

pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, reizi nedēļā 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu

slimību (viens bojājums

10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL lietoja

MabThera 375 mg/m

nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. ORR bija 36 % (TI

95 %

21-51 %;

CR 3 %; PR 33 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8

mēnešiem).

Atkārtota terapija, reizi nedēļā 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo

MabThera terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar MabThera 375 mg/m

nedēļā intravenozas

infūzijas veidā 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus MabThera

terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes

saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI

95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no

5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā MabThera terapijas kursa

(12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas

8 reizes) vai MabThera 375 mg/m

un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja

katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam

(162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas laika mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai

bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz

brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log rank

tests). Pacientu, kam bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija bija ievērojami lielāka

(p < 0,0001

Chi

kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana

ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar

CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001,

log rank

tests). Vidējais atbildes reakcijas

ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p=0,029,

log rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP

grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas,

no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie

rezultāti apkopoti 8. tabulā.

8. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana,

N

Novērošanas

laika

mediāna,

mēneši

ORR, %

CR,

%

TTF/PFS/ EFS

mediāna,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

TTP mediāna:

14,7

33,6

P<0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

TTF mediāna: 2,6

gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

PFS mediāna: 28,8

Nav sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši 74

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-IFN,

EFS mediāna: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu

progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai

R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja

1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti iekļauti MabThera balstterapijas saņemšanai

(n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

sākotnējiem raksturlielumiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera

infūziju 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai

maksimāli divu gadu garumā.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no

randomizācijas, balstterapijas ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva

klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez

slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (9. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar MabThera tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem

kritērijiem — dzīvildzi bez notikuma (

event-free survival

; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas

terapijai (

time to next anti-lymphoma treatment

; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (

time to

next chemotherapy

; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (

overall response rate

; ORR)

primārajā analīzē (9. tabula).

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna) apstiprināja

MabThera balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un TNCT (9.

tabula).

9. tabula.

Efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera balstterapija salīdzinājumā ar

novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas

mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

(novērošanas mediāna: 25

mēneši)

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna: 9,0

gadi)

Novērošana

N=513

MabThera

N=505

Novērošana

N=513

MabThera

N=505

Primārā efektivitāte

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (mediāna)

4,06 gadi

10,49 gadi

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,50 (0,39; 0,64)

50 %

0,61 (0,52; 0,73)

39 %

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

log-rank

p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,89 (0,45; 1,74)

11 %

1,04 (0,77; 1,40)

-6 %

Dzīvildze bez notikuma (mediāna)

38 mēneši

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,54 (0,43; 0,69)

46 %

0,64 (0,54; 0,76)

36 %

TNLT (mediāna)

6,11 gadi

log-rank

p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,61 (0,46; 0,80)

39 %

0,66 (0,55; 0,78)

34 %

TNCT (mediāna)

9,32 gadi

log-rank

p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,60 (0,44; 0,82)

40 %

0,71 (0,59; 0,86)

39 %

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

55 %

74 %

61 %

79 %

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95 % TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

(CR/CRu) rādītājs*

48 %

67 %

53 %

67 %

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95 % TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (

not reached

), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT: laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās

apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (

<

60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2

vai >= 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes

uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes

rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr

grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/ grūti

ārstējamu folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP

(ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231) vai MabThera un CHOP (R-CHOP,

n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības

stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika

randomizēti otrajā posmā saņemt MabThera balstterapiju (n=167) vai tikt novēroti (n=167). MabThera

balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja

ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc

31 mēnešu sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas mediānu, R-CHOP, salīdzinot ar CHOP,

nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu (skatīt

10. tabulu).

10. tabula.

Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP

(31 mēnešu novērošanas mediāna), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

mazināšanās

1)

Primāra

efektivitāte

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības

pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas biežums; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija

Pacientiem, kuri tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, vidējais novērošanas laiks bija 28

mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera radīja klīniski nozīmīgu un

statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas

balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p < 0,0001

log rank

tests).Vidējais PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar

14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot

Cox

regresijas analīzes, progresējošas slimības vai

nāves risks samazinājās par 61 % ar MabThera balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 %

TI; 45 %-72 %). Pēc Kaplāna-Maijera aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc

12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās

dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu

(p=0,0039

log rank

tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI;

22 %-75 %).

11. tabula.

Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (28 mēnešu novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

laika mediāna līdz gadījumam (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

Novērošana

(N = 167)

MabThera

(N=167)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

Kopējā dzīvildze

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

terapijai

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Dzīvildze bez slimības

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

37,5

51,9

52,8

37,8

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

71 %

46 %

64 %

54 %

55 %

56 %

NR: netika sasniegts;

: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

MabThera balstterapijas guvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no

sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR

vai PR) (11. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja vidējo PFS pacientiem ar atbildes

reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem,

p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS

51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera

balstterapija nodrošināja nozīmīgu guvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes

reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu

apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

pieaugušajiem

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g.v.) ar difūzu,

lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

novērošanas mediāna ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija

bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez traucējuma palielināšanos

(primārās efektivitātes rādītājs, kur par traucējumu uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu

vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna-Meijera dzīvildzes bez slimības

izpausmēm vidējais rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP

terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 %

R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika

veikta, pamatojoties uz 60 mēnešu novērošanas mediānu, apstiprināja R-CHOP priekšrocības,

salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas rādītāji, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības,

atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga

atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028). Slimības

progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un

kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka anti-peles antivielas (HAMA), tās netika

konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas antivielas pret zālēm (ADA), 1,1 %

(4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

recidivējošu/rezistentu HLL pēc nejaušības principa saņēma vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns,

25 mg/m

, ciklofosfamīds, 250 mg/m

, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai MabThera

kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā MabThera lietoja devā 375 mg/m

vienu dienu pirms

ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m

. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju

uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no

recidivējošas/rezistentas HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC,

407 FC) pirmās izvēles pētījumā (12.a.un 12.b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC)

recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (13. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc 48,1 mēnešu novērošanas mediāna, vidējā PFS R-FC grupā bija

55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests). Kopējās dzīvildzes analīzes

rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu

(p = 0,0319,

log rank

tests) (12.a. tabula).

Analizējot pēc sākotnējā slimības riska, ieguvums PFS

izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (t. i., pēc Binē A–C stadijas)

(12.b. tabula).

12.a. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats ar MabThera plus FC salīdzinājumā ar FC

monoterapiju –48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera vidējā laika līdz

gadījumam (mēneši) rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 409)

R-FC

(N=408)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Kopējā dzīvildze

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

nPR vai PR)

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

<0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu.

NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

12.b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – 48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (DFS)

Pacientu skaits

Riska attiecība

(95 % TI)

p vērtība

(Wald tests,

nav

koriģēta)

FC

R-FC

Binē A stadija

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binē C stadija

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu slimību dzīvildze bez slimības progresēšanas mediāna (primārais

mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002,

log rank

tests).

Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visiem apakšgrupās analizētiem pacientiem atbilstoši

sākotnējam slimības riskam. Tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos

R-FC grupā, salīdzinot ar FC grupu.

13. tabula.

Recidivējošas/rezistentas hroniskas limfoleikozes ārstēšana – MabThera un FC,

salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats (25,3 mēnešu

novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 276)

R-FC

(N=276)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

Kopējā dzīvildze

51,9

0,2874

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

nPR, vai PR)

58,0

69,9

0,0034

CR rādītājs

13,0

24,3

0,0007

Atbildes reakcijas ilgums

27,6

39,6

0,0252

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

0,0024

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Chi kvadrāta testu.

*: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams

**: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/rezistentu HLL

ārstēšanai MabThera lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM,

bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgu

ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi

atbalsta MabThera lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, iepriekš ārstētiem ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (tai

skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 18 gadiem) ar iepriekš neārstētu

progresējušas stadijas CD20 pozitīvu DLBŠL/BL/BAL/BLL tika veikts daudzcentru, nemaskēts,

randomizēts pētījums par tikai

Lymhome Malin B

(LMB) shēmas ķīmijterapiju (kortikosteroīdi,

vinkristīns, ciklofosfamīds, metotreksāts lielā devā, citarabīns, doksorubicīns, etopozīds un trīs

līdzekļu [metotreksāta/citarabīna/kortikosteroīda] intratekāla terapija) vai LMB ķīmijterapiju

kombinācijā ar MabThera. Progresējusi slimības stadija tika definēta kā slimība III stadijā ar

paaugstinātu LDH līmeni (“B-high”, [LDH līmenis vairāk nekā divreiz augstāks par klīnikā noteikto

augšējo normas robežu pieaugušajiem (> Nx2)]) vai jebkāda slimība IV stadijā, vai BAL. Pacienti tika

randomizēti terapijai vai nu ar LMB ķīmijterapiju, vai ar sešām MabThera intravenozām infūzijām

375 mg/m

ĶVL devā kombinācijā ar LMB ķīmijterapiju (pa divām infūzijām katrā no abiem

indukcijas terapijas kursiem un pa vienai infūzijai katrā no abiem konsolidācijas terapijas kursiem)

atbilstoši LMB shēmai. Efektivitātes analīzē tika iekļauti dati par 328 randomizētiem pacientiem, no

kuriem viens par 3 gadiem jaunāks pacients saņēma MabThera kombinācijā ar LMB ķīmijterapiju.

Demogrāfiskās un slimības īpašības pētījuma sākumā abās terapijas grupās – LMB (LMB

ķīmijterapija) un R-LMB (LMB ķīmijterapija ar MabThera) – bija līdzsvarotas. Pacientu vecuma

mediāna LMB un R-LMB grupā bija attiecīgi 7 un 8 gadi. Abās terapijas grupās aptuveni puse

pacientu atbilda B klasei (50,6 % LMB un 49,4 % R-LMB grupā), bet 39,6 % pacientu – C1 klasei, bet

C3 klasē LMB un R-LMB grupā bija attiecīgi 9,8 % un 11,0 % pacientu. Saskaņā ar Mērfija (

Murphy

klasifikāciju vairums pacientu bija vai nu ar BL III stadijā (45,7 % LMB un 43,3 % R-LMB grupā),

vai arī ar BAL ar negatīvu atradi CNS (21,3 % LMB un 24,4 % R-LMB grupā). Mazāk nekā pusei

pacientu (45,1 % abās terapijas grupās) slimība bija izplatījusies kaulu smadzenēs, un vairumam

pacientu (72,6 % LMB un 73,2 % R-LMB grupā) slimība nebija skārusi CNS. Primārais efektivitātes

mērķa kritērijs bija EFS (dzīvildze bez notikuma iestāšanās), kur notikums tika definēts kā pirmais

iestājies notikums no šāda saraksta: progresējoša slimība, recidīvs, sekundārs ļaundabīgs audzējs,

jebkāda cēloņa izraisīta nāve vai atbildes reakcijas trūkums, ko pierāda dzīvotspējīgu šūnu atrade

atlieku materiālā pēc otrā CYVE kursa. Sekundārie mērķa kritēriji bija OS un CR (pilnīga remisija).

Iepriekš paredzētā starpposma analīzē pēc novērošanas mediānas aptuveni 1 gada tika novērota

klīniski būtiska primārā mērķa kritērija – ESF – uzlabošanās, un aplēstā 1 gada EFS sastopamība

R-LMB grupā bija 94,2 % (95 % TI: 88,5 % - 97,2 %), bet LMB grupā – 81,5 % (95 % TI:

73,0 % - 87,8 %), savukārt koriģētā Koksa RA bija 0,33 (95 % TI: 0,14 – 0,79). Pēc NDMK

(neatkarīgās datu monitorēšanas komitejas) ieteikuma, kas bija balstīts uz šiem rezultātiem,

nejaušinātā iedalīšana grupās tika pārtraukta un LMB grupas pacientiem ļāva mainīt terapijas grupu un

saņemt MabThera.

Primārā efektivitātes analīze tika veikta par 328 randomizētiem pacientiem ar novērošanas mediānu

3,1 gads. Rezultāti ir norādīti 14. tabulā.

14. tabula.

Pārskats par primārās efektivitātes rezultātiem (ITT populācijā)

Analīze

LMB

(N = 164)

R-LMB

(N=164)

EFS

28 notikumi

10 notikumi

Vienpusēja

log-rank

testa p vērtība 0,0006

Koriģētā Koksa RA 0,32 (90 % TI: 0,17; 0,58)

3 gadu EFS

sastopamība

82,3 %

(95 % TI: 75,7 %; 87,5 %)

93,9 %

(95% TI: 89,1 %; 96,7 %)

OS

20 nāves gadījumi

8 nāves gadījumi

Vienpusēja

log-rank

testa p vērtība 0,0061

Koriģētā Koksa RA 0,36 (95 % TI: 0,16; 0,81)

3 gadu OS

sastopamība

87,3 %

(95 % TI: 81,2 %; 91,6 %)

95,1 %

(95 % TI: 90,5 %; 97,5 %)

CR sastopamība

93,6 % (95 % TI: 88,2%; 97,0%)

94,0 % (95 % TI: 88,8 %; 97,2 %)

Primārā efektivitātes analīze liecināja, ka MabThera pievienošana LMB ķīmijterapijai rada labvēlīgu

ietekmi uz EFS salīdzinājumā ar tikai LMB ķīmijterapiju, un Koksa regresijas analīzē, veicot

korekciju pēc nacionālās grupas, histoloģijas un terapeitiskās klases, EFS RA bija 0,32 (90 % TI:

0,17 – 0,58). Lai gan abās terapijās grupās CR sasniegušo pacientu skaits būtiski neatšķīrās, MabThera

pievienošana LMB ķīmijterapijai labvēlīgi ietekmēja arī sekundāro mērķa kritēriju OS, un OS RA bija

0,36 (95 % TI: 0,16 – 0,81).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi, kā arī pediatriskā

populācijā vecumā no dzimšanas brīža līdz < 6 mēnešiem ar CD20 pozitīvu difūzu lielo B šūnu

limfomu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar

nepietiekamu atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem tika demonstrēts pivotālā, randomizētā, kontrolētā,

dubultmaskētā daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākām

ANF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs

reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem.

MabThera lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas

infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg MabThera vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc

pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaikus perorāli saņēma attiecīgi pa

60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes

reakciju 24. nedēļā, daļa. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa

kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šai laikā 81 % pacientu, kas

sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma MabThera atklātā pētījuma paplašinājuma

protokola ietvaros.

MabThera pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu

vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar ANF-alfa

inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem MabThera nav indicēts, jo

drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar MabThera nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību

un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti

MabThera kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu daļu, kuri sasniedza vismaz

20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksātu vienu

pašu (15. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs

neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita

vai slimības statusa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas

individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs

novērtējums, nespējas indeksa lielums (VNA), sāpju novērtējums un C-reaktīvais proteīns (mg/dl).

15. tabula.

1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritērija parametru (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX

MabThera + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N=201

N=298

ARK20

ARK50

ARK70

36 (18 %)

11 (5 %)

3 (1 %)

153 (51 %)

80 (27 %)

37 (12 %)

Atbildes reakcija

pēc EULAR

klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

44 (22 %)

193 (65 %)

Vidējās DAS

izmaiņas

-0,34

-1,83

† rezultāti 24. nedēļā

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤0,0001

Visos pētījumos ar MabThera un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka

slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar

metotreksātu (15. tabula). Līdzīgā veidā visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc

Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem izteikti vairāk tika sasniegta ar MabThera ārstētiem

pacientiem, ko ārstēja ar MabThera + metotreksātu, salīdzinot tikai ar metotreksātu ārstētiem

pacientiem (15. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija

Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais

Sharp

vērtējuma (mKSV) rādītājs un tā komponenti, erozijas vērtējuma rezultāts un locītavas spraugas

sašaurināšanās vērtējuma rezultāts.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem ANF

inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi

mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56

nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma MabThera vai nu kā

glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākai daļai

pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar MabThera/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56

nedēļu laikā (16. tabula).

16. tabula. 1. pētījumā iegūtie rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada

(mITT populācijā)

Placebo+MTX

MabThera+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo

stāvokli:

Modificētais kopējais

Sharp

vērtējuma

rādītājs

2,30

1,01*

Eroziju vērtējuma rādītājs

1,32

0,60*

Locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējuma

rādītājs

0.98

0,41**

Pacientu daļa bez rentgenogrāfiski konstatētām

izmaiņām

46 %

53 %, NN

Pacientu daļa bez erozīvām izmaiņām

52 %

60 %, NN

150 pacienti, kuri 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTX + MTX kursu.

* p <0,05 ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nenozīmīgi.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā

pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma

MabThera kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu

progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami

lielākai pacientu daļai pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Uz fiziskajām funkcijām un dzīves kvalitāti attiecīgie rezultāti

Nozīmīga nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) vērtējuma samazināšanās tika

novērota pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar

metotreksātu. Ar MabThera ārstēto pacientu daļa, kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga

atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par

> 0,22) arī bija lielāka par pacientu daļu, kurus ārstēja tikai ar metotreksātu (17. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami

uzlabojās gan fiziskās veselības vērtējuma (FVV), gan garīgās veselības vērtējuma (GVV) rezultāts

(pēc SF-36). Turklāt nozīmīgi lielāka pacientu daļa sasniedza šo vērtējumu rezultātu MKNA

(17. tabula).

17. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījuma 24. nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

(2 x 1000 mg)

Vidējās HAQ-DI izmaiņas

n=201

n=298

-0,4

MKNA % pēc HAQ-DI

20 %

51 %

Vidējās izmaiņas pēc

FACIT-T

-0,5

-9,1

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

n=197

n=294

MKNA % pēc SF-36 FVV

13 %

48 %

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

MKNA % pēc SF-36 PVV

20 %

38 %

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001.

MKNA HAQ-DI ≥0,22, MKNA SF-36 FVV >5,42, MKNA SF-36 PVV >6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

Pacientiem, kuri seropozitīvi uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto

peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar MabThera kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta

pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuri negatīvi uz abām antivielām).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar MabThera ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz

autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija

seropozitīvi uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka

iespēja sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (18. tabula). Šie konstatētie

fakti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte uz autoantivielām arī ievērojami palielināja iespēju

sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā

bija 2 – 3 reizes lielāka iespēja sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem

pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās rezultāts pēc DAS28-ESR

(1. attēls).

18. tabula.

Kopējā efektivitāte atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

24. nedēļa

48. nedēļa

Seropozitīvi

(n=514)

Seronegatīvi

(n=106)

Seropozitīvi

(n=506)

Seronegatīvi

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

20,9*

Atbildes reakcija pēc

EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Vidējās izmaiņas pēc

DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā

* p<0,05, **p<0,001 un ***p<0,0001.

1. attēls. DAS28-ESR rezultāta izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu

statusa pirms terapijas sākuma)

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus

Vairākus kursus ilga ārstēšana ar MabThera un metotreksāta kombināciju izraisīja stabilu klīnisko RA

pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas pēc ACR, DAS28-ESR un

EULAR vērtējuma, kas bija novērojamas visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota

stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda pēc HAQ-DI vērtējuma iegūtais rezultāts un

pacientu daļa, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI

rezultāta).

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (visiem

pacientiem visu vizīšu laikā 24 nedēļas pēc katra kursa) pacientiem ar nepietiekamu

atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3095 (12,7 %) pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija pozitīva

ADA atrade pēc terapijas ar MabThera. Lielākai daļai pacientu ADA rašanās nebija saistīta ar klīniskā

stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. ADA klātbūtne

var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas

turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (GPA) un mikroskopiska poliangiīta (MPA) ārstēšanas klīniskā

pieredze

Remisijas indukcija pieaugušajiem

GPA/MPA 1. pētījumā kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu GPA (75 %)

un MPA (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo

kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3 – 6 mēnešus, vai MabThera (375 mg/m

) reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti

ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās

saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas

glikokortikoīda) terapiju dienā 1 – 3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā,

nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo

zāļu lietošanas sākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas sasniegšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā

Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un

glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža

bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka MabThera ir līdzvērtīga ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu

remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (19. tabula).

Efektivitāti konstatēja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (20. tabula).

19. tabula. To pieaugušo pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem

mēnešiem (plānotās ārstēšanas grupa*)

MabThera

(n

99)

Ciklofosfamīds

(n

98)

Ārstēšanas atšķirība

(MabThera- Ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %b TI

3,2 %, 24,3 %) a

TI = ticamības intervāls

* Sliktākā gadījuma aprēķins

Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (

3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža (

20 %).

95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, veicot starpposma efektivitātes analīzi.

20. tabula. Pilnīga remisija pēc sešiem mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

MabThera

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI

95 %)

Visi pacienti

n=99

n=98

Pirmreizēji

diagnosticētie

n=48

n=48

Recidīvs

n=51

n=50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

Pirmreizēji

diagnosticētie

60,4 %

64,6 %

− 4,2 % (− 23,6;

15,3)

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināti sliktākie rezultāti.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

MabThera grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu

sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc

tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12

mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim

MabThera grupā konstatēja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Laboratoriskās analīzes

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kopumā 23/99 (23 %) ar MabThera ārstēto pacientu

18. mēnesī bija pozitīva ADA atrade. Nevienam no 99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem nebija

pozitīva ADA atrade skrīninga laikā. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pozitīvai ADA

atradei nebija šķietamas tendences vai negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Balstterapija pieaugušajiem

Prospektīvā, daudzcentru, kontrolētā, nemaskētā pētījumā 117 pacienti (88 ar GPA, 24 ar MPA un 5 ar

tikai nierēs lokalizētu, ar ANCA saistītu vaskulītu) slimības remisijas fāzē tika randomizēti grupās

azatioprīna (59 pacienti) vai MabThera (58 pacienti) lietošanai. Pētījumā iekļautie pacienti bija

vecumā no 21 līdz 75 gadiem, un viņiem bija pirmreizēji diagnosticēta vai recidivējoša slimība

pilnīgas remisijas fāzē pēc kombinētās terapijas ar glikokortikoīdiem un pulsveida ciklofosfamīda

devām. Vairumam pacientu diagnozes noteikšanas brīdī vai slimības gaitā bija pozitīva ANCA atrade;

histoloģiski apstiprināts nekrotizējošs mazo asinsvadu vaskulīts ar GPA vai MPA klīnisko fenotipu vai

tikai nierēs lokalizēts ar ANCA saistīts vaskulīts, vai abas diagnozes.

Remisijas indukcijas terapija ietvēra intravenozu prednizonu, kas tika ievadīts atbilstoši pētnieka

ieskatam un pirms kura dažiem pacientiem tika ievadītas metilprednizolona pulsa devas, un

ciklofosfamīda pulsa devas, līdz tika panākta slimības remisija pēc 4-6 mēnešiem. Šajā brīdī un ne

vēlāk par 1 mēnesi pēc pēdējās ciklofosfamīda pulsa devas, pacienti tika randomizēti grupās, lai lietotu

vai nu MabThera (divas 500 mg i.v. infūzijas ar divu nedēļu starplaiku (1. dienā un 15. dienā), kam

sekoja i.v. 500 mg deva ik pēc 6 mēnešiem 18 mēnešus), vai azatioprīnu (iekšķīga deva 2 mg/kg dienā

12 mēnešus, tad 1,5 mg/kg dienā 6 mēnešus, un tad – 1 mg/kg dienā 4 mēnešus (terapija tika

pārtraukta pēc šiem 22 mēnešiem)). Prednizona deva tika pakāpeniski samazināta un terapija tika

turpināta mazā devā (aptuveni 5 mg dienā) vismaz 18 mēnešus pēc randomizācijas. Prednizona devas

pakāpeniskā samazināšana un lēmums pārtraukt prednizona lietošanu pēc 18. mēneša tika atstāts

pētnieka ziņā.

Visi pacienti tika novēroti līdz 28. mēnesim (10 vai 6 mēneši pēc pēdējās attiecīgi MabThera infūzijas

vai azatioprīna devas). Visiem pacientiem, kuriem CD4+ T limfocītu skaits bija mazāks par 250/mm

bija jāveic

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas profilakse.

Primārā mērķa rādītājs bija nopietna recidīva rādītājs 28. mēnesī.

Rezultāti

28. mēnesī nopietns recidīvs (kas tika definēts kā vaskulīta aktivitātes klīnisko un/vai laboratorisko

pazīmju atkārtota rašanās ([BVAS] > 0), kas varēja izraisīt orgānu mazspēju vai bojājumu vai būt

bīstama dzīvībai) bija radies 3 pacientiem (5 %) MabThera grupā un 17 pacientiem (29 %) azatioprīna

grupā (p=0,0007). Viegls recidīvs (nebija bīstams dzīvībai un nebija saistīts ar nopietnu orgānu

bojājumu) bija radies septiņiem pacientiem MabThera grupā (12 %) un astoņiem pacientiem

azatioprīna grupā (14 %).

Kumulatīvā sastopamības biežuma līknes liecināja, ka MabThera terapiju saņemošajiem pacientiem

laiks līdz pirmajam nopietnajam recidīvam bija lielāks, sākot no 2. mēneša, un ka šī tendence

saglabājās līdz 28. mēnesim (3. attēls).

3. attēls.

Pirmā nopietnā recidīva kumulatīvā sastopamība laika gaitā

Pacientu skaits ar nopietnu recidīvu

Azatioprīns

Rituksimabs

Riskam pakļauto pacientu skaits

Azatioprīns

Rituksimabs

Piezīme: Ja 28. mēnesī pacientam nebija radies notikums, pacients tika cenzēts.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju ADA radās pavisam 6/34 (18 %) pacientu MabThera terapijas

grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju pozitīvai ADA atradei nebija šķietamas tendences vai

negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Pediatriskā populācija

Granulomatoze ar poliangiītu (GPA) vai mikroskopisks poliangiīts (MPA)

Pētījums WA25615 (PePRS) bija daudzcentru, nemaskēts, vienas grupas, nekontrolēts pētījums par

25 pediatriskiem pacientiem (vecumā no ≥ 2 līdz < 18 gadiem) ar smagu, aktīvu GPA vai MPA.

Pacietnu procentuālā daļa ar pirmo

nopietno recidīvu

Azatioprīns

Rituksimabs

Cenzēts

Dzīvildze (mēneši)

Pētījumā iesaistīto pacientu vecuma mediāna bija 14 gadi (diapazons: 6-17 gadi), un vairums pacientu

(20/25 [80 %]) bija sieviešu dzimuma. Pētījuma sākumā 19 pacientiem (76 %) bija GPA, bet

6 pacientiem (24 %) bija MPA. Iesaistoties pētījumā, 18 pacientiem (72 %) bija pirmreizēji

diagnosticēta slimība (13 pacienti ar GPA un 5 pacienti ar MPA), bet 7 pacientiem – recidivējoša

slimība (6 pacienti ar GPA un 1 pacients ar MPA).

Pētījuma plānojumā bija sākotnēja 6 mēnešus ilga remisijas inducēšanas fāze ar vismaz 18 mēnešus

ilgu novērošanas fāzi, kas kopumā varēja ilgt līdz 54 mēnešiem (4,5 gadiem). Pirms pirmās MabThera

intravenozās infūzijas pacientiem bija jāsaņem intravenozi vismaz 3 metilprednizolona devas

(30 mg/kg dienā, nepārsniedzot 1 g/dienā). Ja tas bija klīniski indicēts, pacientiem varēja intravenozi

ievadīt metilprednizolona papildu dienas devas (līdz trīs devām). Remisijas inducēšanas shēmu

veidoja četras vienu reizi nedēļā intravenozi ievadītas MabThera infūzijas 375 mg/m

ķermeņa

virsmas laukuma pētījuma 1., 8., 15. un 22. dienā kombinācijā ar prednizolonu iekšķīgi vai prednizonu

1 mg/kg dienā (maksimāli 60 mg/dienā), un līdz 6. mēnesim dienas deva tika pakāpeniski samazināta

līdz 0,2 mg/kg (maksimāli 10 mg/dienā). Pēc remisijas inducēšanas fāzes

PVAS

remisijas uzturēšanai,

slimības (arī progresējošas slimības vai uzliesmojuma) aktivitātes kontrolei vai pirmās remisijas

sasniegšanai 6. mēnesī un turpmāk, pacienti pēc pētnieka ieskatiem varēja saņemt nākamās MabThera

infūzijas.

Visi 25 pacienti saņēma visas četras vienu reizi nedēļā intravenozi ievadītās 6 mēnešu remisijas

inducēšanas fāzes infūzijas. Kopā 24 no 25 pacientiem pabeidza vismaz 18 mēnešus ilgo novērošanas

fāzi.

Šī pētījuma mērķis bija noteikt MabThera drošumu, FK rādītājus un efektivitāti pediatriskiem

pacientiem ar GPA vai MPA (vecumā no ≥ 2 līdz < 18 gadiem). Pētījuma efektivitātes mērķa kritēriji

bija izzinoši un tika noteikti galvenokārt ar Pediatriskā vaskulīta aktivitātes skalu (

Pediatric Vasculitis

Activity Score – PVAS

) (21. tabula).

Glikokortikoīda kumulatīvā (intravenozā un perorālā) deva līdz 6. mēnesim

Pētījumā WA25615 protokolā definētās perorālā steroīda devas pakāpeniskas samazināšanas laikā

divdesmit četriem no 25 pacientiem (96 %) perorālā glikokortikoīda deva līdz 6. mēnesim tika

pakāpeniski samazināta līdz 0,2 mg/kg dienā (vai 10 mg dienā vai mazākai devai, izvēloties mazāko

vērtību).

Perorālā glikokortikoīda kopējās lietošanas mediānas samazinājums tika novērots laikā no 1. nedēļas

(mediāna = 45 mg prednizona ekvivalenta deva [IQR: 35 – 60]) līdz 6. mēnesim (mediāna = 7,5 mg

[IQR: 4-10]), un tas turpmāk saglabājās arī līdz 12. mēnesim (mediāna = 5 mg [IQR: 2-10]) un

18. mēnesim (mediāna = 5 mg [IQR: 1-5]).

Terapija novērošanas periodā

Kopējā pētījuma periodā pacienti saņēma no 4 līdz 28 MabThera infūzijām (līdz 4,5 gadiem [53,8

mēnešiem] ilgi). Pacienti saņēma līdz 375 mg/m

x 4 MabThera, aptuveni ik pēc 6 mēnešiem pēc

pētnieka ieskatiem. Pavisam 17 no 25 pacientiem (68 %) 6. mēnesī vai pēc tā, līdz pētījuma vispārējai

slēgšanai, saņēma papildu rituksimaba terapiju, 14 no šiem 17 pacientiem papildu rituksimaba terapiju

saņēma laikā no 6. līdz 18. mēnesim.

21. tabula. Pētījums WA25615 (PePRS) – PVAS remisija līdz 1., 2., 4., 6., 12. un 18. mēnesim

Pētījuma vizīte

Pacientu skaits ar atbildes reakciju atbilstoši

PVAS

remisijas kritērijiem

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

n=25

95% TI

1. mēnesis

0,0 %; 13,7%

2. mēnesis

1 (4,0 %)

0,1 %; 20,4 %

4. mēnesis

5 (20,0 %)

6,8 %; 40,7 %

6. mēnesis

13 (52,0 %)

31,3 %; 72,2 %

12. mēnesis

18 (72,0 %)

50,6 %; 87,9 %

18. mēnesis

18 (72,0 %)

50,6 %; 87,9 %

PVAS

remisija tika definēta kā 0 punktu

PVAS

skalā un glikokortikoīda dienas deva, kas pakāpeniski samazināta

līdz 0,2 mg/kg (vai 10 mg dienā – izvēloties mazāko vērtību), vērtēšanas brīdī

Efektivitātes rezultāti ir pētnieciski, un šo mērķa kritēriju novērtēšanai netika veikti formāli statistikas testi.

MabThera terapija (375 mg/m2 x 4 infūzijas) līdz 6. mēnesim visiem pacientiem bija vienāda. Terapija

novērošanas periodā pēc 6. mēneša tika veikta pēc pētnieka ieskatiem.

Laboratoriskie izmeklējumi

Visā pētījuma laikā ADA radās pavisam 4/25 pacientiem (16 %). Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem

ar pozitīvu ADA atradi netika novērota nosliece uz blakusparādībām.

Pediatriskos klīniskajos pētījumos par GPA un MPA ADA nebija šķietamas tendences vai negatīvas

ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par MabThera lietošanu

pediatriskiem pacientiem ar smagu, aktīvu GPA vai MPA vecumā līdz 2 gadiem. Informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas klīniskā pieredze

PV 1. pētījums (pētījums ML22196)

MabThera efektivitāte un drošums kombinācijā ar īslaicīgu, mazu devu glikokortikoīdu (prednizona)

terapijas kursu šajā randomizētā, nemaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā tika vērtēta pirmreizēji

diagnosticētiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu pemfigu (74 pacienti ar

pemphigus vulgaris

[PV] un 16 pacienti ar

pemphigus foliaceus

[PF]). Pacienti bija vecumā no 19 līdz 79 gadiem un

iepriekš nebija saņēmuši terapiju pemfiga ārstēšanai. Atbilstoši Hārmana (

Harman

) kritērijiem PV

pacientu populācijā vidēji smaga slimība bija 5 (13 %) pacientiem MabThera grupā un 3 (8 %)

pacientiem parastās devas prednizona grupā, bet smaga slimība bija 33 (87 %) pacientiem MabThera

grupā un 33 (92 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā.

Pacienti tika stratificēti pēc slimības smaguma pakāpes pētījuma sākumā (vidēji smaga vai smaga) un

attiecībā 1:1 randomizēti grupās MabThera un prednizona lietošanai mazā devā vai prednizona

lietošanai parastā devā. Pacienti, kuri randomizēti MabThera grupā, pirmo MabThera 1000 mg

intravenozo infūziju saņēma pētījuma 1. dienā kombinācijā ar perorāli lietotu prednizonu 0,5 mg/kg

dienā, vidēji smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 3 mēnešu laikā vai perorāli

lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 6 mēnešu

laikā, un otrā MabThera 1000 mg intravenozā infūzija tika veikta pētījuma 15. dienā. MabThera

500 mg balstdevas infūzijas tika veiktas pētījuma 12. un 18. mēnesī. Pacienti, kuri randomizēti

prednizona parastās devas grupā, sākotnēji saņēma perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā vidēji

smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 12 mēnešu laikā vai perorāli lietotu

prednizonu 1,5 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 18 mēnešu laikā.

MabThera grupas pacienti slimības recidīva gadījumā varēja saņemt MabThera 1000 mg papildu

infūziju kombinācijā ar prednizona lietošanas atsākšanu vai devas palielināšanu. Balstterapijas un

recidīva devas infūzijas drīkstēja ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.

Pētījuma primārais mērķis bija pilnīga remisija (pilnīga epitelializācija un jaunu un/vai stabilu

bojājumu neesamība) 24. mēnesī, nelietojot prednizona terapiju vismaz 2 mēnešus (

CRoff

≥ 2 mēneši).

PV 1. pētījuma rezultāti

Pētījums pierādīja, ka MabThera un mazas devas prednizona kombinācijas grupā 24. mēnesī bija

statistiski nozīmīgi labāks

CRoff

≥ 2 mēnešu rādītājs nekā parastās devas prednizona grupā (skatīt

22. tabulu).

22. tabula. To PV pacientu procentuālais skaits, kuriem 24. mēnesī bija panākta pilnīga

remisija, vismaz divus mēnešus nelietojot kortikosteroīdu terapiju (ārstēt paredzēto

pacientu populācijā – PV)

Rituksimabs +

prednizons

N=38

Prednizons

N=36

p vērtība

95 % TI

Reaģējušo pacientu

skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

34 (89,5%)

10 (27,8%)

< 0,0001

61,7 %

(38,4; 76,5)

p vērtība iegūta Fišera eksakto vērtību testā ar p vidusintervāla korekciju

95 % ticamības intervāls ir koriģēts Ņūkomba (

Newcombe

) intervāls.

Pacientu skaits, kuri lietoja rituksimabu kopā ar mazas devas prednizonu un vai nu pārtrauca

prednizona terapiju vai saņēma minimālas devas terapiju (prednizona deva 10mg vai mazāk dienā),

salīdzinot ar parastās devas prednizonu pacientiem 24 mēneša terapijas periodā, pierāda MabThera

ietekmi uz steroīdu lietošanas samazināšanu (4. attēls).

4. attēls.

Pacientu skaits, kuri pārtrauca vai saņēma minimālu kortikosteroīdu (≤10mg/dienā)

terapiju laika gaitā

Post hoc retrospektīva laboratoriskā analīze

Pēc 18 mēnešiem kopumā 19/34 (56 %) ar MabThera ārstēto PV pacientu bija pozitīva ADA atrade.

ADA rašanās PV pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, klīniskā nozīme nav zināma.

PV 2. pētījums (pētījums WA29330)

Randomizētā, dubultmaskētā, dubultslēptā, aktīvu salīdzinājuma zāļu daudzcentru pētījumā MabThera

un mikofenolāta mofetila (MMF) efektivitāte un drošums tika salīdzināts pacientiem ar vidēji smagu

un smagu PV, kuri pētījuma sākumā perorāli saņēma prednizonu 60-120 mg/dienā vai līdzvērtīgas

zāles (1,0-1,5 mg/kg/dienā) un kuriem līdz pētījuma 1. dienai deva tika samazināta līdz 60 mg vai 80

mg/dienā. Pacientiem PV diagnoze bija apstiprināta iepriekšējo 24 mēnešu laikā un bija pierādījumi

par vidēji smagu vai smagu slimību (kas definēta kā kopējais vērtējums

pemphigus

slimības skartā

laukuma indekss,

Pemphigus Disease Area Index

PDAI,

aktivitātes skalā ≥ 15).

135 pacienti tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar MabThera 1000 mg 1. dienā, 15. dienā, 24. nedēļā

un 26. nedēļā, vai arī ar perorālu MMF 2 g dienā 52 nedēļas kombinācijā ar 60 mg vai 80 mg perorāla

prednizona, lai līdz 24. nedēļai prednizona devu samazinātu līdz 0 mg dienā.

Primārais efektivitātes mērķis šajā pētījumā bija noteikt MabThera efektivitāti 52. nedēļā

salīdzinājumā ar MMF, vērtējot šo zāļu spēju 52 nedēļas ilgā terapijā panākt ilgstošu pilnīgu remisiju,

kas definēta kā sadzijuši ādas bojājumi un jaunu aktīvu ādas bojājumu neesamība (t.i., vērtējums

PDAI

aktivitātes skalā 0) brīdī, kad kortikosteroīdu deva ir 0 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienā, un

saglabāt šādu atbildes reakciju vismaz 16 secīgas nedēļas.

PV 2. pētījuma rezultāti

Šajā pētījumā tika pierādīts MabThera pārākums pār MMF kombinācijā ar perorāla kortikosteroīda

devas samazināšanas kursu, panākot pacientiem ar PV 52. nedēļā ≥ 16 nedēļas ilgu PR bez

kortikosteroīda lietošanas (23. tabula). Vairumam pacientu mITT populācijā diagnoze bija pirmreizēja

(74 %), bet 26 % pacientu bija hroniska slimība (saslimšanas ilgums ≥ 6 mēneši un iepriekš saņemta

terapija PV ārstēšanai).

23. tabula. PV pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem 52. nedēļā bija panākta vismaz

16 nedēļas ilga stabila pilnīga remisija bez kortikosteroīda lietošanas (modificēta

ārstēt paredzēto pacientu populācija)

MabThera

(N=62)

(N=63)

Starpība (95 % TI)

p vērtība

Pacientu ar atbildes

reakciju skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

25 (40,3 %)

6 (9,5 %)

30,80 % (14,70 %; 45,15 %)

<0,0001

Pirmreizēji

diagnosticēti

pacienti

Pacienti ar

hronisku slimību

19 (39,6%)

6 (42,9%)

4 (9,1%)

2 (10,5%)

MMF – mikofenolāta mofetils; TI – ticamības intervāls.

Pirmreizēji diagnosticēti pacienti = saslimšanas ilgums < 6 mēneši vai iepriekš nav saņemta

terapija PV ārstēšanai.

Pacienti ar hronisku slimību = saslimšanas ilgums ≥ 6 mēneši un iepriekš saņemta terapija PV

ārstēšanai.

p vērtības noteikšanai izmantots

Cochran-Mantel-Haenszel

tests.

Visu sekundāro rādītāju (tai skaitā perorālā kortikosteroīda kumulatīvās devas, slimības paasinājumu

kopējā skaita, ar veselību saistīto dzīves kvalitātes izmaiņu, kas noteiktas ar Dermatoloģisko dzīves

kvalitātes indeksu) analīze apliecināja MabThera statistiski ticamus rezultātus, salīdzinot ar MMF.

Testējot sekundāros mērķa kritērijus, tika kontolēta mutiplicitāte.

Glikokortikoīda iedarbība

Perorāli lietotā kortikosteroīda kumulatīvā deva bija nozīmīgi mazāka pacientiem, kurus ārstēja ar

MabThera. Prednizona kumulatīvās devas mediāna (minimums; maksimums) 52. nedēļā bija 2775 mg

(450; 22180) MabThera grupā un 4005 mg (900; 19 920) MMF grupā (p=0,0005).

Slimības paasinājumi

Slimības paasinājumu kopējais skaits bija nozīmīgi mazāks pacientiem kurus ārstēja ar MabThera,

salīdzinot ar MMF (attiecīgi 6 un 44, p<0,0001), un MabThera grupā bija mazāk tādu pacientu, kuriem

bija vismaz viens slimības paasinājums (attiecīgi 8,1 % un 41,3 %).

Laboratoriskie izmeklējumi

Līdz 52. nedēļai pozitīva atrade ADA testā bija pavisam 20/63 (31,7 %) ar MabThera ārstēto PV

pacientu (19 gadījumos terapijas ierosināta un 1 gadījumā – terapijas pastiprināta antivielu veidošanās).

PV 2. pētījumā nosakāmam ADA līmenim šķietami nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai

efektivitāti.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma pieaugušajiem

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai

vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100 –

500 mg/m

MabThera devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL

), specifiskā klīrensa (CL

ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slogs, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V

) rādītāji bija

attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktais vidējais MabThera terminālais eliminācijas

pusperiods bija 22 dienas (6,1 - 52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un

izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas MabThera CL

atšķirības datos par 161

pacientu, kas lietoja 375 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19

pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL

. Tomēr saglabājās liela individuālas

atšķirības ietekme uz CL

pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V

atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V

(27,1 % un 19,0 %)

atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53 – 2,32 m

) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija

relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO veiktspējas statuss neietekmēja MabThera

farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka MabThera devas pielāgošana jebkādam pārbaudītam

saistītam kritērijam neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

MabThera 375 mg/m

deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem

ar NHL, kas nebija saņēmuši MabThera, radīja vidējo C

pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5 –

996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3 – 6 mēnešus pēc pēdējās zāļu

ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m

MabThera intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37

pacientiem ar NHL, vidējā C

palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16

– 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171 – 1177 µg/ml robežās) pēc astotās

infūzijas.

MabThera farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m

kombinācijā ar 6 CHOP

ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas MabThera monoterapijā novērotām.

DLBŠL/BL/BAL/BLL pediatriskiem pacientiem

Klīniskajā pētījumā par pediatrisko DLBŠL/BL/BAL/BLL farmakokinētika (FK) tika pētīta apakškopā,

ko veidoja 35 pacienti vecumā no 3 gadiem. Abās vecuma grupās (≥ 3 līdz < 12 gadiem un ≥ 12 līdz

< 18 gadiem) FK bija līdzīga. Pēc divām MabThera intravenozām infūzijām 375 mg/m

katrā no

abiem indukcijas terapijas cikliem (1. un 2. cikls), kam sekoja pa vienai MabThera intravenozai

infūzijai 375 mg/m

katrā no konsolidācijas terapijas cikliem (3. un 4. cikls) augstākā maksimālā

koncentrācija tika novērota pēc ceturtās infūzijas (2. cikla), kad ģeometriskā vidējā vērtība bija

347 μg/ml, kam turpmāk sekoja zemākas ģeometriskās vidējās maksimālās koncentrācijas (4. ciklā:

247 μg/ml). Šīs dozēšanas shēmas gadījumā saglabājās līmenis pirms nākamās devas lietošanas

(ģeometriskās vidējās vērtības: 41,8 μg/ml (pirms 2. cikla devas; pēc 1 cikla), 67,7 μg/ml (pirms

3. cikla devas, pēc 2 cikliem) un 58,5 μg/ml (pirms 4. cikla devas, pēc 3 cikliem)). Puseliminācijas

perioda mediāna pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 gadiem bija 26 dienas.

MabThera FK īpašības pediatriskiem pacientiem ar DLBŠL/BL/BAL/BLL un pieaugušiem pacientiem

ar NHL bija līdzīgas.

FK dati pacientiem vecuma grupā no ≥ 6 mēnešiem līdz < 3 gadiem nav pieejami, toties prognozējot

populācijas FK šajā vecuma grupā ļauj secināt, ka sistēmiskā iedarbība (AUC, C

trough

) ir līdzīga ≥ 3

gadu vecuma grupai (24. tabula). Mazāks sākotnējais audzēja lielums ir saistīts ar lielāku iedarbību,

mazāķu klīrensa laika dēļ, tomēr, sistēmiskās iedarbības radītāji dažādu audzēju lielumiem bija

efektīvas iedarbības robežās un bija pieņemams drošuma profils.

24. tabula. Prognozētie FK rādītāji pediatriskiem pacientiem ar

DLBŠL/BL/BAL/BLL lietojot

rituksimaba dozēšanas shēmu

Vecuma grupa

≥ 6 mēneši līdz < 3

gadi

≥ 3 to < 12 gadi

≥ 12 līdz < 18 gadi

pirms

(µg/ml)

47,5 (0,01-179)

51,4 (0,00-182)

44,1 (0,00-149)

1-4 cikli

(µg*dienā/ml)

13501 (278-31070)

11609 (135-31157)

11467 (110-27066)

Rezultāti atspoguļoti, kā mediāna rādītāji (min – maks); C

pirms

noteikts pirms 4, cikla devas.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m

MabThera, devu palielinot līdz

500 mg/m

katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem

ar HLL. Vidējā C

(N=15) bija 408 µg/ml (97 – 764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m

infūzijas,

un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14 – 62 dienu robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg MabThera infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais

pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23

l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l

(robežās no 1,7 līdz 7,51 l). Grupu farmakokinētiskas analīzes par vienādiem datiem deva līdzīgas

vidējās vērtības sistēmiskam klīrensam un pusperiodam - attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Grupu

farmakokinētiskās analīzēs atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākie saistītie kritēriji, lai

izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL

vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski būtiskām un devas pielāgošana nav vajadzīga.

Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu

Četru pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ir vērtēta pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu

intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visu šo pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika

ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās

devas infūzijas vidējā rituksimaba C

serumā bija robežās no 157 līdz 171

g/ml, bet 2 x 1000 mg

lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341

g/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā C

bija

robežās no 183 līdz 198

g/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404

g/ml (ievadot 2 x 1000 mg).

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un

no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas

vidējā C

bija par 16 - 19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētika tika vērtēta pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām

pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā

rituksimaba C

serumā bija 170 - 175

g/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no

317 līdz 370

g/ml. Pēc otrās infūzijas C

bija 207

g/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās

no 377 līdz 386

g/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais

terminālais pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām

(ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK parametri bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji, salīdzinot ar ANF neatbilstoši reaģējošās grupās pēc tādas pašas devu

shēmas (2 x 1000 mg i/v ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā

– 369

g/ml un vidējam terminālam pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu (GPA) un mikroskopisks poliangiīts (MPA)

Pieaugušo populācija

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes datus 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu

un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m

MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas),

aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9 – 49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116 – 0,726 l/dienā

robežās) un 4,50 l (2,25 – 7,39 l robežās). Maksimālā koncentrācija pirmo 180 dienu laikā (C

minimālā koncentrācija 180. dienā (C180) un kumulatīvais laukums zem līknes 180 dienu laikā

(AUC180) bija attiecīgi (mediāna [diapazons]) 372,6 (252,3-533,5) µg/ml, 2,1 (0-29,3) µg/ml un

10 302 (3653-21 874) µg/ml*dienas. Rituksimaba FK rādītāji pieaugušiem pacientiem ar GPA vai

MPA šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 25 bērniem (6-17 g.v.) ar GPA un MPA, kuri

saņēma 375 mg/m

MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātā terminālā eliminācijas

pusperioda mediāna bija 22 dienas (1 – 42 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes

tilpums bija attiecīgi 0,221 l/dienā (0, 0996 - 0,381 l/dienā robežās) un 2,27 l (1,43 - 3,17 l robežās).

Maksimālā koncentrācija pirmo 180 dienu laikā (C

), minimālā koncentrācija 180. dienā (C180) un

kumulatīvais laukums zem līknes 180 dienu laikā (AUC180) bija attiecīgi (mediāna [diapazons])

382,8 (270,6-513,6) µg/ml, 0,9 (0-17,7) µg/ml un 9787 (4838-20 446) µg/ml*dienas. Rituksimaba FK

rādītāji pediatriskiem pacientiem ar GPA vai MPA bija līdzīgi kā pieaugušajiem ar GPA vai MPA,

ņemot vērā ĶVL ietekmi uz klīrensu un izkliedes tilpumu.

Pemphigus vulgaris

FK rādītāji pieaugušiem pacientiem ar PV, kuri saņēma 1000 mg MabThera 1., 15., 168. un 182. dienā,

ir apkopoti 25. tabulā.

25. tabula.

Populācijas FK pieaugušiem PV pacientiem PV 2. pētījumā

Rādītājs

Infūzijas cikls

1. cikls – 1000 mg

1. dienā un 15. dienā

N=67

2. cikls – 1000 mg

168. dienā un 182. dienā

N=67

Terminālais eliminācijas pusperiods (dienas)

Mediāna

(Diapazons)

21,0

(9,3-36,2)

26,5

(16,4-42,8)

Klīrenss (l/dienā)

Vidējais

(Diapazons)

(159-1510)

(128-454)

Centrālais izkliedes tilpums (l)

Vidējais

(Diapazons)

3,52

(2,48-5,22)

3,52

(2,48-5,22)

Pēc pirmajām divām rituksimaba ievadīšanas reizēm (1. un 15. dienā, kas atbilst 1. ciklam) tā FK

rādītāji pacientiem ar PV bija līdzīgi rādītājiem, kādi novēroti pacientiem ar GPA/MPA un pacientiem

ar RA. Pēc pēdējām divām ievadīšanas reizēm (168. un 182. dienā, kas atbilst 2. ciklam) rituksimaba

klīrenss samazinājās, bet centrālais izkliedes tilpums nemainījās.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas

pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg

lielu devu (ārstēšana 20 - 50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli.

Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos

orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa samazināšanās jaundzimušiem

dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja

reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes

pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās

sistēmas orgāniem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

nātrija citrāts (E331)

polisorbāts 80 (E433)

nātrija hlorīds

nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) (E524)

sālsskābe (pH pielāgošanai) (E507)

ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp MabThera un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas

sistēmām.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

36 mēneši.

Sagatavotās zāles

Pēc aseptiskas atšķaidīšanas nātrija hlorīda šķīdumā

0,9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

30 dienas, uzglabājot temperatūrā 2 °C - 8 °C, un m vēl papildus 24 stundas temperatūrā līdz 30 °C.

Pēc aseptiskas atšākidīšanas D-glikozes šķīdumā

5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24

stundas 2 °C - 8 °C, un vēl papildus 12 stundas istabas temperatūrā.

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots

nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti

uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta

atšķaidīšana ir veikta, ievērojot kontrolētus un validētus aseptikas noteikumus.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakonā ir 100 mg

rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā ir 2 flakoni.

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakonā ir 500 mg

rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MabThera ir iesaiņots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo MabThera daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils,

pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens

šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu,

maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā

šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus,

jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles

nesatur nogulsnes, un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

EU/1/98/067/001

MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

EU/1/98/067/002

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab).

Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7ml rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas

ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu

suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums ar pH 5,2 - 5,8 un osmolalitāti

300 - 400 mOsmol/kg.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

MabThera lietošana indicēta pieaugušajiem ar nehodžkina limfomu (NHL).

MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai

kombinācijā ar ķīmijterapiju.

MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz

indukcijas terapiju.

MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

4.2.

Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Devas

Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta

ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1400 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.

Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera

deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera

intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz

veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva.

Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas

ciklos.

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma

(intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.

MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai

subkutānas injekcijas veidā. 1400 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai nehodžkina

limfomas (NHL) ārstēšanai.

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir pirmajā ciklā MabThera intravenozā zāļu

forma 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera subkutānā zāļu

forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā līdz 8 ciklus ilgi.

MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikoīdu komponenta

ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru

limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc

2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai

vai maksimāli divus gadus (kopā 12 ievadīšanas reizes).

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru

limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc

3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai

vai maksimāli divus gadus (kopā 8 ievadīšanas reizes).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir šāda: pirmajā ciklā MabThera

intravenozā zāļu forma: 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera

subkutānā zāļu forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā. Kopā 8 cikli.

MabThera ievada katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes

intravenozas infūzijas.

MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu

nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju,

jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Subkutānas injekcijas

MabThera 1400 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni

5 minūtes. Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei

jāpievieno tieši pirms injekcijas.

MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt

zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.

Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.

MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams

injicēt citā vietās.

Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.

Intravenozās infūzijas veikšana

Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju

šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas

numurs.

4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu

reģistrētajām indikācijām

nehodžkina limfomas ārstēšana

(stiprums 1400 mg) un

hroniskas

limfoleikozes ārstēšana

(stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt

MabThera intravenozās zāļu formas ZA.

Pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais

vai nākošais recidīvs pēc ķīmijterapijas nav ieteicama ārstēšana ar MabThera subkutāno zāļu formu

monoterapijas veidā, jo subkutānās ievadīšanas reizi nedēļā drošums nav pierādīts.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas

(PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie

simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana

jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par

neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver

neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu,

JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML,

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un

MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.

Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai

citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas

ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju

saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās

MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos

ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim,

drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīgs smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām

un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt

saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju,

hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu

intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas

vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja

vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē

īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc

(skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc

sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi

jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes

izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti

izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (

25 x 10

/l), kuriem

varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie

pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma

samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā,

ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 10

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas

jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas

parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska

reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram,

epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās

izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par

reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu

atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera

ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.

Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77 % pacientu, kas ārstēti ar

MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms,

ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir

atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna

līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī

glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu

atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50 % pacientu, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar

MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija

galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un

apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas.

Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas

reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera

subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu

formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.

Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera

deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu

saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera

intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās

infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera

intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz

veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu

formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes

speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr

jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī

premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu

paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.

Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas

simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits

< 75 x 10

/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera

intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram

veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami

pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8.

apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju

attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera intravenozo zāļu formu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju,

tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo pacientu saņēma arī citotoksisku

ķīmijterapiju. Visiem pacientiem pirms MabThera terapijas uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B

(VHB) skrīnings. Tajā ir jāiekļauj vismaz HBsAg un HBcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām

vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu

vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko

rezultātu (HBsAg vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem,

šie pacienti jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu

vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par PML gadījumiem, pēcreģistrācijas laikā lietojot MabThera intravenozo

zāļu formu NHL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu

kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL nav pētīts,

un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt

inaktivētas vakcīnas, tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt vājāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera

intravenozās zāļu formas monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem,

bija mazāka atbildes reakcija uz vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %)

Keyhole Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 69%, vērtējot antivielu titra

palielināšanos vairāk par 2 reizēm).

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas un vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.

Lietošana vienlaicīgi ar MabThera neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez

tam nebija acīmredzamas fludarabīna un ciklofosfamīda ietekmes uz MabThera farmakokinētiku.

Pacientiem ar cilvēka antipeļu antivielu vai antivielu pret zāļvielu (

human anti-mouse

antibody/anti-drug antibody

; HAMA/ADA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības

reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

pretapaugļošanās metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG imūnglobulīni šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos

pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi

kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem

zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota

pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera,

izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās

mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu

ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba vai rekombinantas cilvēka

hialuronidāzes (rHuPH20) ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus,

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka

MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Šajā apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera lietošanu onkoloģijā.

Informāciju, kas saistīta ar autoimūno slimību indikācijām, lūdzu, skatīt MabThera intravenozās zāļu

formas zāļu aprakstā.

Drošuma profila kopsavilkums

Izstrādes programmas laikā MabThera subkutānās zāļu formas drošuma profils bija līdzīgas tā

intravenozās zāļu formas drošumaprofilam, izņemot vietējās ādas reakcijas.

Pacientiem, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu, vietējās ādas reakcijas, tai skaitā reakcijas

injekcijas vietā, radās ļoti bieži. Trešās fāzes pētījumā SABRINA (BO22334) par vietējām ādas

reakcijām ziņoja līdz 20 % pacientu, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu. Biežākās vietējās

ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija eritēma injekcijas vietā (13 %), sāpes

injekcijas vietā (7 %) un tūska injekcijas vietā (4%). Pēc subkutānas ievadīšanas novērotie traucējumi

bija viegli vai vidēji smagi, izņemot vienu pacientu, kuram novēroja 3. intensitātes pakāpes vietēju

ādas reakciju (izsitumus injekcijas vietā) pēc pirmās MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas

reizes (2. ciklā). Jebkādas pakāpes vietējas ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā

visbiežāk novēroja pirmājā subkutānās terapijas cikla laikā (2. ciklā), kam sekoja otrais, un ar

turpmākajām injekcijām sastopamība samazinājās.

Pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas aprakstītās nevēlamās blakusparādības

Ar MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanu saistītu akūtu reakciju risku pētīja divos atklātos

klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar folikulāru limfomu indukcijas terapijas un

balstterapijas posmā (SABRINA/ BO22334) un tikai balstterapijas posmā (SparkThera/ BP22333).

Klīniskajā pētījumā SABRINA par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām (≥ 3. pakāpe) pēc

MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas ziņots diviem pacientiem (2%). Šie traucējumi bija 3.

pakāpes izsitumi injekcijas vietā un sausa mute. Klīniskajā pētījumā SparkThera nav iegūta

informācija par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas laikā

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapijā (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas

terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežākā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ar infūzijām

saistītas reakcijas, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu

sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāka

par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ar infūziju saistītas reakcijas (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas

sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

kardiovaskulāri traucējumi, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 1. tabulā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz < 1/10), retāk

1/1000 līdz < 1/100), reti (

1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar

noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības

sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādītas kolonnā "nav zināmi".

Nevēlamo blakusparādību sarasts tabulā

1. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

MedDRA

orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas,

vīrusu

infekcijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts B

nopietna vīrusa

infekcija

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocito-

pēnija

anēmija,

pancitopēnija,

granulocito-

pēnija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadeno-

pātija

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstinā-

šanās serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas

reakcijas

angioneirotiskā

tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma

slimība

ar infūziju

saistīta akūta,

atgriezeniska

trombocito-

pēnija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa masas

samazināšanās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstinā-

šanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Nervu sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta

jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas

sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija,

sejas nerva

paralīze

kraniāla

neiropātija

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru

izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

smagas

pakāpes

redzes

zudums

Ausu un

labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

MedDRA

orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Sirds funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

4 un 6

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraven-

trikulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

steno-

kardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbības

traucējumi

4 un 6

sirds

mazspēja

4 un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

bronhu

spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, elpas

trūkums, klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu

slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

slikta dūša

vemšana,

caureja, sāpes

vēderā, rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

rīkles

kairinājums

vēdera

palielinā-

šanās

perforācija

kuņģa un

zarnu traktā

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

nieze, izsitumi,

alopēcija

nātrene,

svīšana, svīšana

naktī,

ādas

bojājums

smagas

bullozas ādas

reakcijas,

Stīvensa-Džo

nsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms)

Skeleta-muskuļ

u un saistaudu

sistēmas

bojājumi

paaugstināts

tonuss,

mialģija,

artralģija,

muguras sāpes,

kakla sāpes,

sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru

mazspēja

MedDRA

orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

drudzis, drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

vairāku orgānu

mazspēja

sāpes

infūzijas

vietā

Izmeklējumi

pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām.

Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/rezistentas HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu „Infekcijas” turpmāk.

– skatīt arī apakšpunktu „Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības” turpmāk.

– skatīt arī apakšpunktu „Ar infūziju saistītas reakcijas” turpmāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas.

– radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un

galvenokārt bija saistītas ar infūzijas izraisītām reakcijām.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem ziņots kā par nevēlamām blakusparādībām klīnisko pētījumu

laikā, tomēr MabThera grupās ziņots par līdzīgu vai mazāku sastopamību, salīdzinot ar

kontrolgrupām: hematotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi,

pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās MabThera intravenozās zāļu formas klīniskos pētījumos, un tie

galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie

simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā

tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles

kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, elpas trūkums, dispepsija,

astēnija un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram,

bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu

reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku

trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram,

stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagi sirdsdarbības traucējumi (sirds mazspēja,

miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana), plaušu tūska, vairāku orgānu mazspēja, audzēja

sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar

infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo intravenozo infūziju laikā, un

astotajā MabThera (ietverošās) terapijas ciklā tie rodas <1 % pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

MabThera izraisa B šūnu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā bija saistīta ar

samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kuri saņēma MabThera

monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums

novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu. Divus gadus ilgas

terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera

terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai

paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā

ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss (PML) un vīrsuhepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī

letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par

vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kuri saņēma

MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un

kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās,

lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros MabThera monoterapiju lietoja 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības

radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes)

neitropēniju ziņots 4,2 %, par anēmiju – 1,1 %, bet par trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera

2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu, leikopēnijas (5%, salīdzinot ar 2%, 3./4. pakāpe)

un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas

radās reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā

pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %,

salīdzinot ar CHOP 79 %), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14%; R-CHOP 97 %,

salīdzinot ar CHOP 88 %) radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka

neitropēnijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar

lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.

Anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies

vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas.

MabThera pētījumos pacientiem ar Valdenstrema (

Waldenstrom

) makroglobulinēmiju pēc ārstēšanas

uzsākšanas novērota pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar

hiperviskozitāti un saistītiem simptomiem. IgM līmenis pēc tā paaugstināšanās atjaunojās līdz vismaz

sākotnējam līmenim 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un

visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes

aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā

3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, un

novērošanas grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām nevēlamām

blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja,

miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērošanas grupā.

Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds

aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru

plandīšanās/mirgošanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP

grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija

saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu

vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu

blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju,

sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās.

Elpošanas sistēma

Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, daži no kuriem beigušies letāli.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kurus ārstēja ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda

laikā.

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu

trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera lietoja

kopā ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskajā pētījumā, kurā vērtēja MabThera balstterapiju recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērošanas, gan MabThera grupā vidējais IgG

līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērošanas grupā vidējais IgG

līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. Divu gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērošanas grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Īpašas pacientu grupas – MabThera monoterapija

Gados vecāki cilvēki (

65 g.v.)

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem

(<65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība šajās abās grupās bija

līdzīga.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā (jebkuras pakāpes un 3./4. pakāpes NBP).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

MabThera subkutānās zāļu formas klīniskajā pētījumā SABRINA (BO22334) trijiem pacientiem

subkutānā zāļu forma nejauši tika ievadīta intravenozi (maksimālā rituksimaba deva bija 2780 mg),

taču nevēlamu ietekmi nenovēroja.

Pacienti pēc pārdozēšanas vai medikamentozās terapijas kļūdas ir stingri jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas

blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai

līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas

rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.

MabThera subkutānā zāļu forma satur rekombinantu cilvēka hialuronidāzi (rHuPH20) – enzīmu, ko

izmanto ar to vienlaicīgi ievadīta savienojuma izkliedes un absorbcijas pastiprināšanai pēc subkutānas

ievadīšanas.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B

šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek

internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna, un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora

funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa

noteiktu citotoksiskumu (

complement-dependent cytotoxicity

; CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un

antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (

antibody-dependent cellular cytotoxicity

; ADCC), ko nosaka

viens vai vairāki Fc

receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts,

ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (mediāni līdz pat 23 mēnešus atlabšanas

periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja tūlītēju B šūnu skaita

samazināšanos perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu

intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties, sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas

lielākai daļai pacientu novēroja skaita atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar

metotreksātu.

Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā

Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā

pamatota ar datiem, kas iegūti III fāzes klīniskā pētījumā (SABRINA BO22334), kurā piedalījās

pacienti ar folikulāru limfomu (FL), un Ib fāzes devas noskaidrošanas/devas apstiprināšanas klīniskajā

pētījumā (SparkThera BP22333), kurā piedalījās pacienti ar FL. Klīniskā pētījuma BP22333 rezultāti

ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā.

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

Divposmu, III fāzes, starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, kontrolētā, atklātā klīniskā pētījumā

piedalījās pacienti ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, un tajā pētīja MabThera subkutānās zāļu

formas farmakokinētisko īpašību līdzvērtīgumu, kā arī efektivitāti un drošumu kombinācijā ar CHOP

un CVP, salīdzinot ar MabThera intravenozo zāļu formu kombinācijā ar CHOP un CVP.

Pētījuma pirmā posma mērķis bija noskaidrot rituksimaba subkutāno devu, kas ļāva panākt ar

MabThera intravenozo zāļu formu salīdzināmu MabThera subkutānās zāļu formas C

pirms nākamās devas

seruma līmeni, lietojot ik pēc 3 nedēļām kā daļu no indukcijas terapijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pirmajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=127) ar CD20 pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas

folikulāro limfomu.

Otrajā posmā mērķis bija iegūt papildu datus par rituksimaba subkutānās zāļu formas efektivitāti un

drošumu salīdzinājumā ar rituksimaba intravenozo zāļu formu, subkutāni lietojot pirmajā posmā

noteikto devu 1400 mg. Otrajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=283) ar CD20

pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas folikulāro limfomu.

Kopumā pētījuma plānojums abos posmos bija identisks, un pacienti tika randomizēti šādās divās

ārstēšanas grupās:

MabThera subkutānā zāļu forma (n=205): pirmajā ciklā lietota MabThera intravenozā zāļu

forma un 7 ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai

CVP ķīmijterapijas cikliem, tos ievadot ik pēc 3 nedēļām.

MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma.

MabThera subkutāno zāļu formu lietoja fiksētā devā pa 1400 mg.

Pacienti, kuriem tika panākta vismaz daļēja atbildes reakcija (PR –

partial response

), turpināja

pētījumu ar MabThera subkutānās zāļu formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām

24 mēnešus;

MabThera intravenozā zāļu forma (n=205): astoņi MabThera intravenozās zāļu formas cikli

kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai CVP ķīmijterapijas cikliem, ievadot ik pēc 3 nedēļām.

MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma.

Pacienti, kuriem tika panākta vismaz PR, turpināja pētījumu ar MabThera intravenozās zāļu

formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām 24 mēnešus.

Galvenie efektivitātes rezultāti 410 pacientu apvienotajā analīzē pētījuma SABRINA 1. un 2. posmā ir

norādīti 2. tabulā.

2. tabula.

Galvenie efektivitātes rezultāti pētījumā SABRINA (BO22334) (populācija, kurai

paredzēta ārstēšana)

Apvienotie 1. un 2. posma dati

n = 410

Rituksimaba

intravenozi ievadāmā

forma

(n = 205)

Rituksimaba

subkutāni ievadāmā

forma

(n = 205)

ORR

a

Aprēķinātais rādītājs

84,49

% (n = 174)

84,4

% (n = 173)

95 % TI

[79,2

%, 89,5

%]

[78,7

%, 89,1

%]

CRR

a

Aprēķinātais rādītājs

31,7

% (n = 65)

32,2

% (n = 66)

95 % TI

[25,4

%, 38,6

%]

[25,9

%, 39,1

%]

PFS

b

Pacientu daļa ar PFS

notikumu

34,6

% (n = 71)

31,7

% (n = 65)

Riska attiecība (95 % TI)

0,90 [0,64

%, 1,26

%]

ORR – (

Overall Response Rate);

kopējā atbildes reakcija

CRR – (

Complete Response Rate

); pilnīga atbildes reakcija

PFS - Dzīvildze bez progresēšanas (pacientu daļa ar notikumu, slimības progresēšanu/recidīvu vai jebkādu letālu iznākumu)

a

– indukcijas terapijas beigās

– galīgās analīzes laikā (58 mēnešu novērošanas mediāna)

Pētniecisko analīžu rezultāti liecināja, ka atbildes reakcijas rādītāji ĶVL, ķīmijterapijas veida un

dzimuma apakšgrupās būtiski neatšķīrās no rādītājiem ITT populācijā.

Imunogenitāte

MabThera subkutānās zāļu formas izstrādes programmā iegūtie dati liecina, ka antirituksimaba

antivielu (ADA) veidošanās pēc subkutānas lietošanas ir salīdzināma ar to veidošanos pēc

intravenozas lietošanas. Pētījumā SABRINA (BO22334) ārstēšanas izraisītu vai veicinātu

antirituksimaba antivielu sastopamība bija reta un līdzīga intravenozās un subkutānās zāļu formas

grupās (attiecīgi 1,9 %, salīdzinot ar 2 %). Ārstēšanas izraisītu vai veicinātu anti-rHuPH20 antivielu

sastopamība bija 8 % intravenozās zāļu formas grupā un 15 % subkutānās zāļu formas grupā, un

nevienam no pacientiem ar konstatētu pozitīvu anti-rHuPH20 antivielu statusu netika konstatēts

pozitīvs neitralizējošo antivielu statuss.

Kopējais to pacientu proporcionālais daudzums, kuriem tika atklātas anti-rHuPH20 antivielas,

novērošanas perioda laikā palika nemainīgs abās terapijas grupās. Anti-rituksimaba antivielas vai

anti-rHuPH20 antivielu veidošanās klīniskā nozīme pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas

nav zināma.

Antirituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielu klātbūtne redzami neietekmēja drošumu vai efektivitāti .

Klīniskā pieredze par MabThera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu nehodžkina

limfomas gadījumā

Folikulāra limfoma

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas

8 reizes), vai MabThera 375 mg/m

un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja

katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā terapiju saņēma un efektivitāti analizēja 321 pacientam (162

R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Mediānais pacientu novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP

terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju –

laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log-rank

tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija R-CVP

grupā (80,9 %) bija ievērojami lielāka (p < 0,0001

Chi

kvadrāta

tests), salīdzinot ar CVP grupu

(57,2%). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei,

salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001,

log-rank

tests).

Mediānais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5

mēneši (p < 0,0001,

log-rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, liecināja par būtisku klīnisku

ieguvumu (p=0,029,

log-rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9% pacientiem

R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas,

no laika atkarīgo rādītāju, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru klīnisko pētījumu galvenie

rezultāti apkopoti 3. tabulā.

3. tabula.

Četru III fāzes randomizētu klīnisko pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc

MabThera lietošanas kopā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas

gadījumā, galveno rezultātu apkopojums

Klīniskais

pētījums

Ārstēšana,

N

Mediānais

novērošanas

ilgums,

mēneši

ORR, %

CR,

%

Mediānā

TTF/PFS/EFS,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Mediānais TTP:

14,7

33,6

P<0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

Mediānais TTF: 2,6

gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Mediānā PFS: 28,8

Nav sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši 74

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-IFN,

Mediānā EFS: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm (

Event Free Survival

TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez progresēšanas (

Progression-Free Survival

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (

Time to Treatment Failure

OS rādītājs – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu

progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai

R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja

1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai

novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem slimības

rādītājiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera infūziju 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu

garumā.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no

randomizācijas, balstterapija ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu izraisīja

klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez

slimības progresēšanas (PFS) — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (4. tabula).

Nozīmīgu ieguvumu no balstterapijas ar MabTherakonstatēja arī attiecībā uz sekundārajiem mērķa

kritērijiem — dzīvildzi bez notikuma (EFS), laiku līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (

time to next

anti-lymphoma treatment

; TNLT), laiku līdz nākamajai ķīmijterapijai (

time to next chemotherapy

TNCT) un kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR) primārajā analīzē (4. tabula).

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna )

apstiprināja MabThera balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un

TNCT (4. tabula).

4. tabula.

Efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera balstterapija salīdzinājumā ar

novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas

mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

(novērošanas mediāna: 25

mēneši)

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna: 9,0

gadi)

Novērošana

N=513

MabThera

N=505

Novērošana

N=513

MabThera

N=505

Primārā efektivitāte

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (mediāna)

4,06 gadi

10,49 years

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,50 (0,39; 0,64)

50 %

0,61 (0,52; 0,73)

39 %

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

log-rank p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

Dzīvildze bez notikuma (mediāna)

38 mēneši

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,54 (0,43; 0,69)

46 %

0,64 (0,54; 0,76)

36 %

TNLT (mediāna)

6,11 gadi

log-rank p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,61 (0,46; 0,80)

39 %

0,66 (0,55; 0,78)

34 %

TNCT (mediāna)

9,32 gadi

log-rank p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95 % TI)

riska mazināšanās

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

55 %

74 %

61 %

79 %

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95 % TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

(CR/CRu) rādītājs*

48 %

67 %

53 %

67 %

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95 % TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (

not reached

), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT: laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās

apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (

<

60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2

vai >= 3), indukcijas terapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas

kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR/CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās

analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem,

tomēr paraugkopas bija mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, III fāzes pētījumā 465 pacientus ar

recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu randomizēja pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar

CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231), vai MabThera un CHOP

(R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu

un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacientus, kuri sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas

terapijas, randomizēja otrajā posmā MabThera balstterapijai (n=167) vai novērošanai (n=167).

MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma,

ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abās klīniskā pētījuma daļās.

Pēc 31 mēnešusākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas mediānu R-CHOP, salīdzinot ar

CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt

5. tabulu).

5. tabula.

Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

R-CHOP (31 mēnešui novērošanas mediāna)

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

samazināšanās

1)

Primāra

efektivitāte

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

rādītāji tika aprēķināti, kā riska attiecības.

pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams (

not available

); ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR:

daļēja atbildes reakcija.

Pacientiem, kurus randomizēja pētījuma balstterapijas fāzei, mediānais novērošanas laiks bija 28

mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera izraisīja klīniski nozīmīgu un

statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas

balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p < 0,0001

log-rank

tests). Mediānā PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot

ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot

Cox

regresijas analīzi, progresējošas slimības vai

nāves risks, lietojot MabThera balstterapiju, samazinājās par 61%, salīdzinot ar novērošanas grupu

(95 % TI; 45 % -72 %). Pēc Kaplāna-Maijera metodes aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs

pēc 12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā.

Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas

grupu (p=0,0039

log-rank

tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI;

22 % -75 %).

6. tabula.

Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (28 mēnešu novērošanas mediāna)

Efektivitātes

raksturlielums

Kaplāna-Meijera

laika mediāna līdz gadījumam rādītājs

(mēneši)

Riska

samazināšanās

Novērošana

(N = 167)

MabThera

(N=167)

Log-rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

Kopējā dzīvildze

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

terapijai

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Dzīvildze bez slimības

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

37,5

51,9

52,8

37,8

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

71 %

46 %

64 %

54 %

55 %

56 %

NR: netika sasniegts;

: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR.

MabThera balstterapijas ieguvumu apstiprināja visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no

indukcijas terapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti

(CR vai PR) (6. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja mediāno PFS pacientiem ar

atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem,

p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 51,9

mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera

balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes

reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu

apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar

difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

novērošanas mediāna ilgums bija aptuveni 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas

attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka

R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības

izpausmēm pagarināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi,

limfomas recidīvu vai progresēšanu, vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001).

Kaplāna-Meijera mediānās dzīvildzes bez slimības izpausmēm rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP

terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41%. Pēc 24

mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā.

Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, ko veica, pamatojoties uz 60 mēnešu novērošanas mediānu,

apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par

32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības,

atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP terapijas efektivitāti, salīdzinot ar CHOP.

Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028).

Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks - par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss,

Ann Arbor

stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un

kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem pārbaudīja HAMA, tās nekonstatēja. No 356 pacientiem, kuriem

pārbaudīja ADA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar FL pēc MabThera vienas subkutānas 375 mg/m

625 mg/m

un 800 mg/m

devas ievadīšanas salīdzināja ar tā farmakokinētiku pēc MabThera

intravenozas 375 mg/m

devas ievadīšanas. Pēc subkutānas ievadīšanas rituksimaba uzsūkšanās ir lēna,

un maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 3 dienas pēc ievadīšanas. Pamatojoties uz

populācijas FK analīzi noteiktā absolūtā biopieejamība ir 71 %. Subkutāno devu intervālā no

375 mg/m

līdz 800 mg/m

rituksimaba kopējā iedarbība palielinājās proporcionāli devai.

Farmakokinētiskie rādītāji, piemēram, klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods, abām

zāļu formām bija salīdzināmi.

Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera)

Divposmu, Ib fāzes klīniskais pētījums, lai pētītu MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētiku,

drošumu un panesamību balstterapijas laikā pacientiem ar folikulāru limfomu (FL). Pētījuma 2. posmā

balstterapijas laikā MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā 1400 mg devā ar subkutānu injekciju

ievadīja pēc vismaz viena MabThera intravenozās zāļu formas cikla FL slimniekiem, kuriem iepriekš

bija atbildes reakcija uz MabThera intravenozo zāļu formu indukcijas terapijas laikā.

Dati par prognozētām mediānām C

vērtībām MabThera subkutānai zāļu formai un intravenozai zāļu

formai apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera): uzsūkšanās – farmakokinētiskie rādītāji,

salīdzinot MabThera s.c. ar MabThera i.v.

MabThera

subkutāni

MabThera

intravenozi

Prognozētā C

mediāna

(q2m) µg/ml

Prognozētā C

mediāna

(q3m) µg/ml

MabThera subkutānās zāļu formas grupā T

mediāna bija aptuveni 3 dienas, salīdzinot ar

intravenozās zāļu formas grupu, kur T

radās infūzijas beigās vai tuvu tās beigām.

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

Terapiju iepriekš nesaņēmušiem FL slimniekiem pēc pirmā MabThera intravenozās zāļu formas cikla

MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā devā pa 1400 mg subkutāni lietoja 6 ciklus indukcijas

terapijas laikā ar 3 nedēļu starplaiku kombinācijā ar ķīmijterapiju. Rituksimaba C

serumā 7. cikla

laikā abās terapijas grupās bija līdzīga, un ģeometriskās vidējās (CV%) vērtības intravenozās un

subkutānās zāļu formas grupā bija attiecīgi 250,63 (19,01) μg/ml un 236,82 (29,41) μg/ml, savukārt

ģeometrisko vidējo vērtību attiecība (C

max s.c.

max i.v.

) bija 0,941 (90 % TI: 0,872, 1,015).

Izkliede/eliminācija

Klīniskos pētījumos BP22333 un BO22334 iegūtie dati par ģeometrisko vidējo C

pirms nākamās devas

ģeometrisko vidējo AUCτ apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Izkliede/eliminācija – farmakokinētiskie rādītāji, salīdzinot MabThera subkutāno un

intravenozo zāļu formu

Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera)

Ģeometriskā

vidējā C

pirms

nākamās devas

(q2m) µg/ml

Ģeometriskā

vidējā C

pirms

nākamās devas

(q3m) µg/ml

Ģeometriskais

vidējais AUCτ

2.ciklā (q2m)

µg.dienā/ml

Ģeometriskais

vidējais AUCτ

2.ciklā (q3m)

µg.dienā/ml

MabThera

subkutānā zāļu

forma

32,2

12,1

5430

5320

MabThera

intravenozā

zāļu forma

25,9

10,9

4012

3947

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

Ģeometriskās vidējās

pirms nākamās devas

vērtības pirms

devas ievadīšanas 8. ciklā

µg/ml

Ģeometriskās vidējās

AUC vērtības 7. ciklā

µg.dienā/ml

MabThera

subkutānā zāļu

forma

134,6

3778

MabThera

intravenozā

zāļu forma

83,1

2734

Populācijas farmakokinētikas analīzē 403 folikulārās limfomas slimniekiem, kuri saņēma subkutānu

un/vai intravenozu MabThera, vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar

ķīmijterapiju, populācijai tipiski nespecifiska klīrensa (CL

), sākotnējā specifiskā klīrensa (CL

), ko,

domājams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V

) rādītāji bija

attiecīgi 0,194 l dienā, 0,535 l dienā un 4,37 l dienā. Noteiktais mediānais MabThera subkutānās zāļu

formas terminālais eliminācijas pusperiods bija 29,7 dienas (9,9 – 91,2 dienu robežās). Analīzes datu

kopā bija 6003 kvantitatīvi novērtējami paraugi, kas iegūti no 403 pacientiem, kuriem klīniskos

pētījumos BP22333 (3736 paraugi no 277 pacientiem) un BO22334 (2267 paraugi no 126 pacientiem)

rituksimabs ievadīts s.c. un/vai i.v. Divdesmit deviņos (0,48 %) novērojumos pēc devas ievadīšanas

(visi gadījumi klīniskā pētījumā BP22333) zāļu līmenis bija mazāks par kvantitīvās novērtēšanas

robežu. Trūkstošu kovarianču mainīgo lielumu nebija, izņemot B šūnu skaitu pētījuma sākumā. Dati

par audzēja slodzi terapijas sākumā bija pieejami tikai klīniskā pētījumā BO22334.

Īpašas pacientu grupas

Klīniskā pētījuma BO22334 septītajā ciklā ir aprakstīta ķermeņa lieluma ietekme uz rituksimaba

iedarbības intensitātes atšķirību, lietojot subkutāno zāļu formu (pa 1400 mg ik pēc trim nedēļām) un

intravenozo zāļu formu (pa 375 mg/m

ik pēc trim nedēļām) – pacientiem ar mazu, vidēju un lielu

ĶVL C

pirms nākamās devas

attiecība bija 2,29, 1,31 un 1,41 (mazs, vidējs un liels ĶVL ir attiecīgi ≤ 1,70;

1,70–1,90; un ≥ 1,90 m

). Atbilstošo AUC

vērtību attiecība bija 1,66, 1,17 un 1,32.

Pierādījumu par klīniski būtisku rituksimaba farmakokinētikas atkarību no vecuma un dzimuma nebija.

Anti-rituksimaba antivielas konstatēja tikai 13 pacientiem un tās neizraisīja klīniski būtisku līdzsvara

stāvokļa klīrensa palielināšanos.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas

pērtiķiem neliecina par citu iedarbību, kā vien sagaidāmo farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanu

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumus veica ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietojot līdz 100 mg/kg lielu devu

(ārstēšana 20. – 50. grūsnības dienā), un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr

novēroja no devas atkarīgu farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanos augļa limfoīdos orgānos, kas

saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem.

B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz

imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba vai rHuPH20 ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās

toksicitātes pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu

reproduktīvās sistēmas orgāniem Bez tam ir pierādīts, ka rHuPH20 neietekmē spermas kvalitāti.

Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm rHuPH20 izraisīja augļa masas samazināšanos un

implantācijas zudumu tad, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība pārsniedza cilvēkam terapijas laikā

panākto.

Pierādījumu par dismorfoģenēzi (t.i., teratoģenēzi), kas rastos rHuPH20 sistēmiskas iedarbības

rezultātā, nav.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20)

L-histidīns

L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts

α,α-trehalozes dihidrāts

L-metionīns

Polisorbāts 80 (E433)

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nesaderība starp MabThera subkutāno zāļu formu un polipropilēna vai polikarbonāta šļirču materiālu

vai tēraudu nesaturošām pārneses un injekcijas adatām, kā arī polietilēna

Luer

konusveida

aizgriežņiem nav novērota.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

30 mēneši

Pēc pirmās atvēršanas

Pēc pārneses no flakona šļircē MabThera subkutānās zāļu formas šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

48 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 8 stundas 30 °C izkliedētā dienas gaismā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, to sagatavošanai

lietošanai jānotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Par uzglabāšanas laiku lietošanas

laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas apstākļus pēc iepakojuma pirmreizējās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un

sārtu plastmasas noņemamu vāciņu. Flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Vienā kastītē ir viens flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

MabThera ir pildīts sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Flakoniem pievienota noņemama uzlīme ar informāciju par stiprumu, ievadīšanas veidu un zāļu

indikāciju. Pirms zāļu lietošanas uzlīme jānoņem no flakona un jāpielīmē šļircei. Rīkojoties ar šļircēm

un citiem medicīnā lietotiem asiem priekšmetiem, kā arī tos likvidējot, stingri jāievēro šādi

nosacījumi:

adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti;

visas izlietotās adatas un šļirces jāievieto aso priekšmetu tvertnē (pret caurduršanu drošas,

iznīcināmas tvertnes).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/067/003

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab).

Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas

ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu

suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums ar pH 5,2 - 5,8 un osmolalitāti

300 - 400 mOsmol/kg.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un

recidivējošu/rezistentu hronisku limfoleikozi ārstēšanai (HLL). Ir pieejami tikai ierobežoti dati par

efektivitāti un drošumu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā

MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā

ar ķīmijterapiju.

Papildu informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.

Devas un lietošanas veids

MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar

glikokortikoīdiem.

Devas

Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta

ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1600 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.

Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera

deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera

intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz

veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva.

Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas

ciklos.

Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma

(intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.

MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai

subkutānas injekcijas veidā. 1600 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai HLL ārstēšanai.

Lai mazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms terapijas

sākuma ieteicams profilaktiski sākt piemērotu hidratāciju un urikostatisku līdzekļu ievadīšanu.

Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 10

/l, neilgi pirms MabThera ievadīšanas

ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona/prednizolona, lai mazinātu akūtu ar infūziju saistītu

reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rašanās biežumu un smaguma pakāpi.

Ieteicamā MabThera deva kombinācijā ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem

ar recidivējušu/rezistentu slimību ir šāda: pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā ievada MabThera

intravenozo zāļu formu 375 mg/m

devā, bet turpmāk MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā

1600 mg devā injicē katra nākamā cikla 1. dienā (kopā: 6 cikli).

Ķīmijterapija jāievada pēc MabThera ievadīšanas.

Devas pielāgošana terapijas laikā

MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju,

jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Subkutānas injekcijas

MabThera 1600 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni

7 minūtes . Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei

jāpievieno tieši pirms injekcijas.

MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt

zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.

Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.

MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams

injicēt citās vietās.

Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.

Intravenozās infūzijas veikšana

Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju

šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas

numurs.

4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu

reģistrētajām indikācijām

nehodžkina limfomas ārstēšana

(stiprums 1400 mg) un

HLL ārstēšana

(stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt MabThera intravenozās zāļu

formas ZA.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas

(PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie

simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana

jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par

neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver

neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu,

JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML,

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un

MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.

Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas

MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai

citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas

ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.

MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju

saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās

MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos

ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim,

drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīgs smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām

un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt

saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju,

hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu

intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas

vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja

vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē

īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc

(skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc

sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi

jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes

izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti

izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (

25 x 10

/l), kā

piemēram, pacienti ar HLL, kuriem varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma

risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem

pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās

dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 10

Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas

jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas

parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska

reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram,

epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās

izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par

reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu

atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera

ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.

Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77% pacientu, kas ārstēti ar

MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms,

ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir

atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna

līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī

glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu

atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50% pacientu, kas klīniskajos pētījumos ārstēti

MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija

galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un

apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas

reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera

subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu

formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.

Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera

deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu

saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera

intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās

infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.

Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera

intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz

veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu

formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.

Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes

speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr

jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī

premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu

paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.

Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas

simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits

< 75 x 10

/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera

intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram

veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami

pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8.

apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju