Tarceva

Helstu upplýsingar

  • Heiti vöru:
  • Tarceva
  • Lyf við lungum:
  • Mannfólk
  • Lyfjaform:
  • Allópatísk lyf

Skjöl

Staðsetning

  • Fáanlegt í:
  • Tarceva
    Evrópusambandið
  • Tungumál:
  • íslenska

Meðferðarupplýsingar

  • Meðferðarhópur:
  • Antineoplastic lyf,
  • Lækningarsvæði:
  • Krabbamein, Ekki Lítið-Klefi Lunga, Brisi Æxli
  • Ábendingar:
  • Ekki lítinn klefa lungnakrabbamein (NSCLC)Tarceva er einnig ætlað til að skipta viðhald sjúklinga með staðnum háþróaður eða sjúklingum ekki lítið klefi lungnakrabbamein með EGFR að virkja stökkbreytingar og stöðugt sjúkdómur eftir fyrsta lína lyfjameðferð. Tarceva er einnig ætlað til meðferð við sjúklinga með staðnum háþróaður eða sjúklingum ekki lítið klefi lungnakrabbamein eftir bilun í að minnsta kosti einn áður en lyfjameðferð meðferð. Í sjúklinga með æxli án EGFR að virkja stökkbreytingar, Tarceva er ætlað þegar aðra valkosti meðferð eru ekki talið við hæfi. Þegar ávísun Tarceva, þáttum í tengslum við langvarandi lifa ætti að taka með í reikninginn. Nei lifa gagnast eða öðrum vísindalega viðeigandi áhrif meðferð hefur verið sýnt fram í sjúklinga með Api Vöxt Þáttur Viðtaka (EGFR)-IHC - neikvæð æxli. Brisi cancerTarceva ásamt gemcitabin er ætlað fyrir sjúklinga með sjúklingum krabbamein í brisi. Þegar ávísun Tarceva, þáttum í tengslum við langvarandi lifa ætti að taka með í reikninginn.
  • Vörulýsing:
  • Revision: 29

Staða

  • Heimild:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Leyfisstaða:
  • Leyfilegt
  • Leyfisnúmer:
  • EMEA/H/C/000618
  • Leyfisdagur:
  • 18-09-2005
  • EMEA númer:
  • EMEA/H/C/000618
  • Síðasta uppfærsla:
  • 24-05-2019

Opinber matsskýrsla

VIÐAUKI I

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

1.

HEITI LYFS

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.

INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 27,43 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘Tarceva 25’ og lógó prentað í brúngulu á aðra

hliðina.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í

húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað sem einlyfja meðferð til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með langt gengið

lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, þegar veikindin

eru í jafnvægi eftir 4 lotur af venjulegri krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum, sem var

fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er

staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið

fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun

(immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með

meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt

genginn sjúkdóm.

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið

krabbameinslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar.

Krabbamein í brisi

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt

á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð

með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4).

Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla

(modulators) (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt

fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta

varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta

eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs

hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og

ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega

skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli

lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða

miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta

nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Notkun hjá börnum

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum undir 18 ára

aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50-

60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af

smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið

staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram

sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar

sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR:

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar

aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum

eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá

reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt

mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD,

interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við

lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í

brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni

millivefslungnasjúkdóms (0,8 %) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í rannsókninni á

krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust

millivefslungnasjúkdómi 2,5 % hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4 % hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Heildartíðni hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í öllum

rannsóknum (að meðtöldum rannsóknum án samanburðar og rannsóknum með samhliða

krabbameinslyfjameðferð) er um 0,6 % samanborið við 0,2 % hjá sjúklingum á lyfleysu.

Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum

sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu,

millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis),

bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory

distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum

dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem

samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum,

lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti

koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur.

Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað

varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur

greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá

kafla 4.8).

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um

50 % sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d.

lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar

minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er

að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé

á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í

mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin

dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða

lystarleysis, en önnur tengdust ,samtímis krabbameinslyfjameðferð. Tilkynnt hefur verið um

kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll) vegna alvarlegrar vessaþurrðar í mjög

sjaldgæfum tilfellum, aðallega hjá sjúklingum sem samtímis fá krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg

eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með

áhættuþætti sem leiða til versnunar (samtímis lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi

aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til

að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með

nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á

notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða

lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili.

Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt

með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart

við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn

æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með

taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni

hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá

kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum

örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum

lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir

kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi.

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu,

ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef

sárahornhimnubólga er staðfest sem sjúkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og

áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um

hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig

áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á

hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og

prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig

aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að

bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif

samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að

aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt

galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5

Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur

sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1

in vitro

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög

takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á

. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og C

um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing

þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir

CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma

fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4

ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku

um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf

CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við

úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif

UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða

arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í

sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna

mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í

æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða

eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í

5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86 % af AUC og 69 % af

). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól

sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða

klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í

7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69 % lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf

rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5 % af

því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast

samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og

öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir

góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel

lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur

dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt

hypericum perforatum

). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á

aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á

INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið

tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka

segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t.

rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUC

, 1,5 falda

minnkun á C

og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið

við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins

fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að

öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en

eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf

hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða

breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur

ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar

geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli,

sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um

46% og hámarksþéttni (C

) þess um 61%. Engin breyting varð á T

eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [C

] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti

Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi.

Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10

klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC]

einungis um 15% og hámarksþéttni [C

] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á

frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í

plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til

álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða

10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur

marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og

paklítaxeli til aukningar á heildar AUC

0-48

fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er

þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að

áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða

paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram

tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á C

sem var á mörkunum borið

saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð.

Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

4.6

Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa

ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða

(sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að

forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2

vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef

hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir

ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3).

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla;

erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8

Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75 %) og

niðurgangur (54 %) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur

komu fyrir hjá 9 % og 6 %, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1 %

sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6 % sjúklinga með útbrot og 1 %

sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur

eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum

sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið

ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í

lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

Erlótiníb

N=485

Lyfleysa

N=242

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking*

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

<1

Augu

Glæru- og táruþurrkur

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Andnauð

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Ógleði

Uppköst

Munnbólga

Kviðverkir

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Kláði

Húðþurrkur

<1

<1

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

íkomustað

Þreyta

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í annarri tvíblindri, slembiraðaðri III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu, BO18192

(SATURN), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í SATURN tóku þátt 889 sjúklingar

með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum,

eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram

nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsókn BO18192 voru útbrot og

niðurgangur (49% og 20%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var). Flestar voru af gráðu 1/2 hvað

varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu

fram hjá 6% og 2% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af

gráðu 4. Útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% og <1% sjúklinga

vegna hvors um sig. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 8,3%

sjúklinga með útbrot og 3% sjúklinga með niðurgang.

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML 20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi

Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og

með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki

varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML 20650 rannsókninni voru

útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3

komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang

af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga.

Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot

og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni)

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu

Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva

ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5 % sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang.

Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2 % sjúklinga og olli því að allt

að 1 % sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma

fram hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í

töflu 2.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

sníkjudýra

Sýking*

<1

<1

Efnaskipti og næring

Þyngdartap

<1

Geðræn vandamál

Þunglyndi

<1

Taugakerfi

Taugakvilli

Höfuðverkur

<1

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Munnbólga

Meltingartruflanir

Vindgangur

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Hárlos

Almennar aukaverkanir og

aukaverkanir á íkomustað

Þreyta

Hiti

Kuldahrollur

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1200 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn

150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða

150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og

sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 2. Yfirlit yfir

aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 3.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun eftir

líffærum

Mjög

algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100 til

<1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til

<1/100)

Mjög

sjaldgæfar

(≥1/10.000

til <1/1.000)

Koma

örsjaldan fyrir

(<1/10.000)

Augu

Hornhimnubólga

-Tárubólga

-Breytingar á

augnhárum

-Götun á

hornhimnu

-Sár á

hornhimnu

Öndunarfæri,

brjósthol og

miðmæti

-Blóðnasir

-Alvarlegur

millivefslungna-

sjúkdómur (ILD)

Meltingarfæri

-Niðurgangur

-Blæðing frá

meltingarvegi

4, 7

-Götun á

meltingarvegi

Lifur og gall

-Óeðlileg

lifrargildi

-Lifrarbilun

Húð og

undirhúð

-Hárlos

-Húðþurrkur

-Naglgerðisbólga

- Sprungur í húð

-Ofvöxtur hárs

-Breytingar á

augabrúnum

-Stökkar neglur

og naglalos

-Væg

húðviðbrögð svo

sem oflitun húðar

-Stevens-

Johnson

heilkenni/drep í

húðþekju (toxic

epidermal

necrolysis)

Í klínísku rannsókninni PA.3.

Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af

smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4).

Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf

bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni.

Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21.

Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf

lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

4.9

Ofskömmtun

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af

erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna

200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr

þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og

hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti. Við grun um

ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig

þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR.

EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki

eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum

frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun

af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu

erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir

boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan

frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá

músum, sáust æxli ganga til baka.

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með

virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er

ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn

(ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með

lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB

og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn

æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR

(úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í

hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja

krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan, lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda, var metin í fyrirfram ákveðinni

áfangagreiningu á niðurstöðum (n=153, áhættuhlutfall= 0,42; 95% öryggismörk 0,27 til 0,64;

p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk Tarceva (n=77) borið saman við hópinn sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð (n=76)). 58% minni hætta reyndist á framvindu sjúkdóms eða dauðsfalli.

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,4 mánuðir og besta heildarsvörun (best overall response

rate (CR/PR)) var 54,5% í hópnum sem fékk Tarceva, en í hópnum sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð var miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 5,2 mánuðir og besta

heildarsvörun 10,5%; p<0,0001. Niðurstöður varðandi lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar

með óháðu mati á sneiðmyndum og reyndist miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms í hópnum sem

fékk Tarceva vera 10,4 mánuðir en 5,4 mánuðir í hópnum sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð

(áhættuhlutfall = 0,47; 95% öryggismörk 0,27 til 0,78; p=0,003). Fjöldi sjúklinga sem rannsakandinn

notaði við mat á lifun án versnunar sjúkdóms var 129, fjöldi sjúklinga sem var metinn með óháðu mati

á sneiðmyndum (IRC) var 107. Heildarsamsvörun milli rannsakanda og IRC mats á lifun án versnunar

sjúkdóms var 70%. Upplýsingar varðandi heildarlifun voru ekki fullnægjandi þegar áfangagreiningin

var gerð (áhættuhlutfall = 0,80; 95% öryggismörk 0,47 til 1,37; p=0,4170).

Í frekari rannsóknargreiningu (n=173) sást marktækur ávinningur varðandi lifun án versnunar

sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,37; 95% öryggismörk 0,27 til 0,54; p<0,0001; miðgildi lifunar án

versnunar sjúkdóms var 9,7 og besta heildarsvörun 58,1% fyrir hópinn sem fékk erlótiníb, en þessi

gildi voru 5,2 mánuðir og 14,9% ; p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð.

Gögn varðandi heildarlifun voru enn ófullnægjandi þegar uppfærða rannsóknargreiningin var gerð

(áhættuhlutfall = 1,04; 95% öryggismörk 0,65 til 1,68; p=0,8702).

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð í slembiraðaðri,

tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889

sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af

smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð

með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg

eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Aðalendapunktur

rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum

sjúklingum og sjúklingum með EGFR-jákvætt æxli skv. IHC. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd

grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1,

verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Niðurstöður fyrir þýði meðferðaráætlunar (ITT):

Í frumgreiningu á lifun án versnunar sjúkdóms hjá öllum sjúklingum (n=889) var sýnt fram á að

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,71 (95 % CI, 0,62 til 0,82; p<0,0001) hjá hópnum

sem fékk Tarceva samanborið við lyfleysuhópinn. Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,4 vikur

hjá hópnum sem fékk Tarceva samanborið við 16,0 vikur hjá lyfleysuhópnum. Niðurstöður varðandi

lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar með óháðu mati á tölvusneiðmyndum. Gögn um lífsgæði

sýndu ekki neikvæð áhrif erlótínibs samanborið við lyfleysu.

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,69 (95% CI, 0,58 til 0,82; p < 0,0001) í hinum aðal

rannsóknarhópnum (coprimary patient population), sjúklingum með EGFR-jákvæð æxli skv. IHC

(n=621). Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,8 vikur hjá Tarceva hópnum (á bilinu 0,1 til 78,9

vikur) samanborið við 16,2 vikur hjá lyfleysuhópnum (á bilinu 0,1 til 88,1 vikur). Hlutfall lifunar án

versnunar sjúkdóms eftir 6 mánuði var 27% í Tarceva hópnum og 16% lyfleysuhópnum.

Fyrir aukaendapunktinn heildarlifun var áhættuhlutfallið 0,81 (95% CI, 0,70 til 0,95; p=0,0088).

Miðgildi heildarlifunar var 12,0 mánuðir hjá Tarceva hópnum en 11,0 mánuðir hjá lyfleysuhópnum.

Sjúklingar með EGFR virkjandi stökkbreytingar (n= 49) höfðu mestan ávinning af meðferð;

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,10 (95 % CI, 0,04 til 0,25; p<0,0001). Hjá

sjúklingum með eðlilega gerð EGFR í æxlum (n=388) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar

sjúkdóms 0,78 (95% CI, 0,63 til 0,96; p=0,0185) og áhættuhlutfall heildarlifunar var 0,77 (95% CI,

0,61 til 0,97; p=0,0243).

- Sjúklingar með sjúkdóm í jafnvægi eftir krabbameinslyfjameðferð:

Hjá sjúklingum með sjúkdóm í jafnvægi (n= 487) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms

0,68 (95% CI, 0,56 til 0,83; p<0,0001; miðgildi var 12,1 vika í Tarceva hópnum og 11,3 vikur í

lyfleysuhópnum) og áhættuhlutfall heildarlifunar 0,72 (95% CI, 0,59 til,0,89; p= 0,0019; miðgildi var

11,9 mánuðir í Tarceva hópnum og 9,6 mánuðir í lyfleysuhópnum).

Áhrif á heildarlifun voru könnuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga með sjúkdóm í jafnvægi sem

fengu Tarceva. Enginn meiriháttar munur sást milli sjúklinga með flöguþekjukrabbamein

(áhættuhlutfall var 0,67; 95% CI, 0,48-0,92) og sjúklinga með æxli sem ekki voru af

flöguþekjuuppruna (áhættuhlutfall var 0,76; 95% CI, 0,59-1,00), né milli sjúklinga með EGFR

virkjandi stökkbreytingar (áhættuhlutfall var 0,48; 95% CI, 0,14-1,62) og sjúklinga án EGFR virkjandi

stökkbreytinga (áhættuhlutfall var 0,65; 95% CI, 0,48-0,87).

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri

samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein,

sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá

Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru

heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd

svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur),

og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um

einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9 % var

grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92 % allra sjúklinga á lyfleysu

höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36 % og 37 % allra sjúklinga á hvoru um sig

höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95 % CI, 0,60 til

0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2 % hjá Tarceva hópnum og

21,5 % hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95 % CI,

5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95 % CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á

heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3

(áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns

(áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI

0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76,

95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI

0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða

flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur

vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við

sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu

(áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning

af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða

fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45 % sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI

0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með

EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni

skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55 % sjúklinganna með óþekkt EGFR-

tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95 % CI, 8,4 til 12,4 vikur)

samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95 % CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9 % (95 % CI, 6,4 til

12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2 %); 401 sjúklingur voru

metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2 %).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra

sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0 % og 27,5 %

hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun

sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95 % CI,

0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi

sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun

hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3)

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri,

tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem

ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá

Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m

, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1,

8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á

eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn

versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur,

100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall

kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með

eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með

staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar

með rannsóknargreiningu á undirhópum).

Útkoma

Tarceva

(mánuðir)

Lyfleysa

(mánuðir)

Δ

(mánuðir)

Öryggis-

bil Δ

Áhættu-

hlutfall

(HR)

Öryggis-

bil HR

P-

gildi

Heildarhópur

Miðgildisheildarlifun

0,41

-0,54-1,64

Meðalheildarlifun

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Hópur með meinvörp

Miðgildisheildarlifun

0,87

-0,26-1,56

Meðalheildarlifun

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

Miðgildisheildarlifun

0,36

-2,43-2,96

Meðalheildarlifun

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

Heildarlifun – allir sjúklingar

Líkur á lifun

Lifun (mánuðir)

HR = 0,82

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

Miðgildisheildarlifun =

6,4 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 260) Miðgildis-

heildarlifun = 6,0 mánuðir

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

Lifun (mánuðir)

Líkur á lifun

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200)

Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir

verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega

háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir

sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61).

90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10

dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Tarceva hjá öllum undirhópum barna

við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og

briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2

Lyfjahvörf

Frásog

: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir.

Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam

59 %. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá

mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð

[NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til

inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að

meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63 % (á bilinu 5-161 %) af þeirri

hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu

í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113 % (á

bilinu 88-130 %) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í

plasma er um 95 %. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot

: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í

minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í

lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með

umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í

kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og

3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413,

sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og

erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum

in vitro

in vivo

æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í

þéttni sem nemur <10 % erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf

: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90 %) og er brotthvarf um nýru ekki

nema lítill hluti (um 9 %) af skammti til inntöku. Minna en 2 % af skammti til inntöku skilst út

óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með

Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem

nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé

um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli

þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns

eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í

sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust

minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn

úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum

sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja, sem fengu einn skammt til inntöku af

erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal C

var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var

65,2 % (95 % CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC

0-inf

var 18726 ngh/mL hjá

þeim sem ekki reykja og 6718 ngh/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9 % (95 % CI:

23,7 til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C

var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1 % (95 % CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni

erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum

minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108).

Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á

stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem

reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í

réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan

skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn

hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Á grundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta

reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11 %.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204

sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós

að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru

mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem

einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á

úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum eða öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi:

Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli

og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC

fyrir

erlótiníb 27000 ngklst./ml og C

erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ngklst./ml og 1090 ng/ml

hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða

meinvörp í lifur. Þótt C

hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif

alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði

tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi:

Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar

sem minna en 9 % af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð

ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru

fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3

Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á

hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka

(rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og

meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og

aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og

bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem

hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á

eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist

og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í

rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun

hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram

við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja

ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar

niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá

mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við C

og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

Prentblek, gult:

Shellac (E904)

Járnoxíð, gult (E172)

6.2

Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3

Geymsluþol

4 ár.

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5

Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/001/IS

9.

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 19. september 2010

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1.

HEITI LYFS

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

2.

INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 69,21 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘Tarceva 100’ og lógó prentað í gráu á aðra

hliðina.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í

húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað sem einlyfja meðferð til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með langt gengið

lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, þegar veikindin

eru í jafnvægi eftir 4 lotur af venjulegri krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum, sem var

fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er

staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið

fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun

(immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með

meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt

genginn sjúkdóm.

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið

krabbameninslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar.

Krabbamein í brisi

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt

á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð

með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4).

Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla

(modulators) (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt

fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta

varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta

eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs

hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og

ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega

skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli

lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða

miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta

nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Notkun hjá börnum

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum undir 18 ára

aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50-

60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af

smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið

staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram

sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar

sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR:

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar

aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum

eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá

reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt

mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD,

interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við

lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í

brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni

millivefslungnasjúkdóms (0,8 %) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í rannsókninni á

krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust

millivefslungnasjúkdómi 2,5 % hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4 % hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Heildartíðni hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í öllum

rannsóknum (að meðtöldum rannsóknum án samanburðar og rannsóknum með samhliða

krabbameinslyfjameðferð) er um 0,6 % samanborið við 0,2 % hjá sjúklingum á lyfleysu.

Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum

sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu,

millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis),

bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory

distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum

dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem

samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum,

lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti

koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur.

Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað

varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur

greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá

kafla 4.8).

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um

50 % sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d.

lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar

minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er

að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé

á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í

mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin

dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða

lystarleysis, en önnur tengdust ,samtímis krabbameinslyfjameðferð. Tilkynnt hefur verið um

kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll) vegna alvarlegrar vessaþurrðar í mjög

sjaldgæfum tilfellum, aðallega hjá sjúklingum sem samtímis fá krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg

eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með

áhættuþætti sem leiða til versnunar (samtímis lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi

aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til

að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með

nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á

notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða

lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili.

Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt

með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart

við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn

æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með

taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni

hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá

kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum

örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum

lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir

kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi.

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu,

ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef

sárahornhimnubólga er staðfest sem júkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og

áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um

hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig

áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á

hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og

prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig

aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að

bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif

samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að

aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt

galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5

Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur

sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1

in vitro

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög

takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á

. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og C

um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing

þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir

CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma

fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4

ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku

um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf

CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við

úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif

UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða

arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í

sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna

mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í

æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða

eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í

5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86 % af AUC og 69 % af

). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól

sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða

klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í

7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69 % lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf

rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5 % af

því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast

samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og

öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir

góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel

lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur

dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt

hypericum perforatum

). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á

aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á

INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið

tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka

segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t.

rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUC

, 1,5 falda

minnkun á C

og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið

við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins

fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að

öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en

eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf

hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða

breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur

ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar

geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli,

sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um

46% og hámarksþéttni (C

) þess um 61%. Engin breyting varð á T

eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [C

] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti

Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi.

Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10

klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC]

einungis um 15% og hámarksþéttni [C

] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á

frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í

plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til

álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða

10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur

marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og

paklítaxeli til aukningar á heildar AUC

0-48

fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er

þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að

áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða

paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram

tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á C

sem var á mörkunum borið

saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð.

Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

4.6

Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa

ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða

(sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að

forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2

vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef

hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir

ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3).

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla;

erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8

Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75 %) og

niðurgangur (54 %) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur

komu fyrir hjá 9 % og 6 %, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1 %

sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6 % sjúklinga með útbrot og 1 %

sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur

eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum

sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið

ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í

lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

Erlótiníb

N=485

Lyfleysa

N=242

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking*

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

<1

Augu

Glæru- og táruþurrkur

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Andnauð

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Ógleði

Uppköst

Munnbólga

Kviðverkir

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Kláði

Húðþurrkur

<1

<1

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

íkomustað

Þreyta

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í annarri tvíblindri, slembiraðaðri III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu, BO18192

(SATURN), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í SATURN tóku þátt 889 sjúklingar

með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum,

eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram

nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsókn BO18192 voru útbrot og

niðurgangur (49% og 20%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var). Flestar voru af gráðu 1/2 hvað

varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu

fram hjá 6% og 2% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af

gráðu 4. Útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% og <1% sjúklinga

vegna hvors um sig. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 8,3%

sjúklinga með útbrot og 3% sjúklinga með niðurgang.

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML 20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi

Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og

með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki

varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML 20650 rannsókninni voru

útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3

komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang

af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga.

Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot

og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni)

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu

Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva

ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5 % sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang.

Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2 % sjúklinga og olli því að allt

að 1 % sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma

fram hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í

töflu 2.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

sníkjudýra

Sýking*

<1

<1

Efnaskipti og næring

Þyngdartap

<1

Geðræn vandamál

Þunglyndi

<1

Taugakerfi

Taugakvilli

Höfuðverkur

<1

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Munnbólga

Meltingartruflanir

Vindgangur

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Hárlos

Almennar aukaverkanir og

aukaverkanir á íkomustað

Þreyta

Hiti

Kuldahrollur

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1200 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn

150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða

150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og

sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 2. Yfirlit yfir

aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 3.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun eftir

líffærum

Mjög

algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100 til

<1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til

<1/100)

Mjög

sjaldgæfar

(≥1/10.000

til <1/1.000)

Koma

örsjaldan fyrir

(<1/10.000)

Augu

Hornhimnubólga

-Tárubólga

-Breytingar á

augnhárum

-Götun á

hornhimnu

-Sár á

hornhimnu

Öndunarfæri,

brjósthol og

miðmæti

-Blóðnasir

-Alvarlegur

millivefslungna-

sjúkdómur (ILD)

Meltingarfæri

-Niðurgangur

-Blæðing frá

meltingarvegi

4, 7

-Götun á

meltingarvegi

Lifur og gall

-Óeðlileg

lifrargildi

-Lifrarbilun

Húð og

undirhúð

-Hárlos

-Húðþurrkur

-Naglgerðisbólga

- Sprungur í húð

-Ofvöxtur hárs

-Breytingar á

augabrúnum

-Stökkar neglur

og naglalos

-Væg

húðviðbrögð svo

sem oflitun húðar

-Stevens-

Johnson

heilkenni/drep í

húðþekju (toxic

epidermal

necrolysis)

Í klínísku rannsókninni PA.3.

Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af

smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4).

Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf

bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni.

Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21.

Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf

lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

4.9

Ofskömmtun

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af

erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna

200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr

þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og

hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti. Við grun um

ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig

þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR.

EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki

eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum

frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun

af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu

erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir

boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan

frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá

músum, sáust æxli ganga til baka.

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með

virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er

ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn

(ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með

lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB

og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn

æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR

(úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í

hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja

krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan, lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda, var metin í fyrirfram ákveðinni

áfangagreiningu á niðurstöðum (n=153, áhættuhlutfall= 0,42; 95% öryggismörk 0,27 til 0,64;

p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk Tarceva (n=77) borið saman við hópinn sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð (n=76)). 58% minni hætta reyndist á framvindu sjúkdóms eða dauðsfalli.

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,4 mánuðir og besta heildarsvörun (best overall response

rate (CR/PR)) var 54,5% í hópnum sem fékk Tarceva, en í hópnum sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð var miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 5,2 mánuðir og besta

heildarsvörun 10,5%; p<0,0001. Niðurstöður varðandi lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar

með óháðu mati á sneiðmyndum og reyndist miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms í hópnum sem

fékk Tarceva vera 10,4 mánuðir en 5,4 mánuðir í hópnum sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð

(áhættuhlutfall = 0,47; 95% öryggismörk 0,27 til 0,78; p=0,003). Fjöldi sjúklinga sem rannsakandinn

notaði við mat á lifun án versnunar sjúkdóms var 129, fjöldi sjúklinga sem var metinn með óháðu mati

á sneiðmyndum (IRC) var 107. Heildarsamsvörun milli rannsakanda og IRC mats á lifun án versnunar

sjúkdóms var 70%. Upplýsingar varðandi heildarlifun voru ekki fullnægjandi þegar áfangagreiningin

var gerð (áhættuhlutfall = 0,80; 95% öryggismörk 0,47 til 1,37; p=0,4170).

Í frekari rannsóknargreiningu (n=173) sást marktækur ávinningur varðandi lifun án versnunar

sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,37; 95% öryggismörk 0,27 til 0,54; p<0,0001; miðgildi lifunar án

versnunar sjúkdóms var 9,7 og besta heildarsvörun 58,1% fyrir hópinn sem fékk erlótiníb, en þessi

gildi voru 5,2 mánuðir og 14,9% ; p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð.

Gögn varðandi heildarlifun voru enn ófullnægjandi þegar uppfærða rannsóknargreiningin var gerð

(áhættuhlutfall = 1,04; 95% öryggismörk 0,65 til 1,68; p=0,8702).

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð í slembiraðaðri,

tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889

sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af

smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð

með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg

eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Aðalendapunktur

rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum

sjúklingum og sjúklingum með EGFR-jákvætt æxli skv. IHC. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd

grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1,

verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Niðurstöður fyrir þýði meðferðaráætlunar (ITT):

Í frumgreiningu á lifun án versnunar sjúkdóms hjá öllum sjúklingum (n=889) var sýnt fram á að

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,71 (95 % CI, 0,62 til 0,82; p<0,0001) hjá hópnum

sem fékk Tarceva samanborið við lyfleysuhópinn. Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,4 vikur

hjá hópnum sem fékk Tarceva samanborið við 16,0 vikur hjá lyfleysuhópnum. Niðurstöður varðandi

lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar með óháðu mati á tölvusneiðmyndum. Gögn um lífsgæði

sýndu ekki neikvæð áhrif erlótínibs samanborið við lyfleysu.

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,69 (95% CI, 0,58 til 0,82; p < 0,0001) í hinum aðal

rannsóknarhópnum (coprimary patient population), sjúklingum með EGFR-jákvæð æxli skv. IHC

(n=621). Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,8 vikur hjá Tarceva hópnum (á bilinu 0,1 til 78,9

vikur) samanborið við 16,2 vikur hjá lyfleysuhópnum (á bilinu 0,1 til 88,1 vikur). Hlutfall lifunar án

versnunar sjúkdóms eftir 6 mánuði var 27% í Tarceva hópnum og 16% lyfleysuhópnum.

Fyrir aukaendapunktinn heildarlifun var áhættuhlutfallið 0,81 (95% CI, 0,70 til 0,95; p=0,0088).

Miðgildi heildarlifunar var 12,0 mánuðir hjá Tarceva hópnum en 11,0 mánuðir hjá lyfleysuhópnum.

Sjúklingar með EGFR virkjandi stökkbreytingar (n= 49) höfðu mestan ávinning af meðferð;

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,10 (95 % CI, 0,04 til 0,25; p<0,0001). Hjá

sjúklingum með eðlilega gerð EGFR í æxlum (n=388) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar

sjúkdóms 0,78 (95% CI, 0,63 til 0,96; p=0,0185) og áhættuhlutfall heildarlifunar var 0,77 (95% CI,

0,61 til 0,97; p=0,0243).

- Sjúklingar með sjúkdóm í jafnvægi eftir krabbameinslyfjameðferð:

Hjá sjúklingum með sjúkdóm í jafnvægi (n= 487) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms

0,68 (95% CI, 0,56 til 0,83; p<0,0001; miðgildi var 12,1 vika í Tarceva hópnum og 11,3 vikur í

lyfleysuhópnum) og áhættuhlutfall heildarlifunar 0,72 (95% CI, 0,59 til,0,89; p= 0,0019; miðgildi var

11,9 mánuðir í Tarceva hópnum og 9,6 mánuðir í lyfleysuhópnum).

Áhrif á heildarlifun voru könnuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga með sjúkdóm í jafnvægi sem

fengu Tarceva. Enginn meiriháttar munur sást milli sjúklinga með flöguþekjukrabbamein

(áhættuhlutfall var 0,67; 95% CI, 0,48-0,92) og sjúklinga með æxli sem ekki voru af

flöguþekjuuppruna (áhættuhlutfall var 0,76; 95% CI, 0,59-1,00), né milli sjúklinga með EGFR

virkjandi stökkbreytingar (áhættuhlutfall var 0,48; 95% CI, 0,14-1,62) og sjúklinga án EGFR virkjandi

stökkbreytinga (áhættuhlutfall var 0,65; 95% CI, 0,48-0,87).

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri

samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein,

sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá

Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru

heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd

svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur),

og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um

einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9 % var

grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92 % allra sjúklinga á lyfleysu

höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36 % og 37 % allra sjúklinga á hvoru um sig

höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95 % CI, 0,60 til

0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2 % hjá Tarceva hópnum og

21,5 % hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95 % CI,

5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95 % CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á

heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3

(áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns

(áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI

0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76,

95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI

0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða

flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur

vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við

sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu

(áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning

af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða

fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45 % sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI

0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með

EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni

skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55 % sjúklinganna með óþekkt EGFR-

tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95 % CI, 8,4 til 12,4 vikur)

samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95 % CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9 % (95 % CI, 6,4 til

12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2 %); 401 sjúklingur voru

metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2 %).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra

sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0 % og 27,5 %

hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun

sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95 % CI,

0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi

sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun

hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3)

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri,

tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem

ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá

Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m

, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1,

8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á

eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn

versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur,

100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall

kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með

eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með

staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar

með rannsóknargreiningu á undirhópum).

Útkoma

Tarceva

(mánuðir)

Lyfleysa

(mánuðir)

Δ

(mánuðir)

Öryggis-

bil Δ

Áhættu-

hlutfall

(HR)

Öryggis-

bil HR

P-

gildi

Heildarhópur

Miðgildisheildarlifun

0,41

-0,54-1,64

Meðalheildarlifun

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Hópur með meinvörp

Miðgildisheildarlifun

0,87

-0,26-1,56

Meðalheildarlifun

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

Miðgildisheildarlifun

0,36

-2,43-2,96

Meðalheildarlifun

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

Heildarlifun – allir sjúklingar

Líkur á lifun

Lifun (mánuðir)

HR = 0,82

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

Miðgildisheildarlifun =

6,4 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 260) Miðgildis-

heildarlifun = 6,0 mánuðir

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

Lifun (mánuðir)

Líkur á lifun

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200)

Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir

verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega

háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir

sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61).

90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10

dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Tarceva hjá öllum undirhópum barna

við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og

briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2

Lyfjahvörf

Frásog

: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir.

Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam

59 %. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá

mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð

[NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til

inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að

meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63 % (á bilinu 5-161 %) af þeirri

hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu

í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113 % (á

bilinu 88-130 %) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í

plasma er um 95 %. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot

: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í

minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í

lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með

umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í

kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og

3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413,

sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og

erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum

in vitro

in vivo

æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í

þéttni sem nemur <10 % erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf

: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90 %) og er brotthvarf um nýru ekki

nema lítill hluti (um 9 %) af skammti til inntöku. Minna en 2 % af skammti til inntöku skilst út

óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með

Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem

nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé

um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli

þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns

eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í

sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust

minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn

úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum

sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja sem fengu einn skammt til inntöku af

erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal C

var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var

65,2 % (95 % CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC

0-inf

var 18726 ngh/mL hjá

þeim sem ekki reykja og 6718 ngh/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9 % (95 % CI:

23,7 til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C

var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1 % (95 % CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni

erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum

minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108).

Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á

stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem

reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í

réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan

skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn

hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Á grundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta

reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11 %.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204

sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós

að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru

mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem

einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á

úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum eða öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi:

Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli

og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC

fyrir

erlótiníb 27000 ngklst./ml og C

erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ngklst./ml og 1090 ng/ml

hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða

meinvörp í lifur. Þótt C

hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif

alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði

tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi:

Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar

sem minna en 9 % af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð

ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru

fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3

Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á

hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka

(rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og

meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og

aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og

bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem

hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á

eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist

og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í

rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun

hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram

við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja

ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar

niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá

mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við C

og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

Prentblek, grátt:

Shellac (E904)

Járnoxíð, gult (E172)

Járnoxíð, svart (E172)

Títantvíoxíð (E171)

6.2

Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3

Geymsluþol

4 ár.

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5

Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/002/IS

9.

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 19. september 2010

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1.

HEITI LYFS

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

2.

INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 103,82 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘Tarceva 150’ og lógó prentað í brúnu á aðra

hliðina.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í

húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað sem einlyfja meðferð til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með langt gengið

lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, þegar veikindin

eru í jafnvægi eftir 4 lotur af venjulegri krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum, sem var

fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er

staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið

fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun

(immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með

meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt

genginn sjúkdóm.

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein,

staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið

krabbameninslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar.

Krabbamein í brisi

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur

klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt

á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð

með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4).

Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla

(modulators) (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt

fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta

varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta

eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs

hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og

ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega

skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli

lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða

miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta

nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Notkun hjá börnum

: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum undir 18 ára

aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50-

60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af

smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið

staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram

sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar

sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR:

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar

aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum

eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá

reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt

mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD,

interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við

lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í

brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni

millivefslungnasjúkdóms (0,8 %) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í rannsókninni á

krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust

millivefslungnasjúkdómi 2,5 % hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4 % hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Heildartíðni hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í öllum

rannsóknum (að meðtöldum rannsóknum án samanburðar og rannsóknum með samhliða

krabbameinslyfjameðferð) er um 0,6 % samanborið við 0,2 % hjá sjúklingum á lyfleysu.

Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum

sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu,

millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis),

bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory

distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum

dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem

samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum,

lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti

koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur.

Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað

varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur

greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá

kafla 4.8).

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um

50 % sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d.

lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar

minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er

að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé

á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í

mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin

dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða

lystarleysis, en önnur tengdust ,samtímis krabbameinslyfjameðferð. Tilkynnt hefur verið um

kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll) vegna alvarlegrar vessaþurrðar í mjög

sjaldgæfum tilfellum, aðallega hjá sjúklingum sem samtímis fá krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg

eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með

áhættuþætti sem leiða til versnunar (samtímis lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi

aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til

að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með

nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á

notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða

lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili.

Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt

með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart

við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn

æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með

taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni

hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá

kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum

örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum

lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir

kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi.

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu,

ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef

sárahornhimnubólga er staðfest sem júkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og

áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um

hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig

áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á

hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og

prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig

aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að

bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif

samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að

aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt

galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5

Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur

sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1

in vitro

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög

takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á

. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og C

um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing

þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir

CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma

fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4

ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku

um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf

CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við

úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif

UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða

arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í

sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna

mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í

æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða

eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í

5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86 % af AUC og 69 % af

). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól

sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða

klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í

klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í

7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69 % lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf

rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5 % af

því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast

samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og

öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir

góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel

lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur

dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt

hypericum perforatum

). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á

aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á

INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið

tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka

segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t.

rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUC

, 1,5 falda

minnkun á C

og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið

við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins

fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að

öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en

eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf

hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða

breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur

ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar

geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli,

sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um

46% og hámarksþéttni (C

) þess um 61%. Engin breyting varð á T

eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir

blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [C

] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti

Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi.

Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10

klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC]

einungis um 15% og hámarksþéttni [C

] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á

frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í

plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun

sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að

minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til

álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða

10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur

marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og

paklítaxeli til aukningar á heildar AUC

0-48

fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er

þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að

áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða

paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram

tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á C

sem var á mörkunum borið

saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð.

Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

4.6

Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa

ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða

(sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að

forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2

vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef

hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir

ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka

skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3).

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla;

erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8

Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75 %) og

niðurgangur (54 %) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur

komu fyrir hjá 9 % og 6 %, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1 %

sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6 % sjúklinga með útbrot og 1 %

sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur

eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum

sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið

ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í

lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

Erlótiníb

N=485

Lyfleysa

N=242

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking*

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

<1

Augu

Glæru- og táruþurrkur

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Andnauð

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Ógleði

Uppköst

Munnbólga

Kviðverkir

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Kláði

Húðþurrkur

<1

<1

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

íkomustað

Þreyta

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í annarri tvíblindri, slembiraðaðri III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu, BO18192

(SATURN), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í SATURN tóku þátt 889 sjúklingar

með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum,

eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram

nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsókn BO18192 voru útbrot og

niðurgangur (49% og 20%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var). Flestar voru af gráðu 1/2 hvað

varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu

fram hjá 6% og 2% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af

gráðu 4. Útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% og <1% sjúklinga

vegna hvors um sig. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 8,3%

sjúklinga með útbrot og 3% sjúklinga með niðurgang.

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML 20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi

Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og

með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki

varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML 20650 rannsókninni voru

útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2

hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3

komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang

af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga.

Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot

og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni)

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu

Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva

ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5 % sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang.

Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2 % sjúklinga og olli því að allt

að 1 % sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3 %) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá

hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma

fram hjá a.m.k. 10 % sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í

töflu 2.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til

<1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Erlótiníb

N = 259

Lyfleysa

N = 256

NCI-CTC stig

Öll stig

3

4

Öll stig

3

4

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

sníkjudýra

Sýking*

<1

<1

Efnaskipti og næring

Þyngdartap

<1

Geðræn vandamál

Þunglyndi

<1

Taugakerfi

Taugakvilli

Höfuðverkur

<1

<1

<1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Hósti

Meltingarfæri

Niðurgangur**

Munnbólga

Meltingartruflanir

Vindgangur

<1

<1

<1

<1

<1

Húð og undirhúð

Útbrot***

Hárlos

Almennar aukaverkanir og

aukaverkanir á íkomustað

Þreyta

Hiti

Kuldahrollur

* Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu

(cellulitis).

** Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

*** Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1200 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn

150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða

150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og

sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 2. Yfirlit yfir

aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 3.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun eftir

líffærum

Mjög

algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100 til

<1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til

<1/100)

Mjög

sjaldgæfar

(≥1/10.000

til <1/1.000)

Koma

örsjaldan fyrir

(<1/10.000)

Augu

Hornhimnubólga

-Tárubólga

-Breytingar á

augnhárum

-Götun á

hornhimnu

-Sár á

hornhimnu

Öndunarfæri,

brjósthol og

miðmæti

-Blóðnasir

-Alvarlegur

millivefslungna-

sjúkdómur (ILD)

Meltingarfæri

-Niðurgangur

-Blæðing frá

meltingarvegi

4, 7

-Götun á

meltingarvegi

Lifur og gall

-Óeðlileg

lifrargildi

-Lifrarbilun

Húð og

undirhúð

-Hárlos

-Húðþurrkur

-Naglgerðisbólga

- Sprungur í húð

-Ofvöxtur hárs

-Breytingar á

augabrúnum

-Stökkar neglur

og naglalos

-Væg

húðviðbrögð svo

sem oflitun húðar

-Stevens-

Johnson

heilkenni/drep í

húðþekju (toxic

epidermal

necrolysis)

Í klínísku rannsókninni PA.3.

Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af

smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4).

Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf

bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni.

Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21.

Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf

lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

4.9

Ofskömmtun

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af

erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna

200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr

þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og

hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti. Við grun um

ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig

þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR.

EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki

eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum

frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun

af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu

erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir

boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan

frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá

músum, sáust æxli ganga til baka.

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með

virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er

ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn

(ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með

lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB

og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn

æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR

(úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í

hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja

krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan, lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda, var metin í fyrirfram ákveðinni

áfangagreiningu á niðurstöðum (n=153, áhættuhlutfall= 0,42; 95% öryggismörk 0,27 til 0,64;

p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk Tarceva (n=77) borið saman við hópinn sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð (n=76)). 58% minni hætta reyndist á framvindu sjúkdóms eða dauðsfalli.

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,4 mánuðir og besta heildarsvörun (best overall response

rate (CR/PR)) var 54,5% í hópnum sem fékk Tarceva, en í hópnum sem fékk aðra

krabbameinslyfjameðferð var miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 5,2 mánuðir og besta

heildarsvörun 10,5%; p<0,0001. Niðurstöður varðandi lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar

með óháðu mati á sneiðmyndum og reyndist miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms í hópnum sem

fékk Tarceva vera 10,4 mánuðir en 5,4 mánuðir í hópnum sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð

(áhættuhlutfall = 0,47; 95% öryggismörk 0,27 til 0,78; p=0,003). Fjöldi sjúklinga sem rannsakandinn

notaði við mat á lifun án versnunar sjúkdóms var 129, fjöldi sjúklinga sem var metin með óháðu mati

á sneiðmyndum (IRC) var 107. Heildarsamsvörun milli rannsakanda og IRC mats á lifun án versnunar

sjúkdóms var 70%. Upplýsingar varðandi heildarlifun voru ekki fullnægjandi þegar áfangagreiningin

var gerð (áhættuhlutfall = 0,80; 95% öryggismörk 0,47 til 1,37; p=0,4170).

Í frekari rannsóknargreiningu (n=173) sást marktækur ávinningur varðandi lifun án versnunar

sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,37; 95% öryggismörk 0,27 til 0,54; p<0,0001; miðgildi lifunar án

versnunar sjúkdóms var 9,7 og besta heildarsvörun 58,1% fyrir hópinn sem fékk erlótiníb, en þessi

gildi voru 5,2 mánuðir og 14,9% ; p<0,0001 fyrir hópinn sem fékk aðra krabbameinslyfjameðferð.

Gögn varðandi heildarlifun voru enn ófullnægjandi þegar uppfærða rannsóknargreiningin var gerð

(áhættuhlutfall = 1,04; 95% öryggismörk 0,65 til 1,68; p=0,8702).

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals

krabbameinslyfjameðferð á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð í slembiraðaðri,

tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889

sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af

smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð

með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg

eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Aðalendapunktur

rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum

sjúklingum og sjúklingum með EGFR-jákvætt æxli skv. IHC. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd

grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1,

verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Niðurstöður fyrir þýði meðferðaráætlunar (ITT):

Í frumgreiningu á lifun án versnunar sjúkdóms hjá öllum sjúklingum (n=889) var sýnt fram á að

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,71 (95 % CI, 0,62 til 0,82; p<0,0001) hjá hópnum

sem fékk Tarceva samanborið við lyfleysuhópinn. Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,4 vikur

hjá hópnum sem fékk Tarceva samanborið við 16,0 vikur hjá lyfleysuhópnum. Niðurstöður varðandi

lifun án versnunar sjúkdóms voru staðfestar með óháðu mati á tölvusneiðmyndum. Gögn um lífsgæði

sýndu ekki neikvæð áhrif erlótínibs samanborið við lyfleysu.

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,69 (95% CI, 0,58 til 0,82; p < 0,0001) í hinum aðal

rannsóknarhópnum (coprimary patient population), sjúklingum með EGFR-jákvæð æxli skv. IHC

(n=621). Meðallifun án versnunar sjúkdóms var 22,8 vikur hjá Tarceva hópnum (á bilinu 0,1 til 78,9

vikur) samanborið við 16,2 vikur hjá lyfleysuhópnum (á bilinu 0,1 til 88,1 vikur). Hlutfall lifunar án

versnunar sjúkdóms eftir 6 mánuði var 27% í Tarceva hópnum og 16% lyfleysuhópnum.

Fyrir aukaendapunktinn heildarlifun var áhættuhlutfallið 0,81 (95% CI, 0,70 til 0,95; p=0,0088).

Miðgildi heildarlifunar var 12,0 mánuðir hjá Tarceva hópnum en 11,0 mánuðir hjá lyfleysuhópnum.

Sjúklingar með EGFR virkjandi stökkbreytingar (n= 49) höfðu mestan ávinning af meðferð;

áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,10 (95 % CI, 0,04 til 0,25; p<0,0001). Hjá

sjúklingum með eðlilega gerð EGFR í æxlum (n=388) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar

sjúkdóms 0,78 (95% CI, 0,63 til 0,96; p=0,0185) og áhættuhlutfall heildarlifunar var 0,77 (95% CI,

0,61 til 0,97; p=0,0243).

- Sjúklingar með sjúkdóm í jafnvægi eftir krabbameinslyfjameðferð:

Hjá sjúklingum með sjúkdóm í jafnvægi (n= 487) var áhættuhlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms

0,68 (95% CI, 0,56 til 0,83; p<0,0001; miðgildi var 12,1 vika í Tarceva hópnum og 11,3 vikur í

lyfleysuhópnum) og áhættuhlutfall heildarlifunar 0,72 (95% CI, 0,59 til,0,89; p= 0,0019; miðgildi var

11,9 mánuðir í Tarceva hópnum og 9,6 mánuðir í lyfleysuhópnum).

Áhrif á heildarlifun voru könnuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga með sjúkdóm í jafnvægi sem

fengu Tarceva. Enginn meiriháttar munur sást milli sjúklinga með flöguþekjukrabbamein

(áhættuhlutfall var 0,67; 95% CI, 0,48-0,92) og sjúklinga með æxli sem ekki voru af

flöguþekjuuppruna (áhættuhlutfall var 0,76; 95% CI, 0,59-1,00), né milli sjúklinga með EGFR

virkjandi stökkbreytingar (áhættuhlutfall var 0,48; 95% CI, 0,14-1,62) og sjúklinga án EGFR virkjandi

stökkbreytinga (áhættuhlutfall var 0,65; 95% CI, 0,48-0,87).

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri

samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein,

sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein

krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá

Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru

heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd

svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur),

og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um

einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9 % var

grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92 % allra sjúklinga á lyfleysu

höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36 % og 37 % allra sjúklinga á hvoru um sig

höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95 % CI, 0,60 til

0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2 % hjá Tarceva hópnum og

21,5 % hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95 % CI,

5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95 % CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á

heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3

(áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns

(áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI

0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76,

95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum

(áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI

0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða

flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur

vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við

sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu

(áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning

af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða

fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45 % sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI

0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með

EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni

skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55 % sjúklinganna með óþekkt EGFR-

tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95 % CI, 8,4 til 12,4 vikur)

samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95 % CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9 % (95 % CI, 6,4 til

12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2 %); 401 sjúklingur voru

metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2 %).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra

sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0 % og 27,5 %

hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun

sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95 % CI,

0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi

sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun

hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3)

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri,

tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem

ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá

Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m

, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1,

8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á

eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn

versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur,

100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall

kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með

eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með

staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar

með rannsóknargreiningu á undirhópum).

Útkoma

Tarceva

(mánuðir)

Lyfleysa

(mánuðir)

Δ

(mánuðir)

Öryggis-

bil Δ

Áhættu-

hlutfall

(HR)

Öryggis-

bil HR

P-

gildi

Heildarhópur

Miðgildisheildarlifun

0,41

-0,54-1,64

Meðalheildarlifun

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Hópur með meinvörp

Miðgildisheildarlifun

0,87

-0,26-1,56

Meðalheildarlifun

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

Miðgildisheildarlifun

0,36

-2,43-2,96

Meðalheildarlifun

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

Heildarlifun – allir sjúklingar

Líkur á lifun

Lifun (mánuðir)

HR = 0,82

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

Miðgildisheildarlifun =

6,4 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 260) Miðgildis-

heildarlifun = 6,0 mánuðir

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

Lifun (mánuðir)

Líkur á lifun

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200)

Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín

(n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir

verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega

háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir

sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61).

90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10

dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Tarceva hjá öllum undirhópum barna

við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og

briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2

Lyfjahvörf

Frásog

: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir.

Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam

59 %. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing

: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá

mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð

[NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til

inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að

meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63 % (á bilinu 5-161 %) af þeirri

hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu

í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113 % (á

bilinu 88-130 %) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í

plasma er um 95 %. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot

: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í

minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í

lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með

umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í

kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og

3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413,

sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og

erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum

in vitro

in vivo

æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í

þéttni sem nemur <10 % erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf

: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90 %) og er brotthvarf um nýru ekki

nema lítill hluti (um 9 %) af skammti til inntöku. Minna en 2 % af skammti til inntöku skilst út

óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með

Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem

nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé

um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli

þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns

eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í

sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust

minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn

úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum

sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja sem fengu einn skammt til inntöku af

erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal C

var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var

65,2 % (95 % CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC

0-inf

var 18726 ngh/mL hjá

þeim sem ekki reykja og 6718 ngh/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9 % (95 % CI:

23,7 til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C

var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1 % (95 % CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni

erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum

minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108).

Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á

stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem

reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í

réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan

skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn

hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Á grundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta

reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11 %.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204

sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós

að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru

mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem

einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á

úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum eða öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi:

Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli

og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC

fyrir

erlótiníb 27000 ngklst./ml og C

erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ngklst./ml og 1090 ng/ml

hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða

meinvörp í lifur. Þótt C

hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta

lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif

alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði

tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi:

Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar

sem minna en 9 % af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð

ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru

fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3

Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á

hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka

(rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og

meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og

aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og

bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem

hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á

eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist

og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í

rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun

hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram

við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja

ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar

niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá

mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við C

og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

Prentblek, gult:

Shellac (E904)

Járnoxíð, rautt (E172)

6.2

Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3

Geymsluþol

4 ár.

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5

Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/003/IS

9.

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 19. september 2010

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

VIÐAUKI II

A.

FRAMLEIÐANDI SEM ER ÁBYRGUR FYRIR

LOKASAMÞYKKT

B.

FORSENDUR MARKAÐSLEYFIS

A.

FRAMLEIÐANDI SEM ER ÁBYRGUR FYRIR LOKASAMÞYKKT

Heiti og heimilisfang framleiðanda sem er ábyrgur fyrir lokasamþykkt

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Þýskaland

B.

FORSENDUR MARKAÐSLEYFIS

SKILYRÐI EÐA TAKMARKANIR Á MARKAÐSLEYFI SEM VARÐA AFGREIÐSLU

OG NOTKUN

Lyf sem eingöngu má nota eftir ávísun tiltekinna sérfræðilækna (Sjá viðauka I: Samantekt á

eiginleikum lyfs, 4.2).

SKILYRÐI EÐA TAKMARKANIR ER VARÐA ÖRYGGI OG VERKUN VIÐ

NOTKUN LYFSINS

Á ekki við.

ÖNNUR SKILYRÐI

Áætlun um áhættustjórnun

Markaðsleyfishafi skuldbindur sig til að gera rannsóknir og vinna viðbótarverkefni tengd lyfjagát sem

tilgreind eru í áætlun um lyfjagát, eins og fram kemur í útgáfu 3.1 af áætlun um áhættustjórnun sem

lýst er í kafla 1.8.2. í markaðsleyfinu og öllum uppfærslum á áætlun um áhættustjórnun sem CHMP

samþykkir.

Samtímis næstu samantekt um öryggi lyfsins (PSUR) skal leggja fram uppfærða áætlun um

áhættustjórnun, í samræmi við „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal

products for human use“.

Að auki skal leggja fram uppfærða áætlun um áhættustjórnun:

Þegar nýjar upplýsingar berast sem geta haft áhrif á þekkt öryggi við notkun lyfsins,

áætlun um lyfjagát eða aðgerðir til að lágmarka áhættu.

Innan 60 daga frá því að mikilvægur áfangi (tengdur lyfjagát eða lágmörkun áhættu)

næst.

Að beiðni EMEA.

VIÐAUKI III

ÁLETRANIR OG FYLGISEÐILL

A. ÁLETRANIR

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM.

ASKJA

1.

HEITI LYFS

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

3.

HJÁLPAREFNI

Inniheldur einnig laktósa einhýdrat. Sjá fylgiseðil fyrir frekari upplýsingar.

4.

LYFJAFORM OG INNIHALD

30 filmuhúðaðar töflur

5.

AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.

SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN

HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá

7.

ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.

FYRNINGARDAGSETNING

Fyrnist

9.

SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.

SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA

ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.

NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

12.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/001/IS

13.

LOTUNÚMER

14.

AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.

NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.

UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

tarceva 25 mg

LÁGMARKS UPPLÝSINGAR SEM SKULU KOMA FRAM Á ÞYNNUM EÐA STRIMLUM

1.

HEITI LYFS

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

NAFN MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Ltd.

3.

FYRNINGARDAGSETNING

4.

LOTUNÚMER

5.

ANNAÐ

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM

ASKJA

1.

HEITI LYFS

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

3.

HJÁLPAREFNI

Inniheldur einnig laktósa einhýdrat. Sjá fylgiseðil fyrir frekari upplýsingar.

4.

LYFJAFORM OG INNIHALD

30 filmuhúðaðar töflur

5.

AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.

SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN

HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá

7.

ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.

FYRNINGARDAGSETNING

Fyrnist

9.

SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.

SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA

ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.

NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

12.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/002/IS

13.

LOTUNÚMER

14.

AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.

NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.

UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

tarceva 100 mg

LÁGMARKS UPPLÝSINGAR SEM SKULU KOMA FRAM Á ÞYNNUM EÐA STRIMLUM

1.

HEITI LYFS

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

NAFN MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Ltd.

3.

FYRNINGARDAGSETNING

4.

LOTUNÚMER

5.

ANNAÐ

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM

ASKJA

1.

HEITI LYFS

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

3.

HJÁLPAREFNI

Inniheldur einnig laktósa einhýdrat. Sjá fylgiseðil fyrir frekari upplýsingar.

4.

LYFJAFORM OG INNIHALD

30 filmuhúðaðar töflur

5.

AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.

SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN

HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá

7.

ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.

FYRNINGARDAGSETNING

Fyrnist

9.

SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.

SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA

ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.

NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

12.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/003/IS

13.

LOTUNÚMER

14.

AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.

NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.

UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

tarceva 150 mg

LÁGMARKS UPPLÝSINGAR SEM SKULU KOMA FRAM Á ÞYNNUM EÐA STRIMLUM

1.

HEITI LYFS

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

2.

NAFN MARKAÐSLEYFISHAFA

Roche Registration Ltd.

3.

FYRNINGARDAGSETNING

4.

LOTUNÚMER

5.

ANNAÐ

B. FYLGISEÐILL

FYLGISEÐILL: UPPLÝSINGAR FYRIR NOTANDA LYFSINS

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að taka lyfið.

Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum.

Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður aukaverkana sem ekki er minnst á í þessum

fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

Í fylgiseðlinum

Upplýsingar um Tarceva og við hverju það er notað

Áður en byrjað er að taka Tarceva

Hvernig taka á Tarceva

Hugsanlegar aukaverkanir

Hvernig geyma á Tarceva

Aðrar upplýsingar

1.

UPPLÝSINGAR UM TARCEVA OG VIÐ HVERJU ÞAÐ ER NOTAÐ

Tarceva er lyf til meðferðar við krabbameini með því að koma í veg fyrir virkni próteins sem kallast

húðþekjuvaxtarþáttarviðtaki. Vitað er að prótein þetta kemur við sögu við vöxt og dreifingu

krabbameinsfrumna.

Hægt er að ávísa þessu lyfi ef um er að ræða lungnakrabbamein á háu stigi, sem er ekki af

smáfrumugerð. Hægt er að ávísa því sem upphafsmeðferð ef krabbameinsfrumurnar hafa tilteknar

stökkbreytingar í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka. Einnig er hægt að ávísa því ef sjúkdómur þinn er

nánast óbreyttur eftir upphaflega krabbameinslyfjameðferð, eða ef fyrri krabbameinslyfjameðferð

hefur ekki gagnast til að stöðva sjúkdóminn.

Einnig er hægt að ávísa þessu lyfi ásamt öðru meðferðarlyfi sem kallast gemcítabín ef um er að ræða

krabbamein í brisi með meinvörpum.

2.

ÁÐUR EN BYRJAÐ ER AÐ TAKA TARCEVA

Ekki má taka Tarceva

ef þú ert með ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju öðru innihaldsefni Tarceva.

Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Tarceva

ef verið er að taka önnur lyf sem geta aukið eða minnkað magn erlótiníbs í blóðinu (t.d.

sveppalyf svo sem ketókónazól, próteasahemlar, erýtrómýcín, klarítrómýcín, fenýtóín,

karbamazepín, barbítúröt, rífampicín, cíprófloxacín, ómeprazól, ranitidín eða Jóhannesarjurt).

Fyrir kemur að þessi lyf dragi úr virkni Tarceva eða auki aukaverkanir af því og læknirinn getur

þurft að aðlaga meðferðina. Læknirinn forðast hugsanlega meðferð með þessum lyfjum meðan á

meðferð með Tarceva stendur.

ef þú tekur segavarnarlyf (lyf sem hjálpa til við að varna segamyndun eða blóðstorknun, t.d.

warfarín) getur Tarceva aukið tilhneigingu til blæðinga og læknirinn þarf að viðhafa reglulegt

eftirlit með blóðrannsóknum.

ef þú tekur statín (lyf sem lækka kólesteról í blóði) getur Tarceva aukið hættu á

vöðvavandamálum sem tengjast notkun statína og geta í sjaldgæfum tilvikum leitt til alvarlegs

niðurbrots vöðva (rákvöðvalýsu), sem getur valdið nýrnaskemmdum.

ef þú notar augnlinsur og/eða hefur sögu um augnvandamál eins og augnþurrk, bólgu í fremri

hluta auga (hornhimnu) eða sár tengd fremri hluta auga skalt þú láta lækninn vita.

Sjá jafnframt aftar, “Taka annarra lyfja”.

Láta skal lækninn vita:

ef skyndilega

verður erfitt að anda í tengslum við hósta eða hita þar sem læknirinn getur þurft að

meðhöndla með öðrum lyfjum og gera hlé á meðferðinni með Tarceva;

ef niðurgangur er til staðar þar sem læknirinn getur þurft að meðhöndla með lyfi við niðurgangi

(t.d. lóperamíði);

strax ef til staðar er alvarlegur eða þrálátur niðurgangur, ógleði, lystarleysi eða uppköst þar sem

læknirinn getur þurft að gera hlé á meðferðinni með Tarceva og meðferðar gæti verið þörf á

sjúkrahúsi.

ef þú ert með svæsinn kviðverk, alvarlega blöðrumyndun eða flögnun á húð. Verið getur að

læknirinn þurfi að rjúfa eða stöðva meðferðina.

ef þú færð bráðan eða versnandi roða og verk í auga, aukna táramyndun, þokusýn og/eða

ljósnæmi. Segðu lækninum eða hjúkrunarfræðingi samstundis frá þessu þar sem þú gætir þurft

skjóta meðferð (sjá Hugsanlegar aukaverkanir hér fyrir neðan).

ef þú tekur einnig statín og finnur fyrir óútskýrðum verkjum í vöðvum, eymslum, máttleysi eða

krampa. Læknirinn gæti þurft að gera hlé á meðferðinni eða stöðva hana.

Sjá jafnframt 4. kafla, “Hugsanlegar aukaverkanir”.

Ekki er vitað hvort Tarceva hefur önnur áhrif ef lifrin eða nýrun starfa ekki eðlilega. Ekki er ráðlegt að

meðhöndla með þessu lyfi ef um alvarlegan lifrarsjúkdóm eða nýrnasjúkdóm er að ræða.

Læknirinn þarf að gæta varúðar við meðhöndlun ef fyrir hendi er röskun á glúkúróneringu svo sem

Gilberts heilkenni.

Þér er ráðlagt að hætta reykingum við meðferð með Tarceva þar sem reykingar geta dregið úr magni

lyfsins í blóði.

Börn og unglingar

Tarceva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum undir 18 ára aldri. Meðferð með þessu lyfi er ekki

ráðlögð hjá börnum og unglingum.

Taka annarra lyfja

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um önnur lyf sem eru notuð eða hafa nýlega verið notuð, einnig

þau sem fengin eru án lyfseðils.

Ef Tarceva er tekið með mat eða drykk

Ekki á að taka Tarceva með mat.

Meðganga og brjóstagjöf

Forðast á þungun meðan á meðferð með Tarceva stendur. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga

getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 2 vikur eftir töku síðustu töflunnar.Ef þungun

verður meðan á meðferð með Tarceva stendur, á strax að láta lækninn vita, en hann ákveður hvort

halda eigi meðferð áfram.

Leitið ráða hjá lækninum eða lyfjafræðingi áður en lyf eru tekin.

Ekki á að hafa barn á brjósti meðan á meðferð með Tarceva stendur.

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið rannsakað hvort Tarceva kunni að hafa áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, en

mjög ósennilegt er að meðferðin hafi áhrif á þá hæfni.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni Tarceva

Tarceva inniheldur sykru sem kallast laktósa einhýdrat. Ef læknirinn hefur sagt að óþol fyrir sumum

sykrum sé til staðar, á að hafa samband við lækninn áður en Tarceva er tekið.

3.

HVERNIG TAKA Á TARCEVA

Takið Tarceva alltaf eins og læknirinn hefur sagt til um. Ef þú ert ekki viss um hvernig á að nota lyfið

leitaðu þá upplýsinga hjá lækninum eða lyfjafræðingi.

Taka á töfluna að minnsta kosti einni klst. fyrir eða tveimur klst. eftir inntöku fæðu.

Venjulegur skammtur er ein tafla af Tarceva 150 mg á dag ef um er að ræða lungnakrabbamein sem er

ekki af smáfrumugerð.

Venjulegur skammtur er ein tafla af Tarceva 100 mg á dag ef um er að ræða krabbamein í brisi með

meinvörpum. Tarceva er gefið ásamt meðferð með gemcítabíni.

Læknirinn getur stillt skammtinn um 50 mg í senn. Fyrir mismunandi skammta er Tarceva fáanlegt í

styrkleikunum 25 mg, 100 mg eða 150 mg.

Ef stærri skammtur af Tarceva en mælt er fyrir um er tekinn

Hafa skal tafarlaust samband við lækninn eða lyfjafræðing.

Aukaverkanir geta ágerst og læknirinn kann að gera hlé á meðferðinni.

Ef gleymist að taka Tarceva

Hafa á samband við lækninn eða lyfjafræðing eins fljótt og hægt er ef einum eða fleiri skömmtum af

Tarceva er sleppt.

Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Ef hætt er að taka Tarceva

Áríðandi er að taka Tarceva á hverjum degi meðan læknirinn ávísar lyfinu.

Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um notkun lyfsins.

4.

HUGSANLEGAR AUKAVERKANIR

Eins og við á um öll lyf getur Tarceva valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum.

Tíðni aukaverkana er flokkuð sem hér segir:

mjög algengar: koma fyrir hjá fleiri en 1 af hverjum 10 sjúklingum

algengar: koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 10 sjúklingum

sjaldgæfar: koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 100 sjúklingum

mjög sjaldgæfar: koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 1.000 sjúklingum

koma örsjaldan fyrir: koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 10.000 sjúklingum

Hafa skal samband við lækninn eins fljótt og hægt er ef einhver eftirtalinna aukaverkana kemur fram.

Stundum getur læknirinn þurft að minnka skammt Tarceva eða gera hlé á meðferðinni.

Niðurgangur og uppköst (mjög algengar aukaverkanir). Þrálátur og alvarlegur niðurgangur

getur leitt til kalíumskorts í blóði og nýrnabilunar, sérstaklega ef þú ert á annarri

krabbameinslyfjameðferð samtímis. Ef þú færð alvarlegri eða þrálátari niðurgang skaltu

hafa samband við lækninn tafarlaust

þar sem mögulegt er að þú þarfnist meðferðar á

sjúkrahúsi.

Augnerting vegna tárubólgu/glæru- og tárubólgu (mjög algeng aukaverkun) og glærubólga

(algeng aukaverkun).

Mjög sjaldgæft form lungnaertingar sem kallast millivefslungnasjúkdómur (ILD, interstitial

lung disease) (sjaldgæf aukaverkun). Þessi sjúkdómur getur einnig stafað af versnun

sjúkdómsins sem fyrir er og getur stundum verið banvænn. Ef fram koma einkenni svo sem

skyndilegir

öndunarerfiðleikar í tengslum við hósta eða hita,

skal hafa tafarlaust samband

við lækninn

þar sem um þennan sjúkdóm gæti verið að ræða. Verið getur að læknirinn

ákveði að stöðva meðferðina með Tarceva til frambúðar.

Rof í meltingarvegi hefur komið fram (sjaldgæf aukaverkun). Láttu lækninn vita ef þú ert

með svæsinn kviðverk. Láttu lækninn líka vita ef þú hefur áður verið með magasár eða

sarpbólgu þar sem það getur aukið þessa hættu.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur lifrarbilun komið fram (mjög sjaldgæf aukaverkun). Ef

blóðpróf sýna fram á alvarlegar breytingar á lifrarstarfsemi, gæti læknirinn þurft að stöðva

meðferðina.

Mjög algengar aukaverkanir

(koma fyrir hjá fleiri en 1 af hverjum 10 sjúklingum):

útbrot sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef þú ert í sól getur

verið ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum)

sýking

lystarleysi, þyngdartap

þunglyndi

höfuðverkur, breytt húðskyn eða dofi í útlimum

öndunarerfiðleikar, hósti

ógleði

erting í munni

kviðverkir, meltingartruflanir, vindgangur

óeðlilegar niðurstöður úr blóðrannsóknum á lifrarstarfsemi

kláði, húðþurrkur og hárlos

þreyta, hiti, kuldahrollur

Algengar aukaverkanir

(koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 10 sjúklingum):

blæðing úr nefi

blæðing frá maga eða þörmum

bólguviðbrögð umhverfis neglur

sprungur í húð

Sjaldgæfar aukaverkanir

(koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 100 sjúklingum)

breytingar á augnhárum

aukinn vöxtur líkams- og andlitshára eins og hjá karlmönnum

breytingar á augabrúnum

stökkar og lausar neglur

Aukaverkanir sem koma örsjaldan fyrir

(hjá færri en 1 af hverjum 10.000 sjúklingum):

sáramyndun eða rof á hornhimnu

alvarleg blöðrumyndun eða flögnun á húð (bendir til Stevens-Johnson heilkennis)

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður við aukaverkanir sem ekki er minnst á í þessum

fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

5.

HVERNIG GEYMA Á TARCEVA

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

Ekki skal nota Tarceva eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á þynnuspjaldi og öskju á eftir

fyrnist. Fyrningardagsetning er síðasti dagur mánaðarins sem þar kemur fram.

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Ekki má fleygja lyfjum í skólplagnir eða heimilissorp. Leitið ráða hjá lyfjafræðingi um hvernig

heppilegast er að losna við lyf sem ekki þarf að nota lengur. Þetta er gert til þess að vernda umhverfið.

6.

AÐRAR UPPLÝSINGAR

Hvað inniheldur Tarceva

Virka innihaldsefnið

í Tarceva er erlótiníb. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg, 100 mg

eða 150 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð) eftir styrkleika.

Önnur innihaldsefni

eru:

Töflukjarni: Laktósa einhýdrat, örkristallaður sellulósi, natríumsterkju glýkólat tegund A,

natríum laurílsúlfat, magnesíum sterat.

Töfluhúð: Hýprómellósi, hýdroxýprópýl sellulósi, títantvíoxíð, makrógól.

Prentblek:

Tarceva 25 mg: Shellac, gult járnoxíð

Tarceva 100 mg: Shellac, gult járnoxíð, svart járnoxíð, títantvíoxíð

Tarceva 150 mg: Shellac, rautt járnoxíð

Útlit Tarceva og pakkningastærðir

Tarceva 25 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘Tarceva 25’ og firmamerki

áletruðu í brúngulu á annarri hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Tarceva 100 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘Tarceva 100’ og

firmamerki áletruðu í gráu á annarri hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Tarceva 150 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘Tarceva 150’ og

firmamerki áletruðu í brúnu á annarri hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Markaðsleyfishafi

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

Framleiðandi

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Þýskaland

Ef óskað er frekari upplýsinga um lyfið, vinsamlegast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á

hverjum stað.

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Malta

(See United Kingdom)

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

Þessi fylgiseðill var síðast samþykktur.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á

http://www.serlyfjaskra.is.

Upplýsingar um fylgiseðil sjúklinga: samsetning, vísbendingar, aukaverkanir, skammtar, milliverkanir, aukaverkanir, meðgöngu, brjóstagjöf

B. FYLGISEÐILL

Fylgiseðill: Upplýsingar fyrir notanda lyfsins

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

Erlótiníb

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að taka lyfið. Í honum eru mikilvægar

upplýsingar.

Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum.

Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um allar aukaverkanir. Þetta gildir einnig um aukaverkanir

sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli. Sjá kafla 4.

Í fylgiseðlinum eru eftirfarandi kaflar

Upplýsingar um Tarceva og við hverju það er notað

Áður en byrjað er að nota Tarceva

Hvernig nota á Tarceva

Hugsanlegar aukaverkanir

Hvernig geyma á Tarceva

Pakkningar og aðrar upplýsingar

1.

Upplýsingar um Tarceva og við hverju það er notað

Tarceva inniheldur virka efnið erlótiníb. Tarceva er lyf til meðferðar við krabbameini með því að

koma í veg fyrir virkni próteins sem kallast húðþekjuvaxtarþáttarviðtaki. Vitað er að prótein þetta

kemur við sögu við vöxt og dreifingu krabbameinsfrumna.

Tarceva er ætlað fullorðnum. Hægt er að ávísa þessu lyfi ef um er að ræða lungnakrabbamein á háu

stigi, sem er ekki af smáfrumugerð. Hægt er að ávísa því sem upphafsmeðferð eða sem meðferð ef

sjúkdómur þinn er nánast óbreyttur eftir upprunalega krabbameinslyfjameðferð og ef

krabbameinsfrumurnar hafa tilteknar stökkbreytingar í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka. Einnig er hægt að

ávísa því ef fyrri krabbameinslyfjameðferð hefur ekki gagnast til að stöðva sjúkdóminn.

Einnig er hægt að ávísa þessu lyfi ásamt öðru meðferðarlyfi sem kallast gemcítabín ef um er að ræða

krabbamein í brisi með meinvörpum.

2.

Áður en byrjað er að nota Tarceva

Ekki má nota Tarceva

ef um er að ræða ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju öðru innihaldsefni lyfsins (talin upp í

kafla 6).

Varnaðarorð og varúðarreglur

ef verið er að taka önnur lyf sem geta aukið eða minnkað magn erlótiníbs í blóðinu eða haft áhrif

á verkun lyfsins (t.d. sveppalyf svo sem ketókónazól, próteasahemlar, erýtrómýcín,

klarítrómýcín, fenýtóín, karbamazepín, barbítúröt, rífampicín, cíprófloxacín, ómeprazól,

ranitidín, Jóhannesarjurt eða próteasóm hemla) skaltu ræða við lækninn. Fyrir kemur að þessi lyf

dragi úr virkni Tarceva eða auki aukaverkanir af því og læknirinn getur þurft að aðlaga

meðferðina. Læknirinn forðast hugsanlega meðferð með þessum lyfjum meðan á meðferð með

Tarceva stendur.

ef þú tekur segavarnarlyf (lyf sem hjálpa til við að varna segamyndun eða blóðstorknun, t.d.

warfarín) getur Tarceva aukið tilhneigingu til blæðinga. Ræddu við lækninn, hann þarf að

viðhafa reglulegt eftirlit með blóðrannsóknum.

ef þú tekur statín (lyf sem lækka kólesteról í blóði) getur Tarceva aukið hættu á

vöðvavandamálum sem tengjast notkun statína og geta í sjaldgæfum tilvikum leitt til alvarlegs

niðurbrots vöðva (rákvöðvalýsu), sem getur valdið nýrnaskemmdum, skaltu ræða við lækninn.

ef þú notar augnlinsur og/eða hefur sögu um augnvandamál eins og augnþurrk, bólgu í fremri

hluta auga (hornhimnu) eða sár tengd fremri hluta auga skalt þú láta lækninn vita.

Sjá jafnframt aftar, „Notkun annarra lyfja samhliða Tarceva“.

Láta skal lækninn vita:

ef skyndilega verður erfitt að anda í tengslum við hósta eða hita þar sem læknirinn getur þurft að

meðhöndla með öðrum lyfjum og gera hlé á meðferðinni með Tarceva;

ef niðurgangur er til staðar þar sem læknirinn getur þurft að meðhöndla með lyfi við niðurgangi

(t.d. lóperamíði);

strax ef til staðar er alvarlegur eða þrálátur niðurgangur, ógleði, lystarleysi eða uppköst þar sem

læknirinn getur þurft að gera hlé á meðferðinni með Tarceva og meðferðar gæti verið þörf á

sjúkrahúsi.

ef þú ert með svæsinn kviðverk, alvarlega blöðrumyndun eða flögnun á húð. Verið getur að

læknirinn þurfi að rjúfa eða stöðva meðferðina.

ef þú færð bráðan eða versnandi roða og verk í auga, aukna táramyndun, þokusýn og/eða

ljósnæmi. Segðu lækninum eða hjúkrunarfræðingi samstundis frá þessu þar sem þú gætir þurft

skjóta meðferð (sjá Hugsanlegar aukaverkanir hér fyrir neðan).

ef þú tekur einnig statín og finnur fyrir óútskýrðum verkjum í vöðvum, eymslum, máttleysi eða

krampa. Læknirinn gæti þurft að gera hlé á meðferðinni eða stöðva hana.

Sjá jafnframt 4. kafla, “Hugsanlegar aukaverkanir”.

Lifrar- og nýrnasjúkdómar

Ekki er vitað hvort Tarceva hefur önnur áhrif ef lifrin eða nýrun starfa ekki eðlilega. Ekki er ráðlegt að

meðhöndla með þessu lyfi ef um alvarlegan lifrarsjúkdóm eða nýrnasjúkdóm er að ræða.

Röskun á glúkúróneringu, svo sem Gilberts heilkenni

Læknirinn þarf að gæta varúðar við meðhöndlun ef fyrir hendi er röskun á glúkúróneringu svo sem

Gilberts heilkenni.

Reykingar

Þér er ráðlagt að hætta reykingum við meðferð með Tarceva þar sem reykingar geta dregið úr magni

lyfsins í blóði.

Börn og unglingar

Tarceva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum undir 18 ára aldri. Meðferð með þessu lyfi er ekki

ráðlögð hjá börnum og unglingum.

Notkun annarra lyfja samhliða Tarceva

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um öll önnur lyf sem eru notuð, hafa nýlega verið notuð eða kynnu

að verða notuð.

Notkun Tarceva með mat eða drykk

Ekki á að taka Tarceva með mat. Sjá jafnframt 3. kafla, “Hvernig nota á Tarceva”.

Meðganga og brjóstagjöf

Forðast á þungun meðan á meðferð með Tarceva stendur. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga

getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 2 vikur eftir töku síðustu töflunnar. Ef þungun

verður meðan á meðferð með Tarceva stendur, á strax að láta lækninn vita, en hann ákveður hvort

halda eigi meðferð áfram.

Ekki á að hafa barn á brjósti meðan á meðferð með Tarceva stendur og í a.m.k. 2 vikur eftir að síðasta

taflan er tekin.

Við meðgöngu, brjóstagjöf, grun um þungun eða ef þungun er fyrirhuguð skal leita ráða hjá lækninum

eða lyfjafræðingi áður en lyfið er notað.

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið rannsakað hvort Tarceva kunni að hafa áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, en

mjög ósennilegt er að meðferðin hafi áhrif á þá hæfni.

Ofnæmi

Tarceva inniheldur sykru sem kallast laktósa einhýdrat.

Ef læknirinn hefur sagt að óþol fyrir sumum sykrum sé til staðar, á að hafa samband við lækninn áður

en Tarceva er tekið.

3.

Hvernig nota á Tarceva

Notið lyfið alltaf eins og læknirinn hefur sagt til um. Ef ekki er ljóst hvernig nota á lyfið skal leita

upplýsinga hjá lækninum eða lyfjafræðingi.

Taka á töfluna að minnsta kosti einni klst. fyrir eða tveimur klst. eftir inntöku fæðu.

Venjulegur skammtur er ein tafla af Tarceva 150 mg á dag ef um er að ræða lungnakrabbamein sem er

ekki af smáfrumugerð.

Venjulegur skammtur er ein tafla af Tarceva 100 mg á dag ef um er að ræða krabbamein í brisi með

meinvörpum. Tarceva er gefið ásamt meðferð með gemcítabíni.

Læknirinn getur stillt skammtinn um 50 mg í senn. Fyrir mismunandi skammta er Tarceva fáanlegt í

styrkleikunum 25 mg, 100 mg eða 150 mg.

Ef tekinn er stærri skammtur en mælt er fyrir um

Hafa skal tafarlaust samband við lækninn eða lyfjafræðing.

Aukaverkanir geta ágerst og læknirinn kann að gera hlé á meðferðinni.

Ef gleymist að taka Tarceva

Hafa á samband við lækninn eða lyfjafræðing eins fljótt og hægt er ef einum eða fleiri skömmtum af

Tarceva er sleppt.

Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Ef hætt er að taka Tarceva

Áríðandi er að taka Tarceva á hverjum degi meðan læknirinn ávísar lyfinu.

Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um notkun lyfsins.

4.

Hugsanlegar aukaverkanir

Eins og við á um öll lyf getur þetta lyf valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum.

Hafa skal samband við lækninn eins fljótt og hægt er ef einhver eftirtalinna aukaverkana kemur fram.

Stundum getur læknirinn þurft að minnka skammt Tarceva eða gera hlé á meðferðinni.

Niðurgangur og uppköst (mjög algengar aukaverkanir, geta komið fyrir hjá fleiri en 1 af

hverjum 10 einstaklingum). Þrálátur og alvarlegur niðurgangur getur leitt til kalíumskorts í

blóði og skertrar nýrnastarfsemi, sérstaklega ef þú ert á annarri krabbameinslyfjameðferð

samtímis. Ef þú færð alvarlegri eða þrálátari niðurgang skaltu

hafa samband við lækninn

tafarlaust

þar sem mögulegt er að þú þarfnist meðferðar á sjúkrahúsi.

Augnerting vegna tárubólgu/glæru- og tárubólgu (mjög algeng aukaverkun, getur komið

fyrir hjá fleiri en 1 af hverjum 10 einstaklingum) og glærubólga (algeng aukaverkun, getur

komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 10 einstaklingum).

Gerð lungnaertingar sem kallast millivefslungnasjúkdómur (ILD, interstitial lung disease)

(sjaldgæf aukaverkun hjá evrópskum sjúklingum; algeng aukaverkun hjá japönskum

sjúklingum, getur komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 100 einstaklingum í Evrópu og allt að

1 af hverjum 10 einstaklingum í Japan). Þessi sjúkdómur getur einnig stafað af versnun

sjúkdómsins sem fyrir er og getur stundum verið banvænn. Ef fram koma einkenni svo sem

skyndilegir öndunarerfiðleikar í tengslum við hósta eða hita,

skal hafa tafarlaust samband

við lækninn

þar sem um þennan sjúkdóm gæti verið að ræða. Verið getur að læknirinn

ákveði að stöðva meðferðina með Tarceva til frambúðar.

Rof í meltingarvegi hefur komið fram (sjaldgæf aukaverkun, getur komið fyrir hjá allt að 1

af hverjum 100 einstaklingum). Láttu lækninn vita ef þú ert með svæsinn kviðverk. Láttu

lækninn líka vita ef þú hefur áður verið með magasár eða sarpbólgu þar sem það getur aukið

þessa hættu.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur lifrarbilun komið fram (mjög sjaldgæf aukaverkun, getur

komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 1.000 einstaklingum). Ef blóðpróf sýna fram á

alvarlegar breytingar á lifrarstarfsemi, gæti læknirinn þurft að stöðva meðferðina.

Mjög algengar aukaverkanir

(geta komið fyrir hjá fleiri en 1 af hverjum 10 einstaklingum):

útbrot sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef þú ert í sól getur

verið ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum)

sýking

lystarleysi, þyngdartap

þunglyndi

höfuðverkur, breytt húðskyn eða dofi í útlimum

öndunarerfiðleikar, hósti

ógleði

erting í munni

kviðverkir, meltingartruflanir, vindgangur

óeðlilegar niðurstöður úr blóðrannsóknum á lifrarstarfsemi

kláði, húðþurrkur og hárlos

þreyta, hiti, kuldahrollur

Algengar aukaverkanir

(geta komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 10 einstaklingum):

blæðing úr nefi

blæðing frá maga eða þörmum

bólguviðbrögð umhverfis neglur

Sýking í hársekkjum

Þrymlabólur

sprungur í húð

skert nýrnastarfsemi (ef lyfið er gefið við öðru en samþykktum ábendingum, ásamt

krabbameinslyfjameðferð)

Sjaldgæfar aukaverkanir

(geta komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 100 einstaklingum)

breytingar á augnhárum

aukinn vöxtur líkams- og andlitshára eins og hjá karlmönnum

breytingar á augabrúnum

stökkar og lausar neglur

Mjög sjaldgæfar aukaverkanir

(geta komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 1.000 einstaklingum)

Roði og sársauki í lófum og iljum (handa-fóta heilkenni)

Aukaverkanir sem koma örsjaldan fyrir

(geta komið fyrir hjá allt að 1 af hverjum 10.000

einstaklingum):

sáramyndun eða rof á hornhimnu

alvarleg blöðrumyndun eða flögnun á húð (bendir til Stevens-Johnson heilkennis)

bólga í litaða hluta augans

Tilkynning aukaverkana

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um allar aukaverkanir. Þetta gildir einnig um aukaverkanir sem

ekki er minnst á í þessum fylgiseðli. Einnig er hægt að tilkynna aukaverkanir beint samkvæmt

fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. Með því að tilkynna aukaverkanir er

hægt að hjálpa til við að auka upplýsingar um öryggi lyfsins.

5.

Hvernig geyma á Tarceva

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

Ekki skal nota lyfið eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á þynnuspjaldi og öskju á eftir Fyrnist.

Fyrningardagsetning er síðasti dagur mánaðarins sem þar kemur fram.

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Ekki má skola lyfjum niður í frárennslislagnir eða fleygja þeim með heimilissorpi. Leitið ráða í

apóteki um hvernig heppilegast er að farga lyfjum sem hætt er að nota. Markmiðið er að vernda

umhverfið.

6.

Pakkningar og aðrar upplýsingar

Hvað inniheldur Tarceva

Virka innihaldsefnið

í Tarceva er erlótiníb. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg, 100 mg

eða 150 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð) eftir styrkleika.

Önnur innihaldsefni

eru:

Töflukjarni: Laktósa einhýdrat, örkristallaður sellulósi, natríumsterkju glýkólat tegund A,

natríum laurílsúlfat, magnesíum sterat (sjá einnig kafla 2 varðandi laktósa einhýdrat).

Töfluhúð: Hýprómellósi, hýdroxýprópýl sellulósi, títantvíoxíð, makrógól.

Lýsing á útliti Tarceva og pakkningastærðir

Tarceva 25 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘T 25’ merkt á annarri

hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Tarceva 100 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘T 100’ merkt á annarri

hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Tarceva 150 mg fæst sem hvít eða gulleit, kringlótt, filmuhúðuð tafla með ‘T 150’ merkt á annarri

hliðinni og er fáanlegt í pakkningum með 30 töflum.

Markaðsleyfishafi

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Þýskaland

Framleiðandi

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Þýskaland

Hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á hverjum stað ef óskað er upplýsinga um lyfið:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(see Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Þessi fylgiseðill var síðast uppfærður.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is