Eviplera

Evrópusambandið - rúmenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabina, clorhidrat de rilpivirină / fumarat de tenofovir disoproxil
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirale pentru uz sistemic,
Lækningarsvæði:
Infecții cu HIV
Ábendingar:
Eviplera este indicată pentru tratamentul adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) fără a cunoscut mutaţii asociate cu rezistenta la clasa de inhibitor (INNRT) non-nucleoside reverse transcriptase, tenofovir şi emtricitabine, şi cu un viral load ≤ HIV-1 ARN 100.000 copii/mL. Ca și în cazul altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenței genotipice și / sau datele privind rezistența istorică ar trebui să ghideze utilizarea Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
Autorizat
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PROSPECTUL

Prospect: Informații pentru utilizator

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimate filmate

emtricitabină/rilpivirină/tenofovir disoproxil

Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament

deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră.

Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiți în acest prospect:

Ce este Eviplera și pentru ce se utilizează

Ce trebuie să știți înainte să luați Eviplera

Cum să luați Eviplera

Reacții adverse posibile

Cum se păstrează Eviplera

Conținutul ambalajului și alte informații

1.

Ce este Eviplera și pentru ce se utilizează

Eviplera conține trei substanțe active

care se utilizează pentru tratamentul infecției cu Virusul

Imunodeficienței Umane (HIV):

emtricitabină, un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază (INRT).

rilpivirină, un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT).

tenofovir disoproxil, un inhibitor nucleotidic de reverstranscriptază (INtRT).

Fiecare dintre aceste substanțe active, numite și medicamente antiretrovirale, acționează prin

influențarea activității unei enzime (o proteină numită „reverstranscriptază”) care este esențială pentru

multiplicarea virusului.

Eviplera reduce cantitatea de HIV din organismul dumneavoastră. Acest lucru vă ajută sistemul

imunitar și reduce riscul de apariție a bolilor legate de infecția cu HIV.

Eviplera este utilizat în tratamentul infecției cu Virusul Imunodeficienței Umane (HIV)

la adulți

cu vârsta de 18 ani și peste

.

2.

Ce trebuie să știți înainte să luați Eviplera

Nu luați Eviplera

Dacă sunteți alergic

la emtricitabină, rilpivirină, tenofovir disoproxil sau la oricare dintre

celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6).

Dacă acest lucru este valabil în cazul dumneavoastră, spuneți imediat medicului

dumneavoastră.

Dacă luați în prezent vreunul dintre următoarele medicamente

carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină

(medicamente utilizate

pentru tratamentul epilepsiei și prevenirea convulsiilor)

rifampicină și rifapentină

(utilizate pentru tratamentul unor infecții bacteriene, cum este

tuberculoza)

omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol și esomeprazol

(inhibitori ai pompei

de protoni, medicamente utilizate pentru prevenirea și tratamentul ulcerelor de stomac, a

arsurilor în capul pieptului sau a refluxului acid)

dexametazonă

(un corticosteroid utilizat pentru tratamentul inflamației și supresia

sistemului imunitar), atunci când este administrată oral sau prin injecție (cu excepția

tratamentului cu doză unică)

produse care conțin sunătoare

Hypericum perforatum

) (un remediu pe bază de plante

medicinale, utilizat pentru tratamentul depresiei și anxietății)

Atenționări și precauții

Trebuie să rămâneți în îngrijirea medicului dumneavoastră în timpul tratamentului cu Eviplera.

Puteți transmite în continuare virusul HIV

în timpul tratamentului cu acest medicament,

totuși riscul este diminuat prin tratament antiretroviral eficient. Discutați cu medicul

dumneavoastră despre precauțiile necesare pentru a evita infectarea altor persoane. Acest

medicament nu vindecă infecția cu HIV. În timpul tratamentului cu Eviplera pot să apară în

continuare infecții sau alte boli asociate infecției cu HIV.

Spuneți medicului dumneavoastră dacă o ați avut o boală de rinichi

sau dacă analizele au

indicat că aveți probleme cu rinichii. Eviplera vă poate afecta rinichii. Înainte și în timpul

tratamentului, medicul dumneavoastră poate solicita efectuarea unor analize de sânge pentru

măsurarea funcției rinichilor. Nu se recomandă utilizarea Eviplera dacă aveți o boală renală

moderată până la severă.

Eviplera nu se administrează, de regulă, cu alte medicamente care vă pot afecta rinichii (vezi

„Eviplera împreună cu alte medicamente”

). Dacă acest lucru nu se poate evita, medicul

dumneavoastră vă va monitoriza funcția rinichilor o dată pe săptămână.

Discutați cu medicul dumneavoastră dacă ați avut în trecut o boală de ficat, inclusiv

hepatită.

Pacienții cu HIV cu boli de ficat (inclusiv cu hepatită B sau C cronică), care sunt

tratați cu antiretrovirale, au un risc mai crescut de complicații hepatice severe și care pot pune

viața în pericol. Dacă aveți hepatită B, medicul dumneavoastră va lua cu atenție în considerare

cea mai bună schemă de tratament pentru dumneavoastră. Două dintre substanțele active din

Eviplera (tenofovir disoproxil și emtricitabină) prezintă un anumit nivel de activitate împotriva

virusului hepatitei B. Dacă ați avut în trecut o boală de ficat sau infecție cronică cu virusul

hepatitic B, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă efectueze teste în vederea monitorizării

funcției ficatului.

Dacă aveți o infecție cu virusul hepatitic B, problemele cu ficatul se pot agrava după ce încetați

să luați Eviplera. Este important să nu încetați să luați Eviplera fără a discuta cu medicul

dumneavoastră: vezi punctul 3, „

Nu încetați să luați Eviplera”.

Spuneți imediat medicului dumneavoastră și încetați să luați Eviplera dacă vă apare o

erupție trecătoare pe piele, însoțită de următoarele simptome: febră, vezicule, înroșirea

ochilor și umflarea feței, a gurii sau a corpului

Această reacție adversă poate deveni severă

sau vă poate pune viața în pericol.

Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți vârsta peste 65 ani.

Nu au fost studiați

suficient de mulți pacienți cu vârsta peste 65 ani. Dacă aveți vârsta peste 65 ani și vi s-a prescris

Eviplera, medicul dumneavoastră vă va monitoriza cu atenție.

În timp ce luați Eviplera

După ce începeți să luați Eviplera, fiți atent la:

orice semne de inflamație sau infecție

probleme la nivelul oaselor

Dacă observați oricare dintre aceste simptome, spuneți imediat medicului dumneavoastră.

Copii și adolescenți

Nu administrați acest medicament copiilor

și adolescenților cu vârsta sub 18 ani.

Eviplera împreună cu alte medicamente

Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să

luați orice alte medicamente.

Acestea includ medicamente și medicamente pe bază de plante

medicinale eliberate fără prescripție medicală.

Spuneți medicului dumneavoastră

dacă luați vreunul din următoarele medicamente:

Orice

alt medicament care conține:

emtricitabină

rilpivirină

tenofovir disoproxil

tenofovir alafenamidă

orice alte medicamente antivirale care conțin lamivudină sau adefovir dipivoxil.

Eviplera poate interacționa cu alte medicamente. Ca urmare, pot fi afectate concentrațiile din sânge ale

Eviplera sau ale altor medicamente. Acest lucru poate împiedica medicamentele administrate să

acționeze corespunzător sau vă poate agrava reacțiile adverse. În unele cazuri, medicul dumneavoastră

poate considera necesară ajustarea dozei sau monitorizarea concentrațiilor de medicamente din sânge.

Medicamente care vă pot afecta rinichii

, cum sunt:

aminoglicozide (cum sunt streptomicina, neomicina și gentamicina), vancomicina (pentru

tratamentul infecțiilor bacteriene)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (pentru tratamentul infecțiilor virale)

amfotericină B, pentamidină (pentru tratamentul infecțiilor fungice)

interleukina-2, numită și aldesleukină (pentru tratamentul cancerului)

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, pentru ameliorarea durerilor osoase

sau musculare)

Medicamente care conțin didanozină (pentru tratamentul infecției cu HIV):

Administrarea

Eviplera în asociere cu alte medicamente antivirale care conțin didanozină poate determina

creșterea concentrației de didanozină din sânge și scăderea numărul de celule CD4+. În cazul

administrării concomitente de medicamente care conțin tenofovir disoproxil și didanozină, a fost

observată, rar, apariția inflamației pancreasului și a acidozei lactice (exces de acid lactic în

sânge), care au determinat uneori deces. Medicul dumneavoastră va evalua cu atenție necesitatea

de a utiliza alte medicamente pentru tratamentul infecției cu HIV (vezi

„Alte medicamente

utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV”)

Alte medicamente utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV:

Inhibitori non-nucleozidici

de reverstranscriptază (INNRT). Eviplera conține un INNRT (rilpivirină) și, de aceea, nu trebuie

administrat împreună cu alte medicamente de acest tip. Medicul curant va discuta cu

dumneavoastră despre necesitatea utilizării unui alt medicament.

Rifabutină,

un medicament utilizat pentru tratamentul unor infecții bacteriene. Acest

medicament poate scădea concentrația de rilpivirină (o componentă a Eviplera) din sânge.

Medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unei doze suplimentare de

rilpivirină pentru tratarea infecției cu HIV (vezi pct. 3

Cum să luați Eviplera

Antibiotice utilizate pentru tratamentul infecțiilor bacteriene

, incluzând tuberculoza:

claritromicină

eritromicină

Aceste medicamente pot crește concentrația de rilpivirină (o componentă a Eviplera) din sânge.

Medicul dumneavoastră poate considera necesar să modifice doza de antibiotic sau să vă

prescrie un alt antibiotic.

Medicamente utilizate în tratamentul ulcerului de stomac, a arsurilor în capul pieptului

sau a refluxului acid

, cum sunt:

antiacidele (hidroxid de aluminiu/magneziu sau carbonat de calciu)

antagoniștii receptorilor H

(famotidină, cimetidină, nizatidină sau ranitidină)

Aceste medicamente pot scădea concentrația de rilpivirină (o componentă a Eviplera) din sânge.

Dacă luați vreunul dintre aceste medicamente, medicul dumneavoastră vă va prescrie un alt

medicament pentru tratamentul ulcerului de stomac, arsurilor în capul pieptului sau refluxului

acid sau vă va recomanda cum și când să luați acel medicament.

Dacă luați un antiacid

(cum sunt medicamentele care conțin magneziu sau potasiu), luați-l cu

cel puțin 2 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după administrarea Eviplera (vezi pct. 3

Cum să

luați Eviplera

Dacă luați un antagonist al receptorilor H

2

(utilizat și pentru tratarea acidității din stomac sau

a bolii de reflux acid), luați-l cu cel puțin 12 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după administrarea

Eviplera. Dacă luați Eviplera, antagoniștii receptorilor H

pot fi administrați numai o dată pe zi.

Schema de tratament pentru antagoniștii receptorilor H

nu trebuie să includă două administrări

pe zi. Discutați cu medicul dumneavoastră despre o altă schemă de tratament posibilă (vezi

pct. 3

„Cum să luați Eviplera”

Metadonă

, un medicament utilizat pentru tratamentul dependenței de opioide, deoarece medicul

dumneavoastră poate considera necesară modificarea dozei de metadonă.

Dabigatran etexilat

, un medicament utilizat pentru tratamentul unor afecțiuni ale inimii,

deoarece poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să monitorizeze concentrațiile din sânge ale

acestui medicament.

Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați vreunul dintre aceste medicamente.

întrerupeți tratamentul fără a discuta cu medicul dumneavoastră.

Sarcina și alăptarea

Adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Femeile nu trebuie să rămână gravide

în timpul tratamentului cu Eviplera.

Utilizați o metodă contraceptivă eficace

în timpul tratamentului cu Eviplera.

Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă sau dacă plănuiți să

rămâneți gravidă.

Gravidele nu trebuie să utilizeze Eviplera, cu excepția situațiilor în care

decideți împreună cu medicul dumneavoastră că este absolut necesar. Medicul dumneavoastră

vă va explica beneficiile și riscurile potențiale pentru dumneavoastră și copilul dumneavoastră,

în cazul administrării Eviplera.

Dacă ați luat Eviplera

în timpul sarcinii, medicul dumneavoastră vă poate solicita efectuarea

periodică de analize de sânge și alte teste diagnostice pentru monitorizarea dezvoltării copilului

dumneavoastră. La copiii ai căror mame au luat INRT în timpul sarcinii, beneficiul protecției

împotriva HIV a fost mai mare decât riscul de a prezenta reacții adverse.

Nu alăptați în timpul tratamentului cu Eviplera:

deoarece substanțele active din acest medicament trec în laptele matern.

Dacă sunteți femeie și sunteți infectată cu HIV este recomandabil să nu alăptați, pentru a evita

transmiterea virusului prin laptele matern la copil.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor

Nu conduceți vehicule și nu folosiți utilaje dacă simțiți oboseală, somnolență sau amețeală după ce

luați medicamentul.

Eviplera conține lactoză și lac de aluminiu galben amurg (E 110)

Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă

rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți alergie la lac de aluminiu galben amurg

(E 110).

Eviplera conține lac de aluminiu galben amurg, numit și „E 110”, care poate determina

reacții alergice.

3.

Cum să luați Eviplera

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul. Discutați cu medicul

dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur.

Doza uzuală este de un comprimat luat în fiecare zi pe cale orală. Comprimatul trebuie luat

împreună cu alimente.

Acest lucru este important pentru atingerea concentrațiilor necesare de

substanță activă în organism. Consumarea unei băuturi nutritive nu înlocuiește alimentele.

Înghițiți comprimatul întreg, cu apă.

Nu mestecați, zdrobiți sau rupeți comprimatul

– acest lucru poate afecta modul în care

medicamentul este eliberat în organism.

Dacă medicul dumneavoastră decide să întrerupă administrarea uneia dintre componentele din

Eviplera sau să modifice doza de Eviplera, este posibil să vi se administreze emtricitabină, rilpivirină

și/sau tenofovir disoproxil separat sau împreună cu alte medicamente pentru tratamentul infecției

cu HIV.

Dacă luați un antiacid,

cum sunt medicamentele care conțin magneziu sau potasiu. Luați-l cu cel

puțin 2 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după administrarea Eviplera.

Dacă luați un antagonist al receptorilor H

2

,

cum este famotidina, cimetidina, nizatidina sau

ranitidina. Luați-l cu cel puțin 12 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după administrarea Eviplera.

Dacă luați Eviplera, antagoniștii receptorilor H

pot fi administrați numai o dată pe zi. Antagoniștii

receptorilor H

nu trebuie administrați de două ori pe zi. Discutați cu medicul dumneavoastră despre

utilizarea unei scheme alternative de administrare.

Dacă luați rifabutină.

Medicul dumneavoastră poate considera necesară administrarea unei doze

suplimentare de rilpivirină. Luați comprimatul de rilpivirină în același timp cu Eviplera. Discutați cu

medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteți sigur.

Dacă luați mai mult Eviplera decât trebuie

Dacă luați din greșeală mai mult decât doza recomandată de Eviplera, puteți prezenta un risc crescut de

apariție a reacțiilor adverse asociate cu acest medicament (vezi punctul 4

„Reactii adverse posibile”

Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră sau celei mai apropiate unități de primiri urgențe a unui

spital pentru recomandări. Păstrați la îndemână flaconul cu comprimate pentru a descrie cu ușurință ce

medicament ați luat.

Dacă uitați să luați Eviplera

Este important să nu uitați să luați nicio doză de Eviplera.

Dacă totuși uitați să luați o doză:

Dacă realizați acest lucru în decurs de mai puțin de 12 ore

de la momentul la care trebuia să

luați în mod obișnuit Eviplera, trebuie să luați comprimatul cât mai curând posibil. Luați

întotdeauna comprimatul împreună cu alimente. Apoi luați următoarea doză ca de obicei.

Dacă realizați acest lucru după mai mult de 12 ore

de la momentul la care ați fi luat în mod

obișnuit Eviplera, nu mai luați doza pe care ați uitat-o. Așteptați și luați doza următoare,

împreună cu alimente, la ora obișnuită.

Dacă prezentați vărsături la mai puțin de 4 ore după ce ați luat Eviplera

, luați un alt comprimat,

împreună cu alimente.

Dacă prezentați vărsături la mai mult de 4 ore după ce ați luat Eviplera

nu mai este necesar să luați un alt comprimat până la următoarea doză obișnuită.

Nu încetați să luați Eviplera

Nu încetați să luați Eviplera fără a discuta cu medicul dumneavoastră.

Oprirea tratamentului cu

Eviplera poate afecta grav răspunsul dumneavoastră la un tratament viitor. Dacă încetați să luați

Eviplera din orice motiv, discutați cu medicul dumneavoastră înainte de a reîncepe să luați

comprimatele Eviplera. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda administrarea separată a

componentelor Eviplera, dacă aveți probleme sau dacă este necesară modificarea dozei.

Dacă rezerva dumneavoastră de Eviplera începe să se diminueze

, reaprovizionați-vă de la medicul

dumneavoastră sau de la farmacist. Acest lucru este foarte important, deoarece cantitatea de virus

poate începe să crească dacă administrarea medicamentului este întreruptă, chiar și pentru o perioadă

foarte scurtă de timp. În acest caz, tratamentul infecției cu virus poate deveni mai dificil.

Dacă aveți infecție cu HIV și cu virusul hepatitic B,

este deosebit de important să nu încetați

tratamentul cu Eviplera fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră. Unii pacienți au avut

rezultate ale analizelor de sânge sau simptome care au indicat agravarea hepatitei după încetarea

tratamentului cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil (două din cele trei substanțe active ale

Eviplera). Dacă administrarea Eviplera este întreruptă, medicul dumneavoastră vă poate recomanda

reluarea tratamentului pentru hepatită B. Este posibil să fie necesare analize de sânge pentru a verifica

modul în care vă funcționează ficatul, timp de 4 luni după încetarea tratamentului. Nu se recomandă

încetarea tratamentului la pacienții cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză hepatică, deoarece

aceasta poate determina agravarea hepatitei, care vă poate pune viața în pericol.

Spuneți imediat medicului dumneavoastră

în cazul în care observați simptome noi sau

neobișnuite după încetarea tratamentului, mai ales simptome pe care le considerați a fi legate de

hepatita B.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului

dumneavoastră sau farmacistului.

4.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate

persoanele.

Reacții adverse posibile: spuneți imediat unui medic

Acidoza lactică

(exces de acid lactic în sânge) este o reacție adversă rară la unele dintre

medicamentele anti-HIV, care însă poate pune viața în pericol. Acidoza lactică apare mai

frecvent la femei – în special dacă sunt obeze, precum și la persoanele cu o boală de ficat.

Următoarele reacții adverse pot fi semne de acidoză lactică:

respirație profundă, rapidă

oboseală sau somnolență

senzație de rău (

greață

), stare de rău (

vărsături

dureri de stomac

Dacă credeți că aveți acidoză lactică, spuneți imediat medicului dumneavoastră.

Orice semne de inflamație sau infecție.

La unii pacienți cu infecție cu HIV în stadiu avansat (SIDA)

și cu istoric de infecții cu germeni oportuniști (infecții care apar la persoanele cu un sistem imunitar

slăbit), pot apărea semne și simptome de inflamație ca urmare a infecțiilor anterioare, curând după

începerea tratamentului împotriva infecției cu HIV. Se consideră că aceste simptome se datorează unei

îmbunătățiri a răspunsului imunitar al organismului, care permite acestuia să lupte împotriva infecțiilor

care ar putea fi prezente fără simptome evidente.

În plus față de infecțiile oportuniste, pot de asemenea să apară afecțiuni autoimune (o afecțiune care

apare atunci când sistemul imunitar atacă un țesut sănătos din organism), după ce începeți să luați

medicamente pentru a vă trata infecția cu HIV. Afecțiunile autoimune pot să apară la mai multe luni de

la începerea tratamentului. Dacă observați orice simptom de infecție sau alte simptome, ca de exemplu

slăbiciune musculară, slăbiciune care începe la nivelul mâinilor și picioarelor și se deplasează în sus

către trunchi, palpitații, tremurături sau hipereactivitate, vă rugăm să informați medicul dumneavoastră

imediat să caute tratamentul necesar.

Dacă observați orice simptome de inflamație sau infecție, spuneți imediat medicului

dumneavoastră.

Reacții adverse foarte frecvente

pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane

Diaree, stare de rău (

vărsături

), senzație de rău (

greață

Dificultăți de a dormi (

insomnie)

Amețeli, dureri de cap

Erupție trecătoare pe piele

Senzație de slăbiciune

Analizele pot indica, de asemenea:

concentrații scăzute ale fosfatului din sânge

concentrații crescute ale creatinkinazei din sânge, care pot determina dureri musculare și

slăbiciune

concentrații crescute ale colesterolului și/sau amilazei pancreatice din sânge

concentrații crescute ale enzimelor ficatului în sânge

Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.

Reacții adverse frecvente

pot afecta până la 1 din 10 persoane

Scăderea poftei de mâncare

Depresie și dispoziție depresivă

Oboseală, senzație de somn (somnolență)

Moleșeală

Durere, dureri sau disconfort la nivelul stomacului, senzație de balonare, uscăciune a gurii

Vise anormale, tulburări de somn

Probleme de digestie, determinând disconfort după masă, „vânturi” (

flatulență

Erupții trecătoare pe piele (inclusiv pete roșii, însoțite uneori de vezicule și umflare a pielii),

care pot fi reacții alergice, mâncărime, modificarea culorii pielii, inclusiv apariția unor pete de

culoare închisă

Alte reacții alergice, precum respirație șuierătoare, apariția de umflături sau stare de confuzie

Analizele pot indica, de asemenea:

scăderea numărului de globule albe din sânge (un număr redus de globule albe în sânge vă poate

face mai susceptibil la infecții)

număr redus de trombocite (un tip de celule din sânge, cu rol în coagularea sângelui)

scăderea valorii hemoglobinei din sânge (număr redus de globule roșii în sânge)

concentrații crescute ale acizilor grași (

trigliceride

), bilirubinei sau ale zahărului din sânge

probleme la nivelul pancreasului

Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.

Reacții adverse mai puțin frecvente

pot afecta până la 1 din 100 persoane

Anemie (număr scăzut de globule roșii din sânge)

Durere la nivelul abdomenului (burtă), determinată de inflamația pancreasului

Distrugere a țesutului muscular, dureri musculare sau slăbiciune musculară

Umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului

Semne sau simptome de inflamație sau infecție

Reacții severe la nivelul pielii, incluzând erupții trecătoare pe piele, însoțite de febră, umflare și

probleme cu ficatul

Leziunile celulelor tubulare ale rinichilor

Analizele pot indica, de asemenea:

valori scăzute ale concentrației de potasiu din sânge

valoari crescute ale concentrației de creatinină din sânge

modificări ale urinii

Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.

Reacții adverse rare

(pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

Acidoza lactică (vezi

„Reacții adverse posibile”: spuneți imediat unui medic

Dureri de spate determinate de probleme la nivelul rinichilor, inclusiv insuficiență renală. Este

posibil ca medicul să solicite efectuarea unor analize de sânge pentru a vedea dacă rinichii

dumneavoastră funcționează în mod corespunzător.

Ficat gras

Colorarea în galben a pielii sau ochilor, mâncărimi sau dureri la nivelul abdomenului (burtă),

determinate de inflamația ficatului

Inflamație a rinichilor, eliminarea unei cantități crescute de urină și senzație de sete

Fragilitate osoasă (asociată cu dureri la nivelul oaselor și care poate determina, uneori, apariția

de fracturi)

Pot surveni distrugerea țesutului muscular, fragilitatea osoasă (asociată cu dureri la nivelul oaselor și

care poate detemina, uneori, apariția de fracturi), dureri musculare, slăbiciune musculară și scăderea

nivelului de potasiu sau de fosfat în sânge datorită leziunilor celulelor tubulare ale rinichilor.

Dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine gravă, spuneți medicului dumneavoastră.

Alte reacții care pot fi observate în timpul tratamentului pentru HIV

Frecvența următoarelor reacții adverse este necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele

disponibile).

Probleme la nivelul oaselor.

La unii pacienți care utilizează medicamente antiretrovirale

combinate, cum este Eviplera, poate apărea o afecțiune a oaselor numită

osteonecroză

(distrugerea țesutului osos determinată de întreruperea aportului de sânge către os).

Administrarea acestui tip de medicament pentru o perioadă lungă de timp, administrarea de

corticosteroizi, consumul de alcool etilic, un sistem imunitar foarte slăbit și obezitatea pot fi unii

dintre multiplii factori de risc pentru apariția acestei boli. Semnele de osteonecroză sunt:

înțepenirea articulațiilor

senzație de disconfort și durere (în special la nivelul șoldului, genunchiului și umărului)

dificultăți la mișcare

Dacă observați vreunul dintre aceste simptome, spuneți medicului dumneavoastră.

În timpul terapiei pentru infecția cu HIV poate să apară o creștere a greutății corporale și a

concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Aceasta este parțial asociată cu îmbunătățirea stării de

sănătate și cu stilul de viață, și, uneori, în cazul lipidelor plasmatice, cu administrarea medicamentelor

folosite în tratamentul infecției cu HIV. Medicul dumneavoastră vă efectua o evaluare în cazul în care

apar aceste modificări.

Raportarea reacțiilor adverse

Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice reacții adverse nemenționate în acest prospect.

De asemenea, puteți raporta

reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în

Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind

siguranța acestui medicament.

5.

Cum se păstrează Eviplera

Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.

Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon și cutie după {EXP}. Data de

expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să

aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

6.

Conținutul ambalajului și alte informații

Ce conține Eviplera

Substanțele active sunt emtricitabina

rilpivirina

tenofovirul disoproxil

Fiecare comprimat

filmat de Eviplera conține emtricitabină 200 mg, rilpivirină (sub formă de clorhidrat) 25 mg și

tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.

Celelalte componente sunt:

Nucleu

Celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, povidonă, amidon de porumb pregelatinizat,

polisorbat 20, croscarmeloză sodică și stearat de magneziu.

Film:

Hipromeloză, lac de aluminiu indigo carmin, lactoză monohidrat, polietilenglicol, oxid roșu de

fer, lac de aluminiu galben amurg (E 110), dioxid de titan și triacetin.

Cum arată Eviplera și conținutul ambalajului

Eviplera este un comprimat filmat, în formă de capsulă, de culoare violet-roz, marcat cu „GSI” pe una

dintre fețe și neted pe cealaltă față. Eviplera este disponibil în flacoane a 30 comprimate și cutii

conținând 3 flacoane, fiecare a 30 comprimate. Fiecare flacon conține desicant de silicagel, care

trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele. Desicantul de silicagel este inclus într-un plic

sau recipient separat și nu trebuie înghițit.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deținătorul autorizației de punere pe piață

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

Fabricantul

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a

deținătorului autorizației de punere pe piață:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Acest prospect a fost revizuit în.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimate filmate

2.

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține emtricitabină 200 mg, rilpivirină (sub formă de clorhidrat) 25 mg și

tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 277 mg și galben amurg (E 110) 4 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, cu dimensiuni de 19 mm x 8,5 mm, de culoare violet-roz,

marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față.

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicații terapeutice

Eviplera este indicat în tratarea pacienților adulți infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1

(HIV-1), care nu prezintă mutații despre care se știe că se asociază cu rezistența la tenofovir sau

emtricitabină, medicamente din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT),

pacienții având o încărcătură virală ≤100000 copii ARN HIV-1/ml (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Rezultatele testării rezistenței genotipice și/sau datele bibliografice privind rezistența trebuie utilizate

pentru a orienta tratamentul cu Eviplera (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2

Doze și mod de administrare

Administrarea Eviplera trebuie inițiată sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul

infecției cu HIV.

Doze

Adulți

Doza recomandată de Eviplera este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi. Eviplera

trebuie

administrat împreună cu alimente

(vezi pct. 5.2).

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Eviplera sau dacă este

necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conținând emtricitabină, clorhidrat de

rilpivirină și tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultați Rezumatele caracteristicilor produsului

pentru aceste medicamente.

Dacă un pacient omite o doză de Eviplera și realizează acest lucru în decurs de 12 ore de la momentul

în care acesta trebuia administrat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Eviplera cât mai curând

posibil, împreună cu alimente, și apoi să revină la schema de administrare obișnuită. Dacă un pacient

omite o doză de Eviplera și realizează acest lucru după mai mult de 12 ore de la momentul în care

acesta trebuia administrat în mod obișnuit, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai

să respecte schema de administrare obișnuită.

Dacă un pacient prezintă vărsături în interval de 4 ore de la administrarea Eviplera, trebuie să utilizeze

un alt comprimat de Eviplera, împreună cu alimente. Dacă un pacient prezintă vărsături la mai mult de

4 ore de la administrarea Eviplera, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Eviplera

până la următoarea doză administrată în mod obișnuit.

Ajustarea dozei

În cazul administrării Eviplera concomitent cu rifabutină, se recomandă administrarea unui comprimat

suplimentar de rilpivirină de 25 mg pe zi concomitent cu Eviplera, pe durata administrării

concomitente de rifabutină (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Eviplera nu a fost studiat la pacienții în vârstă de peste 65 ani. Eviplera trebuie administrat cu

precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Tratamentul cu Eviplera a determinat o creștere inițială mică a concentrațiilor serice de creatinină, care

a rămas stabilă în timp și nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Date limitate din studiile clinice susțin administrarea o dată pe zi a Eviplera la pacienții cu insuficiență

renală ușoară [clearance-ul creatininei (Cl

) 50–80 ml/min]. Cu toate acestea, siguranța pe termen

lung a componentelor emtricitabină și tenofovir disoproxil ale Eviplera nu a fost evaluată la pacienții

cu insuficiență renală ușoară. Ca urmare, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, Eviplera trebuie

utilizat numai dacă potențialele beneficii ale tratamentului depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4

și 5.2).

Nu se recomandă administrarea Eviplera la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (Cl

<50 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă necesită o ajustare a intervalului

dintre dozele de emtricitabină și tenofovir disoproxil, care nu se poate realiza prin administrarea unui

comprimat combinat (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Există informații limitate privind utilizarea Eviplera la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau

moderată (Clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT)). Nu este necesară ajustarea

dozei de Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Eviplera trebuie utilizat cu

precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu

insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării CPT). De aceea, nu se recomandă

administrarea Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4. și 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu Eviplera la pacienții infectați concomitent cu HIV și virusul

hepatitic B (VHB), acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție, pentru a detecta apariția exacerbării

hepatitei (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Eviplera la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele

disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Sarcina

Au fost observate expuneri reduse la rilpivirină (una dintre componentele Eviplera) în timpul sarcinii;

prin urmare, încărcătura virală trebuie monitorizată cu atenție. Ca alternativă, trebuie luat în

considerare alt tratament antiretroviral (vezi pct. 4.4, 4.6, 5.1 și 5.2).

Mod de administrare

Eviplera trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se

recomandă ca Eviplera comprimate să fie înghițit întreg, cu apă. Comprimatul filmat nu trebuie

mestecat, zdrobit sau divizat, deoarece acest lucru poate afecta absorbția Eviplera.

4.3

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot apărea scăderi

semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină [din cauza inducției activității enzimatice a

citocromului P450 (CYP) 3A sau a creșterii pH-ului gastric], care pot determina pierderea efectului

terapeutic al Eviplera:

medicamentele anticonvulsivante carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

medicamentele antimicobacteriene rifampicină, rifapentină

inhibitorii pompei de protoni, cum sunt omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol,

rabeprazol

glucocorticoidul dexametazonă administrat pe cale sistemică, cu excepția administrării unei

doze unice

sunătoare (

Hypericum perforatum

4.4

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Deși s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanțial riscul de

transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie

luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Eșec virusologic și apariția rezistenței

Eviplera nu a fost evaluat la pacienții la care s-a înregistrat anterior un eșec virusologic în cazul

administrării oricărui alt tratament antiretroviral. Nu sunt disponibile date suficiente care să permită

utilizarea la pacienții care au prezentat anterior un eșec la tratamentul cu INNRT. Rezultatele testării

rezistenței și/sau datele bibliografice privind rezistența trebuie utilizate pentru a orienta tratamentul cu

Eviplera (vezi pct. 5.1).

În analiza de eficacitate combinată a datelor obținute în două studii clinice de fază III (C209 [ECHO]

și C215 [THRIVE]) până la 96 săptămâni, pacienții tratați cu emtricitabină/tenofovir disoproxil +

rilpivirine și având o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii ARN HIV-1/ml au prezentat

un risc mai mare de eșec virusologic (17,6% cu rilpivirină față de 7,6% cu efavirenz), comparativ cu

pacienții având o valoare inițială a încărcăturii virale ≤100000 copii ARN HIV-1/ml (5,9% cu

rilpivirină față de 2,4% cu efavirenz). Rata de eșec virusologic la pacienții tratați cu

emtricitabină/tenofovir disoproxil + rilpivirină la săptămâna 48 și săptămâna 96 a fost de 9,5% și

respectiv 11,5%, și de 4,2% și 5,1% în grupul de tratament cu emtricitabină/tenofovir disoproxil +

efavirenz. Diferența între ratele de eșecuri virusologice noi din analiza de la săptămâna 48 la

săptămâna 96 între grupurile cu rilpivirină și efavirenz nu a fost semnificativă din punct de vedere

statistic. La pacienții cu o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii ARN HIV-1/ml și având

un eșec virusologic a fost observată mai frecvent apariția rezistenței la medicamentele din clasa

INNRT. Un număr mai mare de pacienți prezentând un eșec virusologic după tratamentul cu rilpivirină

au dezvoltat rezistență asociată lamivudinei/emtricitabinei, comparativ cu pacienții prezentând un eșec

după tratamentul cu efavirenz (vezi pct. 5.1).

Efecte cardiovasculare

Administrarea de rilpavirină în doze mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg și 300 mg o dată pe

zi) a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Administrarea de rilpivirină în doza recomandată de 25 mg o dată pe zi nu a fost asociată cu efecte

clinic relevante asupra QTc. Eviplera trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente

cu medicamente care prezintă un risc cunoscut de torsadă a vârfurilor.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin emtricitabină, tenofovir

disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alți analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5).

Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu clorhidrat de rilpivirină, cu excepția cazului în care este

necesar pentru ajustarea dozei la administrarea de rifabutină (vezi pct. 4.2 și 4.5). Eviplera nu trebuie

administrat concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină nu este recomandată, deoarece expunerea la

didanozină crește în mod semnificativ în cazul administrării concomitente cu tenofovir disoproxil, care

ar putea crește riscul reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rareori, au fost

raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală.

Insuficiență renală

Nu se recomandă administrarea Eviplera la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (Cl

<50 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă necesită o ajustare a intervalului

dintre dozele de emtricitabină și tenofovir disoproxil, care nu se poate realiza prin administrarea unui

comprimat combinat (vezi pct. 4.2 și 5.2). Administrarea Eviplera trebuie evitată în cazul utilizării

concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă

de Eviplera și medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcția renală trebuie monitorizată

săptămânal (vezi pct. 4.5 și 4.8).

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate

de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu

factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Eviplera concomitent cu un AINS,

funcția renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxilului, a fost observată apariția insuficienței renale, a

concentrațiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei și a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom

Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienților, înaintea inițierii tratamentului cu Eviplera, se recomandă determinarea

, precum și monitorizarea funcției renale (Cl

și fosfatul seric) după două până la patru săptămâni

de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără

factori de risc renal. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, este necesară o

monitorizare mai frecventă a funcției renale.

În cazul pacienților cărora li se administrează Eviplera, dacă valoarea fosfatului seric este <1,5 mg/dl

(0,48 mmol/l) sau Cl

scade la <50 ml/min, funcția renală trebuie reevaluată după o săptămână,

inclusiv determinarea glicemiei și a concentrațiilor de potasiu din sânge și a glucozei din urină (vezi

pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece Eviplera este un medicament combinat și, ca urmare,

intervalul dintre dozele componentelor inviduale nu poate fi modificat, tratamentul cu Eviplera trebuie

întrerupt la pacienții la care s-a confirmat existența unui Cl

redus la <50 ml/min sau la pacienții cu

valori scăzute <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) ale fosfatului seric. Trebuie luată, de asemenea, în considerare

întreruperea tratamentului cu Eviplera în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a

fost identificată nicio altă cauză. În cazul în care este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre

componentele Eviplera sau atunci când este necesară modificarea dozei, trebuie utilizate

medicamentele separate conținând emtricitabină, clorhidrat de rilpivirină și tenofovir disoproxil.

Efecte la nivel osos

Un substudiu de osteodensitometrie cu raze X (DXA) al celor două studii de fază III (C209 și C215) a

investigat efectul rilpivirinei, comparativ cu grupul de control, asupra densității minerale osoase

(DMO) și a conținutului mineral osos (CMO) la nivelul întregului corp; efectele au fost evaluate global

și în funcție de tratamentul de fond, la săptămânile 48 și 96. Substudiile DXA au evidențiat reduceri

mici, însă semnificative statistic, ale DMO și CMO la nivelul întregului corp, față de valorile inițiale;

aceste reduceri au fost similare pentru rilpivirină și grupul de control, la săptămânile 48 și 96. Nu au

existat diferențe între rilpivirină și grupul de control în ceea ce privește modificările DMO și CMO la

nivelul întregului corp față de valorile inițiale, atât la evaluarea globală, cât și la pacienții tratați cu un

tratament de fond incluzând tenofovir disoproxil.

Într-un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni care a comparat administrarea de tenofovir

disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină și efavirenz la pacienți care nu mai

fuseseră tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale DMO la

nivelul șoldului și coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerile DMO la nivelul

coloanei vertebrale și modificările biomarkerilor osoși față de momentul inițial au fost semnificativ

mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la săptămâna 144. Reducerile DMO la nivelul

șoldului au fost semnificativ mai mari în acest grup până la săptămâna 96. Cu toate acestea, după

144 săptămâni, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi și nu s-au observat anomalii osoase relevante

din punct de vedere clinic.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost

observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține

un inhibitor de protează (IP) potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de

apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariția fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia

renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase, pacientul trebuie să se prezinte

la medic.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV și virusul hepatitic B sau C

Pacienții cu hepatită cronică cu virus B sau C care urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc

crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale.

Medicii trebuie să consulte ghidurile terapeutice curente privind infecția cu HIV pentru a alege

tratamentul optim al infecției cu HIV la pacienții având infecție concomitentă cu VHB.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să

consultați și Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Siguranța și eficacitatea Eviplera nu au fost stabilite în tratamentul infecției cronice cu VHB.

Emtricitabina și tenofovirul administrate separat și în combinație au demonstrat activitate împotriva

VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului cu Eviplera la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi

asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB care

întrerup tratamentul cu Eviplera trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de

laborator, timp de cel puțin câteva luni după oprirea tratamentului. Dacă este necesar, se poate relua

tratamentul pentru hepatita B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienții cu boală

hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului

poate determina decompensare hepatică.

Afecțiuni hepatice

Siguranța și eficacitatea Eviplera nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice subiacente

semnificative. Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de enzimele hepatice și de aceea impactul

insuficienței hepatice asupra metabolizării sale ar trebui să fie limitat. Nu este necesară ajustarea dozei

de clorhidrat de rilpivirină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau B

conform clasificării CPT). Clorhidratul de rilpivirină nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență

hepatică severă (Clasa C conform clasificării CPT). Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată la

pacienții cu insuficiență hepatică; nu este necesară modificarea dozei la acești pacienți.

Este puțin probabil să fie necesară ajustarea dozei de Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică

ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2). Eviplera trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu

insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării CPT); nu se recomandă administrarea

Eviplera la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării CPT).

Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă mai frecvent

tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie

monitorizați conform practicii standard. Dacă există indicii de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești

pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Reacții cutanate severe

După punerea pe piață a medicamentului Eviplera au fost raportate cazuri de reacții cutanate severe, cu

simptome sistemice, care au inclus, printre altele, erupții cutanate tranzitorii însoțite de febră, vezicule,

conjunctivită, angioedem, valori crescute ale testelor privind funcția hepatică și/sau eozinofilie. Aceste

simptome s-au remis după întreruperea tratamentului cu Eviplera. Imediat ce se observă reacții grave

cutanate și/sau la nivelul mucoaselor, tratamentul cu Eviplera trebuie întrerupt și trebuie inițiat un

tratament simptomatic adecvat.

Greutate corporală și parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației

lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii

și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect

ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi

convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice

și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul

infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncția mitocondrială în urma expunerii

in utero

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai

pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție

mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici

in utero

și/sau postnatal;

acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele

reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice

(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar

tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent,

nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie

luate în considerare pentru orice copil expus

in utero

la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă

manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste

manifestări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului

antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV, având un deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea

o reacție inflamatorie la patogenii oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări

clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacții au fost observate în

primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de

citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu

Pneumocystis

jirovecii

. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita

autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului

este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,

consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat

cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții având infecție cu HIV în stadiu avansat și/sau expunere

îndelungată la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă

artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Vârstnici

Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilității crescute ca funcția

renală să fie diminuată la pacienții vârstnici, se impune precauție în cazul administrării Eviplera la

pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Sarcina

Au fost observate expuneri reduse la rilpivirină atunci când a fost administrată rilpivirină 25 mg o dată

pe zi în timpul sarcinii. În studiile de Fază III (C209 și C215), expunerea redusă la rilpivirină,

asemănătoare cu cea observată în timpul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eșec virusologic

și, prin urmare, încărcătura virală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.6, 5.1 și 5.2). Ca

alternativă, trebuie luată în considerare schimbarea tratamentului antiretroviral.

Excipienți

Eviplera conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Eviplera conține un colorant numit galben amurg (E 110), care poate provoca reacții alergice.

4.5

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deoarece Eviplera conține emtricitabină, clorhidrat de rilpivirină și tenofovir disoproxil, orice

interacțiune descrisă pentru fiecare dintre aceste substanțe active în mod separat poate să apară în cazul

utilizării Eviplera. Studiile privind interacțiunile efectuate separat cu aceste substanțe active, au fost

efectuate numai la adulți.

Rilpivirina este metabolizată în principal de către CYP3A. De aceea, medicamentele care induc sau

inhibă activitatea CYP3A pot influența clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2).

Utilizare concomitentă contraindicată

S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera și medicamente care induc activitatea CYP3A

scade concentrațiile plasmatice de rilpivirină, putând determina pierderea efectului terapeutic al

Eviplera (vezi pct. 4.3).

S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera și inhibitori ai pompei de protoni scade

concentrațiile plasmatice de rilpivirină (din cauza creșterii pH-ului gastric), putând determina

pierderea efectul terapeutic al Eviplera (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin emtricitabină, tenofovir

disoproxil sau tenofovir alafenamidă. Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu clorhidrat de

rilpivirină, cu excepția cazului în care este necesar pentru ajustarea dozei la administrarea de rifabutină

(vezi pct. 4.2).

Având în vedere asemănările cu emtricitabina, Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu alți

analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.4). Eviplera nu trebuie administrat concomitent cu

adefovir dipivoxil.

Didanozină

Administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece emtricitabina și tenofovirul sunt eliminate în principal pe cale renală, administrarea

concomitentă de Eviplera și alte medicamente care scad funcția renală sau care sunt în competiție

pentru secreția tubulară activă (de exemplu cidofovir) poate determina creșterea concentrațiilor serice

de emtricitabină, tenofovir și/sau medicamente administrate concomitent.

Administrarea Eviplera trebuie evitată în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament

nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ, fără a se limita însă la acestea,

aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau

interleukină-2 (numită și aldesleukină).

Alți INNRT

Nu se recomandă administrarea concomitentă a Eviplera cu alți INNRT.

Utilizare concomitentă la care se recomandă precauție

Inhibitori ai izoenzimelor citocromului P450

S-a observat că administrarea concomitentă de Eviplera și medicamente care inhibă activitatea

enzimatică a CYP3A determină creșterea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Eviplera trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente cu un medicament care

prezintă un risc cunoscut de torsadă a vârfurilor. Informațiile disponibile cu privire la posibilele

interacțiuni farmacodinamice dintre rilpivirină și medicamente care prelungesc intervalul QTc pe

electrocardiogramă sunt limitate. Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși, administrarea unor doze

de rilpivirină mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi), a

determinat prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1).

Substraturi ale glicoproteinei P

Rilpivirina inhibă glicoproteina P (P-gp)

in vitro

este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu

a influențat în mod semnificativ farmacocinetica digoxinei. Cu toate acestea, nu se poate exclude

complet faptul că rilpivirina poate crește expunerea la alte medicamente transportate de către gp-P,

care sunt mai sensibile la inhibareagp-P la nivel intestinal (de exemplu dabigatran etexilat).

Rilpivirina este un inhibitor

in vitro

al transportorului MATE-2K, cu o IC

<2,7 nM. În prezent nu se

cunosc implicațiile clinice ale acestei constatări.

Alte interacțiuni

Interacțiunile dintre Eviplera sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) și medicamente administrate

concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creșterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”

și nicio modificare prin „↔”).

Tabel 1: Interacțiuni între Eviplera sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) și alte

medicamente

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

Inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT/IN(t)RT)

Didanozină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă de

Eviplera și didanozină nu este

recomandată (vezi pct. 4.4).

Didanozină (400 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Didanozină:

ASC: ↑ 12%

: neevaluată

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Didanozină/Tenofovir disoproxil

Administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil și didanozină a

determinat o creștere cu 40–60% a

expunerii sistemice la didanozină,

ceea ce ar putea crește riscul

reacțiilor adverse asociate utilizării

didanozinei. Rareori, au fost

raportate pancreatită și acidoză

lactică, uneori cu evoluție letală.

Administrarea concomitentă de

tenofovir disoproxil și didanozină

în doză de 400 mg pe zi a fost

asociată cu o reducere

semnificativă a numărului de

celule CD4+, posibil din cauza unei

interacțiuni intracelulare care crește

concentrația didanozinei fosforilate

(adică active). Administrarea

concomitentă de tenofovir

disoproxil și didanozină în doză

redusă de 250 mg a fost asociată cu

o rată ridicată de eșec virusologic

pentru mai multe asocieri studiate

pentru tratamentul infecției cu

HIV-1.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Inhibitori de protează (IP) – potențați (prin administrarea concomitentă de ritonavir în doză mică)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Utilizarea de Eviplera concomitent

cu IP potențați cu ritonavir

determină creșterea concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inhibarea

activității izoenzimelor CYP3A).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Atazanavir (300 mg o dată pe zi)/

Ritonavir (100 mg o dată pe zi)/

Tenofovir disoproxil (245 mg o

dată pe zi)

Atazanavir:

ASC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovir:

ASC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Darunavir (800 mg o dată pe zi)/

Ritonavir (100 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Darunavir:

ASC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavir (300 mg o dată pe zi)/

Ritonavir (100 mg o dată pe zi)/

Tenofovir disoproxil

(245 mg o dată pe zi)

Darunavir:

ASC: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Lopinavir (400 mg de două ori pe

zi)/ Ritonavir (100 mg de două ori

pe zi)/ Rilpivirină

(capsulă moale)

Lopinavir:

ASC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavir (400 mg de două ori pe

zi)/ Ritonavir (100 mg de două ori

pe zi)/ Tenofovir disoproxil

(245 mg o dată pe zi)

Lopinavir/Ritonavir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Antagoniști ai CCR5

Maraviroc/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu se anticipează interacțiuni clinic

relevante între medicamente.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Maraviroc/Rilpivirină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Maraviroc (300 mg de două ori pe

zi)/ Tenofovir disoproxil (245 mg o

dată pe zi)

ASC: ↔

: ↔

Nu s-au determinat concentrațiile

de tenofovir, nu se anticipează

niciun efect.

Inhibitori ai transferului catenar mediat de integrază

Raltegravir/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu se anticipează interacțiuni clinic

relevante între medicamente.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Raltegravir/Rilpivirină

Raltegravir:

ASC: ↑ 9%

: ↑ 27%

: ↑ 10%

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir (400 mg de două ori pe

zi)/ Tenofovir disoproxil

Raltegravir:

ASC: ↑ 49%

12 ore

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(mecanismul interacțiunii este

necunoscut)

Tenofovir:

ASC: ↓ 10%

12ore

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Alte medicamente antivirale

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg o dată pe zi)/

Emtricitabină/Rilpivirină/

Tenofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg o dată pe

Ledipasvir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Expunerea crescută la tenofovir

poate intensifica reacțiile adverse

asociate cu tenofovir disoproxil,

inclusiv tulburări renale. Funcția

renală trebuie monitorizată cu

atenție (vezi pct. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg o dată pe zi)/

Emtricitabină/Rilpivirină/

Tenofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg o dată pe

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Expunerea crescută la tenofovir

poate potența reacțiile adverse

asociate cu tenofovir disoproxil,

inclusiv tulburări renale. Funcția

renală trebuie monitorizată cu

atenție (vezi pct. 4.4).

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Sofosbuvir/Velpatasvir

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg o dată pe

/Rilpivirină/Emtricitabină

(25 mg/200 mg o dată pe zi)

Nu s-a studiat interacțiunea cu

Eviplera.

Estimări:

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↔

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir:

ASC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↑

: ↑

: ↑

Nu se recomandă ajustarea dozei.

Expunerea crescută la tenofovir

poate potența reacțiile adverse

asociate cu tenofovir disoproxil,

inclusiv tulburări renale. Funcția

renală trebuie monitorizată cu

atenție (vezi pct. 4.4).

Sofosbuvir/Emtricitabină

Nu s-a studiat interacțiunea.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină (25 mg o dată pe zi)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

ASC: ↔

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil

Nu s-a studiat interacțiunea.

Ribavirină/Tenofovir disoproxil

Ribavirină:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Nu este necesară ajustarea dozei.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Simeprevir (150 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină (25 mg o dată pe zi)

Simeprevir:

ASC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Nu este necesară ajustarea dozei.

Simeprevir (150 mg o dată pe zi)/

Tenofovir disoproxil

(245 mg o dată pe zi)

Simeprevir:

ASC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Medicamente antivirale împotriva virusurilor herpetice

Famciclovir/Emtricitabină

Famciclovir:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Nu este necesară ajustarea dozei.

Antifungice

Ketoconazol/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Utilizarea concomitentă de

Eviplera și medicamente

antifungice de tip azolic poate

determina creșterea concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inhibarea

activității izoenzimelor CYP3A).

În cazul administrării unei doze de

25 mg de rilpivirină nu este

necesară ajustarea dozei.

Ketoconazol (400 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Ketoconazol:

ASC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ketoconazol/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Medicamente utilizate în infecțiile cu micobacterii

Rifabutină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Este posibil ca administrarea

concomitentă să determine scăderi

semnificative ale concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inducerea

activității izoenzimelor CYP3A). În

cazul administrării Eviplera

concomitent cu rifabutină, se

recomandă administrarea unui

comprimat suplimentar de

rilpivirină de 25 mg pe zi

concomitent cu Eviplera, pe durata

administrării concomitente de

rifabutină.

Rifabutină (300 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Rifabutină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desacetilrifabutină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutină (300 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină (25 mg o dată pe zi)

Rilpivirină:

ASC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rifabutină (300 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină (50 mg o dată pe zi)

Rilpivirină:

ASC: ↑ 16%*

: ↔*

: ↑ 43%*

*comparativ cu administrarea unei

doze de rilpivirină 25 mg o dată pe

zi, în monoterapie

Rifabutină/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Rifampicină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu rifampicina, deoarece

este posibil ca administrarea

concomitentă să determine scăderi

semnificative ale concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inducerea

activității izoenzimelor CYP3A).

Acest lucru poate determina

pierderea efectului terapeutic al

Eviplera (vezi pct. 4.3).

Rifampicină (600 mg o dată pe

zi)/Rilpivirină

Rifampicină:

ASC: ↔

: neevaluată

: ↔

25-desacetilrifampicină:

ASC: ↓ 9%

: neevaluată

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicină (600 mg o dată pe zi)/

Tenofovir disoproxil (245 mg o

dată pe zi)

Rifampicină:

ASC: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↔

Rifapentină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu rifapentina, deoarece

este posibil ca administrarea

concomitentă să determine scăderi

semnificative ale concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inducerea

activității izoenzimelor CYP3A).

Acest lucru poate determina

pierderea efectului terapeutic al

Eviplera (vezi pct. 4.3).

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

Antibiotice macrolide

Claritromicină

Eritromicină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Administrarea concomitentă de

Eviplera și unul dintre aceste

antibiotice macrolide poate

determina creșterea concentrațiilor

plasmatice de rilpivirină (inhibarea

activității izoenzimelor CYP3A).

Dacă este posibil, trebuie luată în

considerare utilizarea unor

medicamente alternative, cum este

azitromicina.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină

Oxcarbazepină

Fenobarbital

Fenitoină

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu aceste

anticonvulsivante, deoarece

administrarea concomitentă poate

determina scăderi semnificative ale

concentrațiilor plasmatice de

rilpivirină (inducerea activității

izoenzimelor CYP3A). Acest lucru

poate determina pierderea efectului

terapeutic al Eviplera (vezi

pct. 4.3).

GLUCOCORTICOIZI

Dexametazonă (administrare

sistemică, cu excepția administrării

unei doze unice)

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu dexametazona

administrată sistemic (cu excepția

administrării unei doze unice),

deoarece administrarea

concomitentă poate determina

scăderi semnificative, în funcție de

doză, ale concentrațiilor plasmatice

de rilpivirină (inducerea activității

izoenzimelor CYP3A). Acest lucru

poate determina pierderea efectului

terapeutic al Eviplera (vezi

pct. 4.3).

Trebuie luată în considerare

administrarea unor medicamente

alternative, în special în cazul

utilizării de lungă durată.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu inhibitori ai pompei de

protoni, deoarece este posibil ca

administrarea concomitentă să

determine scăderi semnificative ale

concentrațiilor plasmatice de

rilpivirină (absorbție redusă,

creșterea pH-ului gastric). Acest

lucru poate determina pierderea

efectului terapeutic al Eviplera

(vezi pct. 4.3).

Omeprazol (20 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Omeprazol:

ASC: ↓ 14%

: neevaluată

: ↓ 14%

Rilpivirină:

ASC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR H

2

Famotidină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă de

Eviplera și antagoniști ai

receptorilor H

necesită atenție

deosebită, deoarece poate

determina scăderi semnificative ale

concentrațiilor plasmatice de

rilpivirină (absorbție redusă,

creșterea pH-ului gastric). Trebuie

utilizați numai antagoniști ai

receptorilor H

care pot fi

administrați într-o doză unică

zilnică. Trebuie utilizată o schemă

de dozare strictă, cu administrarea

antagoniștilor receptorilor H

cu cel

puțin 12 ore înainte de utilizarea

Eviplera sau la cel puțin 4 ore după

aceasta.

Famotidină (40 mg în doză unică

luată cu 12 ore înainte de

rilpivirină)/ Rilpivirină

Cimetidină

Nizatidină

Ranitidină

Rilpivirină:

ASC: ↓ 9%

: neevaluată

: ↔

Famotidină (40 mg în doză unică

luată cu 2 ore înainte de

rilpivirină)/ Rilpivirină

Rilpivirină:

ASC: ↓ 76%

: neevaluată

: ↓ 85%

Famotidină (40 mg în doză unică

luată la 4 ore după rilpivirină)/

Rilpivirină

Rilpivirină:

ASC: ↑ 13%

: neevaluată

: ↑ 21%

Famotidină/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

ANTIACIDE

Antiacide (de exemplu hidroxid de

aluminiu sau de magneziu,

carbonat de calciu)

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Administrarea concomitentă de

Eviplera și antiacide necesită

atenție, deoarece poate determina

scăderi semnificative ale

concentrațiilor plasmatice de

rilpivirină (absorbție redusă,

creșterea pH-ului gastric).

Antiacidele trebuie administrate cu

cel puțin 2 ore înainte de utilizarea

Eviplera sau la cel puțin 4 ore după

aceasta.

ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC

Metadonă/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei la

inițierea administrării de metadonă

concomitent cu Eviplera. Cu toate

acestea, se recomandă

monitorizarea clinică, deoarece

tratamentul de întreținere cu

metadonă poate necesita ajustarea

dozei la unii dintre pacienți.

Metadonă (60–100 mg o dată pe zi,

doză individualizată)/Rilpivirină

R(-) metadonă:

ASC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirină:

ASC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*pe baza determinărilor anterioare

Metadonă/Tenofovir disoproxil

Metadonă:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

ANALGEZICE

Paracetamol/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Paracetamol (500 mg în doză

unică)/ Rilpivirină

Paracetamol:

ASC: ↔

: neevaluată

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamol/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol/Noretindronă/

Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Etinilestradiol (0,035 mg o dată pe

zi)/Rilpivirină

Etinilestradiol:

ASC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindronă (1 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Noretindronă:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*pe baza determinărilor anterioare

Etinilestradiol/Noretindronă/

Tenofovir disoproxil

Etinilestradiol:

ASC: ↔

: ↔

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↔

Norgestimat/Etinilestradiol/

Tenofovir disoproxil

Norgestimat:

ASC: ↔

: ↔

: NSC

Etinilestradiol:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

ANTIARITMICE

Digoxină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Digoxină/Rilpivirină

Digoxină:

ASC: ↔

: neevaluată

: ↔

Digoxină/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

ANTICOAGULANTE

Dabigatran etexilat

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Nu se poate exclude un risc de

creștere a concentrațiilor

plasmatice de dabigatran (inhibarea

gp-P la nivel intestinal).

Administrarea concomitentă de

Eviplera și dabigatran etexilat

trebuie făcută cu precauție.

IMUNOSUPRESOARE

Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/

Emtricitabină

Tacrolimus:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Emtricitabină:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Tenofovir:

ASC: ↔

: ↔

: neevaluată

Nu este necesară ajustarea dozei.

ANTIDIABETICE

Metformină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Metformină (850 mg în doză

unică)/Rilpivirină

Metformină:

ASC: ↔

: neevaluată

: ↔

Metformină/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare

(Hypericum perforatum)

Nu a fost studiată interacțiunea cu

niciuna dintre componentele

Eviplera.

Eviplera nu trebuie utilizat în

asociere cu medicamente care

conțin sunătoare, deoarece

administrarea concomitentă poate

determina scăderi semnificative ale

concentrațiilor plasmatice de

rilpivirină. Acest lucru poate

determina pierderea efectului

terapeutic al Eviplera (vezi

pct. 4.3).

INHIBITORI DE HMG CO-A REDUCTAZĂ

Atorvastatină/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Atorvastatină (40 mg o dată pe zi)/

Rilpivirină

Atorvastatină:

ASC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatină/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcție de clasa

terapeutică

Efecte asupra concentrațiilor

de medicament.

Modificarea procentuală medie a

ASC, C

max

, C

min

Recomandări privind

administrarea concomitentă cu

Eviplera

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI DE TIP 5 (PDE-5)

Sildenafil/Emtricitabină

Interacțiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Sildenafil (50 mg în doză unică)/

Rilpivirină

Sildenafil:

ASC: ↔

: neevaluată

: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/Tenofovir disoproxil

Interacțiunea nu a fost studiată.

Neevaluată = nu este cazul

Acest studiu privind interacțiunile a fost efectuat cu o doză de clorhidrat de rilpivirină mai mare decât cea recomandată,

evaluându-se efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandările de dozaj sunt valabile

pentru doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi.

Acestea sunt medicamente aparținând aceleiași clase, pentru care se anticipează interacțiuni similare.

Acest studiu privind interacțiunile a fost efectuat cu o doză de clorhidrat de rilpivirină mai mare decât cea recomandată,

evaluându-se efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent.

Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.

Studiu desfășurat cu o doză suplimentară de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la

pacienții infectați cu virusul hepatitic C (VHC).

Studiu efectuat cu un comprimat cu doze fixe de emtricitabină/rilpivirină/tenofovir alafenamidă.

4.6

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Administrarea Eviplera trebuie însoțită de utilizarea de măsuri contraceptive eficace.

Sarcina

Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Eviplera sau cu substanțele active din

compoziția sa, la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea rilpivirinei la femeile gravide sunt

limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini) (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2). Au fost observate

expuneri reduse la rilpivirină în timpul sarcinii; prin urmare, încărcătura virală trebuie monitorizată cu

atenție. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute

din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice foetale/neo-natale ale

emtricitabinei și tenofovirului disoproxil.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3) ale componentelor Eviplera.

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Eviplera în timpul sarcinii.

Alăptarea

Emtricitabina şi tenofovirul disoproxil se elimină în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă rilpivirina se

elimină în laptele uman.

Există informații insuficiente cu privire la efectele Eviplera asupra nou-născuților/sugarilor. Alăptarea

trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Eviplera.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la copil, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-și

alăpteze copiii în nicio împrejurare.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul Eviplera asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au

evidențiat efecte nocive ale emtricitabinei, clorhidratului de rilpivirină sau ale tenofovir disoproxilului

asupra fertilității.

4.7

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Eviplera nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că s-a observat apariția

fatigabilității, amețelilor și somnolenței în timpul tratamentului cu componentele Eviplera (vezi

pct. 4.8). Acest lucru trebuie luat în considerare la evaluarea capacității pacientului de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Asocierea de emtricitabină, rilpivirină și tenofovir disoproxil a fost studiată prin administrarea în

asociere a celor trei medicamente individuale, la pacienți netratați anterior (studiile de fază III C209

și C215). Tratamentul cu comprimatul unic (TCU) Eviplera a fost studiat la pacienți cu supresie

virusologică, la care TCU a înlocuit tratamentul anterior cu un IP potențat cu ritonavir (studiul de

fază III GS-US-264-0106) sau cu asocierea efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (studiul de

fază IIb GS-US-264-0111). La pacienții netratați anterior, cele mai frecvente reacții adverse raportate,

considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu clorhidrat de rilpivirină și

emtricitabină/tenofovir disoproxil, au fost: greață (9%), amețeală (8%), vise anormale (8%), cefalee

(6%), diaree (5%) și insomnie (5%) (date coroborate din studiile de fază III C209 și C215, vezi

pct. 5.1). La pacienții cu supresie virusologică, la care tratamentul anterior a fost înlocuit cu Eviplera,

cele mai frecvente reacții adverse raportate, considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu

Eviplera, au fost: fatigabilitate (3%), diaree (3%), greață (2%) și insomnie (2%) (pe baza datelor

obținute după 48 săptămâni de tratament în studiul de fază II GS-US-264-0106). Profilul de siguranță

al emtricitabinei și tenofovir disoproxilului în aceste studii a fost în concordanță cu experiența

anterioară cu aceste medicamente, în cazul administrării fiecăruia separat, concomitent cu alte

medicamente antiretrovirale.

La pacienții cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, au fost raportate cazuri rare de disfuncție

renală, insuficiență renală și evenimente mai puțin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv

sindrom Fanconi), care determină uneori anomalii osoase (contribuind ocazional la apariția

fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții cărora li se administrează Eviplera

(vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului cu Eviplera la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi

asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Reacțiile adverse considerate cel puțin posibil a fi asociate tratamentului cu componentele Eviplera

sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcție de aparatele, sistemele și organele

afectate și în funcție de frecvență, pe baza experienței din studiile clinice și după punerea pe piață. În

cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin

frecvente (≥1/1000 și <1/100) sau rare (≥1/10000 și <1/1000).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse la Eviplera, pe baza experienței

din studiile clinice și după punerea pe piață, cu Eviplera și cu substanțele active individuale din

compoziția acestuia

Frecvență

Reacția adversă

Tulburări hematologice și limfatice

Frecvente:

neutropenie

, număr scăzut de leucocite

, valori scăzute ale hemoglobinei

, număr redus de

trombocite

Mai puțin

frecvente:

anemie

1, 4

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente:

reacție alergică

Mai puțin

frecvente:

sindrom de reactivare imună

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente:

concentrații crescute ale colesterolului total (în condiții de repaus alimentar)

, concentrații

crescute ale LDL-colesterolului (în condiții de repaus alimentar)

, hipofosfatemie

3, 5

Frecvente:

hiperglicemie

1, 2

, hipertrigliceridemie

, apetit alimentar redus

Mai puțin

frecvente:

hipokaliemie

3, 5

Rare:

acidoză lactică

Tulburări psihice

Foarte frecvente:

insomnie

1, 2

Frecvente:

depresie

, dispoziție depresivă

, tulburări de somn

, vise anormale

1, 2

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

cefalee

1, 2, 3

, amețeli

1, 2, 3

Frecvente:

somnolență

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente:

concentrații crescute ale amilazei pancreatice

, vărsături

1, 2, 3

, diaree

1, 3

, greață

1, 2, 3

Frecvente:

concentrații crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice

, concentrații crescute

ale lipazei serice

1, 2

, dureri abdominale

1, 2, 3

, disconfort abdominal

, distensie abdominală

dispepsie

, flatulență

, xerostomie

Mai puțin

frecvente:

pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente:

concentrații crescute ale transaminazelor serice (AST și/sau ALT)

1, 2, 3

Frecvente:

valori crescute ale bilirubinemiei

1, 2

Rare:

hepatită

, steatoză hepatică

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente:

erupție cutanată tranzitorie

1, 2, 3

Frecvente:

erupții veziculo-buloase

, erupții pustuloase

, urticarie

, modificări de culoare ale

tegumentelor (hiperpigmentare)

1, 4

, erupții maculo-papulare

, prurit

Rare:

angioedem

1, 3, 6

, reacții cutanate severe cu simptome sistemice

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

concentrații crescute ale creatinkinazei

Mai puțin

frecvente:

rabdomioliză

3, 5

, slăbiciune musculară

3, 5

Rare:

osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă și contribuind ocazional la apariția

fracturilor)

3, 5, 8

, miopatie

3, 5

Tulburări renale și ale căilor urinare

Mai puțin

frecvente:

tubulopatie renală proximală inclusiv sindrom Fanconi

, concentrații crescute ale

creatininei

, proteinurie

Rare:

insuficiență renală (acută și cronică)

, necroză tubulară acută

, nefrită (inclusiv nefrită

interstițială acută)

3, 8

, diabet insipid nefrogen

Frecvență

Reacția adversă

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

astenie

1, 3

Frecvente:

dureri

, fatigabilitate

Reacție adversă identificată pentru emtricitabină.

Reacție adversă identificitată pentru clorhidratul de rilpivirină.

Reacție adversă identificată pentru tenofovir disoproxil.

Anemia a fost frecventă, iar modificările de culoare ale pielii (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente atunci când

emtricitabina a fost administrată la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.8,

Copii și adolescenți

Această reacție adversă poate să apară ca o consecință a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relație

cauzală cu tenofovir disoproxil în absența acestei afecțiuni.

Aceasta a fost o reacție adversă rară pentru tenofovir disoproxil. A fost identificată, de asemenea, ca reacție adversă

pentru emtricitabină în cadrul supravegherii după punerea pe piață, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate,

controlate, efectuate cu emtricitabină la adulți sau copii și adolescenți cu HIV. Categoria de frecvență „mai puțin

frecvente” a fost estimată prin calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți expuși la emtricitabină în aceste studii

clinice (n = 1563).

Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață pentru Eviplera (combinația cu

doze fixe), dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, efectuate cu Eviplera. Categoriile de

frecvență au fost estimate prin calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți expuși la Eviplera sau la toate

componentele acestuia în studii clinice randomizate, controlate (n = 1261). Vezi pct. 4.8,

Descrierea anumitor

reacții adverse

Această reacție adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piață pentru tenofovir disoproxil, dar nu

a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în programul de acces prelungit pentru tenofovir disoproxil.

Categoriile de frecvență au fost estimate prin calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți cărora li s-a administrat

tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate și în programul de acces prelungit (n = 7319).

Valori anormale ale parametrilor de laborator

Lipide

La 96 săptămâni, în studiile de fază III C209 și C215 combinate, efectuate la pacienți netratați anterior,

în grupul tratat cu rilpivirină modificarea medie observată comparativ cu momentul inițial a fost de

5 mg/dl pentru colesterolul total (în condiții de repaus alimentar), 4 mg/dl pentru lipoproteine cu

densitate mare (HDL) - colesterol (în condiții de repaus alimentar), 1 mg/dl pentru lipoproteine cu

densitate scăzută (LDL) - colesterol (în condiții de repaus alimentar) și −7 mg/dl pentru trigliceride

(în condiții de repaus alimentar). La 48 săptămâni, în studiul de fază III GS-US-264-0106, efectuat la

pacienți cu supresie virusologică la care tratamentul anterior cu un IP potențat cu ritonavir a fost

înlocuit cu Eviplera, modificarea medie observată comparativ cu momentul inițial a fost de −24 mg/dl

pentru colesterolul total (în condiții de repaus alimentar), −2 mg/dl pentru HDL-colesterol (în condiții

de repaus alimentar), −16 mg/dl pentru LDL-colesterol (în condiții de repaus alimentar) și −64 mg/dl

pentru trigliceride (în condiții de repaus alimentar).

Descrierea anumitor reacții adverse

Insuficiență renală

Deoarece Eviplera poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi

pct. 4.4 și 4.8

„Rezumatul profilului de siguranță”

). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis

sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii

pacienți, scăderea valorilor Cl

nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir

disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la

momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent

medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida

întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Interacțiunea cu didanozină

Administrarea concomitentă de Eviplera și didanozină nu este recomandată, deoarece determină o

creștere cu 40–60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce ar putea crește riscul reacțiilor adverse

asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rareori, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu

evoluție letală.

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, a concentrațiilor lipidelor

plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV, având un deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară

o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost

raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate

acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să

apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori generali de risc cunoscuți,

infecție cu HIV în stadiu avansat sau după expunere de lungă durată la TARC. Frecvența acestora este

necunoscută (vezi pct. 4.4).

Reacții cutanate severe

După punerea pe piață a medicamentului Eviplera au fost raportate cazuri de reacții cutanate severe, cu

simptome sistemice, care au inclus erupții cutanate tranzitorii însoțite de febră, vezicule, conjunctivită,

angioedem, valori crescute ale testelor privind funcția hepatică și/sau eozinofilie (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Datele disponibile privind siguranța la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani sunt insuficiente. Nu se

recomandă utilizarea Eviplera la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2).

La administrarea emtricitabinei (una dintre substanțele active din compoziția Eviplera) la pacienți

copii și adolescenți, s-au observat mai frecvent următoarele reacții adverse, suplimentar față de

reacțiile adverse raportate la adulți: anemia a fost frecventă (9,5%), iar modificările de culoare ale

pielii (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente (31,8%) la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8,

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse).

Alte grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Eviplera nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilității crescute ca funcția

renală să fie diminuată la pacienții vârstnici, se impune precauție în cazul administrării Eviplera la

pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență renală

Deoarece tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a

funcției renale la orice pacient cu insuficiență renală căruia i se administrează Eviplera (vezi pct. 4.2,

4.4 și 5.2).

Pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB sau VHC

Profilul reacțiilor adverse ale emtricitabinei, clorhidratului de rilpivirină și tenofovir disoproxilului la

pacienții infectați concomitent cu HIV/VHB sau HIV/VHC a fost similar celui observat la pacienții

infectați numai cu HIV. Cu toate acestea, după cum este de așteptat la această grupă de pacienți,

creșterea concentrațiilor AST și ALT s-a produs mai frecvent decât în populația generală infectată

cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului

La pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB au fost observate manifestări clinice și de laborator

ale hepatitei, după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, aşa cum este menționat în Anexa V.

4.9

Supradozaj

În cazul unui supradozaj poate fi observat un risc crescut de reacții adverse asociate cu Eviplera și

substanțele active individuale din compoziția acestuia.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate

(vezi pct. 4.8) și, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susținere a funcțiilor vitale,

incluzând observarea stării clinice a pacientului, monitorizarea semnelor vitale și a ECG

(intervalul QT).

Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Eviplera. Până la 30% din doza de

emtricitabină și aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se

cunoaște dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală. Deoarece

rilpivirina este legată în proporție mare de proteine, este puțin probabil ca dializa să producă o

eliminare semnificativă a substanței active. Abordarea terapeutică ulterioară trebuie realizată în

concordanță cu situația clinică sau conform recomandării centrului național de toxicologie, dacă este

disponibilă.

5.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu

HIV, combinații, codul ATC: J05AR08.

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit

in vivo

tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât

emtricitabina cât și tenofovirul au activitate specifică împotriva HIV-1, HIV-2 și VHB.

Rilpivirina este un INNRT pentru HIV-1, derivat din diarilpirimidină. Activitatea rilpivirinei este

mediată prin inhibarea non-competitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1.

Emtricitabina și tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare, cu formare de emtricitabină

trifosfat și, respectiv tenofovir difosfat. Studiile

in vitro

au evidențiat că atât emtricitabina cât și

tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina

trifosfat și tenofovirul difosfat inhibă competitiv RT HIV-1, determinând astfel întreruperea lanțului de

ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât și tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la

mamifere și nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială

in vitro

in vivo

. La om,

rilpivirina nu inhibă ADN-polimerazele celulare α și β și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.

Activitate antivirală

in vitro

Tripla asociere de emtricitabină, rilpivirină și tenofovir a demonstrat o activitate antivirală sinergică în

culturi de celule.

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a

fost evaluată pe linii de celule limfoblastice, pe linia de celule MAGI-CCR5 și pe celule mononucleare

din sângele periferic. Valorile concentrației eficace 50% (CE

) pentru emtricitabină au fost cuprinse

între 0,0013 și 0,64 µM.

În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E,

F și G ale HIV-1 (valori ale CE

cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate specifică

împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE

cuprinse între 0,007 și 1,5 µM).

În studiile care au investigat efectele asocierii emtricitabinei cu diferiți INRT (abacavir, didanozină,

lamivudină, stavudină, tenofovir și zidovudină), INNRT (delavirdină, efavirenz, nevirapină și

rilpivirină) și IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir) s-au observat efecte aditive până la

sinergice.

Rilpivirina a fost activă împotriva tulpinilor de laborator de HIV-1 de tip sălbatic, cultivate pe o linie

de celule T infectate acut, cu o valoare mediană a CE

pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml).

Deși rilpivirina a demonstrat o activitate

in vitro

limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE

cuprinse

între 2510 și 10830 nM (920 până la 3970 ng/ml), nu se recomandă tratamentul infecției cu HIV-2 cu

clorhidrat de rilpivirină în absența datelor clinice.

Rilpivirina a demonstrat, de asemenea, activitate antivirală împotriva unui spectru larg de izolate

primare de HIV-1 din grupul M (subtipurile A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE

cuprinse între

0,07 și 1,01 nM (0,03 până la 0,37 ng/ml) și izolate primare din grupul O, cu valori ale CE

cuprinse

între 2,88 și 8,45 nM (1,06 până la 3,10 ng/ml).

Activitatea antivirală a tenofovirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a

fost evaluată pe linii de celule limfoblastice, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite din

sângele periferic. Valorile CE

pentru tenofovir au fost cuprinse între 0,04 și 8,5 µM.

În culturi de celule, tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F,

G și O ale HIV-1 (valori ale CE

cuprinse între 0,5 și 2,2 µM) și a demonstrat activitate specifică

împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE

cuprinse între 1,6 și 5,5 µM).

În studiile care au investigat efectele asocierii tenofovirului cu diferiți INRT (abacavir, didanozină,

emtricitabină, lamivudină, stavudină și zidovudină), INNRT (delavirdină, efavirenz, nevirapină și

rilpivirină) și IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir și saquinavir) s-au observat efecte aditive

până la sinergice.

Rezistență

Pe baza tuturor datelor

in vitro

și a datelor provenite de la pacienți netratați anterior, prezența la

momentul inițierii tratamentului a următoarelor mutații la nivelul RT HIV-1, asociate cu rezistența,

poate influența activitatea medicamentului Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G,

E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C,

M230I, M230L și combinația L100I și K103N.

Nu poate fi exclusă o influență negativă a altor mutații asociate INNRT decât cele enumerate mai sus

(de exemplu mutațiile K103N sau L100I, apărute ca mutații unice), deoarece efectul unor astfel de

mutații nu a fost studiat

in vivo

la un număr suficient de pacienți.

Similar altor medicamente antiretrovirale, rezultatele testării rezistenței și/sau datele bibliografice

privind rezistența trebuie utilizate pentru a orienta tratamentul cu Eviplera (vezi pct. 4.4).

În culturi de celule

In vitro

și la unii pacienți infectați cu HIV-1 a fost observată rezistența la emtricitabină sau tenofovir,

apărută ca urmare a dezvoltării substituției M184V sau M184I la nivelul RT, în cazul emtricitabinei,

sau a substituției K65R, în cazul tenofovirului. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții

K70E la nivelul RT HIV-1, asociată o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir,

emtricitabină, tenofovir și lamivudină. Nu au fost identificate alte modalități de apariție a rezistenței la

emtricitabină sau tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină, prezentând mutația M184V/I, au

demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină,

stavudină, tenofovir, zalcitabină și zidovudină. Mutația K65R poate fi, de asemenea, selectată de

abacavir sau didanozină, și determină o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum și la

lamivudină, emtricitabină și tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la

pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă mutația K65R. Tulpinile de HIV-1 prezentând mutațiile

K65R, M184V și K65R+M184V rămân complet sensibile la rilpivirină.

În culturile de celule infectate cu tulpini HIV-1 de tip sălbatic, de diferite origini și subtipuri, în cursul

timpului s-au selectat tulpini rezistente la rilpivirină, precum și tulpini rezistente la INNRT. Cel mai

frecvent observate mutații asociate cu rezistența au inclus L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,

Y181C, H221Y, F227C și M230I.

La pacienții infectați cu HIV-1, netratați anterior

Pentru analizele privind rezistența a fost utilizată o definiție mai amplă a eșecului virusologic

comparativ cu analiza primară de eficacitate. În cadrul analizei combinate cumulative privind

rezistența la săptămâna 96, pentru pacienții la care s-a administrat rilpivirină în asociere cu

emtricitabină/tenofovir disoproxil, s-a observat un risc mai mare de eșec virusologic pentru pacienții

din grupul tratat cu rilpivirină în primele 48 săptămâni ale acestor studii (11,5% în grupul tratat cu

rilpivirină și 4,2% în grupul tratat cu efavirenz), iar în cadrul analizei la săptămâna 48 până la

săptămâna 96 s-au observate rate scăzute de eșec virusologic, similare între grupurile de tratament

(15 pacienți sau 2,7% în grupul tratat cu rilpivirină și 14 pacienți sau 2,6% în grupul tratat cu

efavirenz). Dintre aceste eșecuri virusologice, 5/15 (rilpivirină) și 5/14 (efavirenz) au fost pacienți cu o

valoare inițială a încărcăturii virale ≤100000 copii/ml.

La săptămâna 96, în analiza combinată a datelor privind rezistența, obținute din studiile clinice de

fază III C209 și C215, 78 dintre pacienții cărora li s-a administrat emtricitabină/tenofovir disoproxil +

clorhidrat de rilpivirină au prezentat un eșec virusologic; informații privind rezistența genotipică fiind

disponibile la 71 dintre acești pacienți. În această analiză, cele mai frecvente mutații asociate cu

rezistența la INNRT apărute la acești pacienți au fost: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I,

H221Y și F227C. Mutațiile cele mai frecvente au fost aceleași în cadrul analizelor la săptămâna 48 și

la săptămâna 96. În cadrul studiilor, prezența mutațiilor V90I și V189I la momentul inițial nu a

influențat răspunsul terapeutic. În timpul tratamentului cu rilpivirină cel mai frecvent a apărut

substituția E138K, frecvent în asociere cu substituția M184I. La 52% dintre pacienții cu eșec

virusologic din grupul tratat cu rilpivirină au apărut mutații asociate INNRT și INRT. Mutațiile

asociate cu rezistența la INRT care au apărut la 3 sau mai mulți pacienți au fost: K65R, K70E,

M184V/I și K219E în cursul tratamentului.

Până la săptămâna 96 au apărut substituții asociate rezistenței și/sau rezistență fenotipică la rilpivirină

la mai puțini pacienți (7/288) din grupul tratat cu rilpivirină cu o valoare inițială a încărcăturii virale

≤100000 copii/ml decât pacienții cu o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii/ml (30/262).

Dintre pacienții la care a apărut rezistență la rilpivirină, 4/7 pacienți cu o valoare inițială a încărcăturii

virale ≤100000 copii/ml și 28/30 pacienți cu o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii/ml

aveau rezistență încrucișată la alți INNRT.

La pacienții infectați cu HIV-1, prezentând supresie virusologică

Studiul GS-US-264-0106

Dintre cei 469 pacienți tratați cu Eviplera [317 pacienți al căror tratament anterior a fost înlocuit cu

Eviplera la inițierea studiului (grupul tratat cu Eviplera) și 152 pacienți al căror tratament a fost

înlocuit în săptămâna 24 (grupul cu înlocuirea tardivă a tratamentului)], au fost analizate probe de la

7 pacienți pentru a detecta apariția rezistenței; date genotipice și fenotipice au fost disponibile la toți

pacienții. Până la săptămâna 24, apariția rezistenței genotipice și/sau fenotipice la medicamentele de

studiu a fost observată la doi pacienți al căror tratament anterior a fost înlocuit cu Eviplera la inițierea

studiului (2 din 317 pacienți, 0,6%) și la un pacient la care tratamentul anterior cu IP potențat cu

ritonavir nu a fost înlocuit [grupul la care s-a menținut tratamentul anterior (MTA)]

(1 din 159 pacienți, 0,6%). După săptămâna 24, s-a observat apariția rezistenței la tulpinile de HIV-1

provenite de la alți 2 pacienți din grupul tratat cu Eviplera; rezistența a apărut în săptămâna 48 (în total

4 din 469 pacienți, 0,9%). La ceilalți 3 pacienți tratați cu Eviplera nu s-a observat apariția rezistenței.

Cele mai frecvente mutații asociate cu rezistența, apărute la pacienții tratați cu Eviplera, au fost

M184V/I și E138K la nivelul RT. Sensibilitatea la tenofovir a fost menținută la toți pacienții. Dintre

cei 24 pacienți tratați cu Eviplera și infectați cu HIV-1 prezentând, la inițierea studiului, substituția

K103N asociată cu INNRT, la 17 dintre cei 18 pacienți din grupul tratat cu Eviplera și la 5 dintre cei

6 pacienți din grupul MTA a fost menținută supresia virusologică după înlocuirea tratamentului cu

Eviplera; supresia virusologică a fost menținută până la 48 săptămâni și, respectiv, 24 săptămâni de

tratament. La un pacient prezentând substituția K103N la inițierea studiului a apărut eșecul

virusologic, însoțit de apariția rezistenței în săptămâna 48.

Study GS-US-264-0111

Până la săptămâna 48, nu a observată apariția rezistenței la cei 2 pacienți cu eșec virusologic dintre

pacienții al căror tratament anterior cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost înlocuit cu

Eviplera (0 din 49 pacienți).

Rezistența încrucișată

Nu a fost observată o rezistență încrucișată semnificativă între tulpinile de HIV-1 rezistente la

rilpivirină și rezistența la emtricitabină sau tenofovir și nici între tulpinile rezistente la emtricitabină

sau tenofovir și rezistența la rilpivirină.

În culturi de celule

Emtricitabină

Virusurile cu substituția M184V/I rezistente la emtricitabină au prezentat rezistență încrucișată la

lamivudină, însă și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină.

Virusurile care prezintă substituții ce determină reducerea sensibilității la stavudină și zidovudină –

mutații asociate analogilor timidinici, MAT – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) sau

reducerea sensibilității la didanozină (L74V) au rămas sensibile la emtricitabină. Tulpinile de HIV-1

prezentând substituția K103N sau alte substituții asociate cu rezistență la rilpivirină și la alți INNRT

și-au păstrat sensibilitatea la emtricitabină.

Clorhidrat de rilpivirină

Rilpivirina a prezentat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) din 67 tulpini recombinante de

laborator de HIV-1 care au prezent o mutație la nivelul RT asociată cu rezistența, mutație localizată în

poziții cunoscute a fi asociate cu rezistența la INNRT, inclusiv mutațiile cel mai frecvent întâlnite,

K103N și Y181C. Singurele mutații asociate cu rezistența care au determinat pierderea sensibilității la

rilpivirină au fost: K101P și Y181V/I. Substituția K103N exclusivă nu a determinat sensibilitate

scăzută la rilpivirină, însă asocierea K103N și L100I a determinat sensibilitate la rilpivirină de 7 ori

mai scăzută. Într-un alt studiu, substituția Y188L a determinat o sensibilitate scăzută la rilpivirină, de

9 ori mai scăzută pentru tulpinile izolate în clinică și de 6 ori mai scăzută pentru tulpini având mutații

în poziții specifice.

Tenofovir disoproxil

Substituția K65R și, de asemenea, substituția K70E determină o sensibilitate scăzută la abacavir,

didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir; sensibilitatea la zidovudină este însă păstrată.

Pacienții cu HIV-1 prezentând trei sau mai multe MAT care au inclus substituția M41L sau L210W la

nivelul RT, au prezentat un răspuns redus la tenofovir disoproxil.

Răspunsul virusologic la tenofovir disoproxil nu a fost diminuat la pacienții infectați cu HIV-1 care au

prezentat substituția M184V, asociată cu rezistența la abacavir/emtricitabină/lamivudină.

Tulpinile HIV-1 conținând substituții ce determină rezistență la INNRT, cum sunt K103N, Y181C sau

substituții ce determină și rezistență la rilpivirină, au fost sensibile la tenofovir.

La pacienții netratați anterior

Rezultatele privind rezistența, incluzând rezistența încrucișată la alți INNRT, la pacienții tratați cu

clorhidrat de rilpivirină în asociere cu emtricitabină/tenofovir disoproxil în studiile de fază III (date

combinate pentru C209 și C215), la care s-a manifestat eșecul virusologic sunt prezentate în Tabelul 3

de mai jos.

Tabelul 3: Rezultatele privind rezistența fenotipică și rezistența încrucișată din studiile C209 și

C215 (date combinate) pentru pacienții tratați cu clorhidrat de rilpivirină în asociere cu

emtricitabină/tenofovir disoproxil la săptămâna 96 (pe baza analizei privind rezistența)

La pacienți cu date

fenotipice

(n = 66)

La pacienți cu o

valoare inițială a

încărcăturii virale

1

≤100000 copii/ml

(n = 22)

La pacienți cu o

valoare inițială a

încărcăturii virale

1

>100000 copii/ml

(n = 44)

Rezistență la rilpivirină

31/66

4/22

27/44

Rezistență încrucișată

etravirină

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapină

13/31

12/27

Rezistență la

emtricitabină/lamivudină

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Rezistență la tenofovir (K65R)

2/66

0/22

2/44

Valoarea inițială a încărcăturii virale.

Rezistență fenotipică la rilpivirină (modificare >3,7 ori comparativ cu grupul de control)

Rezistență fenotipică (Antivirogram).

La pacienții infectați cu HIV-1, prezentând supresie virusologică

În studiul GS-US-264-0106, la 4 dintre cei 469 pacienți al căror tratament anterior cu IP-ritonavir a

fost înlocuit cu Eviplera au apărut, până în săptămâna 48, tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la cel

puțin una dintre componentele Eviplera. S-a observat apariția

de novo

a rezistenței la

emtricitabină/lamivudină în 4 cazuri, la rilpivirină în 2 cazuri, urmate de apariția rezistenței încrucișate

la efavirenz (2/2), nevirapină (2/2) și etravirină (1/2).

Efecte asupra electrocardiogramei

Efectul clorhidratului de rilpivirină administrat în doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra

intervalului QTcF a fost evaluat într-un studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo și

comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi), la 60 adulți sănătoși la care s-au efectuat

13 determinări în interval de 24 ore, la starea de echilibru. Administrarea dozei recomandate de

clorhidrat de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi, nu este asociată cu efecte clinic relevante asupra

intervalului QTc.

În cazul administrării de doze mult mai mari decât cele terapeutice, de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o

dată pe zi de clorhidrat de rilpivirină la adulți sănătoși, diferențele maxime ajustate în funcție de durata

medie (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalului QTcF față de grupul placebo

au fost de 10,7 (15,3) și, respectiv 23,3 (28,4) ms, la intervale de timp similare, după corecția față de

valorile inițiale. La starea de echilibru, administrarea de clorhidrat de rilpivirină în doze de 75 mg o

dată pe zi și 300 mg o dată pe zi a determinat o valoare medie a C

de aproximativ 2,6 ori și,

respectiv 6,7 ori mai mare decât valoarea medie a C

observată în cazul administrării dozei

recomandate de 25 mg o dată pe zi.

Experiență clinică

Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior

Eficacitatea Eviplera se bazează pe analiza datelor la săptămâna 96, provenite din două studii (C209 și

C215) randomizate, de tip dublu-orb, controlate. Au fost incluși în studiu pacienți infectați cu HIV-1

netratați anterior cu medicamente antiretrovirale (n = 1368), care au prezentat o valoare plasmatică a

ARN-ului HIV-1 ≥5000 copii/ml și la care a fost evaluată sensibilitatea la IN(t)RT și absența unor

mutații specifice asociate cu rezistență la INNRT. Studiile au un design identic, cu excepția

tratamentului de fond (TF). Pacienții au fost repartizați randomizat în raport de 1:1 pentru a li se

administra clorhidrat de rilpivirină 25 mg (n = 686) o dată pe zi sau efavirenz 600 mg (n = 682) o dată

pe zi, în asociere cu TF. În studiul C209 (n = 690), TF a constat din emtricitabină/tenofovir disoproxil.

În studiul C215 (n = 678), TF a constat din 2 IN(t)RT aleși de către investigator:

emtricitabină/tenofovir disoproxil (60%, n = 406) sau lamivudină/zidovudină (30%, n = 204) sau

abacavir plus lamivudină (10%, n = 68).

În analiza combinată a datelor obținute în studiile C209 și C215 la pacienții cărora li s-a administrat un

tratament de fond constând din emtricitabină/tenofovir disoproxil, datele demografice și alte

caracteristici evaluate la inițierea studiilor au fost similare în grupurile de pacienți cărora li s-a

administrat rilpivirină sau efavirenz. Tabelul 4 prezintă datele demografice selectate și caracteristicile

inițiale ale bolii. Valorile mediane ale ARN HIV-1 plasmatic au fost de 5,0 și 5,0 log

copii/ml, iar

valorile mediane al numărului de celule CD4+ au fost de 247 x 10

celule/l și 261 x 10

celule/l pentru

pacienții repartizați randomizat în grupul tratat cu rilpivirină și, respectiv cel tratat cu efavirenz.

Tabelul 4: Date demografice și caracteristici evaluate la inițierea studiilor C209 și C215 pentru

pacienții adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale (date

coroborate pentru pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină sau efavirenz în

asociere cu emtricitabină/tenofovir disoproxil) la săptămâna 96

Rilpivirină +

emtricitabină/tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabină/tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Date demografice

Vîrsta mediană (interval), ani

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Bărbați

Femei

Origine etnică

Caucaziană

Rasă neagră/afro-americană

Asiatică

Altele

Reglementările locale nu permit

identificarea acesteia

Caracteristici inițiale ale bolii

Valoarea mediană inițială a

ARN HIV-1 plasmatic (interval),

copii/ml

(2–7)

(3–7)

Valoarea mediană a numărului

inițial de celule CD4+ (interval),

x 10

celule/l

(1–888)

(1–857)

Procent de pacienți cu infecție

concomitentă cu VHB/VHC

7,7%

8,1%

Tabelul 5 prezintă o analiză a răspunsului virusologic (<50 copii ARN HIV-1/ml) atât la

săptămâna 48, cât și la săptămâna 96 și a eșecului virusologic în funcție de încărcătura virală inițială la

un subgrup de pacienți (date coroborate provenite de la pacienții cărora li s-a administrat

emtricitabină/tenofovir disoproxil ca tratament de fond în cele două studii clinice de fază III, C209 și

C215). Rata de răspuns (încărcătură virală nedetectabilă confirmată <50 copii ARN HIV-1/ml) la

săptămâna 96 a fost comparabilă între grupul tratat cu rilpivirină și grupul tratat cu efavirenz. Incidența

eșecului virusologic a fost mai crescută în grupul tratat cu rilpivirină decât în grupul tratat cu efavirenz

la săptămâna 96; totuși, majoritatea eșecurilor virusologice au apărut în primele 48 săptămâni de

tratament. Frecvența întreruperii tratamentului datorită evenimentelor adverse a fost mai crescută în

grupul tratat cu efavirenz la săptămâna 96 comparativ cu grupul tratat cu rilpivirină.

Tabelul 5: Rezultate privind răspunsurile virusologice ale tratamentului randomizat din studiile

C209 și C215 (date coroborate provenite de la pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de

rilpivirină sau efavirenz în asociere cu emtricitabină/tenofovir disoproxil) la săptămâna 48

(primare) și la săptămâna 96

Rilpivirină +

emtricitabină/

tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabină/

tenofovir

disoproxil

Rilpivirină +

emtricitabină/

tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabină/

tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Săptămâna 48

Săptămâna 96

Răspuns global

(ARN HIV-1

<50 copii/ml

(TPLDRV

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

În funcție de încărcătura virală inițială (copii/ml)

≤100000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

>100000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

În funcție de numărul inițial de celule CD4+ (x 10

6

celule/l)

<50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥50–200

80,9% (123/152)

80,7% (109/135)

71,1%

72,6%

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥200–350

86,3% (215/249)

82,3% (205/249)

80,7%

78,7%

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥350

89,1% (106/119)

85,0% (113/133)

84,0%

80,5%

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Absența răspunsului

Eșecul virusologic

(toți pacienții)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

În funcție de încărcătura virală inițială (copii/ml)

≤100000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

>100000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Deces

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Întrerupere din

cauza evenimentelor

adverse (EA)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Întrerupere fără

legătură cu

evenimente adverse

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = număr total de pacienți per grup de tratament.

ITT TPLDRV = Timpul până la dispariția răspunsului virusologic la populația în intenție de tratament.

Diferența între rata de răspuns este de 1% (interval de încredere 95%, −3% până la 6%), utilizând o aproximare obișnuită.

Au existat 17 noi eșecuri virusologice între analiza primară la săptămâna 48 și săptămâna 96 (6 pacienți cu o valoare

inițială a încărcăturii virale ≤100000 copii/ml și 11 pacienți cu o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii/ml).

Au existat, de asemenea, reclasificări în cadrul analizei primare la săptămâna 48, cea mai frecventă fiind reclasificarea de

la eșec virusologic până la întreruperea tratamentului din cauze non-EA.

Au existat 10 noi eșecuri virusologice între analiza primară la săptămâna 48 și săptămâna 96 (3 pacienți cu o valoare

inițială a încărcăturii virale ≤100000 copii/ml și 7 pacienți cu o valoare inițială a încărcăturii virale >100000 copii/ml).

Au existat, de asemenea, reclasificări în cadrul analizei primare la săptămâna 48, cea mai frecventă fiind reclasificarea de

la eșec virusologic până la întreruperea tratamentului din cauze non-EA.

De exemplu pacienți pierduți din urmărire, non-complianță, retragerea consimțământului.

S-a demonstrat că tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil + clorhidrat de rilpivirină a fost

non-inferior în ceea ce privește atingerea unui nivel al ARN HIV-1 <50 copii/ml comparativ cu

tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil + efavirenz.

La săptămâna 96, la pacienții la care s-a administrat un tratament de fond cu emtricitabină/tenofovir

disoproxil, valoarea medie a modificărilor numărului de celule CD4+ față de momentul inițial a fost de

+226 x 10

celule/l și +222 x 10

celule/l pentru grupul tratat cu rilpivirină și, respectiv cu efavirenz.

Nu au apărut noi tipare de rezistență încrucișată la săptămâna 96 comparativ cu săptămâna 48.

Rezultatele privind rezistența pentru pacienții cu eșec virusologic și rezistență fenotipică definite în

protocol la săptămâna 96 sunt prezentate în Tabelul 6:

Table 6: Rezultatele privind rezistența fenotipică provenite din studiile C209 și C215 (date

coroborate provenite de la pacienții cărora li s-a administrat clorhidrat de rilpivirină sau

efavirenz în asociere cu emtricitabină/tenofovir disoproxil) la săptămâna 96 (pe baza analizei

privind rezistența)

Rilpivirină +

Emtricitabină/tenofovir

disoproxil

Efavirenz +

Emtricitabină/tenofovir

disoproxil

n = 550

n = 546

Rezistență la

emtricitabină/lamivudină

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Rezistență la rilpivirină

5,6 % (31/550)

Rezistență la efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

La acei pacienții cu eșec terapeutic la tratamentul cu Eviplera la care a apărut rezistență la Eviplera, s-a

observat, în general, rezistență încrucișată la alte INNRT aprobate (etravirină, efavirenz, nevirapină).

Pacienți infectați cu HIV-1, prezentând supresie virusologică

Studiul GS-US-264-0106

Eficacitatea și siguranța înlocuirii tratamentului anterior cu un IP potențat cu ritonavir în asociere cu

doi INRT cu Eviplera TCU au fost evaluate într-un studiu randomizat, în regim deschis, efectuat la

pacienți adulți infectați cu HIV-1, prezentând supresie virusologică. Pacienții au trebuit să

îndeplinească următoarele condiții: să fie la primul sau la al doilea tratament antiretroviral, fără

antecedente de eșec virusologic; să nu prezinte rezistență sau antecedente de rezistență la oricare dintre

cele trei componente ale Eviplera; să prezinte o supresie virusologică stabilă (valoarea

ARN HIV-1 <50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înaintea evaluării pentru includerea în studiu.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a fi alocați grupului la care tratamentul anterior a

fost înlocuit cu Eviplera la inițierea studiului (grupul tratat cu Eviplera, n = 317) sau grupului la care

s-a menținut tratamentul antiretroviral anterior timp de 24 săptămâni (grupul MTA, n = 159), urmat de

înlocuirea tratamentului cu Eviplera pentru următoarele 24 săptămâni (grupul cu înlocuirea tardivă a

tratamentului, n = 152). Vârsta medie a pacienților a fost de 42 ani (interval 19–73), 88% au fost

bărbați, 77% au fost de origine caucaziană, 17% de rasă neagră și 17% au fost hispanici/latino.

Valoarea medie a numărului de celule CD4+ la inițierea studiului a fost de 584 x 10

celule/l (interval

42–1484). Randomizarea a fost stratificată în funcție de utilizarea de tenofovir disoproxil și/sau

lopinavir/ritonavir în tratamentul anterior inițierii studiului.

Rezultatele tratamentului până la 24 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele tratamentului randomizat în studiul GS-US-264-0106 la săptămâna 24

a

Grupul tratat cu

Eviplera

n = 317

Grupul la care s-a menținut

tratamentul anterior (MTA)

n = 159

Succes virusologic după 24 săptămâni de

tratament

b

94% (297/317)

90% (143/159)

ARN HIV-1 <50 copii/ml

Eșec virusologic

c

1% (3/317)

5% (8/159)

Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 24

Întreruperea medicamentului de studiu din

cauza EA sau decesului

2% (6/317)

Întreruperea medicamentului de studiu din

alte motive și ultima valoare disponibilă a

ARN HIV-1 <50 copii/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Absența datelor în intervalul de evaluare, însă

continuând tratamentul cu medicamentul de

studiu

2% (3/159)

Valoarea mediană a creșterii numărului de celule

CD4+ comparativ cu inițierea studiului

(x 10

celule/l)

Intervalul de evaluare pentru săptămâna 24 a fost cuprins între ziua 127 și ziua 210 (inclusiv).

Analiza instantanee.

Include pacienții care au avut o valoare a ARN HIV-1 ≥50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 24,

pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte

motive decât un eveniment advers (EA) sau deces, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥50 copii/ml.

Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la

intervalul de evaluare pentru săptămâna 24, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la

tratament în timpul intervalului de evaluare specificat.

Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu

retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc.

Ȋnlocuirea tratamentului anterior cu Eviplera nu a fost inferioară din punct de vedere al menținerii

valorii ARN HIV-1 <50 copii/ml, comparativ cu pacienții la care s-a menținut tratamentul anterior cu

un IP potențat cu ritonavir în asociere cu doi INRT [diferența de grupurile de tratament (IÎ 95%):

+3,8% (−1,6% până la 9,1%)].

La pacienții din grupul MTA la care s-a menținut tratamentul anterior timp de 24 săptămâni,

tratamentul fiind înlocuit ulterior cu Eviplera, 92% (140/152) dintre pacienți au avut o valoare a

ARN HIV-1 <50 copii/ml după 24 săptămâni de tratament cu Eviplera, în concordanță cu rezultatele

din săptămâna 24 pentru pacienții la care tratamentul anterior a fost înlocuit cu Eviplera la inițierea

studiului.

La săptămâna 48, 89% (283/317) dintre pacienții randomizați în grupul la care tratamentul anterior a

fost înlocuit cu Eviplera la inițierea studiului (grupul tratat cu Eviplera) au avut o valoare a

ARN HIV-1 <50 copii/ml, 3% (8/317) dintre pacienți au prezentat eșec virusologic (valoarea

ARN HIV-1 ≥50 copii/ml), iar pentru 8% (26/317) nu au fost disponibile date în intervalul de evaluare

pentru săptămâna 48. Dintre cei 26 pacienți la care nu au fost disponibile date în intervalul de evaluare

pentru săptămâna 48, 7 pacienți au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a

decesului, 16 pacienți au întrerupt tratamentul din alte motive, iar pentru 3 pacienți nu au fost

disponibile date, deși acești pacienți au continuat tratamentul cu medicamentul de studiu. Valoarea

mediană a modificării numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de +17 x 10

celule/l, în

analiza care a inclus pacienții aflați în tratament.

7/317 pacienți (2%) din grupul tratat cu Eviplera și 6/152 pacienți (4%) din grupul cu înlocuirea

tardivă a tratamentului au întrerupt definitiv tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza

evenimentelor adverse asociate tratamentului (EAAT). Niciun pacient nu a întrerupt participarea la

studiu din cauza unui EAAT în grupul MTA.

Studiul GS-US-264-0111

Eficacitatea, siguranța și proprietățile farmacocinetice aferente înlocuirii TCU cu

efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cu TCU Eviplera au fost evaluate într-un studiu în regim

deschis, efectuat la pacienți adulți infectați cu HIV-1, prezentând supresie virusologică. Pentru a fi

incluși în studiu, pacienții trebuie să fi primit ca prim tratament antiretroviral anterior cu

efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, timp de cel puțin trei luni, și să fi dorit înlocuirea

tratamentului din cauza intoleranței la efavirenz. Pacienții trebuie să fi avut supresie virusologică

stabilă timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de includerea în studiu, să nu prezinte rezistență sau

antecedente de rezistență la oricare dintre cele trei componente ale Eviplera și să aibă o valoare a

ARN HIV-1 <50 copii/ml la evaluarea pentru includerea în studiu. Ȋnlocuirea tratamentului anterior cu

efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cu Eviplera s-a efectuat direct, fără un interval în care să

nu se fi administrat niciun medicament. Supresia virusologică (valoarea ARN HIV-1 <50 copii/ml) la

săptămânile 12 și 24 a fost menținută la 100% dintre cei 49 pacienți la care s-a administrat cel puțin o

doză de Eviplera. La săptămâna 48, supresia a fost menținută la 94% (46/49) dintre pacienți; 4% (2/49)

dintre pacienți au prezentat eșec virusologic (valoarea ARN HIV-1 ≥50 copii/ml). Pentru un pacient

(2%) nu au fost disponibile date în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48; administrarea

medicamentului de studiu a fost întreruptă din cauza unei încălcări a protocolului (din alt motiv decât

EA sau deces), iar ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 a fost <50 copii/ml.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Eviplera la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu

HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Sarcina

Rilpivirina (administrată ca Eviplera la 16 din 19 pacienți și ca tratament de fond la 3 din 19 pacienți)

a fost evaluată în cadrul studiului TMC114HIV3015 la femei însărcinate în timpul trimestrelor 2 și 3 și

după naștere. Datele farmacocinetice demonstrează că expunerea totală (ASC) la rilpivirină ca parte

dintr-un regim antiretroviral a fost cu aproximativ 30% mai redusă în timpul sarcinii comparativ cu cea

de după naștere (6–12 săptămâni). Răspunsul virusologic a fost în general menținut pe parcursul

studiului: din 12 pacienți care au finalizat studiul, 10 pacienți au fost în supresie la sfârșitul acestuia.

La ceilalți 2 pacienți a fost observată o încărcătură virală crescută numai după naștere, iar pentru cel

puțin 1 pacient, aceasta se datora unei aderențe suboptime suspectate. Nu a avut loc nicio transmisie de

la mamă la copil pentru toți cei 10 copii născuți de mamele care au finalizat studiul și pentru care

statusul HIV era disponibil. Rilpivirina a fost bine tolerată în timpul sarcinii și după naștere. Nu au

existat manifestări noi privind siguranța comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al rilpivirinei

pentru adulții infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).

5.2

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Bioechivalența unui comprimat filmat de Eviplera cu o capsulă de emtricitabină 200 mg, un

comprimat filmat de rilpivirină (sub formă de clorhidrat) 25 mg și un comprimat filmat de tenofovir

disoproxil 245 mg a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecți sănătoși, după

consumul de alimente. După administrarea orală de Eviplera cu alimente, emtricitabina este absorbită

rapid și în proporție mare, concentrațiile plasmatice maxime apărând după 2,5 ore de la administrarea

dozei. Concentrațiile plasmatice maxime de tenofovir se observă după 2 ore, iar concentrațiile

plasmatice maxime de rilpivirină sunt atinse, în general, după 4–5 ore. După administrarea orală de

tenofovir disoproxil la pacienți infectați cu HIV, tenofovir disoproxilul este absorbit rapid și convertit

la tenofovir. Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei în cazul administrării de capsule de 200 mg a

fost estimată a fi de 93%. Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din comprimatele de tenofovir

disoproxil administrate în condiții de repaus alimentar a fost de aproximativ 25%. Biodisponibilitatea

absolută a rilpivirinei este necunoscută. Administrarea Eviplera la subiecți adulți sănătoși, fie în timpul

unei mese ușoare (390 kcal), fie al unei mese standard (540 kcal) a dus la expuneri crescute la

rilpivirină și tenofovir comparativ cu perioadele de repaus alimentar. Valorile C

și ASC pentru

rilpivirină au crescut cu 34% și 9% (în cazul mesei ușoare) și respectiv cu 26% și 16% (în cazul mesei

standard). Valorile C

și ASC pentru tenofovir au crescut cu 12% și 28% (în cazul mesei ușoare) și

respectiv cu 32% și 38% (în cazul mesei standard). Expunerile la emtricitabină nu au fost influențate

de alimente. Eviplera trebuie administrat cu alimente, pentru a se asigura absorbția optimă (vezi

pct. 4.2).

Distribuție

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al componentelor individuale emtricitabină și

tenofovir a fost de aproximativ 1400 ml/kg și, respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a

componentelor individuale emtricitabină și tenofovir disoproxil, emtricitabina și tenofovirul sunt

distribuite extensiv în organism. La om, legarea

in vitro

a emtricitabinei de proteinele plasmatice a fost

<4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină pentru concentrații cuprinse între 0,02 și

200 µg/ml. La om, legarea

in vitro

a rilpivirinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 99,7%, în

principal de albumină. Legarea

in vitro

a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost <0,7%

și, respectiv 7,2%, pentru concentrații de tenofovir cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml.

Metabolizare

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupării

tiol, cu formarea de 3’-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză) și conjugarea cu acidul

glucuronic, cu formarea de 2’-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile

in vitro

indică faptul

că clorhidratul de rilpivirină este degradat în principal prin metabolizare oxidativă, mediată de sistemul

CYP3A. Studiile

in vitro

au stabilit faptul că tenofovir disoproxil și tenofovirul nu reprezintă

substraturi pentru izoenzimele citocromului P450. Nici emtricitabina și nici tenofovirul nu au inhibat

in vitro

metabolizarea medicamentelor mediată de principalele izoenzime ale citocromului P450 uman

implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5’-

difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Eliminare

Emtricitabina este eliminată, în principal, renal, întreaga doză administrată regăsindu-se în urină

(aproximativ 86%) și materiile fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de

emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei

a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin

eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 ore. După

administrarea orală a unei doze unice de [

C]-rilpivirină, în medie 85% și 6,1% din radioactivitate a

fost regăsită în materiile fecale și, respectiv în urină. Rilpivirina detectată în materiile fecale în formă

nemodificată a reprezentat, în medie, 25% din doza administrată. În urină au fost detectate numai

cantități nesemnificative de rilpivirină în formă nemodificată (<1% din doză).

Tenofovirul este eliminat, în principal, renal, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară

activă (transportorul uman de anioni organici 1 [TUAO 1]); după administrarea intravenoasă,

aproximativ 70–80% din doză este eliminată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul aparent al

tenofovirului a fost, în medie, de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la

aproximativ 210 ml/min, ceea ce depășește rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că

secreția tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală de

tenofovir, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Analiza datelor farmacocinetice provenind de la pacienți infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica

rilpivirinei nu diferă în intervalul de vârstă evaluat (18 până la 78 ani); numai 2 pacienți au avut vârsta

de 65 ani sau mai mult.

Sex

Profilurile farmacocinetice ale emtricitabinei și tenofovirului sunt similare la pacienții de sex masculin

și feminin. Farmacocinetica rilpivirinei nu a prezentat diferențe relevante din punct de vedere clinic

între bărbați și femei.

Origine etnică

Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de

vedere clinic.

Copii și adolescenți

În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 luni

și 18 ani) este similară celei observate la adulți. Profilurile farmacocinetice ale rilpivirinei și tenofovir

disoproxilului la copii și adolescenți sunt în curs de investigare. Nu se pot face recomandări privind

dozele la copii și adolescenți, din cauza datelor insuficiente (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Date limitate din studiile clinice susțin administrarea o dată pe zi a Eviplera la pacienții cu insuficiență

renală ușoară (Cl

50–80 ml/min). Cu toate acestea, siguranța pe termen lung a componentelor

emtricitabină și tenofovir disoproxil ale Eviplera nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală

ușoară. Ca urmare, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, Eviplera trebuie utilizat numai dacă

potențialele beneficiile ale tratamentului depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se recomandă administrarea Eviplera la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă

<50 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă necesită o ajustare a

intervalului dintre dozele de emtricitabină și tenofovir disoproxil, care nu se poate realiza prin

administrarea unui comprimat combinat (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Parametrii farmacocinetici au fost determinați în principal după administrarea de doze unice de

emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienți neinfectați cu HIV, cu grade

variabile de insuficiență renală. Gradul de insuficiență renală a fost definit în funcție de Cl

momentul inițial (funcție renală normală la un Cl

>80 ml/min; insuficiență renală ușoară la un

= 50–79 ml/min; insuficiență renală moderată la un Cl

= 30–49 ml/min și insuficiență renală

severă la un Cl

= 10–29 ml/min).

Valoarea medie a expunerii sistemice (CV%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µgoră/ml la

pacienții cu funcție renală normală, la 20 (6%) µgoră/ml, 25 (23%) µgoră/ml și 34 (6%) µgoră/ml,

la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv severă.

Valoarea medie a expunerii sistemice (CV%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ngoră/ml la

pacienții cu funcție renală normală, la 3064 (30%) ngoră/ml, 6009 (42%) ngoră/ml și

15985 (45%) ngoră/ml, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv severă.

La pacienții cu boală renală în stadiu final (BRSF) tratați prin hemodializă, expunerile sistemice între

ședințele de dializă au crescut substanțial în interval de 72 ore, la 53 µgoră/ml (19%), în cazul

emtricitabinei și în interval de 48 ore, la 42857 ngoră/ml (29%), în cazul tenofovir.

S-a efectuat un studiu clinic de mici dimensiuni pentru evaluarea siguranței, activității antivirale și a

farmacocineticii tenofovir disoproxilului în asociere cu emtricitabină la pacienți cu insuficiență renală

infectați cu HIV. La subgrupul de pacienți având Cl

la momentul inițial cuprins între 50 și

60 ml/min, cărora li s-au administrat medicamentele o dată pe zi, s-a observat o creștere de 2–4 ori a

expunerii la tenofovir și deteriorarea funcției renale.

Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Eliminarea rilpivirinei

pe cale renală este neglijabilă. La pacienții cu insuficiență renală severă sau cu BRSF, concentrațiile

plasmatice pot fi crescute din cauza afectării absorbției, distribuției și/sau metabolizării

medicamentului, secundare disfuncției renale. Deoarece rilpivirina este legată în proporție mare de

proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau

dializă peritoneală (vezi pct. 4.9).

Insuficiență hepatică

Nu se sugerează nicio ajustare a dozei de Eviplera, însă se recomandă precauție în cazul administrării

la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Eviplera nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență

hepatică severă (Clasa C conform clasificării CPT). Ca urmare, administrarea Eviplera nu este

recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică.

Clorhidratul de rilpivirină este metabolizat și eliminat, în principal, hepatic. Într-un studiu care a

comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării CPT) cu 8 subiecți

corespunzători de control și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform

clasificării CPT) cu 8 subiecți corespunzători de control, expunerea la rilpivirină după administrarea de

doze repetate a fost cu 47% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cu 5% mai mare la

pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Rilpivirina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență

hepatică severă (Clasa C conform clasificării CPT) (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă

creșterea semnificativă a expunerii la rilpivirină liberă, activă din punct de vedere farmacologic la

pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la subiecți fără infecție cu HIV,

dar având grade diferite de insuficiență hepatică, definite conform clasificării CPT. Parametrii

farmacocinetici ai tenofovir nu au fost substanțial modificați la pacienții cu insuficiență hepatică, ceea

ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la acești pacienți. Valorile medii (CV%) ale C

0-∞

pentru tenofovir au fost 223 (34,8%) ng/ml și 2.050 (50,8%) ngoră/ml, respectiv la pacienții

cu funcție normală, în comparație cu 289 (46,0%) ng/ml și 2.310 (43,5%) ngoră/ml la pacienții cu

insuficiență hepatică moderată, și 305 (24,8%) ng/ml și 2.740 (44,0%) ngoră/ml la pacienții cu

insuficiență hepatică severă.

Pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienții infectați cu VHB a fost similară celei observate

la subiecții sănătoși și la pacienții infectați cu HIV.

Analiza farmacocineticii populaționale a indicat faptul că infecția concomitentă cu virusul hepatitic B

și/sau C nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la rilpivirină.

Ȋnlocuirea unui tratament anterior pe bază de efavirenz

Datele privind eficacitatea din studiul GS-US-264-0111 (vezi pct. 5.1) indică faptul că o expunere

redusă la rilpivirină, de scurtă durată, nu influențează eficacitatea antivirală a Eviplera. Din cauza

scăderii concentrațiilor plasmatice de efavirenz, efectul de inducere a scăzut, iar concentrațiile de

rilpivirină au revenit la valorile normale. În perioada de scădere a concentrațiilor plasmatice de

efavirenz și de creștere a celor de rilpivirină după înlocuirea tratamentului, concentrațiile de efavirenz

sau rilpivirină nu au scăzut simultan la niciunul dintre pacienți sub nivelurile CI

pentru aceste

medicamente. Nu este necesară ajustarea dozei în urma înlocuirii unui tratament pe bază de efavirenz.

În timpul sarcinii și după naștere

După administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi ca parte dintr-un tratament antiretroviral,

expunerea totală a rilpivirinei a fost mai redusă în timpul sarcinii (asemănătoare pentru trimestrele 2

și 3), comparativ cu cea de după naștere. Scăderea fracțiunii libere nelegate a expunerii la rilpivirină

(adică, cea activă) în timpul sarcinii, comparativ cu cea de după naștere, a fost mai puțin pronunțată

decât pentru expunerea totală a rilpivirinei.

La femeile care au primit rilpivirină 25 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru al sarcinii,

valorile intra-individuale medii pentru valorile totale C

, ASC

și C

ale rilpivirinei au fost cu

21%, 29% și, respectiv, 35% mai reduse, comparativ cu cele de după naștere. În timpul celui de-al

treilea trimestru al sarcinii, valorile C

, ASC

și C

au fost cu 20%, 31% și, respectiv, 42% mai

reduse, comparativ cu cele de după naștere.

5.3

Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate,

genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Datele non-clinice referitoare la clorhidratul de rilpivirină nu au evidențiat niciun risc special pentru

om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranței, farmacocineticii medicamentului,

genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. La

rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducerea activității enzimelor hepatice. La câini

s-au observat efecte similare colestazei.

Studiile privind carcinogenitatea efectuate cu rilpivirină la șoareci și șobolani au evidențiat potențial

carcinogen pentru aceste specii, însă acest lucru este considerat a nu avea relevanță la om.

Studiile la animale au evidențiat trecerea rilpivirinei în placentă în măsură limitată. Nu se cunoaște

dacă are loc transferul placentar al rilpivirinei la femeile gravide. Nu au existat efecte teratogene la

utilizarea rilpivirinei la iepuri.

Datele non-clinice referitoare la tenofovir disoproxil nu au evidențiat niciun risc special pentru

om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea,

carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Modificările observate în

studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani, câini și maimuțe, la nivele de

expunere mai mari sau egale cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au inclus

modificări renale și osoase, precum și o scădere a concentrației plasmatice de fosfat. Toxicitatea la

nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuțe) și scăderea DMO (la șobolani și

câini).

Studiile privind genotoxicitatea și toxicitatea după doze repetate, cu durata de o lună sau mai puțin,

efectuate cu emtricitabină și tenofovir disoproxil administrate în asociere, nu au evidențiat exacerbări

ale efectelor toxice, în comparație cu studiile în care componentele au fost administrate separat.

6.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienților

Nucleu

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Polisorbat 20

Povidonă

Amidon de porumb pregelatinizat

Film

Hipromeloză

Indigo carmin

Lactoză monohidrat

Polietilenglicol

Oxid roșu de fer

Galben amurg (E 110)

Dioxid de titan

Triacetin

6.2

Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4

Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

6.5

Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă,

securizat pentru copii, care conține 30 comprimate filmate și un gel desicant de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon a 30 comprimate filmate și cutii cu

90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie

comercializate.

6.6

Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7.

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 iulie 2016

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

Rezumat EPAR destinat publicului

Eviplera

emtricitabină / rilpivirină / tenofovir disoproxil

Prezentul document este un rezumat al Raportului public european de evaluare (EPAR) pentru Eviplera.

Documentul explică modul în care Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) a evaluat

medicamentul, pentru a emite avizul în favoarea acordării autorizației de punere pe piață și

recomandările privind condițiile de utilizare pentru Eviplera.

Ce este Eviplera?

Eviplera este un medicament care conține substanțele active emtricitabină (200 mg), rilpivirină

(25 mg) și tenofovir disoproxil (245 mg). Este disponibil sub formă de comprimate.

Pentru ce se utilizează Eviplera?

Eviplera se utilizează pentru tratarea adulților infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1

(HIV-1), virus care cauzează sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).

Se poate utiliza numai la pacienții la care virusul nu a dezvoltat rezistență la anumite medicamente

anti-HIV, numite inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT), tenofovir sau emtricitabină,

și care au niveluri de HIV în sânge (încărcătură virală) de maximum 100 000 de copii de ARN HIV-1/ml.

Medicamentul se poate obține numai pe bază de prescripție medicală.

Cum se utilizează Eviplera?

Tratamentul cu Eviplera trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doza

recomandată este de un comprimat o dată pe zi, care trebuie luat cu mâncare.

Dacă este necesară oprirea tratamentului cu una dintre substanțele active sau modificarea dozei, atunci

pacienții trebuie trecuți pe medicamente separate de emtricitabină, rilpivirină sau tenofovir disoproxil.

Dacă Eviplera se administrează în asociere cu rifabutină, medicul trebuie să prescrie un comprimat

suplimentar de rilpivirină pe zi, pe durata tratamentului cu rifabutină.

Eviplera

EMA/403881/2016

Pagina 2/3

Cum acționează Eviplera?

Eviplera conține trei substanțe active: emtricitabină, care este un inhibitor nucleozidic de

reverstranscriptază, rilpivirină, care este un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT), și

tenofovir disoproxil, care este un „precursor” al tenofovirului, ceea ce înseamnă că în organism se

transformă în substanța activă tenofovir. Tenofovirul este un inhibitor nucleotidic de

reverstranscriptază.

Toate cele trei substanțe active blochează activitatea reverstranscriptazei, o enzimă virală care permite

replicarea virusului HIV-1 în celulele pe care le-a infectat. Blocând această enzimă, Eviplera reduce

cantitatea de HIV-1 din sânge și o menține la un nivel scăzut. Eviplera nu vindecă infecția cu HIV-1 sau

SIDA, dar poate încetini degradarea sistemului imunitar și apariția infecțiilor și a bolilor asociate cu

SIDA.

Toate cele trei substanțe active sunt deja disponibile în UE, sub formă de medicamente separate.

Cum a fost studiat Eviplera?

Eviplera a fost studiat în două studii principale efectuate pe pacienți cu HIV-1 care nu urmaseră înainte

niciun tratament împotriva HIV. În primul studiu principal, care a cuprins 690 de pacienți, Eviplera a

fost comparat cu o combinație similară care includea efavirenz în loc de rilpivirină. Al doilea studiu

principal, care a cuprins 678 de pacienți, a comparat rilpivirina cu efavirenz, ambele fiind administrate

în asociere cu emtricitabină și tenofovir disoproxil sau cu alți doi inhibitori nucleotidici de

reverstranscriptază.

Principala măsură a eficacității s-a bazat pe reducerea încărcăturii virale. S-a considerat că au răspuns

la tratament pacienții care au atins o încărcătură virală mai mică de 50 copii de ARN HIV-1/ml după 48

de săptămâni de tratament.

Eviplera a fost evaluat, de asemenea, la 532 de pacienți care au fost trecuți de la tratamentul care li se

administra împotriva HIV pe tratament cu Eviplera. Tratamentul anterior al pacientului consta fie din doi

inhibitori nucleotidici de reverstranscriptază și alt medicament anti-HIV numit inhibitor de protează

potențat, fie din medicamentul Atripla. Principala măsură a eficacității s-a bazat pe menținerea

încărcăturii virale mici.

Compania a prezentat, de asemenea, studii care demonstrează că un comprimat care conține toate

cele trei substanțe este absorbit în organism în același mod ca acele comprimate separate administrate

concomitent în condiții similare.

Ce beneficii a prezentat Eviplera pe parcursul studiilor?

Combinația Eviplera a fost comparabilă cu combinațiile care conțineau efavirenz. În primul studiu, care

a cuprins pacienți care nu urmaseră anterior niciun tratament, 83% din pacienții care au luat combinația

Eviplera au răspuns la tratament în comparație cu 84% din pacienții care au luat combinația cu

efavirenz. În al doilea studiu, 87% din pacienții din grupul tratat cu rilpivirină (în care erau incluși

pacienți care luau combinația Eviplera) au răspuns la tratament. În comparație, 83% din pacienții aflați

în grupul tratat cu efavirenz au răspuns la tratament.

Cele două studii care au evaluat efectele trecerii la Eviplera au arătat că tratamentul cu Eviplera este la

fel de eficace ca tratamentul care li se administra anterior pacienților și că menține încărcătura virală

redusă.

Eviplera

EMA/403881/2016

Pagina 3/3

Care sunt riscurile asociate cu Eviplera?

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu Eviplera la pacienții care nu urmaseră anterior niciun

tratament împotriva HIV au fost greață, amețeli, vise anormale, dureri de cap, diaree și insomnie. La

pacienții care urmaseră înainte un tratament împotriva HIV, cele mai frecvente reacții adverse

(observate la mai mult de 2 pacienți din 100) au fost oboseală, diaree, greață și insomnie. În cazuri

rare pot apărea probleme de rinichi la pacienții care iau tenofovir disoproxil. Pacienților care suferă de

HIV și de hepatită B li se pot agrava problemele hepatice la încetarea tratamentului cu Eviplera.

Eviplera este contraindicat în asociere cu următoarele medicamente, deoarece acestea pot determina

niveluri reduse de rilpivirină în sânge și, prin urmare, pot diminua eficacitatea Eviplera:

carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (medicamente pentru epilepsie);

rifampicină, rifapentină (antibiotice);

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitori ai pompei de protoni

pentru reducerea acidității gastrice);

dexametazonă sistemică (un medicament antiinflamator și imunosupresor steroidian), cu excepția

cazului în care se utilizează ca tratament cu doză unică;

sunătoare (un preparat vegetal utilizat pentru tratarea depresiei și anxietății).

Pentru lista completă a reacțiilor adverse și a restricțiilor asociate cu Eviplera, citiți prospectul.

De ce a fost aprobat Eviplera?

CHMP a concluzionat că Eviplera este la fel de eficace ca acele combinații care conțin efavirenz. De

asemenea, provoacă mai puține reacții adverse în stadiile timpurii ale tratamentului și oferă beneficiul

administrării sub forma unui comprimat o dată pe zi. CHMP a remarcat însă că există un oarecare risc

ca HIV-1 să dezvolte rezistență la rilpivirină și că acest risc pare să fie mai mic la pacienții cu

încărcătură virală mai mică. Prin urmare, CHMP a considerat că, la pacienții cu încărcătură virală mică

de HIV-1, beneficiile Eviplera sunt mai mari decât riscurile asociate și a recomandat acordarea

autorizației de punere pe piață pentru această categorie de pacienți.

Ce măsuri se iau pentru utilizarea sigură și eficace a Eviplera?

În Rezumatul caracteristicilor produsului și în prospect au fost incluse recomandările și măsurile de

precauție care trebuie respectate de personalul medical și de pacienți pentru utilizarea sigură și eficace

a Eviplera.

Alte informații despre Eviplera

Comisia Europeană a acordat o autorizație de punere pe piață pentru Eviplera, valabilă pe întreg

teritoriul Uniunii Europene, la 28 noiembrie 2011.

EPAR-ul complet pentru Eviplera este disponibil pe site-ul agenției: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Pentru mai multe informații

referitoare la tratamentul cu Eviplera, citiți prospectul (care face parte, de asemenea, din EPAR) sau

adresați-vă medicului sau farmacistului.

Prezentul rezumat a fost actualizat ultima dată în 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information