SIMVASTATINE Farmaprojects 40 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

10-02-2009

Ingrédients actifs:
simvastatine
Disponible depuis:
FARMAPROJECTS S.A.U.
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
simvastatin
Dosage:
40 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > simvastatine : 40 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 10 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Groupe inhibiteur de l'HMG-CoA reductase
Descriptif du produit:
368 020-2 ou 34009 368 020 2 5 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 10 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 469-6 ou 34009 566 469 6 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;368 021-9 ou 34009 368 021 9 3 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 20 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;368 022-5 ou 34009 368 022 5 4 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;368 023-1 ou 34009 368 023 1 5 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 463-8 ou 34009 566 463 8 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 40 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 464-4 ou 34009 566 464 4 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 465-0 ou 34009 566 465 0 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 466-7 ou 34009 566 466 7 8 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 467-3 ou 34009 566 467 3 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
62740694
Date de l'autorisation:
2005-02-22

Lire le document complet

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 10/02/2009

Dénomination du médicament

SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable

Simvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-

IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS

40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-

IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Ce médicament est un hypolipidémiant.

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère

insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements

hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet complément de

la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs.

La poursuite du régime est toujours indispensable.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS

40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable dans les situations

suivantes:

allergie connue à la simvastatine ou à l'un des excipients de SIMVASTATINE FARMAPROJECTS,

atteinte du foie en cours d'évolution, augmentation prolongée inexpliquée des enzymes du foie,

grossesse et allaitement (voir Grossesse et allaitement),

en cas d'association à l'itraconazole, kétoconazole (médicaments traitant certaines infections à champignons),

érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (antibiotiques), aux antiprotéases ou à la delavirdine tels que indinavir,

nelfinavir, ritonavir et saquinavir, (traitements d'une infection par le VIH), à la néfazodone (antidépresseur) (voir Prise ou

utilisation d'autres médicaments).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable:

L'hypercholestérolémie exige de votre part une attention particulière, même si elle n'entraîne pas de troubles apparents.

Veillez tout particulièrement à suivre les recommandations diététiques (alimentation adaptée) prescrites par votre médecin.

Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant.

Un bilan hépatique sera effectué avant le début du traitement puis ensuite si indiqué cliniquement.

En cas de douleur musculaire, de sensibilité musculaire douloureuse ou de faiblesse

musculaire, prévenir immédiatement votre médecin traitant (voir Quels sont les effets

indésirables éventuels ?).

Informez votre médecin de tout problème médical que vous avez ou avez eu, et de toute allergie.

Informez votre médecin, Si vous consommez d'importantes quantités d'alcool ou si vous avez eu une maladie du foie.

La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hy percholestérolémie sévère et à risque

élevé de complications cardiovasculaires.

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de

syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies métaboliques rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

En raison du risque accru de problèmes musculaires lors de la prise de SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg,

comprimé pelliculé sécable avec les médicaments suivants (voir Quels sont les effets indésirables éventuels ?), Il est

particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez:

de la ciclosporine (immunosuppresseur),

des antifongiques (tels que itraconazole ou kétoconazole),

des dérivés de l'acide fibrique (ou fibrates tels que gemfibrozil et bézafibrate),

les antibiotiques érythromycine, clarithromycine et télithromycine

des inhibiteurs de protéase (tels que indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).

l'antidépresseur néfazodone,

de l'amiodarone (médicament pour le rythme cardiaque irrégulier),

du vérapamil ou du diltiazem (médicaments pour l'hypertension artérielle, l'angine de poitrine ou autres troubles

cardiaques),

d'importantes doses (≥ 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique).

Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicaments pour éviter la formation

de caillots sanguins) tels que warfarine, phenprocoumone ou acénocoumarol ou du fénofibrate (un autre médicament qui

baisse le cholestérol sanguin).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui peuvent modifier le métabolisme de certains

médicaments, dont SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable. La consommation de jus de

pamplemousse doit être évitée.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication est contre-indiqué pendant la grossesse. SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg,

comprimé pelliculé sécable ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, désirant le devenir ou pensant l'être. Si vous

découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez de prendre SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg,

comprimé pelliculé sécable et consultez rapidement immédiatement votre médecin: lui seul pourra adapter le traitement à

votre état.

En cas de désir de grossesse, ou si vous souhaitez allaiter votre enfant, prévenez votre médecin.

En raison de l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait maternel, vous ne devez en aucun

cas utiliser SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable n'a pas ou peu d'influence sur votre aptitude à

conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir

compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: lactose.

3. COMMENT PRENDRE SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose habituelle de SIMVASTATINE FARMAPROJECTS varie de 520 mg à 40 mg par jour. La dose maximale est de et

dans certains cas 80 mg par jour,.

C'est votre médecin qui choisira la dose adaptée à votre cas.

Dans certains cas, votre médecin peut être amené à vous prescrire des doses plus faibles en particulier:

si vous prenez un des médicaments mentionnés dans la liste ci-dessus,

ou si vous présentez des anomalies importantes de la fonction rénale (insuffisance rénale sévère).

Dans tous les cas, se conformer strictement à la prescription de votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable est trop fort

ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Fréquence d'administration

Quelle que soit la dose prescrite, il est recommandé de prendre SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé

pelliculé sécable en une seule fois par jour, le soir, en avalant les comprimés avec un liquide sans les écraser.

SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable peut être pris indifféremment avant, pendant ou

après le repas.

Durée de traitement

Dans le traitement des hypercholestérolémies, le respect des conseils alimentaires proposés par votre médecin est

indispensable. N'oubliez pas que pour être efficace, ce médicament doit être utilisé très régulièrement, et aussi longtemps

que votre médecin vous l'a conseillé, même si c'est pour une durée très longue. Pour une bonne utilisation de ce

médicament, il est indispensable de vous soumettre à une surveillance médicale régulière, qui comporte des dosages

sanguins réguliers des enzymes du foie.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n'auriez

dû:

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable:

Efforcez-vous de prendre SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable comme il vous a été

prescrit. Toutefois, si vous oubliez de prendre un comprimé, n'en prenez pas un supplémentaire. Continuez simplement votre

traitement comme prévu.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable est susceptible

d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Pour la plupart, les effets signalés avec SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ont été

légers et de courte durée.

Les effets suivants ont été rapportés rarement:

douleurs musculaires, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires (avec parfois augmentation des

enzymes musculaires);

troubles digestifs (constipation, douleurs abdominales, ballonnements, digestion difficile, diarrhée, nausées, vomissements,

pancréatite);

troubles du foie (hépatite, jaunisse);

troubles cutanés (démangeaisons, chute des cheveux);

réactions d'hypersensibilité: réactions allergiques qui peuvent se manifester par un certain nombre de symptômes:

gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires, vascularite

(inflammation des vaisseaux), diminution des plaquettes dans le sang (thrombocytopénie), augmentation des globules

blancs éosinophiles (éosinophilie), douleurs articulaires, urticaire, bleus exceptionnels, bouffées vasomotrices (rougeur

transitoire d'origine vasculaire), réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux U.V., dermatomyosites (maladie

inflammatoire de la peau), fièvre, essoufflements et malaise;

signes neurologiques: maux de tête, fourmillements, vertiges, neuropathie périphérique (atteinte des nerfs des membres),

fatigue.

Contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une

sensibilité musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire.

Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris les atteintes musculaires entraînant des

lésions des reins.

Le risque d'atteinte musculaire est plus important chez les patients prenant des doses plus élevées de SIMVASTATINE

FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable. Le risque d'atteinte musculaire est plus grand chez les patients

ayant une fonction rénale anormale.

D'autres effets indésirables peuvent également survenir rarement, et comme pour tout médicament prescrit, certains effets

indésirables peuvent être graves. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien des informations complémentaires. Ils

possèdent une liste détaillée de tous les effets indésirables.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

Date de péremption

Ne pas utiliser SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable après la date de péremption

mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la

lumière et de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable ?

La substance active est:

Simvastatine ...................................................................................................................................... 40 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont:

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé,

butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), acide citrique (E330), silice colloïdale anhydre (E551), talc (E553b),

stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage: Hypromellose (E464), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), citrate de triéthyle (E1505), dioxyde

de titane (E171), talc (E553b), povidone K-30.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l'emballage

extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé ovale, biconvexe, de couleur rouge-brique avec une barre de

sécabilité sur une face.

Boîte de 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98 ou 100.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

FARMAPROJECTS S.A.

C/. SANTA EULALIA, 240-242

08902 HOSPITALET DEL LLOBREGAT-BARCELONA

ESPAGNE

Exploitant

FARMAPROJECTS S.A.

C/. SANTA EULALIA, 240-242

PLANTA 2A DRCHA

08902 HOSPITALET DEL LLOBREGAT-BARCELONA

ESPAGNE

Fabricant

ACTAVIS NORDIC A/S

HAMMERVEJ 7

2970 HORSHOLM

DANEMARK

ATLANTIC PHARMA - PRODUCOES FARMACEUTICAS S.A.

RUA DE LA TAPADA GRA NDE NO.2, ABRUNHEIRA

2710-089 SINTRA

PORTUGAL

FARMAPROJECTS S.A.

C/. SANTA EULALIA, 240-242

PLANTA 2A DRCHA

08902 HOSPITALET DEL LLOBREGAT-BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

Lire le document complet

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/02/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SIMVASTATINE FARMAPROJECTS 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Simvastatine ...................................................................................................................................... 40 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale, biconvexe, de couleur rouge-brique avec une barre de sécabilité sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémies

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse

au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements

hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire

avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de la correction des autres

facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si

nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en

une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une

hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.

Hypercholestérolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par la

simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients

nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-

40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués

comme indiqué plus haut.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour

administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. La simvastatine doit être utilisée en

complément d'autres traitements hypolipémiants par exemple aphérèse des LDL ou si de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine

est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps

que le régime et l'exercice. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de simvastatine doit

avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant de la ciclosporine, du gemfibrozil, d'autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la niacine à

doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), en association avec la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser

10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil, en association avec la simvastatine, la posologie de

simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures

à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant. Par conséquent, la simvastatine n'est pas

recommandée pour une utilisation pédiatrique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament.

Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP34A ( par exemple, itraconazole, kétoconazole,

inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, telithromycine et nefazodone (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se

traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine

phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois

la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès

sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de

l'HMGCoA réductase.

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est lié à la dose. L'incidence dans les essais cliniques, dans lesquels les

patients étaient soigneusement surveillés et où étaient exclus certains médicaments pouvant donner des interactions, a été

d'environ 0,03 % avec 20 mg, de 0,08 % avec 40 mg et 0,4 % avec 80 mg.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible

d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par

rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours,

doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire

inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse.

Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations

suivantes:

patients âgés (> 70 ans);

insuffisance rénale;

hypothyroïdie non contrôlée;

antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire;

antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;

abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une

surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une

statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est

significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la

CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les

symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l'arrêt

du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être

arrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une

autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale

majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique

4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de

simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la

clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil et la

ciclosporine (voir rubrique 4.2).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates,

de niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine

(voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem à 80

mg/jour de simvastatine.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole,

de kétoconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone

est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la

clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du

traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine,

vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et

de simvastatine doit être évitée.

La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la

ciclosporine, le gemfibrozil, ou la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour). L'utilisation concomitante de simvastatine et

de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l'emportent sur les risques majorés de cette

association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le

fénofibrate), la niacine ou la ciclosporine doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces

associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces

médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone ou du vérapamil doit être

évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et

4.5).

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez

quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces

patients, les valeurs des transaminas es sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué

cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être

pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple,

2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les

transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment

par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du

traitement.

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont

été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du

traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du

traitement n'a pas été nécessaire.

Excipient

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une galactosémie congénitale rare, un syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés

seuls

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des

fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥ 1g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil

entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions

pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon

concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque

médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les

autres fibrates.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

+ Interactions impliquant le CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le

risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA

réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole,

l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone. L'administration

concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif

bêtahydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconaz ole, les inhibiteurs de

protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement

par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de

simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres

inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et

4.5).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec

des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas

dépasser 10 mg/jour chez les patients dont le traitement comporte de la cicloporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit

pas complètement élucidé, la ciclosporine augmente les ASC de la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie,

à l'inhibition du CYP3A4.

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la

glucuroconjugaison (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Amiodarone et vérapamil

L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone ou de vérapamil augmente le risque

d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, des atteintes musculaires ont

été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone.

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence d'environ 1 % d'atteinte musculaire chez les patients

ayant reçu 40 ou 80 mg de simvastatine et du vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration

concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à

l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amiodarone ou du vérapamil, la

posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la

majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+ Diltiazem

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de 1 % d'atteinte musculaire chez les patients

recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte

musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude

pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci

est sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du

diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne

l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de

pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml

de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide.

En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la

simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine,

exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient

hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des

antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment

au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine

documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous

antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être

répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de

prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas

affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été

menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine

à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon

prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase

étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population

générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies

congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la

simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la

population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un

précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des

médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à

l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, la simvastatine ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui

envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse

ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant

excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant de la simvastatine ne

doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La simvastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite

de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés

depuis la mise sur le marché.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a

été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs,

menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patients) (voir

rubrique 5.1). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les

élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-

dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements

similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares

Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par la simvastatine 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant

un placebo (n = 10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne

de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients

sous simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été <

0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une

seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n =

9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/ 1 000 ), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:

Rare: anémie.

Troubles du système nerveux:

Rare: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique

Troubles gastrointestinaux:

Rare: constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires:

Rare: hépatite /ictère

Troubles cutanés et des tissus sous -cutanés:

Rare: rash, prurit, alopécie.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:

Rare: myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires

Troubles généraux et réactions liés au site d'administration:

Rare: asthénie

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-œdème,

syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie,

accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices,

dyspnée et malaise.

Investigations

Rare: élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, y-glutamyl

transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de

la CPK (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri

sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage; des mesures thérapeutiques générales

(symptomatiques et de soutien) doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de l'HMG-CoA reductase,

Code ATC: C10AA01.

Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bétahydroxyacide active,

douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase).

Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du

cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à

partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le

mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations

de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la

production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon

considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérement le HDL-cholestérol et

réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-

cholestérol/HDL-cholestérol.

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés

de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un

diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par la simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur

une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l,

5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur

supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par la simvastatine 40 mg/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de

mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507

patients); en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9

% (707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire

n'a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements

coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a

réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris

pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions

de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque

d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De

plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des

complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les

amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été

cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant

une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans

l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas,

et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a

été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans

cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de

poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par la

simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La

simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a

été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, la simvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements

coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM

silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals

et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence

statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les

patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été de 30, 38, 41 et 47 %,

respectivement. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte)

traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo: 2 %), et les réductions moyennes du

HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo: 3 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêtahydroxyacide, puissant

inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse plasmatique est très

faible.

Absorption

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage.

La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Arès une

dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est

avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte

environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence

d'accumulation du médicament après administrations répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.

Elimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine

présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de

simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans

les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile

ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été

environ de 1,9 heures. En moyenne, seuls 0,3 % de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de

cancérogénèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses

maximales tolérées à la fois chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun

effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé,

butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), acide citrique (E330), silice colloïdale anhydre (E551), talc (E553b),

stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage: Hypromellose (E464), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), citrate de triéthyle (E1505), dioxyde

de titane (E171), talc (E553b), povidone K-30.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la

lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98, 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées

(PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FARMAPROJECTS S.A.

C/. SANTA EULALIA, 240-242

08902 HOSPITALET DEL LLOBREGAT-BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

368 020-2: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

368 021-9: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

368 022-5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

368 023-1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 463-8: 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 464-4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 465-0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 466-7: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 467-3: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

566 469-6: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information