RIVA-CELECOX Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Célécoxib
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
M01AH01
DCI (Dénomination commune internationale):
CELECOXIB
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Célécoxib 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CYCLOOXYGENASE-2 (COX-2) INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0137043002; AHFS: 28:08.04.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02425394
Date de l'autorisation:
2014-11-17

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RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RIVA-CELECOX

Capsules de célécoxib

100 mg et 200 mg

Code ATC : M01AH01

Anti-inflammatoires et antirhumatismaux non stéroïdiens

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision :

24 février 2021

Numéro de contrôle : 248828

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 18

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 27

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .......................................................... 32

SURDOSAGE................................................................................................................... 33

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 34

STABILITÉ ET CONSERVATION ................................................................................ 37

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................. 37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 38

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 38

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 39

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 51

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 52

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 61

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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Pr

RIVA-CELECOX

Capsules de célécoxib

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules dosées à

100 mg et à 200 mg

Monohydrate de lactose, croscarmellose

sodique, laurisulfate de sodium, povidone,

stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de

titane (E171), laque aluminium (E132) pour les

capsules à 100 mg et oxyde de fer jaune (E172)

pour les capsules à 200 mg.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

RIVA-CELECOX (célécoxib) est indiqué pour soulager les symptômes associés à :

l’arthrose;

la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte;

la spondylarthrite ankylosante.

RIVA-CELECOX est également indiqué chez l’adulte pour soulager à court terme (≤ 7 jours) la

douleur aiguë modérée ou grave causée par :

les traumas des tissus mous et les traumas musculosquelettiques, y compris les entorses;

la chirurgie orthopédique;

une extraction dentaire.

Le célécoxib particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque

accru de complications cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde, un

accident vasculaire cérébral ou des accidents thrombotiques) qui peuvent être mortelles. Il

ne faut PAS utiliser RIVA-CELECOX à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence

d’une cardiopathie ischémique, d’une maladie vasculaire cérébrale, d’une insuffisance

cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie

cardiovasculaire. Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets

indésirables, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des anti

-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le célécoxib, le diclofénac, ou

l’ibuprofène, devraient être envisagées en première intention (voir CONTRE

-

INDICATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

RIVA-CELECOX

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Chez les patients présentant un risque accru de complications gastro-

intestinales, d’autres

stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, y compris

RIVA-

CELECOX, devraient être envisagées en première intention (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

RIVA-CELECOX

ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de

traitement la plus courte possible afin de réduire au min

imum le risque potentiel d’effets

indésirables cardiovasculaires ou digestifs (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

RIVA-CELECOX, en tant qu’AINS NE peut NI traiter une maladie NI en prévenir l’évolution.

RIVA-CELECOX, en tant qu’AINS, n’a pour effet que de soulager les symptômes et de réduire

l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez les

sujets âgés est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ont pas été établies chez cette population (voir

CONTRE-INDICATIONS).

CONTRE-INDICATIONS

RIVA-CELECOX (célécoxib) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que le célécoxib N’AIT

PAS FAIT l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi

d'un autre AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte

s'est traduit par une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou

thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications

touchant la plaie sternale (voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire);

le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du

canal artériel et d'inertie utérine (prolongation de l'accouchement);

les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le

nourrisson est exposé;

la présence d’une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

des antécédents d’hypersensibilité au célécoxib ou à l’un des excipients du produit;

des antécédents de réactions de type allergique aux sulfamides;

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des antécédents de crise d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la

prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (c.-

à-d. la survenue d’un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS

-

rhinosinusite,

urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme). Des réactions

anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des sujets qui présentaient les problèmes

médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à

un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction

indésirable. On doit aussi tenir compte du risque de réaction croisée entre différents

AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Réactions d’hypersensi

bilité,

Réactions anaphylactoïdes);

la présence d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal en poussée évolutive ou

d’hémorragie gastro-intestinale évolutive;

la présence d’une hémorragie vasculaire cérébrale;

la présence d’une maladie intestinale inflammatoire;

la présence d’une dysfonction hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive;

la présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou

0,5 mL/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les sujets

qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration

de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale);

une hyperkaliémie avérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

rénale, Équilibre hydroélectrolytique);

les personnes de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ayant pas été

établies dans ce groupe d’âge.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Risque de manifestation cardiovasculaire indésirable : cardiopathie ischémique,

maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la

NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et

ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire).

RIVA-CELECOX (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le

célécoxib, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associée à une

fréquence accrue

d’

accidents thrombotiques cardiovasculaires graves (comme un

infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce

risque accru est comparable à celui

observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac

(≥150

mg

par jour) ou d’ibuprofène (≥2400

mg par jour). Il ne faut PAS utiliser RIVA-

CELECOX à des doses supérieures à 200 mg

/jour en présence d’une cardiopathie

ischémique (comprenant, SANS s’y limiter

: infarctus aigu du myocarde, antécédents

RIVA-CELECOX

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d’infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine) et/ou d’une maladie vasculaire

cérébrale (comprenant, SANS s’y limiter

: accident vasculaire cérébral, accident

ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire) et/ou d’insuffisance

cardiaque (classes II à IV de la NYHA), et/ou de facteurs de risque de maladie

cardiovasculaire.

D’après les résultats d’une méta

-

analyse d’essais à répartition aléatoire ayant comparé

différents AINS, le célécoxib est associé à un risque cardiovasculaire plus important que

celui observé avec un placebo. Les résultats d’études d’observation menées auprès de

vastes populations corroborent aussi cette observation.

Le risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires pourrait augmenter en début de

traitement et s’intensifier avec la poursuite du traitement.

Les patients atteints de

maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent

être exposés à un risque accru (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire). Pour réduire au minimum le risque de manifestation cardiovasculaire

indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la période de

traitement la plus courte possible Chez les patients qui présentent un risque élevé de

manifestation cardiovasculaire indésirable, d’autres stratégies de prise en

charge QUI

EXCLUENT les AINS, en particulier le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, doivent

être envisagées en première intention.

Comme les autres AINS, RIVA-CELECOX peut favoriser une rétention sodique

proportionnelle à la dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer

l’élévation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque

congestive (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale,

Équilibre hydroélectrolytique).

Risque de manifestations gastro-intestinales indésirables (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Comme les autres AINS, le célécoxib est associé à une fréquence accrue de

manifestations gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et

les obstructions gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales).

Risque durant la grossesse : Il faut prescrire RIVA-CELECOX avec prudence

durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’emploi

de RIVA-

CELECOX est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse

en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine

(prolongation de l’accouchement) (

voir CONTRE-INDICATIONS).

RIVA-CELECOX

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Généralités

Les patients fragiles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets indésirables; par

conséquent, une attention particulière devrait être portée au traitement de cette population. Pour

réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose efficace la

plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée dans le traitement des patients âgés,

qui sont plus sujets à l’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque

élevé, d’autres schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés.

Le célécoxib N’EST PAS recommandé en association avec d’autres AINS, à l’exception de

l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique

bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations

indésirables que celle-ci comporte (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament

, L’acide acétylsalicyl

ique [AAS] et les autres AINS).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE, Cancérogenèse et Pouvoir mutagène.)

Système cardiovasculaire

RIVA-CELECOX est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le célécoxib,

particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque accru de

d’

accidents thrombotiques cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde et

un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce risque est comparable à celui

observé avec

l’emploi de fortes doses de diclofénac (≥

150 mg

/jour) ou d’ibuprofène (≥

2400 mg/jour).

Certaines études d’observation ont révélé que le risque d’accidents

thrombotiques cardiovasculaires commençait à augmenter dès les premières semaines de

traitement. Ce risque augmentait avec la durée du traitement par un AINS.

L’augmentation relative du risque d’accidents thrombotiqu

es cardiovasculaires graves au

cours du traitement par un AINS semble comparable chez les patients qui présentent une

maladie cardiovascul

aire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n’en

présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou des

facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d’accidents

thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial

plus élevé.

Selon les résultats de certaines méta-

analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire et

d’études épidémiologiques, l’administration de doses supérieures à 2

00 mg/jour serait

associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients. Il ne faut PAS

utiliser RIVA-CELECOX à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence de

cardiopathie ischémique, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance c

ardiaque (classes

II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex.,

hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme) (voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité

cardiovasculaire

Méta-analyse des études sur le traitement chronique).

RIVA-CELECOX

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Une étude d’innocuité à double insu et à répartition aléatoire intitulée

Prospective

Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen

(PRECISION) a été réalisée pour comparer le célécoxib au naproxène et à l’ibuprofène

chez des patients qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une

telle maladie. Il s’est avéré que le célécoxib administré à raison de 100 à 200

mg 2 f.p.j.

(dose quotidienne totale moyenne : 209 mg) était non inférieur au naproxène administré à

raison de 375 à 500 mg 2 f.p.j. (dose quotidienne totale moyenne : 852 mg

) et à l’ibuprofène

administré à raison de 600 à 800 mg 3 f.p.j. (dose quotidienne totale moyenne : 2045 mg) à

l’égard de la première manifestation du principal paramètre cardiovasculaire combiné de

l’APTC (

Antiplatelet Trialists Collaboration

), qui comprenait la mortalité d’origine

cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine hémorragique), l’infarctus du myocarde

non mortel et l’accident vasculaire cérébral non mortel. La dose moyenne d’ibuprofène

évaluée dans cette étude dépassait la posologie recommandée actuellement (soit une dose

d’entretien quotidienne maximale de 1200

mg en prises fractionnées). (Voir ESSAIS

CLINIQUES, Études spéciales).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit

du RIVA-CELECOX à des patients

présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire

cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste NON

exhaustive) :

hypertension;

dyslipidémie / hyperlipidémie;

diabète sucré;

insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA);

coronaropathie (athérosclérose);

artériopathie périphérique;

tabagisme;

clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine;

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire

transitoire.

L’emploi d’un AINS tel que le célécoxib peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une

hypertension préexistante, ce qui peut, dans un cas comme dans l’autre, augmenter le risque

cardiovasculaire tel qu’il est décrit ci-dessus. Par conséquent, on doit mesurer régulièrement la

tension artérielle des patients. Il faut envisager de mettre fin au traitement par RIVA-CELECOX

si celui-ci entraîne l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

Comme les autres AINS, le célécoxib peut provoquer de la rétention hydrique et de l’œdème, et

pourrait exacerber l’insuffisance cardiaque par le jeu d’un mécanisme rénal (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation indésirable cardiovasculaire,

d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, en particulier le

célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, devraient être envisagées en première intention. Pour

réduire au minimum le risque potentiel de manifestation cardiovasculaire indésirable, on

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recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus

courte possible.

Parmi 3 essais cliniques d’une durée approximative de 3 ans menés après répartition aléatoire, un

essai a révélé une augmentation des complications cardiovasculaires graves (surtout des infarctus

du myocarde) par rapport au placebo; cette augmentation était liée à la dose de célécoxib et était

décelable aux doses égales ou supérieures à 200 mg, 2 f.p.j.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes : Le célécoxib n’est pas un substitut des corticostéroïdes et il NE TRAITE PAS

l’insuffisance corticosurrénalienne. Le sevrage brusque des corticostéroïdes peut exacerber les

manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la

corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en

diminuer graduellement la dose (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles),

comme des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies

gastroduodénales annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs, chez les patients traités

par des AINS, y compris le célécoxib. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie, sont

courants et peuvent également se manifester en tout temps. Les professionnels de la santé

doivent donc être vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités

par le célécoxib, même si ces personnes n’ont pas d’antécédents de symptomatologie digestive.

La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de manifestations digestives

sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; par conséquent, une attention particulière devrait

être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel

de manifestation digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible

pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, d’autres

schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

On recommande d’informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction toxique

digestive grave et de leur indiquer de cesser de prendre RIVA-CELECOX et de consulter

immédiatement un médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance

périodique par des épreuves de laboratoire N’A PAS été démontrée, pas plus qu’elle n’a fait

l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave

touchant le tube digestif supérieur en cours de traitement ne présentent pas de symptômes. On a

établi qu’environ 1 % des patients traités par les AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de

ceux traités durant 1 an subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des

perforations du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec

la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la

durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n’est pas pour autant dénué de

risque de manifestation digestive grave.

RIVA-CELECOX

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On doit faire preuve de prudence en prescrivant RIVA-CELECOX à des patients qui ont des

antécédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragies digestives. Les études ont en effet montré

que, s’ils prennent des AINS, ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie digestive plus

de 10 fois supérieur à celui des patients qui n’ont ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque.

Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et d’hémorragie digestives, mentionnons

également une infection à Helicobacter pylori, le vieillissement, un traitement prolongé par un

AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général et

l’emploi concomitant d’un médicament appartenant à l’une des classes suivantes :

anticoagulants (p. ex., la warfarine);

antiplaquettaires (p. ex., l’AAS, le clopidogrel);

corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., le citalopram, la

paroxétine, la fluoxétine, la sertraline).

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’un antagoniste des

récepteurs H

de l’histamine, d’un antiacide, ou des deux, prévienne l’apparition d’effets

indésirables digestifs, ni qu'elle permette de poursuivre le traitement par le célécoxib advenant de

tels effets.

Au cours des essais cliniques, l’administration de célécoxib a été accompagnée d’une faible

fréquence d’ulcération gastroduodénale et d’effets indésirables graves sur le tube digestif (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques). Lors

d’une étude prospective portant sur les résultats à long terme menée chez des patients

arthrosiques et polyarthritiques (étude CLASS), on n’a relevé aucune différence significative

quant à la fréquence des complications ulcéreuses entre les patients qui avaient reçu du célécoxib

à une dose supérieure aux doses thérapeutiques (400 mg, 2 f.p.j.) et qui prenaient

concomitamment de l’AAS (N = 882), et les patients des deux groupes de comparaison traités

par 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., et 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j., respectivement. La fréquence

des complications ulcéreuses et des ulcères symptomatiques était plus faible chez les patients du

groupe célécoxib que chez les patients du groupe ibuprofène ne prenant pas d’AAS. Au cours

des essais de comparaison avec un agent actif, on a obtenu avec toutes les doses de célécoxib un

taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS comparé.

En ce qui a trait aux essais comparatifs avec placebo, les taux obtenus étaient similaires (voir

ESSAIS CLINIQUES, Études endoscopiques).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent causer des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur

vésicale, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se

manifester à tout moment du traitement par une AINS. Si de tels symptômes se manifestent et ne

s’expliquent pas autrement, on doit interrompre le traitement par RIVA-CELECOX afin de

vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des examens urologiques ou à un

traitement.

RIVA-CELECOX

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Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à

des degrés variables. Par conséquent, les patients vulnérables aux effets d’une telle action – p.

ex., les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou d’un trouble

de la fonction plaquettaire – doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent

RIVA-CELECOX.

À la posologie recommandée, le célécoxib n’altère généralement pas la numération plaquettaire,

le temps de prothrombine ou temps de Quick (TQ), le temps de céphaline, ni l'agrégation

plaquettaire (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire).

Anticoagulants : De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et

d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de RIVA-

CELECOX et de warfarine commande une surveillance étroite du Rapport international

normalisé (RIN).

En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs

thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent.

Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves hémorragies (dont certaines ont provoqué la

mort) ont été signalées, surtout chez les personnes âgées, chez les patients qui reçoivent du

célécoxib en concomitance avec la warfarine ou des médicaments semblables (voir EFFETS

INDÉSIRABLES - Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit).

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été démontré

qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide

acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est réversible; cet effet est aussi

quantitativement moins important ou de moindre durée. À la posologie recommandée, le

célécoxib ne semble pas inhiber l’agrégation des plaquettes (voir ESSAIS CLINIQUES, Études

spéciales, Fonction plaquettaire).

L’efficacité du célécoxib et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été

démontrée; par conséquent, ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ni à d’autres agents

antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les

traitements antiplaquettaires (p. ex., l’AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines

données indiquent que l’emploi d’un AINS en concomitance avec l’AAS peut considérablement

atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament

, L’acide acétylsalicylique

[AAS] et les autres AINS).

La prise concomitante de RIVA-CELECOX et de faibles doses d’AAS augmente le risque

d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales.

RIVA-CELECOX

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Dyscrasies sanguines : Bien que rares, les dyscrasies sanguines (telles que neutropénie,

leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à un traitement par les

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) risquent d'avoir de graves conséquences.

Les patients traités par des AINS, y compris le célécoxib, peuvent faire de l'anémie. Les facteurs

en cause peuvent être une rétention hydrique, un saignement digestif ou un effet sur

l’érythropoïèse qui n’est pas encore parfaitement compris. On doit vérifier régulièrement

l’hémoglobinémie et l’hématocrite des patients qui suivent un traitement de longue durée par un

AINS, y compris RIVA-CELECOX, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte

sanguine.

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté des cas d’anémie à une fréquence de

0,6 % avec le célécoxib et de 0,4 % avec le placebo. Des hémorragies graves susceptibles

d’entraîner la mort ont été signalées chez des patients, surtout des personnes âgées, qui

recevaient du célécoxib en concomitance avec de la warfarine ou un agent semblable (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la

commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de

plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) chez environ

15 % des patients traités par un AINS. Il peut arriver que ces anomalies s'accentuent, restent

essentiellement inchangées ou disparaissent avec la poursuite du traitement.

Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur le célécoxib, la fréquence des hausses à la

limite de la normale dans les résultats des épreuves hépatiques s’est située à 6 % dans le cas du

célécoxib et à 5 % dans le cas du placebo. Environ 0,2 % des patients traités par le célécoxib et

0,3 % des témoins recevant un placebo ont présenté des hausses notables des taux d’ALAT et

d’ASAT.

Le patient qui présente des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les

épreuves révèlent des anomalies, devra être suivi étroitement afin de dépister toute réaction

hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par RIVA-CELECOX. On a

rapporté des réactions hépatiques graves associées au célécoxib, notamment des cas de nécrose

hépatique et d’insuffisance hépatique (ayant causé la mort ou nécessité une greffe de foie) ainsi

que des cas d’hépatite fulminante (ayant causé la mort), d’hépatite cholestatique (ayant causé la

mort) et d’ictère.

Bien que de telles réactions soient rares, on devra cesser le traitement par RIVA-CELECOX si

les anomalies des résultats des épreuves hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et des

symptômes évocateurs d’une hépatopathie (p. ex., ictère) se déclarent, ou encore, en cas de

manifestations générales (p. ex., éosinophilie associée à une éruption cutanée, etc.) (voir

CONTRE-INDICATIONS).

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’une altération de la fonction

hépatique, le traitement devra être administré sous étroite surveillance.

Réactions d'hypersensibilité

Allergies aux sulfamides : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Réactions anaphylactoïdes : Comme c’est le cas en général avec les anti-inflammatoires non

stéroïdiens, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n’ont jamais été

exposés au célécoxib. Selon les données obtenues depuis la mise en marché du produit, de très

rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d’œdème angioneurotique ont été

signalés chez des patients qui prenaient du célécoxib. On NE DOIT PAS administrer RIVA-

CELECOX aux patients qui présentent la triade provoquée par l’aspirine. Ce complexe

symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite,

avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l’AAS ou d’autres AINS, sont pris d'un

bronchospasme grave pouvant être fatal (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’acide

acétylsalicylique (AAS) : On ne doit pas administrer RIVA-CELECOX

aux patients qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite,

urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie,

l’urticaire ou l’œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont

déclenchés par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont

produites chez certains sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les

personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont

déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée : Les patients allergiques à un anti-inflammatoire non stéroïdien peuvent l’être

également à n’importe quel autre.

Graves réactions cutanées : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau.

Fonction immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection, Méningite aseptique.

Infection

Comme les autres AINS, le célécoxib peut masquer les signes et les symptômes d’une infection

sous-jacente.

Méningite aseptique : On a observé, dans de rares cas et avec certains AINS, des symptômes de

méningite aseptique (raideur cervicale, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou

obnubilation). Les patients qui souffrent d'une maladie auto-immune (lupus érythémateux

disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés à cette réaction. Le médecin doit

donc être particulièrement vigilant quant à la possibilité d'une telle complication chez ces

patients.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 14 de 65

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des

vertiges, des acouphènes, une perte d’audition, de l’insomnie ou des symptômes de dépression

lors d’un traitement par un AINS comme le célécoxib. Les patients qui éprouvent ces symptômes

doivent faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la vigilance.

Ophtalmologie

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités par

des AINS. On doit cesser le traitement par RIVA-CELECOX chez tout patient qui présente de

tels symptômes et le soumettre à un examen des yeux. Les patients qui suivent un traitement de

longue durée par RIVA-CELECOX doivent subir des examens périodiques de la vue.

Considérations dans le contexte périopératoire

Contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien

: Voir CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique.

Fonction rénale

Chez l’animal, l’administration d’AINS pendant une période prolongée s'est accompagnée d'une

nécrose médullaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez l’être humain, on a signalé des

manifestations telles qu’une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie légère

ainsi que des cas isolés de syndrome néphrotique et de glomérulonéphrite aiguë.

Une insuffisance rénale liée aux AINS peut survenir chez les patients qui présentent des états

précurseurs d’une affection rénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume

sanguin. Dans ces situations, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation

rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut

entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui se traduit par une altération de la

fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent

déjà une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui

suivent un régime hyposodé, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose

ou d’insuffisance hépatique, ceux qui prennent un inhibiteur de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou un

diurétique, ainsi que les patients âgés. Chez ces patients, on doit exercer une surveillance de la

fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital ont été

signalés après un traitement de courte durée par des AINS chez des patients dont la fonction

rénale était normale ou altérée. Même chez les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des

conditions stables, il peut se produire une décompensation de la fonction rénale pendant les

périodes où l’organisme subit un stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-

entérite). L’arrêt du traitement par les AINS est généralement suivi du rétablissement de l’état

préthérapeutique.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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Les effets sur la fonction rénale observés au cours des essais cliniques effectués sur le célécoxib

se sont révélés similaires à ceux produits par les AINS qui lui étaient comparés (voir CONTRE-

INDICATIONS).

On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel que RIVA-

CELECOX, chez des patients gravement déshydratés. On recommande de rétablir l’hydratation

du patient avant d’amorcer le traitement. La prudence est également recommandée en présence

d’une affection rénale préexistante.

Néphropathie grave : On ne dispose d’aucune donnée tirée d’essais cliniques comparatifs

concernant l’usage de célécoxib chez des patients atteints d’une néphropathie grave. Après la

commercialisation du célécoxib, des cas d’insuffisance rénale grave, certains ayant nécessité une

dialyse et d’autres ayant entraîné la mort, ont été signalés chez des patients atteints

d’insuffisance rénale. Par conséquent, comme pour les autres AINS, on ne recommande pas le

traitement par RIVA-CELECOX chez les patients atteints d’une néphropathie grave. On doit

exercer une surveillance de la fonction rénale, surtout chez les populations à risque élevé telles

que les personnes âgées, les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de

même que les patients faisant un usage concomitant d’un diurétique ou d’un inhibiteur de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Équilibre hydroélectrolytique : L’utilisation des AINS tels que le célécoxib peut favoriser une

rétention sodique proportionnelle à la dose, ce qui peut provoquer une rétention hydrique et un

œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et à une exacerbation de

l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc de rigueur quand on administre RIVA-

CELECOX chez les personnes en insuffisance cardiaque, les hypertendus, les patients dont la

fonction cardiaque est déficiente, les sujets âgés et ceux atteints de toute autre affection

prédisposant à la rétention hydrique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire).

Le traitement par les AINS, y compris le célécoxib, comporte un risque d’hyperkaliémie, surtout

chez les sujets atteints d’affections telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de même

que chez les patients âgés ou qui reçoivent un traitement concomitant par les adrénolytiques, les

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II, la cyclosporine ou certains diurétiques.

On recommande donc des dosages périodiques des électrolytes (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques, on a signalé de la rétention hydrique chez 2,1 % des patients

traités par le célécoxib (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au

cours des essais cliniques). Lors d’une étude rétrospective sur les résultats à long terme (étude

CLASS), les taux d’hypertension chez les patients qui ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (N =

3987), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j. (N = 1985) ou 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j. (N = 1996) ont

été de 2,0 %, 3,1 % et 2,0 %, respectivement. Les taux d’œdème correspondants ont été de

3,7 %, 5,2 % et 3,5 %, respectivement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

survenus au cours des essais cliniques).

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 16 de 65

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à

l’AAS et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques

présentant une polypose nasale. Des cas de pneumonite, dont certains graves, ont été identifiés

chez des patients traités par le célécoxib.

Fonction sexuelle et reproductive

Comme avec tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase/des

prostaglandines, le célécoxib peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes

qui tentent de concevoir. Par conséquent, on devrait envisager l’interruption du traitement par

RIVA-CELECOX chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une

évaluation pour infertilité.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson,

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythrodermie et érythème polymorphe) ont été

associées à l’utilisation de certains AINS. Comme la fréquence de ces réactions est faible, elles

ont habituellement été signalées après la commercialisation des produits chez des patients qui

prenaient d’autres médicaments également susceptibles de provoquer l’apparition de ces

réactions cutanées graves. La relation de causalité N’EST DONC PAS établie. Ces réactions

peuvent menacer le pronostic vital, mais elles peuvent être réversibles si l’on interrompt

l’administration de l’agent causal et si on instaure un traitement approprié. En cas d’éruption

cutanée, on doit informer les patients de cesser de prendre leur AINS et de consulter leur

médecin afin que celui-ci évalue la réaction et leur indique les mesures à prendre, y compris les

autres traitements qu’ils devront peut-être interrompre.

De graves réactions cutanées, dont certaines ont été mortelles, notamment toxidermie avec

éosinophilie et symptômes généraux (syndrome d’hypersensibilité ou syndrome DRESS),

l’érythrodermie et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées en de très rares

occasions dans le cadre de l’emploi de célécoxib (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Le risque de

telles manifestations semble plus élevé au début du traitement; en effet, dans la majorité des cas,

la réaction cutanée s’est produite au cours du premier mois de traitement. Il convient donc de

cesser l’emploi de RIVA-CELECOX dès les premiers signes d’éruptions cutanées, de lésions des

muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : RIVA-CELECOX est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième

trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et

d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (

voir TOXICOLOGIE). Il faut prescrire

RIVA-CELECOX avec prudence durant le premier et le deuxième trimestres de la grossesse

(voir TOXICOLOGIE).

Les AINS, y compris le célécoxib, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide

amniotique, voire un oligoamnios. De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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suivant la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Les taux d’oligoamnios

recensé après 2 à 8 semaines de traitement par un AINS s’élevait à 38 %, et parfois plus. On a de

plus observé que les AINS causaient une importante réduction de la production d’urine par le

fœtus, phénomène qui précédait la diminution du volume de liquide amniotique. Il faut surveiller

attentivement le volume de liquide amniotique des femmes enceintes qui reçoivent RIVA-

CELECOX.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse

et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques

semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque

après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été

associée à une augmentation des pertes pré et post-implantation et de la mortalité embryofœtale.

En outre, on a signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris

cardiovasculaires, chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines

durant la période de l’organogenèse.

Femmes qui allaitent : (Voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans) : (Voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (groupe d’âge auquel correspondent

les expressions personnes âgées, patients âgés ou sujets âgés utilisées dans le présent document)

et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables

causés par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du

traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des

manifestations gastro-intestinales mortelles surviennent au sein de cette population. Les patients

âgés sont en outre plus vulnérables aux lésions du bas œsophage, y compris les ulcères et les

hémorragies. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement à une dose plus faible que la

dose habituellement recommandée et ajuster la posologie au besoin, tout en exerçant une

surveillance attentive du patient.

La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par

le célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans (25 %), tandis

qu’environ 1 300 autres avaient 75 ans ou plus (10 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Même

si on a noté une tendance plus élevée aux réactions indésirables chez les personnes âgées, on n'a

constaté aucune différence importante en matière d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et

les plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et EFFETS

INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament).

Métaboliseurs lents du CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit RIVA-CELECOX

à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent

lentement les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, la dose maximale recommandée est de

100 mg par jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET

MODE D’ADMINISTRATION

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire : (Hypertension) : On doit surveiller régulièrement la tension

artérielle durant le traitement par RIVA-CELECOX.

Système hématopoïétique : On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie, l’hématocrite et

la numération globulaire des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y

compris RIVA-CELECOX, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

L’administration concomitante de RIVA-CELECOX et de warfarine commande une surveillance

étroite du Rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : Les patients qui présentent des symptômes ou des signes d’insuffisance

hépatique, ou dont les épreuves de la fonction hépatique révèlent des anomalies, devront être

suivis étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir

durant le traitement par RIVA-CELECOX. On devra cesser le traitement par RIVA-CELECOX

si les anomalies des résultats des épreuves de la fonction hépatique persistent ou s’aggravent.

Grossesse : Il faut surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes

enceintes qui reçoivent RIVA-CELECOX, car le célécoxib peut entraîner une diminution du

volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios (voir Populations particulières). Le

célécoxib est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale : On doit surveiller la fonction rénale (créatininémie et teneur du sang en urée,

etc.) des patients à risque élevé, tels les sujets âgés, les patients atteints d’une néphropathie

avancée, de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que chez les patients qui reçoivent,

en concomitance, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

On devra cesser le traitement par RIVA-CELECOX si les anomalies des résultats des épreuves

de la fonction rénale persistent ou s’aggravent.

On doit mesurer régulièrement le taux des électrolytes comme la kaliémie chez les patients qui

suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris RIVA-CELECOX, au moindre

signe ou symptôme de néphropathie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Parmi les patients traités par le célécoxib au cours des essais cliniques, environ 4 250 l’ont reçu

pour de l’arthrose, environ 2 100, pour de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et 1 050, comme

analgésique postopératoire. Plus de 8 500 patients ont reçu une dose quotidienne de célécoxib

d’au moins 200 mg (100 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.), dont plus de 400, une dose de 800 mg

(400 mg, 2 f.p.j.). Environ 3 900 patients ont pris ces doses de célécoxib durant 6 mois ou plus,

environ 2 300 les ont prises durant 1 an ou plus et 124 patients les ont reçues pendant 2 ans ou

plus.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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La population âgée a fait l'objet d'études sur le célécoxib. Sur l’ensemble des patients traités par

le célécoxib au cours des essais cliniques, plus de 3 300 avaient de 65 à 74 ans, tandis qu’environ

1 300 autres avaient 75 ans ou plus. Même si on a noté une tendance plus élevée aux réactions

indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté aucune différence importante en matière

d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et les plus jeunes. Dans les études endoscopiques qui

ont porté sur plus de 800 patients âgés, le taux d’ulcération gastroduodénale n’a pas été différent

de celui obtenu pour les patients plus jeunes. D’autres données cliniques n’ont pas davantage fait

ressortir de différence de la réponse clinique entre les sujets âgés et les plus jeunes, bien que l’on

ne puisse pas écarter la plus grande vulnérabilité de certains patients âgés.

Les essais cliniques qui comportaient une évaluation de la fonction rénale, d’après la filtration

glomérulaire, le taux d’AUS et la créatininémie, de même que de la fonction plaquettaire, par la

mesure du temps de saignement et de l’agrégation plaquettaire, n’ont pas fait ressortir de

différence entre les volontaires âgés et les plus jeunes.

Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur l’arthrite, présentés dans la

demande d’homologation

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la

pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

On trouvera au Tableau 1 tous les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité,

survenus à une fréquence ≥ 2 % chez les patients traités par le célécoxib pour de l’arthrose ou de

la polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre des 12 essais comparant le célécoxib à un placebo, à un

médicament de comparaison, ou aux deux à la fois.

Tableau 1

Effets indésirables survenus chez ≥ 2

% des patients traités par le célécoxib durant les essais

sur l’arthrite présentés dans la demande d’homologation initiale

Célécoxib

100 - 200mg,

2 f.p.j. et

200 mg, 1 f.p.j

(n=4146)

Placebo

(n = 1864)

Naproxène

500 mg,

2 f.p.j.

(n = 1366)

Ibuprofène

800 mg,

3 f.p.j.

(n = 387)

Diclofénac

75 mg,

2 f.p.j.

(n = 345)

Appareil digestif

Douleur abdominale

4,1 %

2,8 %

7,7 %

9,0 %

9,0 %

Diarrhée

5,6 %

3,8 %

5,3 %

9,3 %

5,8 %

Dyspepsie

8,8 %

6,2 %

12,2 %

10,9 %

12,8 %

Flatulence

2,2 %

1,0 %

3,6 %

4,1 %

3,5 %

Nausées

3,5 %

4,2 %

6,0 %

3,4 %

6,7 %

Troubles généraux

Dorsalgie

2,8 %

3,6 %

2,2 %

2,6 %

0,9 %

Œdème périphérique

2,1 %

1,1 %

2,1 %

1,0 %

3,5 %

RIVA-CELECOX

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Célécoxib

100 - 200mg,

2 f.p.j. et

200 mg, 1 f.p.j

(n=4146)

Placebo

(n = 1864)

Naproxène

500 mg,

2 f.p.j.

(n = 1366)

Ibuprofène

800 mg,

3 f.p.j.

(n = 387)

Diclofénac

75 mg,

2 f.p.j.

(n = 345)

Blessure accidentelle

2,9 %

2,3 %

3,0 %

2,6 %

3,2 %

Systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements

2,0 %

1,7 %

2,6 %

1,3 %

2,3 %

Céphalées

15,8 %

20,2 %

14,5 %

15,5 %

15,4 %

Psychiatrie

Insomnie

2,3 %

2,3 %

2,9 %

1,3 %

1,4 %

Appareil respiratoire

Pharyngite

2,3 %

1,1 %

1,7 %

1,6 %

2,6 %

Rhinite

2,0 %

1,3 %

2,4 %

2,3 %

0,6 %

Sinusite

5,0 %

4,3 %

4,0 %

5,4 %

5,8 %

Infection des voies

resp. supérieures

8,1 %

6,7 %

9,9 %

9,8 %

9,9 %

Peau

Éruption cutanée

2,2 %

2,1 %

2,1 %

1,3 %

1,2 %

Au cours des essais cliniques comparant le célécoxib à un placebo ou à un traitement de

comparaison, le taux d’abandon attribuable à des effets indésirables s’est élevé à 7,1 % chez les

patients traités par le célécoxib et à 6,1 % chez ceux recevant un placebo. La dyspepsie et la

douleur abdominale ont été les motifs les plus fréquents d’abandon dans les groupes de

traitement par le célécoxib (0,8 % et 0,7 % des patients les ayant respectivement invoqués).

Parmi les témoins recevant un placebo, 0,6 % des sujets ont abandonné le traitement en raison de

dyspepsie et 0,6 %, en raison de douleur abdominale.

Les effets indésirables observés lors de l’étude portant sur les résultats à long terme (où des

doses de célécoxib 4 fois et 2 fois supérieures aux doses recommandées ont été administrées

pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) sont comparables à ceux signalés

lors des essais comparatifs sur l’arthrite. Durant ces derniers, le taux d’ulcération

gastroduodénale objectivée par endoscopie et associé au célécoxib a été constamment inférieur à

celui observé avec les AINS de comparaison. Cependant, lors de l’essai sur les résultats à long

terme, on n’a observé aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la

fréquence des complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) entre les patients

du groupe célécoxib (400 mg, 2 f.p.j.) et ceux des groupes de comparaison (voir ESSAIS

CLINIQUES, Études spéciales). Des différences importantes en ce qui a trait au protocole de

l’étude et aux populations étudiées empêchent toute comparaison directe entre l’essai sur

l’arthrite et celui sur les résultats à long terme pour ce qui est des paramètres gastro-intestinaux.

Le Tableau 2 présente les taux d’abandon en raison d’effets indésirables et la fréquence de

certains effets indésirables graves (c’est-à-dire ceux ayant nécessité une hospitalisation, ayant

mis la vie du patient en danger ou étant jugés notables sur le plan médical) observés lors de cette

étude. On n’a constaté aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à la

fréquence d’effets indésirables graves (voir le Tableau 2).

RIVA-CELECOX

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Tableau 2

Résumé des taux d’abandon et d’effets cardiovasculaires indésirables grave

s observés

durant l’essai CLASS

Fréquence (%) chez tous les patients arthrosiques et polyarthritiques et chez les patients ne

prenant pas d’AAS

Tous les patients

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

(n = 3 987)

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

(n = 1 996)

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

(n = 1 985)

Tous les abandons

22,4

26,5*

23,0

Abandons en raison de symptômes gastro-

intestinaux

12,2

16,6*

13,4

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

Angine de poitrine instable

Trouble vasculaire cérébral

Patients ne prenant pas d’AAS

(n = 3 105)

(n = 1 551)

(n = 1 573)

Tous les abandons

21,2

25,4*

22,5

Abandons en raison de symptômes gastro-

intestinaux

11,5

15,4*

13,2

Effets indésirables graves

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

Thrombose veineuse profonde

Insuffisance cardiaque

< 0,1

Angine de poitrine instable

< 0,1

Trouble vasculaire cérébral

< 0,1

* p< 0,05 vs le célécoxib

Voici les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

située entre 0,1 et 1,9 % :

Célécoxib

(100

200 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.)

Appareil digestif :

constipation,

diverticulite,

sécheresse

bouche,

dysphagie, éructations, œsophagite, gastrite, gastro-entérite,

reflux

gastro-œsophagien,

hémorroïdes,

hernie

hiatale,

méléna,

stomatite,

ténesme,

troubles

dentaires

vomissements

Appareil cardiovasculaire :

aggravation de l’hypertension, angine de poitrine, troubles

coronariens et infarctus du myocarde

D’ordre général

:

aggravation

allergies,

réaction

allergique,

asthénie,

douleur thoracique, kyste (sans autre indication), œdème

généralisé,

œdème

facial,

fatigue,

fièvre,

bouffées

vasomotrices,

symptômes

pseudogrippaux,

douleur

douleur périphérique

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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Troubles des mécanismes de

défense :

herpès, zona, infection bactérienne, mycose, infection des

tissus mous, infection virale, candidose, candidose génitale

et otite moyenne

Systèmes nerveux central et

périphérique :

crampes

dans

jambes,

hypertonie,

hypoesthésie,

migraine, névralgie, neuropathie, paresthésie et vertiges

Appareil reproducteur chez la

femme :

adénomatose du sein, cancer du sein, douleur mammaire,

dysménorrhée, troubles menstruels, hémorragie vaginale et

vaginite

Appareil reproducteur chez

l’homme

:

troubles de la prostate

Organes de l’audition et de

l’équilibre

:

surdité, anomalies auditives, mal d’oreille et acouphènes

Fréquence et rythme

cardiaques :

palpitations et tachycardie

Foie et voies biliaires :

hausse de l’ALAT, hausse de l’ASAT et anomalies de la

fonction hépatique

Métabolisme et nutrition :

hausse de l’azotémie, hausse de la CPK, diabète sucré,

hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie, hausse

de la teneur du sang en urée, hausse de la créatinine,

augmentation du taux de la phosphatase alcaline et gain

pondéral

Appareil locomoteur :

arthralgie,

arthrose,

affections

osseuses,

fractures

accidentelles, myalgies, raideur de la nuque, synovite et

tendinite

Hémostase (saignements ou

coagulation) :

ecchymoses, épistaxis et thrombocythémie

Psychiatrie :

anorexie, anxiété, augmentation de l’appétit, dépression,

nervosité et somnolence

Système hématopoïétique :

Anémie

Appareil respiratoire :

bronchite, bronchospasme, aggravation du bronchospasme,

toux, dyspnée, laryngite et pneumonie

RIVA-CELECOX

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Peau et annexes :

alopécie,

dermatite,

troubles

unguéaux,

réaction

photosensibilité, prurit, éruption érythémateuse, éruption

maculopapuleuse, affections cutanées, sécheresse de la peau,

hausse de la sudation et urticaire

Réaction au point

d’application

:

cellulite, eczéma de contact, réaction au point d’injection et

nodules cutanés

Organes des sens :

dysgueusie

Appareil urinaire :

albuminurie, cystite, dysurie, hématurie, pollakiurie, calculs

rénaux, incontinence urinaire et infection urinaire

Organe de la vue :

vision brouillée, cataracte, conjonctivite, douleur oculaire et

glaucome

Effets indésirables signalés durant les essais sur la spondylarthrite ankylosante

En tout, 896 patients ont été traités par le célécoxib durant des essais comparatifs contre placebo

et agents actifs sur la spondylarthrite ankylosante d’une durée maximale de 12 semaines. Le

célécoxib a également fait l’objet d’une étude de prolongation ouverte de longue durée (d’au plus

2 ans) auprès de 215 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. La dose quotidienne

moyenne administrée était de 200 mg. Dans l’ensemble, les effets indésirables signalés pendant

les essais sur la spondylarthrite ankylosante ont été les mêmes que ceux signalés durant les essais

sur l’arthrite. Le pourcentage de patients faisant de l’hypertension (6,1 %) et ayant éprouvé des

manifestations gastro-intestinales graves (3,7 %) a été plus élevé lors de l’étude de prolongation

que durant les essais de 12 semaines (0,7 % et 0,0 %, respectivement). Les troubles gastro-

intestinaux le plus souvent signalés durant l’étude de prolongation et les essais de 12 semaines

ont été la diarrhée (15,0 % vs 4,5 %, respectivement), la douleur épigastrique (13,6 % vs 3,8 %),

la dyspepsie (9,8 % vs 3,7 %), la nausée (5,6 % vs 2,8 %) et la douleur abdominale (5,6 % vs

1,5 %). Le pourcentage de patients ayant éprouvé des troubles cardiovasculaires (1,4 %) durant

l’étude de prolongation a été semblable à celui observé lors de l’essai CLASS.

Effets indésirables signalés durant les essais sur l’analgésie et la dysménorrhée

Environ 1 700 patients ont été traités par le célécoxib durant des essais sur l’analgésie et la

dysménorrhée. Tous les patients ayant subi une chirurgie buccale ont reçu une dose unique

(pouvant aller jusqu’à 400 mg) du médicament à l’étude. Au cours d’essais sur la douleur associée

à la dysménorrhée primaire et la douleur consécutive à une chirurgie orthopédique, on a évalué

l’effet de doses de célécoxib allant jusqu’à 600 mg par jour. Les effets indésirables signalés ont

été semblables à ceux observés durant les essais sur l’arthrite. L’ostéite alvéolaire (alvéolite) est

le seul nouvel effet indésirable rapporté à l'issue des essais sur la douleur causée par une chirurgie

buccale.

Les nausées, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la fièvre ont été les effets

indésirables le plus souvent signalés par les quelque 700 patients traités par le célécoxib lors des

essais sur la douleur consécutive à une chirurgie générale et à une chirurgie orthopédique.

RIVA-CELECOX

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Dans de rares cas (estimés à < 0,1 %), d’autres réactions indésirables graves peuvent survenir, sans

présumer de leur lien de causalité. Les effets indésirables suivants sont survenus, quoique

rarement, chez des patients traités par le célécoxib.

Appareil cardiovasculaire :

syncope, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation

ventriculaire, embolie pulmonaire, accident vasculaire

cérébral, gangrène périphérique et thrombophlébite

Appareil digestif :

occlusion

intestinale,

perforation

intestinale,

hémorragie

digestive,

colite

avec

hémorragie,

perforation œsophagienne, pancréatite, cholélithiase et

iléus

Système hématopoïétique et

lymphatique :

thrombopénie

Foie et voies biliaires :

cholélithiase, hépatite, ictère et insuffisance hépatique

Métabolisme :

hypoglycémie

Système nerveux :

ataxie

Appareil rénal :

insuffisance rénale aiguë

D’ordre général

:

septicémie et mort subite

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire : essais portant sur un traitement de

longue durée chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique

Deux essais ont été menés chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique traités

par le célécoxib : l’essai APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’essai PreSAP (Prevention

of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps). Dans l’essai APC, on a observé une augmentation

fonction de la dose de l’incidence du paramètre d’évaluation composé de la mort d’origine

cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral (évalués de façon

indépendante) dans le groupe célécoxib comparativement au groupe placebo, au cours d’un

traitement

ans.

résultats

l’essai

PreSAP

n’ont

révélé

d’augmentation

statistiquement significative du risque associé aux manifestations cardiovasculaires composant ce

même paramètre d’évaluation, comme on peut le voir dans le tableau ci-après.

RIVA-CELECOX

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Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire signalés lors des essais APC et PreSAP

Nombre de sujets (%) [rapport des risques instantanés

(intervalle de confiance à 95 %) comparativement au

placebo]

Paramètre d’évaluation soumis

à l’arbitrage d’un comité

b

Essai APC

Essai PreSAP

Placebo

n = 679

Célécoxib

200 mg 2 f.p.j.

n = 685

Célécoxib

400 mg 2 f.p.j.

n = 671

Placebo

n = 628

Célécoxib

400 mg 1 f.p.j.

n = 933

Mort d’origine CV

1 (0,1)

5 (0,7)

[4,9 (0,6-42,2)]

6 (0,9)

[6,2 (0,7-51,4)]

4 (0,6)

4 (0,4)

[0,7 (0,2-2,7)]

Mort d’origine CV ou IM

4 (0,6)

14 (2,0)

[3,5 (1,1-10,6)]

15 (2,2)

[3,9 (1,3-11,7)]

7 (1,1)

13 (1,4)

[1,3 (0,5-3,2)]

Mort d’origine CV, IM ou

AVC (paramètre de l’APTC)

6 (0,9)

17 (2,5)

[2,8 (1,1-7,2)]

20 (3,0)

[3,4 (1,4-8,5)]

12 (1,9)

21 (2,3)

[1,2 (0,6-2,4)]

2 f.p.j. = deux fois par jour; 1 f.p.j. = une fois par jour; n = nombre de sujets traités;

CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; APTC =

Antiplatelet Trialists’ Collaboration

; AVC =

accident vasculaire cérébral.

Le calcul du rapport des risques instantanés se fonde sur le taux de manifestations par année-sujet

d’exposition au médicament à l’étude.

Comprend uniquement les effets indésirables graves signalés par l’ensemble des sujets répartis de façon aléatoire,

soumis à l’arbitrage d’un comité et classés selon un schéma prédéterminé par un comité indépendant spécialisé

en matière d’innocuité cardiovasculaire, qui ignorait le traitement suivi par chaque patient.

Rapports

des

investigateurs

sur

les

manifestations

indésirab

les

signalés

lors

d’essais

comparatifs

avec

placebo

de

longue

durée

portant

sur

la

prévention

de

la

polypose

adénomateuse

Les indications et les doses utilisées dans les essais PreSAP et APC ne sont pas homologuées au

Canada. Dans ces essais, les patients ont été exposés à des doses quotidiennes de célécoxib variant

entre 400 et 800 mg, durant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans. Parmi les manifestations

indésirables survenues chez une proportion de patients plus importante que celle observée dans les

essais sur l’arthrite réalisés avant la commercialisation du produit, lors desquelles la durée du

traitement pouvait atteindre 12 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

survenus au cours des essais cliniques), l’hypertension a été signalée à une fréquence de 12,5 %

dans le groupe célécoxib (400-800 mg par jour) comparativement à 9,8 % dans le groupe placebo.

Anomalies des données biologiques et hématologiques

cours

essais

cliniques

comparatifs,

rapporté

fréquence

plus

élevée

d’hyperchlorémie chez les sujets traités par le CÉLÉCOXIB par rapport aux patients recevant un

placebo. Parmi les autres anomalies survenues plus souvent chez les patients traités par le

CÉLÉCOXIB, on a relevé une hypophosphatémie et une hausse de la teneur du sang en urée. On

n’a pas établi la portée clinique de ces anomalies, qui se sont également produites chez les patients

traités par les AINS de comparaison dans ces mêmes essais.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Sont énumérées ci-après d’autres manifestations défavorables graves associées au célécoxib de

façon temporelle qui ont été signalées dans le monde depuis sa mise sur le marché. Comme ces

manifestations sont déclarées spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est

pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un lien de

causalité avec le célécoxib.

RIVA-CELECOX

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Système hématopoïétique et

lymphatique :

pancytopénie,

agranulocytose,

aplasie

médullaire

leucopénie* Des cas d’hémorragie grave (parfois fatale) ont

été signalés, surtout chez des patients âgés, associés à une

prolongation du temps de Quick chez des patients traités par

le célécoxib et la warfarine ou des médicaments similaires

concomitance

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Système immunitaire :

réactions allergiques graves et choc anaphylactique

Psychiatrie :

confusion* et hallucinations

Troubles du système nerveux :

aggravation de l’épilepsie, méningite aseptique, agueusie et

anosmie

Organes de l’audition et de

l’équilibre

:

baisse de l’acuité auditive

Yeux :

conjonctivite

Cœur

:

insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque et

infarctus

myocarde,

arythmie**,

syncope**,

manifestations thrombotiques artérielles

Vaisseaux sanguins :

vasculite,

hémorragie

cérébrale,

embolie

pulmonaire

(parfois mortelle), bouffées congestives**

Poumons, thorax et médiastin :

bronchospasme, pneumonite

Appareil digestif :

hémorragie gastro-intestinale et pancréatite aiguë, ulcère

gastrique**, ulcère duodénal**, ulcère œsophagien**

Foie et voies biliaires :

insuffisance

hépatique

(ayant

causé

mort),

hépatite

fulminante

(ayant

causé

mort),

nécrose

hépatique,

cholestase, hépatite cholestatique (ayant causé la mort),

hépatite et ictère

Peau et tissus sous-cutanés :

œdème angioneurotique et cas isolés d’exfoliation cutanée,

notamment : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie

bulleuse

avec

épidermolyse,

érythème

polymorphe

toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou

syndrome

d’hypersensibilité),

pustulose

exanthématique

aiguë généralisée, éruption bulleuse, dermatite bulleuse **

RIVA-CELECOX

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Système reproducteur et seins :

troubles menstruels, baisse de fertilité chez la femme (voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Fonction

sexuelle et reproductive),

réduction du volume de liquide

amniotique, réduction de la production d’urine par le fœtus

Appareil locomoteur et tissus

conjonctifs :

myosite

Reins et appareil urinaire :

insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome

néphrotique, glomérulonéphrite aiguë, néphrose lipoïdique

et hyponatrémie

Troubles généraux et réactions

au point d’administration

:

douleur thoracique

Effets indésirables graves de

nature cardiovasculaire :

résultats

méta-analyses

données

pharmacoépidémiologiques

indiquent

l’emploi

célécoxib,

particulièrement

doses

supérieures

200 mg/jour, est associé à un risque accru de manifestations

thrombotiques artérielles (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Mises

garde

précautions

importantes).

Remarqués lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques et des effets indésirables survenus après la

commercialisation.

Relevés lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’ordre général

: La biotransformation du célécoxib s’exerce principalement sous la médiation

de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie (parmi les médicaments d’usage courant qui

sont également des substrats ou des inhibiteurs de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450, on trouve

la warfarine, la fluoxétine, le fluconazole, la phénytoïne et le tolbutamide). On doit donc faire

preuve de prudence en cas d’administration concomitante de célécoxib et de médicaments dont

on sait qu’ils inhibent cette enzyme. De plus, on doit user de prudence si l’on prescrit le

célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils

métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente

chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le

plasma. Il faut donc envisager d’amorcer le traitement en administrant la moitié de la dose la

plus faible recommandée, soit 100 mg par jour.

L’administration concomitante de célécoxib et d’inducteurs de la CYP 2C9, comme la rifampicine,

la carbamazépine et les barbituriques, peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique du

célécoxib. Il peut donc s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de célécoxib lorsque des inducteurs

de la CYP 2C9 sont administrés en concomitance.

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Les études in vitro révèlent que le célécoxib, bien qu’il ne soit pas un substrat, exerce une

inhibition relativement légère de l’enzyme 2D6 du cytochrome P450. Certaines interactions in

vivo avec les médicaments dont la biotransformation dépend de cette même enzyme sont donc

possibles. Il pourrait s’avérer nécessaire de réduire la dose lorsque le traitement par le célécoxib

sera initié et d’augmenter celle-ci lorsqu’on mettra fin au traitement par le célécoxib.

Les études in vitro indiquent que le célécoxib n’est pas un inhibiteur des enzymes 2C9, 2C19 ni

3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

L’acide acétylsalicylique (AAS) et les autres AINS

: L’utilisation concomitante de RIVA-

CELECOX et de tout autre AINS, y compris les produits en vente libre (tels que l’AAS et

l’ibuprofène), pour leurs effets analgésiques et/ou anti-inflammatoires N’EST PAS

recommandée en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle

association et du risque additionnel d’effets indésirables que celle-ci comporte.

L’utilisation de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire lorsqu’un autre AINS est

employé pour ses effets analgésiques ou anti-inflammatoires fait cependant exception à cette

mise en garde; néanmoins, il ne faut pas oublier que l’utilisation concomitante d’AAS et d’un

AINS est associée à des effets indésirables additionnels.

Certains AINS (p. ex., l’ibuprofène) pourraient entraver les effets antiplaquettaires de l’AAS à

faible dose, ce qui, selon une hypothèse, s’expliquerait par la compétition avec l’AAS pour la

liaison au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Comme c’est le cas pour les autres AINS, l’administration concomitante d’AAS et de célécoxib

entraîne une augmentation du taux d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales,

comparativement au traitement par le célécoxib seul (voir ESSAIS CLINIQUES, Études

spéciales). Durant l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses 4 et 2 fois

supérieures aux doses recommandées ont été administrées pour l’arthrose et la polyarthrite

rhumatoïde, respectivement), on n’a observé aucune différence statistiquement significative en

ce qui concerne la fréquence des complications ulcéreuses entre les patients du groupe célécoxib

et ceux des groupes de comparaison, lorsqu’il y avait prise concomitante d’AAS. La prise

concomitante d’AAS à faibles doses a multiplié par 4 le taux de complications ulcéreuses. Cette

fréquence s’élevait à 1,02 % chez les patients prenant du célécoxib et de l’AAS.

Les antiacides : L’administration concomitante de célécoxib et d’antiacides renfermant de

l’aluminium ou du magnésium diminue la C

du célécoxib de 37 % et son ASC de 10 %.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC et la C

du célécoxib et de l’oméprazole se

sont avérés comparables à l’état d’équilibre, que les médicaments aient été administrés seuls ou

ensemble à des volontaires en bonne santé (n = 36). On a toutefois noté une plus grande

fréquence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal ou cutané comme la diarrhée, la douleur

abdominale, le prurit et l’éruption cutanée chez les sujets qui ont reçu le célécoxib + oméprazole.

RIVA-CELECOX

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Les anticoagulants : Après avoir amorcé ou modifié le traitement par RIVA-CELECOX chez

les patients qui prennent de la warfarine ou des anticoagulants semblables, on doit surveiller

l’effet anticoagulant, surtout durant les premiers jours du traitement, car ces patients sont

exposés à un risque plus élevé de complications de nature hémorragique.

L'action du célécoxib sur l’effet anticoagulant de la warfarine a fait l’objet d’une étude dans un

groupe de sujets sains qui recevaient une dose quotidienne de 2 à 5 mg de warfarine (dose

suffisante pour prolonger le temps de prothrombine de 1,2 à 1,7 fois par rapport aux chiffres

préthérapeutiques). Chez ces sujets, le célécoxib n’a pas altéré l’effet anticoagulant de la

warfarine, comme l’a confirmé le temps de prothrombine. Cependant, des rapports de

pharmacovigilance font mention de cas d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez des

patients âgés, associée à une prolongation du temps de prothrombine chez des patients traités par

le célécoxib et la warfarine ou des médicaments similaires en concomitance (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

du produit).

Les antihypertenseurs : Les AINS peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des inhibiteurs

de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs des récepteurs de

l’angiotensine, les diurétiques et les bêtabloquants. La prise concomitante d’inhibiteurs de

l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS

pourrait entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une hausse du risque

d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie, surtout chez les patients âgés, les patients

hypovolémiques (y compris ceux qui prennent des diurétiques) et les patients ayant une atteinte

rénale. La tension artérielle et la fonction rénale (y compris le dosage des électrolytes) devraient

donc être plus étroitement surveillées chez les patients recevant concomitamment ces

médicaments, car il peut parfois survenir une augmentation importante de la tension artérielle.

Lisinopril : Au cours d’une étude clinique de 28 jours réalisée auprès de patients dont

l’hypertension de stade I ou de stade II était maîtrisée par le lisinopril, l’administration de

200 mg de célécoxib 2 f.p.j. n’a pas entraîné d’élévation d’importance clinique, par rapport au

placebo, de la moyenne quotidienne de la tension artérielle systolique ou diastolique, déterminée

par mesures ambulatoires durant 24 heures. Parmi les patients traités par le célécoxib, on a

considéré que 48 % ne répondaient pas au lisinopril à la dernière visite en clinique (critère

utilisé : tension diastolique > 90 mmHg ou accrue de > 10 % par rapport à la valeur initiale, le

tout déterminé au moyen d’un sphygmomanomètre), comparativement à 27 % des patients sous

placebo; cette différence était statistiquement significative.

Les antiplaquettaires : L’association d’un antiplaquettaire avec un AINS comporte un risque

accru d’hémorragie lié à l’inhibition de la fonction plaquettaire. À la posologie recommandée, le

célécoxib n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le temps de prothrombine ni le

temps de céphaline, et il ne semble pas inhiber non plus l’agrégation plaquettaire (voir ESSAIS

CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hématologie, Effets antiplaquettaires).

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La cyclosporine et le tacrolimus : Bien que l’interaction de ces agents avec le célécoxib n’ait

pas été étudiée, l’administration concomitante de la cyclosporine ou du tacrolimus avec

n’importe quel AINS peut accroître l’effet néphrotoxique de ces immunomodulateurs en raison

de l’effet de l’AINS sur les prostaglandines rénales. On doit donc surveiller la fonction rénale

lorsque le célécoxib et l’un ou l’autre de ces agents sont administrés en concomitance.

Dextrométhorphane et métoprolol : L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib 2

fois par jour a provoqué des augmentations des concentrations plasmatiques par un facteur de 2,6

et de 1,5 respectivement pour le dextrométhorphane et le métoprolol (des substrats du CYP2D6),

en raison de l’inhibition par le célécoxib de leur biotransformation via le CYP2D6. Par

conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de dextrométhorphane ou de métoprolol

lors de la mise en route du traitement par le célécoxib ou de l’augmenter lorsque le traitement par

le célécoxib prendra fin.

La digoxine : On ne possède aucune donnée sur les interactions pouvant découler de

l’administration concomitante du célécoxib et de la digoxine. Toutefois, une augmentation du

taux sérique de digoxine a été observée lorsque cet agent a été administré conjointement avec

certains AINS.

Les diurétiques : Les essais cliniques, de même que les données de pharmacovigilance après la

mise en marché, indiquent que les AINS peuvent diminuer les effets des diurétiques. Ce

phénomène est attribuable à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Même si l’on

n’a pas entrepris d’études prospectives sur l’administration du célécoxib avec des diurétiques,

aucun effet indésirable évocateur d’une hausse de la tension artérielle n’a été relevé au cours des

essais cliniques menés auprès de sujets arthritiques traités par le célécoxib et suivant en

concomitance un traitement par les diurétiques (n = 485). On n’a pas davantage observé d’effet

indésirable révélateur d’une rétention sodée ou d’une insuffisance rénale au cours des essais

cliniques menés chez des patients traités par le célécoxib et par un diurétique en concomitance.

Le fluconazole : L’administration concomitante de fluconazole à la dose de 200 mg par jour a

doublé la concentration plasmatique du célécoxib. Cette hausse est imputable à l’inhibition par le

fluconazole de la biotransformation du célécoxib par l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique,

Biotransformation). Chez les patients traités par le fluconazole, on doit donc amorcer le

traitement par RIVA-CELECOX avec la plus faible dose recommandée, soit 100 mg par jour.

Les glucocorticoïdes : Certaines études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de

glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets indésirables digestifs, comme l’ulcération et

les hémorragies. Cette mise en garde s’applique tout particulièrement aux personnes âgées (> 65

ans).

Le kétoconazole : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du

kétoconazole.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 31 de 65

Le lithium : Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé, les sujets

recevant une dose de 450 mg de lithium 2 f.p.j. et une dose de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. ont vu

leur concentration plasmatique de lithium à l’état d’équilibre augmenter d’environ 17 % par

rapport à ceux prenant uniquement du lithium. On doit donc surveiller étroitement les patients

traités par le lithium au moment d’amorcer ou de mettre fin à un traitement par RIVA-

CELECOX.

Le méthotrexate : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du

méthotrexate.

Les contraceptifs oraux : Selon les résultats d’une étude portant sur les interactions, le

célécoxib n’a pas eu d’effet important clinique sur les paramètres pharmacocinétiques d’un

prototype de contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Les hypoglycémiants oraux : L’étude des effets du célécoxib sur la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie du glyburide et du tolbutamide n’a mis en évidence aucune interaction

d’importance clinique.

La phénytoïne : Le célécoxib n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de la

phénytoïne.

Autres interactions médicamenteuses : On ne dispose d’aucune donnée sur les interactions

médicamenteuses entre le célécoxib et les agents suivants : acétaminophène, alcool, aminosides,

agents myélosuppresseurs, butémide, cholestyramine, colchicine, corticostéroïdes, sels d’or,

indapamide, insuline, agents néphrotoxiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, contraceptifs

oraux, suppléments potassiques, probénécide, acide valproïque et zidovudine (AZT).

Interactions médicament-aliment

La prise des capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras retarde l’atteinte de la

concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne une hausse de l’absorption

totale (ASC) de 10 à 20 %. Chez le sujet à jeun, l’administration de doses supérieures à 200 mg

est suivie d’une hausse de la C

et de l’ASC qui n’est plus proportionnelle à la dose; ce

phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été faite sur les interactions entre le célécoxib et les remèdes ou suppléments à

base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’existence d’interactions avec des épreuves de laboratoire n’a pas été établie.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 32 de 65

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : Il ne faut PAS instaurer de

traitement par le célécoxib, en particulier à des doses supérieures à 200 mg//jour, en présence

d’une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque [classes II à IV de la NYHA],

cardiopathie ischémique) ou d’une maladie vasculaire cérébrale préexistante, ou de facteurs de

risque de maladie cardiovasculaire (p.ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

Insuffisance hépatique : Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (score de

Child-Pugh de 5 à 6), on doit amorcer le traitement par les capsules de RIVA-CELECOX à la

dose la plus faible. Chez les patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique (score

de Child-Pugh de 7 à 9), la dose quotidienne recommandée de RIVA-CELECOX doit être

réduite de 50 % et ne pas dépasser 100 mg, 1 f.p.j. (voir

MODE D’ACTI

ON ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). RIVA-

CELECOX est contre-indiqué chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique grave (score

de Child-Pugh > 9) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une

clairance de la créatinine > 30 mL/min (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). RIVA-CELECOX est contre-

indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

< 30 mL/min) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les sujets âgés, fragiles et affaiblis, on doit réduire la

posologie au niveau le plus faible permettant de maîtriser les symptômes, et ajuster celle-ci au

besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes

âgées).

Métaboliseurs lents du CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des

patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement

les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, on doit utiliser la moitié de la plus petite dose

recommandée lors de l’initiation du traitement par le célécoxib; la dose maximale recommandée

est de 100 mg par jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez l’adulte de 18 ans ou plus

RIVA-CELECOX ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de

traitement la plus courte possible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Arthrose : La dose quotidienne recommandée de RIVA-CELECOX (célécoxib) est de 200 mg

administrés en une dose unique ou fractionnés en 2 prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale

est de 200 mg par jour.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 33 de 65

Polyarthrite rhumatoïde : La dose initiale recommandée de RIVA-CELECOX (célécoxib) est

de 100 mg, 2 f.p.j., laquelle peut ensuite passer à 200 mg, 2 f.p.j., au besoin. La dose maximale

est de 200 mg, 2 f.p.j.

Spondylarthrite ankylosante : La dose quotidienne recommandée de RIVA-CELECOX

(célécoxib) est de 200 mg administrés en une dose unique ou fractionnés en deux prises (100 mg,

2 f.p.j.). La dose maximale est de 200 mg par jour.

Gestion de la douleur aiguë : La dose recommandée de RIVA-CELECOX est de 400 mg en

une seule prise le premier jour, suivis de 200 mg, 1 f.p.j., les jours suivants, durant 7 jours au

maximum. On peut indiquer aux patients de prendre une dose additionnelle de 200 mg par jour,

au besoin. La dose maximale est de 400 mg par jour pendant 7 jours tout au plus.

Administration

RIVA-CELECOX peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une ou plusieurs doses de RIVA-CELECOX (célécoxib) ne doivent pas

prendre une dose plus forte pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt prendre la dose

oubliée aussitôt que possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec le célécoxib durant les essais cliniques. Chez 12

patients, l’administration de doses allant jusqu’à 2 400 mg/jour pendant une période pouvant

atteindre 10 jours n’a entraîné aucune toxicité grave.

Les symptômes d’un surdosage aigu par les AINS se limitent habituellement à de la léthargie, de

la somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. Ces symptômes

sont en général corrigés par des mesures de soutien appropriées. Des hémorragies digestives

peuvent survenir. Des cas d’hypertension, d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance respiratoire

et de coma sont possibles, mais rares. Des réactions anaphylactoïdes s’étant produites à la suite

de l’ingestion de doses thérapeutiques d’AINS, elles peuvent également se manifester en cas de

surdose.

En cas de surdose par un AINS, on doit mettre en œuvre les mesures symptomatiques et de

soutien appropriées. Il n’existe pas d’antidote spécifique. On ne dispose d’aucune donnée sur

l’élimination du célécoxib par hémodialyse, mais compte tenu qu’il se lie fortement aux

protéines plasmatiques (> 97 %), il est peu probable que la dialyse soit utile en cas de surdose.

Chez les patients traités dans les 4 heures qui sont symptomatiques ou qui ont pris une surdose

massive, on peut provoquer des vomissements ou administrer du charbon activé (60 à 100 g chez

l’adulte; 1 à 2 g/kg chez l’enfant) ou un purgatif osmotique, ou tenter toutes ces mesures. En

raison du fort pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques, la diurèse forcée,

l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion risquent de ne pas être efficaces.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 34 de 65

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

RIVA-CELECOX (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui a démontré

son action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique chez l’animal. On croit que le mode

d’action du célécoxib serait attribuable à l’inhibition de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Dans les

tissus enflammés, il se produit un taux élevé de synthèse de la COX-2 par l’intermédiaire de

médiateurs de l’inflammation. La COX-2 exerce également une activité physiologique dans un

nombre limité de tissus, notamment ceux de l’appareil reproducteur féminin, les reins et,

probablement, l’endothélium vasculaire. La COX-2 exerce la même action catalytique que la

COX-1. La COX-1 est exprimée sous forme d’enzyme constitutive dans la plupart des tissus, y

compris le tube digestif, les reins, les poumons, l’encéphale et les plaquettes. Les prostaglandines

synthétisées par la COX-1 jouent un rôle essentiel dans le maintien des fonctions physiologiques

telles que l’agrégation plaquettaire et sont au nombre des facteurs assurant le maintien de la

barrière muqueuse protectrice du tube digestif. Aux concentrations thérapeutiques (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

), le célécoxib inhibe la COX-2, mais pas la

COX-1.

Pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique du célécoxib sur une population d’environ 1 500 sujets. Les

paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés chez des volontaires (hommes et femmes) en

bonne santé, jeunes et âgés, mais aussi chez des malades et chez des populations particulières,

notamment chez des sujets souffrant de dysfonction rénale ou hépatique.

Absorption : La concentration plasmatique maximale du célécoxib est atteinte 3 heures environ

après son administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale (C

) et l’aire

sous la courbe (ASC) sont à peu près proportionnelles à la dose dans la gamme posologique

étudiée allant de 100 à 200 mg. Cependant, l’administration de plus fortes doses chez le sujet à

jeun est suivie d’une hausse de la C

et de l’ASC, mais qui n’est plus proportionnelle à la dose;

ce phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé. En raison de cette faible

solubilité, on n’a pas entrepris d’étude de biodisponibilité absolue. L’état d’équilibre du

célécoxib à la suite de son administration répétée est atteint en 5 jours ou moins.

Le Tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib dans un groupe de sujets

sains.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 35 de 65

Tableau 3 Résumé de la pharmacocinétique du célécoxib après son administration en une

dose unique de 200 mg à des sujets sains

1

Paramètres pharmacocinétiques du célécoxib (moyenne [CV %])

(intervalle de confiance à 95 %)

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

1/2

(h)

V

éq

/F (L)

CL/F (L/h)

705 (38)

2,8 (37)

11,2 (31)

429 (34)

27,7 (28)

(484,2 - 925,0)

(1,95 - 3,71)

(8,3 - 14,0)

(307,2 - 551,5)

(21,3 - 34,1)

Sujets à jeun (n = 36; 19-52 ans)

Effets des aliments : La prise des capsules de célécoxib avec un repas à forte teneur en gras

retarde l’atteinte de la concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne

une hausse de l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. La prise concomitante de célécoxib et

d’antiacides renfermant de l’aluminium ou du magnésium diminue la concentration plasmatique

du célécoxib, ce qui se traduit par une réduction de 37 % de la C

et de 10 % de l’ASC. On

peut prendre les capsules de célécoxib sans tenir compte de l’heure des repas.

Distribution : Chez les sujets sains, le célécoxib se lie en très forte proportion aux protéines

plasmatiques (~ 97 %) après son administration aux doses recommandées. Des études in vitro

montrent qu’il se lie principalement à l’albumine et, à un moindre degré, à l’alpha

-glycoprotéine

acide. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (V

/F) est d’environ 400 L, ce qui

indique la distribution étendue du composé dans les tissus. Le célécoxib n’a pas d’affinité

particulière pour les globules rouges.

Biotransformation : La biotransformation du célécoxib se fait principalement sous la médiation

de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On retrouve 3 métabolites dans le plasma

chez l’humain : un alcool primaire, son acide carboxylique et son glucuronide correspondants.

Les métabolites sont dénués d’action inhibitrice à l’égard de la COX-1 et de la COX-2. L’activité

de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 est réduite chez les patients porteurs d’un

polymorphisme génétique, comme les personnes homozygotes pour l’allèle CYP2C9*3. On doit

user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par

leurs antécédents qu’ils présentent une carence en CYP 2C9, puisque la clairance métabolique

plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament

dans le plasma. Chez les métaboliseurs lents des médicaments biotransformés par la CYP 2C9, la

dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Métaboliseurs lents du CYP2C9 et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains porteurs des allèles

CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 ou CYP 2C9*3/*3 à qui on a administré du célécoxib à 200 mg

1 f.p.j., la médiane de la C

a été environ 4 fois plus élevée et celle de l'ASC (0 à 24 heures),

environ 7 fois plus élevée, chez les sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3 que chez ceux

porteurs des autres variantes alléliques. Dans trois études distinctes portant sur l’évaluation d’une

dose unique menées auprès de 5 sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3, on a observé une

augmentation de l'ASC (0 à 24 heures) environ 3 fois plus élevée chez ces derniers que chez les

sujets dont l’activité enzymatique était normale (bons métaboliseurs). On estime que la

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 36 de 65

fréquence de personnes homozygotes porteuses de l’allèle CYP 2C9*3/*3 varie entre 0,3 et

1,0 % dans les différents groupes ethniques.

Excrétion : Le célécoxib est principalement éliminé par biotransformation hépatique; la

molécule sous forme inchangée se retrouve en très faible quantité (< 3 %) dans l’urine et dans les

fèces. À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de célécoxib radiomarqué,

on a retrouvé 57 % environ de la dose dans les fèces et 27 %, dans l’urine. Le métabolite

carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans l’urine et dans les fèces (73 % de la dose),

le glucuronide se retrouvant également en faible quantité dans l’urine. La faible solubilité du

composé en prolonge la phase d’absorption ce qui rend plus difficile la détermination de la demi-

vie terminale (t

). La demi-vie du célécoxib est d’environ 11 heures à la suite de la prise du

médicament à jeun. La clairance plasmatique apparente (CL/F) est d’environ 500 mL/min.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Chez les personnes âgées (plus de 65 ans), on note une hausse de la C

et de

l’ASC à l’état d’équilibre respectivement de 40 et de 50 % par rapport à celles des sujets jeunes.

Par ailleurs, la C

et l’ASC du célécoxib sont plus élevées chez les femmes âgées que chez les

hommes âgés, mais ces différences relèvent principalement du plus faible poids corporel des

femmes. En règle générale, il n’y a pas lieu de régler la posologie. Cependant, chez les patients

âgés pesant moins de 50 kg, on devrait amorcer le traitement avec la plus faible dose

recommandée, et comme avec tout autre AINS, faire montre de prudence lorsqu’on prescrit des

doses plus élevées.

Race : Une méta-analyse des études de pharmacocinétique a mis en évidence une ASC du

célécoxib supérieure de 40 % chez les Noirs par rapport aux Blancs. On ne connaît pas l’origine

ni la portée clinique de cette observation.

Insuffisance hépatique : Chez des sujets présentant une dysfonction hépatique légère (score de

Child-Pugh de 5 à 6) ou modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), une étude de

pharmacocinétique a montré que l’ASC du célécoxib à l’état d’équilibre est accrue

respectivement de 40 et de 180 % par rapport à celle de volontaires sains appariés. Chez les

patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique, on doit donc amorcer le

traitement par le célécoxib avec une dose réduite. Les patients atteints de grave insuffisance

hépatique n’ont fait l’objet d’aucune étude. On ne recommande pas l’usage de RIVA-CELECOX

chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique grave, car l’administration du produit

chez cette population n’a pas fait l’objet d’études (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude comparative en mode croisé, les patients

souffrant d’une insuffisance rénale chronique (FG : 35 - 60 mL/min) ont présenté une ASC

inférieure de 40 % environ à celle des sujets dont la fonction rénale était normale. On n’a pas

établi de corrélation entre la filtration glomérulaire et la clairance du célécoxib. On n’a pas étudié

la pharmacocinétique du célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale grave

(voir CONTRE-INDICATIONS).

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 37 de 65

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de l’humidité.

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Capsules de célécoxib à 100 mg : Une capsule de gélatine dure n

2, avec corps et capuchon de

couleur ivoire renfermant une poudre blanche à blanc cassé. Le capuchon et le corps arborent

une bande bleue avec l’inscription ‘CE’ en renversé blanc sur le capuchon et ‘100’ sur le corps.

Disponibles en flacons de 100 capsules.

Capsules de célécoxib à 200 mg : Une capsule de gélatine dure n

2, avec corps et capuchon de

couleur ivoire renfermant une poudre blanche à blanc cassé. Le capuchon et le corps arborent

une bande dorée avec l’inscription ‘CE’ en renversé blanc sur le capuchon et ‘200’ sur le corps.

Disponibles en flacons de 100 et 500 capsules.

Composition : Les ingrédients inactifs entrant dans la composition des capsules RIVA-

CELECOX à 100 mg et 200 mg sont : monohydrate de lactose, croscarmellose sodique,

laurisulfate de sodium, povidone et stéarate de magnésium. Les capsules sont faites de gélatine et

contiennent : dioxyde de titane (E171) et encres comestibles (laque aluminium (E132) pour les

capsules à 100 mg et oxyde de fer jaune (E172) pour les capsules de 200 mg).

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

célécoxib

Nom chimique :

4-[5-(4-méthylphényl)-3 -(trifluorométhyl)- 1 H-pyrazol-1-

yl] benzènesulfonamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

381,38 g/mol

Formule développée :

RIVA-CELECOX (célécoxib) est un pyrazole comportant 2 aryles de substitution; sa formule

développée est la suivante :

Description :

Le célécoxib est une poudre cristalline blanche à jaune pâle.

Point de fusion :

L’intervalle de fusion du célécoxib est de 160-164 °C.

pH/Solubilité :

Le célécoxib est une molécule neutre au pH physiologique.

Selon le système de classification de la Pharmacopée des

États-Unis (USP), le célécoxib est « presque insoluble » dans

l’eau (son coefficient de partition n-octanol/eau est de 10 000

au pH physiologique [7,0]).

pKa :

Le célécoxib est faiblement acide avec un pKa de 11,1.

Chiralité :

Le célécoxib étant achiral, la pharmacologie dépendante des

stéréoisomères est sans objet.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 39 de 65

ESSAIS CLINIQUES

Une étude pivot, de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux

traitements, deux périodes et deux séquences a été menée en double insu auprès de 35 sujets

adultes, en santé et à jeun, dans le but de comparer la biodisponibilité d’une capsule RIVA-

CELECOX (célécoxib) à 200 mg de Laboratoire Riva Inc. (1 x 200 mg) à celle d’une capsule

Celebrex

(célécoxib) (1 x 200 mg) de G. D. Searle LLC, division de Pfizer Inc., Canada.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Célécoxib

(1 x 200 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng/mL)

7353,02

7720,26 (30,72)

7212,25

7619,47 (32,57)

101,95 %

95,71 % - 108,6 %

(ng/mL)

7642,29

8015,99 (30,55)

7596,73

8030,78 (33,14)

100,60 %

94,53 % - 107,05 %

(ng/mL)

717,65

792,76 (45,12)

726,79

800,79 (44,35)

101,95 %

95,71 % - 108,6 %

2,33

(1,00-4,50)

2,33

(1,00-4,50)

8,24 (27,12)

8,54 (33,44)

Capsules

RIVA-CELECOX à 200 mg (Laboratoire Riva Inc.)

Capsules

Celebrex

(célécoxib) à 200 mg, (G.D. Searle LLC, Division of Pfizer Canada Inc., Canada) achetées

au Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Arthrose : On a évalué l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement des signes et des

symptômes de la gonarthrose et de la coxarthrose au cours d’essais cliniques le comparant à un

placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont réuni une population

d’environ 4 200 patients, ont duré jusqu’à 12 semaines. Par rapport au placebo, l’administration

du célécoxib s’est accompagnée d’une diminution marquée de l’arthralgie et de l’intensité de la

maladie, de même que d’une amélioration de la capacité fonctionnelle du patient et des

paramètres de qualité de vie liés à la santé. On a observé des effets cliniques notables au chapitre

de l’arthralgie 24 heures à peine après la prise de la première dose de célécoxib. La dose de

200 mg, 2 f.p.j., n’a pas été plus efficace que la dose de 100 mg, 2 f.p.j. Au cours des essais

portant sur l’administration répétée de doses de 100 mg, 2 f.p.j., de célécoxib pour le traitement

de l’arthrose, on a observé un soulagement important de la douleur dès la fin du premier jour de

traitement. Cet effet analgésique, qui s’est maintenu par rapport au placebo, s’est révélé

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

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comparable à celui du naproxène, administré à la dose de 500 mg, 2 f.p.j., du diclofénac,

administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j., et de l’ibuprofène, administré à la dose de 800 mg, 3 f.p.j.

La dose quotidienne totale de 200 mg a montré la même efficacité, qu’elle soit fractionnée en 2

doses de 100 mg ou administrée en une seule prise de 200 mg. L’âge, le sexe, la gravité ou la

durée de l’arthrose n’ont pas eu d’incidence sur la réponse au célécoxib. Un essai en mode sans

insu de longue durée (jusqu’à 12 mois), regroupant 2 500 patients recevant des doses allant

jusqu’à 400 mg par jour, a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients arthrosiques suivant le traitement par le célécoxib, à la dose de 100 mg, 2 f.p.j., ou

de 200 mg, 1 f.p.j., ont vu leur capacité fonctionnelle s’améliorer, comme l’ont corroboré les

scores mesurant la douleur, la raideur articulaire et la gêne fonctionnelle ainsi que l’indice de

WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Le questionnaire

MOS-SF-36 (Short Form 36 Item Health Survey), dont les paramètres mesurent la qualité de vie,

a fait ressortir des améliorations dans les domaines de la capacité physique fonctionnelle, de la

capacité physique d’accomplir ses tâches (Role-physical), de la douleur générale, de la vitalité et

du fonctionnement social.

Polyarthrite rhumatoïde : On a démontré l’efficacité clinique du célécoxib pour le traitement

des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) au cours d’essais le comparant à

un placebo et à des médicaments d’usage courant. Ces essais, qui ont porté sur une population

d’environ 2 100 patients, ont duré jusqu’à 24 semaines. Par rapport au placebo, l’administration

de célécoxib s’est accompagnée d’une diminution marquée de la douleur, de la sensibilité et de la

tuméfaction articulaires, de l’intensité de la maladie et de la raideur matinale. L’indice ACR 20

(American College of Rheumatology 20% Responder Index) pour la PR a mis en évidence une

amélioration au chapitre de la capacité fonctionnelle du patient et des paramètres de la qualité de

vie relatifs à la santé. Les doses de 100 mg et de 200 mg de célécoxib administrées toutes deux 2

f.p.j. ont eu la même efficacité et leurs effets ont été équivalents à ceux du naproxène administré

à la dose de 500 mg, 2 f.p.j. Même si les doses de 100 mg, 2 f.p.j., et de 200 mg, 2 f.p.j., de

célécoxib ont été d’une efficacité globale similaire, certains patients ont bénéficié d’avantages

additionnels en suivant le schéma posologique à 200 mg, 2 f.p.j. Par contre, on n’a pas observé

d’amélioration de l’efficacité par la prise d’une dose de 400 mg plutôt que de 100 ou de 200 mg,

2 f.p.j.

À l’issue d’autres études, on a conclu que l’efficacité du célécoxib administré à la dose de 200 mg,

2 f.p.j., était comparable à celle du diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et de l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

L’âge et le sexe du patient, pas plus que la gravité et la durée de la PR, n’ont modifié la réponse

au célécoxib. Un essai en mode sans insu allant jusqu’à 12 mois et regroupant environ 1 900

patients souffrant de PR a permis de confirmer la persistance de l’efficacité du célécoxib.

Les patients atteints de PR traités par le célécoxib à la dose de 200 mg, 2 f.p.j., ont vu leur

capacité fonctionnelle s’améliorer, comme l’a corroboré leur score à l’indice d’invalidité

fonctionnelle du HAQ (Health Assessment Questionnaire). L’indice MOS-SF-36, dont les

paramètres mesurent la qualité de vie, a mis en évidence une amélioration dans les domaines de

la capacité physique fonctionnelle, de la capacité physique d’accomplir ses tâches (Role-

physical), de la douleur générale, de la vitalité et du fonctionnement social. La dose de 200 mg

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 41 de 65

de célécoxib 2 f.p.j. a procuré une amélioration supérieure à celle de la dose de 100 mg, 2 f.p.j.,

selon l’indice d’invalidité du HAQ et les scores du MOS-SF-36 dans les domaines de la capacité

physique fonctionnelle et de la douleur générale.

Spondylarthrite ankylosante : L’emploi de célécoxib pour le traitement symptomatique de la

spondylarthrite ankylosante a été étudié auprès de 896 patients lors d’essais cliniques

comparatifs contre placebo et agents actifs (diclofénac, naproxène ou kétoprofène), dont un essai

de 6 semaines et trois essais de 12 semaines. Administré à raison de 100 mg 2 f.p.j., de 200 mg 1

f.p.j., et de 400 mg 1 f.p.j., le célécoxib s’est révélé statistiquement supérieur au placebo pour

tous les paramètres d’efficacité, y compris l’intensité de la douleur globale (échelle visuelle

analogique – EVA), l’évolutivité globale de la maladie (EVA) et l’atteinte fonctionnelle (indice

fonctionnel de Bath). Le tableau 4 présente les résultats obtenus pour chacun des paramètres

d’efficacité retenus.

Tableau 4

: Paramètres d’évaluation de l’efficacité clinique du

célécoxib

lors d’essais sur la

spondylarthrite ankylosante :

Placebo

Célécoxib

200 mg

(dose totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400

¥

mg

(dose totale

quotidienne)

c

Kétoprofène

100 mg

2 f.p.j

Naproxène

500 mg

2 f.p.j

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

Étude 193

n = 156

n = 137

n = 161

n = 157

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-9,9

-30,0*

-30,4*

-36,3*

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne

à la 12

semaine

-8,6 *

-12,5*

-16,1*

Évolutivité globale de la maladie (EVA)

Variation moyenne

à la 12

semaine

-6,0

-21,5*

-22,7*

-27,8*

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

41 (26)

60 (44)*

86 (53)*

98 (62)*

Étude 137

n = 76

n = 80

n = 90

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-11,9

-25,7*

-22,5

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne

à la 6

semaine

-11.9*

-6,0*

Étude 243

n = 126

n = 124

--

n = 124

(FAS)

(n = 151)

(n = 147)

(n = 154)

Intensité de la douleur globale

a\

semaine

-29,1**

-31,7**

-32,7**

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI) (population en

intention de

traiter)

Variation moyenne

à la 12

semaine

-0,8

-0,9

-0,9

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 42 de 65

Placebo

Célécoxib

200 mg

(dose totale

quotidienne)

b

Célécoxib

400

¥

mg

(dose totale

quotidienne)

c

Kétoprofène

100 mg

2 f.p.j

Naproxène

500 mg

2 f.p.j

Diclofénac

150 mg

(dose totale

quotidienne)

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

69 (45,4)

79 (53,4)

90 (58,4)∆

Étude 247

--

n = 107

n = 108

--

--

n = 115

Intensité de la douleur globale

a

semaine

-25,8**

-30,6**

-28,2

Scores à l’indice fonctionnel de Bath lié à la spondylarthrite ankylosante (BASFI)

Variation moyenne

à la 12

semaine

-14,1

-16,1

-17,1

Analyse du taux de réponse (critères ASAS-20)

Réponse à la 12

semaine, n (%)

55 (51,4)

65 (60,2)

66 (57,4)

¥

La dose totale quotidienne de 400 mg n’est pas approuvée au Canada pour cette indication

Variation statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,05), selon une analyse de covariance en fonction des

variables suivantes : effets du traitement et du centre, et valeurs initiales.

** Les écarts par rapport au diclofénac n’étaient pas statistiquement significatifs (p > 0,50), selon une analyse de covariance

(pour l’étude 243, les variables étaient la valeur initiale et l’âge, et les facteurs étaient le traitement, le sexe et les centres;

pour l’étude 247, la variable était la valeur initiale, et les facteurs étaient le traitement et les centres).

Variation statistiquement significative comparativement au célécoxib à 200 mg, 1 f.p.j. (p < 0,05).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement.

Mesuré au moyen de l’échelle visuelle analogique de 100 mm (évaluation du patient). Toutes les valeurs représentent la

variation de la moyenne des moindres carrés entre le début et la fin du traitement, avec report en aval de la dernière

observation dans le cas des patients qui ont abandonné le traitement avant la fin.

Célécoxib à 100 mg 2 f.p.j. dans l’étude 137, ou à 200 mg 1 f.p.j. dans les études 193, 243 et 247.

Célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. (études 243 et 247) ou à 400 mg 1 f.p.j. (étude 193).

Diclofénac à libération prolongée, 75 mg 2 f.p.j. dans l’étude 243, ou diclofénac à 50 mg 3 f.p.j. dans l’étude 247.

Analgésie : Dans des modèles de douleur aiguë consécutive à une chirurgie buccale ou

orthopédique, le célécoxib a soulagé la douleur qualifiée de modérée à grave par les patients. Des

doses uniques de célécoxib ont soulagé la douleur en 30 à 60 minutes. Lors d’études répétées où

on a administré des doses multiples de célécoxib contre la douleur causée par une chirurgie

orthopédique, celui-ci s’est révélé efficace pour réduire la douleur, sans ajout d’autres

analgésiques.

Études spéciales

Étude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs

Ibuprofen or Naproxen)

Plan de l’étude

Il s’agissait d’une étude à double insu comparant l’innocuité cardiovasculaire du célécoxib à celle

du naproxène et de l’ibuprofène chez des sujets atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde

présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé d’une telle maladie. Deux populations

ont été définies aux fins d’analyse :

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 43 de 65

la population en intention de traiter (ITT), formée de tous les sujets soumis à la répartition

aléatoire et suivis pendant une période maximale de 30 mois;

la population en intention de traiter modifiée (ITTm), formée de tous les sujets soumis à la

répartition aléatoire qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude, se sont rendus

à au moins une visite après le début de l’étude et ont été suivis pendant 30 jours après la fin

du traitement ou 43 mois, selon la première éventualité.

Le paramètre d’évaluation principal était la première manifestation du paramètre

cardiovasculaire combiné de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), qui comprenait la

mortalité d’origine cardiovasculaire (y compris la mortalité d’origine hémorragique), l’infarctus

du myocarde non mortel et l’accident vasculaire cérébral non mortel, dans les populations en ITT

et en ITTm. L’étude avait été dotée lors de sa conception d’une puissance de 80 % pour déceler

la non- infériorité. De l’ésoméprazole a été prescrit (20-40 mg) sans insu à tous les patients aux

fins de gastroprotection. La répartition aléatoire des patients a été stratifiée en fonction de

l’emploi d’acide acétylsalicylique à faible dose au début de l’étude

Résultats

En tout, 24 081 sujets ont été soumis à la répartition aléatoire. Les moyennes de la durée du

traitement et de la durée totale de la participation à l’étude se sont respectivement établies à 20,3

± 16,0 et à 34,1 ± 13,4 mois pour l’ensemble des sujets.

Après répartition aléatoire, les patients recevaient l’une des doses initiales prévues (100 mg de

célécoxib 2 f.p.j., 375 mg de naproxène 2 f.p.j. ou 600 mg d’ibuprofène 3 f.p.j.) et pouvaient au

besoin passer à une dose plus élevée pour une meilleure maîtrise de la douleur. Pour les besoins

de l’étude, les doses initiales de naproxène et d’ibuprofène étaient supérieures aux posologies

recommandées actuellement pour le traitement de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde (soit

des doses initiales de 250 mg 2 f.p.j. pour le naproxène et de 1200 mg/jour en prises fractionnées

pour l’ibuprofène). Compte tenu de la posologie homologuée, la dose des patients atteints

d’arthrose du groupe célécoxib ne pouvait être augmentée. La dose moyenne de célécoxib

administrée durant cette étude s’est établie à 104 mg 2 f.p.j., tandis que celles de naproxène et

d’ibuprofène étaient respectivement de 426 mg 2 f.p.j. et de 682 mg 3 f.p.j. La dose moyenne

d’ibuprofène évaluée dans le cadre de l’étude dépassait la posologie recommandée actuellement

(soit une dose d’entretien quotidienne maximale de 1200 mg, en prises fractionnées).

Tableau 5. Population et dose administrée

Ensemble d’analyse

Célécoxib

100-200 mg

2 f.p.j.

Ibuprofène

600-800 mg

3 f.p.j.

Naproxène

375-500 mg

2 f.p.j.

Total

Soumis à la répartition

aléatoire (ITT)

8 072

8 040

7 969

24 081

Sous traitement (ITTm)

8 030

7 990

7 933

23 953

Dose moyenne

(mg/jour)

209±37

2045±246

852±103

Dose moyenne administrée

ITT (intention de traiter) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire

ITTm (intention de traiter modifiée) : Tous les sujets soumis à la répartition aléatoire ayant reçu au moins une dose du traitement à

l’étude et s’étant rendus à au moins une visite après le début de l’étude

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 44 de 65

Parmi les patients atteints d’arthrose, seuls 0,2 % (17/7259) sont passés à la dose de célécoxib de

200 mg 2 f.p.j., tandis que 54,8 % (3937/7178) sont passés à la dose de naproxène de 500 mg

2 f.p.j. et 54,7 % (3946/7208), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j. Parmi les patients atteints

de polyarthrite rhumatoïde (soit 10 % de l’effectif total de l’étude), 55,7 % (453/813) sont passés

à la dose de célécoxib de 200 mg 2 f.p.j., 54,6 % (432/791), à la dose de naproxène de 500 mg 2

f.p.j. et 56,5 % (470/832), à la dose d’ibuprofène de 800 mg 3 f.p.j.

Étant donné que relativement peu de patients du groupe célécoxib (5,8 % [470/8072]) sont passés

à la dose de 200 mg 2 f.p.j., les résultats de l’étude PRECISION ne permettent pas de déterminer

l’innocuité cardiovasculaire relative du célécoxib à 200 mg 2 f.p.j. par rapport à celle de

l’ibuprofène et du naproxène aux doses administrées.

Par comparaison à l’ibuprofène et au naproxène aux doses administrées, le célécoxib a respecté

les quatre critères de noninfériorité prédéterminés (p < 0,001 pour la noninfériorité pour les deux

comparaisons) en ce qui concerne le paramètre principal, soit la première manifestation du

paramètre cardiovasculaire combiné de l’APTC. Il avait été établi au préalable que la

noninfériorité correspondait à un rapport des risques instantanés (RRI) ≤ 1,12 dans les analyses

en ITT et en ITTm, ainsi qu’à une borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % ≤

1,33 pour l’analyse en ITT et ≤ 1,40 pour l’analyse en ITTm.

L’analyse principale en ITT et en ITTm est décrite au tableau 6.

Tableau 6 : Analyse principale du paramètre combiné de

l’

APTC (évaluation indépendante)

dans

l’

analyse en intention de traiter (ITT, jusqu

au 30

e

mois)

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

8 072

8 040

7 969

Nombre de sujets ayant

subi une manifestation

188 (2,3 %)

218 (2,7 %)

201 (2,5 %)

Comparaison par paires

Célécoxib vs

naproxène

Célécoxib vs

ibuprofène

Ibuprofène vs

naproxène

RRI (IC à 95 %)

0,93 (0,76, 1,13)

0,86 (0,70, 1,04)

1,08 (0,89, 1,31)

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables

Tableau 7 : Résumé des composantes du paramètre de l

APTC (évaluation indépendante)

dans

l’

analyse en intention de traiter (ITT, jusqu

au 30

e

mois)

1

Célécoxib

Ibuprofène

Naproxène

8 072

8 040

7 969

Mort d’origine

cardiovasculaire

68 (0,8 %)

80 (1,0 %)

86 (1,1 %)

Infarctus du myocarde non

mortel

76 (0,9 %)

92 (1,1 %)

66 (0,8 %)

Accident vasculaire

cérébral non mortel

51 (0,6 %)

53 (0,7 %)

57 (0,7 %)

Les patients ont pu manifester plus d’une composante; en conséquence, la somme des composantes est supérieure

au nombre de patients qui ont subi la manifestation.

Les résultats obtenus au moyen de l’analyse en ITTm étaient semblables.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 45 de 65

Dans l’analyse de la population en intention de traiter, jusqu’au 30

mois, le taux de mortalité

toutes causes confondues a été de 1,6 % dans le groupe célécoxib, de 1,8 % dans le groupe

ibuprofène et de 2,0 % dans le groupe naproxène.

Sous-étude sur la surveillance ambulatoire de la tension artérielle

Dans le volet de surveillance ambulatoire de la tension artérielle de l’étude PRECISION, le

célécoxib a été administré à une dose moyenne de 104 mg 2 f.p.j. Après 4 mois, la moyenne

(méthode des moindres carrés) de la variation (erreur type) de la tension artérielle systolique

ambulatoire sur 24 heures se chiffrait à −0,3 (1,0) mmHg pour l’ensemble des patients traités par

le célécoxib (N = 146), à −0,3 (1,1) mmHg dans le sous-groupe de patients qui recevaient

100 mg 2 f.p.j. (N = 137) et à 3,3 (3,8) mmHg dans le sous-groupe de patients qui étaient passés

à la dose de 200 mg 2 f.p.j. (N = 9).

Expérience clinique avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques pour l’arthrose et

la polyarthrite rhumatoïde (800 mg/jour), administrées en concomitance avec

de l’AAS

:

Étude CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)

Modèle de l’étude

: Une étude prospective portant sur les résultats à long terme a été menée

chez environ 5 800 patients atteints d’arthrose et 2 200 patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde. Les patients ont reçu 400 mg de célécoxib, 2 f.p.j. (ce qui représente des doses 4 fois

et 2 fois supérieures aux doses quotidiennes recommandées pour l’arthrose [200 mg] et la

polyarthrite rhumatoïde [400 mg], respectivement), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., ou 75 mg de

diclofénac, 2 f.p.j. (soit les doses thérapeutiques courantes pour l’arthrose et la polyarthrite

rhumatoïde), durant une période médiane de 9 mois dans le cas du célécoxib et du diclofénac, et

de 6 mois en ce qui concerne l’ibuprofène. Le principal paramètre évalué était la fréquence des

complications ulcéreuses (hémorragie gastro-intestinale, perforation ou obstruction). Parmi les

paramètres également prévus au protocole, on retrouve la fréquence des ulcères symptomatiques

(ulcères gastroduodénaux dépistés par la présence de symptômes touchant le tube digestif

supérieur tels que les douleurs abdominales, la dyspepsie, les nausées, la diarrhée ou les

vomissements) et les baisses d’importance clinique du taux d’hémoglobine (> 2 g/dL) et/ou de

l’hématocrite (≥ 10 points). Les patients pouvaient prendre en concomitance de faibles doses

d’AAS (≤ 325 mg), principalement en prophylaxie cardiovasculaire.

Résultats de l’étude

: Aucune différence statistiquement significative n’a été démontrée entre

les 3 groupes au chapitre de la fréquence des complications ulcéreuses, pour l’ensemble des

patients. Les résultats pour toute la durée de l’étude sont présentés au Tableau 8.

L’analyse secondaire a révélé que la fréquence des complications ulcéreuses et des ulcères

symptomatiques était plus faible chez les patients du groupe célécoxib que chez l’ensemble des

patients du groupe ibuprofène et chez ceux ne prenant pas d’AAS. Environ 22 % des patients

prenaient de faibles doses d’AAS.

Dans les groupes recevant en concomitance de l’AAS à faibles doses, les taux de complications

ulcéreuses et d’ulcères symptomatiques ont été 4 fois plus élevés que chez les patients ne prenant

pas d’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interaction médicament-

médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 46 de 65

Les doses de célécoxib évaluées ont été associées à une fréquence significativement moindre

d’intolérabilité gastro-intestinale comparativement au diclofénac, mais pas à l’ibuprofène (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 8

Complications ulcéreuses et ulcères symptomatiques chez les patients arthrosiques et

polyarthritiques

(Taux après 12 mois [%], manifestations/nombre de patients)

*

p

= 0,017 vs l’ibuprofène

p

= 0,037 vs l’ibuprofène

p

< 0,00 1 vs l’ibuprofène

Durant une étude prospective à long terme, le célécoxib (à des doses 4 fois et 2 fois supérieures

aux doses recommandées pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) a

également été associé à une fréquence significativement moindre des cas de baisse d’importance

clinique du taux d’hémoglobine (> 2 g/dL) ou de l’hématocrite (≥ 10 points) que l’ibuprofène et

le diclofénac (voir la Figure 1), sans égard à l’usage d’AAS. Les taux correspondants obtenus

lors des essais cliniques comparatifs sur l’arthrite (d’une durée de 1 à 6 mois, la plupart ayant

duré 3 mois) ont été de 0,4 % avec le placebo, de 0,9 % avec le célécoxib, et de 1,7 %, 3,3 % et

5,2 % avec le naproxène, le diclofénac et l’ibuprofène, respectivement. Les doses de célécoxib

administrées durant ces essais allaient jusqu’à 400 mg, 2 f.p.j. Des différences significatives

semblables ont été observées en l’absence d’ulcère hémorragique, chez les patients ne prenant

pas d’AAS et chez les patients arthrosiques et polyarthritiques.

Doses supérieures aux doses

thérapeutiques

(arthrose : 4 X; PR : 2 X)

Doses thérapeutiques courantes

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

Tous les patients

(exposition)

2 320 années-patients

1 112 années-patients

1 081 années-patients

Complications ulcéreuses

0,43

(17/3 987)

0,55

(11/1 985)

0,50

(10/1 996)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

1,05*

(42/3 987)

1,76

(35/1 985)

1,30

(26/1 996)

Patients ne prenant pas

d’AAS (exposition)

1 803 années-patients

874 années-patients

841 années-patients

Complications ulcéreuses

0,26

(8/3 105)

0,64

(10/1 573)

0,26

(4/1 551)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

0,68

(21/3 105)

1,72

(27/1 573)

0,64

(10/1 551)

Patients prenant de l’AAS

(exposition)

517 années-patients

248 années-patients

240 années-patients

Complications ulcéreuses

1,02

(9/882)

0,24

(1/412)

1,35

(6/445)

Complications ulcéreuses

et ulcères symptomatiques

2,38

(21/882)

1,94

(8/412)

3,60

(16/445)

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 47 de 65

*

p

< 0,05 vs l’ibuprofène et le diclofénac

Essai CONDOR (Celecoxib versus Omeprazole and Diclofenac for Osteoarthritis and

Rheumatoid Arthritis

) mené chez les patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite

rhumatoïde présentant un risque accru de complications gastro-intestinales :

Dans le cadre d’une étude prospective de 24 semaines sur l’innocuité menée avec répartition

aléatoire chez des patients âgés de 60 ans et plus ou ayant des antécédents d’ulcères

gastroduodénaux (ne prenant pas d’AAS), le pourcentage de patients qui présentaient des

diminutions du taux d’hémoglobine ( ≥ 2 g/dL) et/ou de l’hématocrite (≥ 10 %), d’origine gastro-

intestinale présumée ou confirmée, était moins élevé dans le groupe traité par le célécoxib à

200 mg 2 f.p.j. (n = 2238) que dans le groupe de patients recevant en concomitance du diclofénac

SR à 75 mg 2 f.p.j. et de l’oméprazole à 20 mg 1 f.p.j. (n = 2246) [0,2 % vs 1,1 % – origine

gastro-intestinale confirmée, p = 0,004; 0,4 % vs 2,4 % – origine gastro-intestinale présumée, p =

0,0001]. La fréquence des complications digestives observées à l'examen clinique, telles que la

perforation, l’obstruction et l’hémorragie, était très faible, et il n’y avait pas de différence

significative entre les groupes traités (4 à 5 par groupe).

Études endoscopiques : Des explorations endoscopiques du tube digestif supérieur prévues au

protocole ont été effectuées chez plus de 4 500 patients arthritiques participant à 5 essais à

répartition aléatoire, d’une durée de 12 à 24 semaines, comparant le célécoxib à d’autres

médicaments d’usage courant, ainsi qu’à un placebo dans 2 cas. Pour environ 1 400 des patients

ayant reçu du célécoxib à des doses allant de 50 à 400 mg, 2 f.p.j., on dispose de données

endoscopiques obtenues après 12 semaines de traitement; pour 184 patients, les données ont été

obtenues après 24 semaines de traitement. Les AINS de comparaison comprenaient le naproxène

(500 mg, 2 f.p.j.), le diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.) et l’ibuprofène (800 mg, 3 f.p.j.).

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 48 de 65

Au cours de tous les essais comparant le célécoxib à un AINS, on a obtenu avec le CÉLÉCOXIB

un taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS

comparé, cela pour toutes les doses de célécoxib (voir les tableaux 6, 7 et 8). En ce qui a trait aux

essais comparatifs avec placebo, les taux obtenus ont été similaires (voir le Tableau 6). Les

études ont été conçues pour déceler les différences entre le célécoxib et les AINS de

comparaison, par conséquent, elles n’étaient pas assez puissantes pour déceler les petites

différences par rapport au placebo. Dans le cadre de ces essais, on a également étudié des doses

de célécoxib supérieures à la dose thérapeutique maximale recommandée de 200 mg, 2 f.p.j. La

fréquence d’ulcères vérifiés par endoscopie avec ces doses (2 à 4 fois la dose maximale

recommandée) est restée semblable à celle associée au placebo. Le délai d’observation n’a pas eu

d’incidence sur le taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie, comme le montre

l’essai d’une durée de 24 semaines dans lequel le taux rapporté avec le célécoxib a été nettement

inférieur à celui du diclofénac SR et du même ordre que ceux observés avec le placebo dans

d’autres études.

Au cours des 3 essais comparatifs avec le naproxène administré à la dose de 500 mg, 2 f.p.j., tout

comme dans l’essai comparatif avec l’ibuprofène à la dose de 800 mg, 3 f.p.j., le traitement par

le célécoxib s’est accompagné d’une fréquence moins élevée d’ulcères à l’endoscopie pendant

toute la durée de l’étude, la différence étant statistiquement significative. On a mené 2 essais

comparatifs avec le diclofénac administré à la dose de 75 mg, 2 f.p.j. Dans l’un d’entre eux, on a

constaté une différence statistiquement significative, le taux d’ulcères à l’endoscopie étant plus

élevé dans le groupe traité par le diclofénac au moment de l’évaluation (après 6 mois de

traitement). Dans l’autre, on n’a pas observé de différence statistiquement significative entre les

2 groupes au chapitre des taux cumulatifs d’ulcères après 1, 2 et 3 mois de traitement. On n’a pas

établi de corrélation entre la fréquence d’ulcération et la dose de célécoxib pour la gamme

posologique étudiée.

Le Tableau 9 indique les taux d’ulcères vérifiés par endoscopie dans 2 études de 12 semaines

effectuées chez des patients dont les endoscopies préthérapeutiques avaient donné un résultat

négatif.

Tableau 9

Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie chez

des patients

souffrant d’arthrose ou de PR

Études de 3 mois

Étude n° 1 (n = 1 108)

Étude n° 2 (n = 1 049)

Placebo

% (5/217)

% (4/200)

Célécoxib : 50 mg, 2 f.p.j.

% (8/233)

Célécoxib : 100 mg, 2 f.p.j.

% (7/227)

% (9/223)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j.

% (13/221)

% (6/219)

Célécoxib : 400 mg, 2 f.p.j.

% (8/197)

Naproxène : 500 mg, 2 f.p.j.

16,2

% (34/210)*

17,6

% (37/210)*

p ≤ 0,05 par rapport à tous les autres traitements

Remarque : Les études statistiques n’ont été conçues que pour déceler les différences entre le

célécoxib et les AINS de comparaison, par conséquent, elles n’étaient pas assez puissantes pour

déceler les petites différences par rapport au placebo.

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Le Tableau 10 résume les données de 2 essais de 12 semaines réalisés auprès de patients présentant

une endoscopie préthérapeutique négative et qui ont subi des endoscopies à intervalles de 4

semaines pour déterminer le risque d’ulcération en fonction du temps.

Tableau 10

Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie lors d’études de 3 mois en série

chez des patients souffrant d’arthrose ou de PR

Étude n° 3 (n = 523)

4

e

semaine

8

e

semaine

12

e

semaine

Fin de l’étude

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j

4,0 % (10/252)*

2,2 % (5/227)*

1,5 % (3/196)*

7,5 % (20/266)*

Naproxène : 500 mg, 2 f.p.j.

19,0 % (47/247)

14,2 % (26/182)

9,9 % (14/141)

34,6 % (89/257)

Étude n° 4 (n = 1062)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j

3,9 % (13/337)

2,4 % (7/296)

1,8 % (5/274)

7,0 % (25/356)

Diclofénac : 75 mg, 2 f.p.j.

5,1 % (18/350)

3,3 % (10/306)

2,9 % (8/278)

9,7 % (36/372)

Ibuprofène : 800 mg, 3 f.p.j.

13,0 % (42/323)

6,2 % (15/241)

9,6 % (21/219)

23,3 % (78/334)

*

p ≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et le naproxène

p ≤ 0,05 à l’issue des analyses intermédiaires et cumulatives entre le célécoxib et l’ibuprofène

Le Tableau 11 résume les résultats d’une étude de 6 mois à double insu après répartition aléatoire

de 430 patients souffrant de PR qui comportait un examen endoscopique après 6 mois de

traitement.

Tableau 11

Fréquence d’ulcère gastroduodénal vérifié par endoscopie dans une étude de 6

mois chez des patients souffrant de PR

6

e

mois

Étude n° 5 (n = 430)

Célécoxib : 200 mg, 2 f.p.j.

4 % (8/2 12)

Diclofénac : 75 mg, 2 f.p.j.

15 % (33/218)*

Différence statistiquement significative par rapport au célécoxib; p < 0,00 1

La corrélation entre les résultats des examens endoscopiques et la fréquence relative de réactions

indésirables graves du tube digestif supérieur survenant avec différents agents reste à définir

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Emploi avec l’acide acétylsalicylique (AAS)

: Les patients exposés à des facteurs de risque

cardiovasculaire, y compris ceux ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou

d’accident vasculaire cérébral et les patients dont l’état nécessitait de faibles doses d’AAS en

prophylaxie cardiovasculaire, ont été admis à l’étude portant sur les résultats à long terme (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Ainsi, approximativement 22 % des patients participant à cette

étude prenaient de l’AAS (≤ 325 mg/jour). Comme c’est le cas pour les AINS de comparaison, le

taux d’ulcères et de complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) chez les

patients traités par le célécoxib a été plus élevé chez les utilisateurs d’AAS que chez les non-

utilisateurs (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales).

Environ 11 % des patients (440/4 000) participant à 4 des 5 études endoscopiques prenaient de

l’AAS (325 mg/jour). Dans les groupes de traitement par le célécoxib, on a observé un taux plus

élevé d’ulcères à l’endoscopie chez ceux qui prenaient à la fois de l’AAS et du célécoxib que

chez ceux traités uniquement par le célécoxib. Toutefois, ce taux accru d’ulcères chez les

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personnes prenant de l’AAS est demeuré inférieur à ceux observés dans les groupes recevant un

médicament de comparaison, que celui-ci soit associé ou non à de l’AAS.

Fonction plaquettaire : Au terme de 4 essais réalisés auprès de 118 sujets, on a conclu que le

célécoxib est dénué d’effet sur la fonction plaquettaire. Ainsi, une dose unique de 800 mg et des

doses répétées de 600 mg, 2 f.p.j. de célécoxib (soit 3 fois la plus forte dose recommandée)

administrées durant une période pouvant aller jusqu’à 7 jours, n’ont pas eu d’effet sur

l’agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement par rapport au placebo. Par contre, on a

relevé une importante réduction de l’agrégation plaquettaire et une prolongation du temps de

saignement à la suite de l’administration du naproxène (500 mg, 2 f.p.j.), de l’ibuprofène

(800 mg, 3 f.p.j.) et du diclofénac (75 mg, 2 f.p.j.).

Innocuité cardiovasculaire

Méta-analyse des études sur le traitement chronique : Les

résultats de méta-analyses d’essais cliniques de grande envergure révèlent que, comparativement

au placebo, l’administration du célécoxib à des doses élevées (>200 mg/jour) est associée à une

tendance à la hausse du risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de

mortalité d’origine cardiovasculaire et de mortalité toutes causes confondues (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

On a mené une méta-analyse des données sur l’innocuité tirées de 41 essais cliniques maintenant

terminés et dont la durée allait jusqu’à 1 an, ce qui représente un total de 44 308 patients (24 933

patients [56,3 %] ayant reçu du célécoxib, 13 990 patients [31,6 %] ayant reçu un AINS, 4 057

patients [9,2 %] ayant reçu un placebo et 1 328 patients [3,0 %] ayant reçu du rofécoxib).

Dans le cadre de cette analyse, la fréquence du paramètre d’évaluation combiné (mortalité

cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel)

s’est révélée semblable pour le traitement par le célécoxib (N = 19 773) et pour celui par un

AINS non sélectif (N = 13 990) (RR = 0,86, IC à 95 % : 0,59 - 1,26). Ce schéma de

manifestations s’est maintenu, que les patients aient utilisé ou non de l’AAS (à 325 mg). Par

rapport aux AINS non sélectifs combinés, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a

cependant affiché une tendance à la hausse (RR = 1,49, IC à 95 % : 0,82 - 2,70) pour le

célécoxib, mais celle des accidents vasculaires cérébraux a été significativement plus faible (RR

= 0,33, IC à 95 % : 0,14 - 0,78) et celle de la mortalité cardiovasculaire, comparable (RR = 0,72,

IC à 95 % : 0,37 - 1,39).

En outre, la fréquence du paramètre d’évaluation combiné (mortalité cardiovasculaire, infarctus

du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel) s’est chiffrée à 0,31 % pour

le célécoxib (N = 7 462) et à 0,20 % pour le placebo (N = 4 057) (RR = 1,26, IC à 95 % : 0,57 -

2,80). Ce schéma de manifestations s’est maintenu que les patients aient utilisé ou non de l’AAS

(à 325 mg). Par rapport au placebo, la fréquence des infarctus du myocarde non mortels a affiché

une tendance à la hausse (RR = 1,24, IC à 95 % : 0,27 - 5,76) pour le célécoxib, tout comme

celle de la mortalité cardiovasculaire (RR = 1,74, IC à 95 % : 0,49 - 6,17), tandis que celle des

accidents vasculaires cérébraux a été semblable (RR = 0,80, IC à 95 % : 0,19 - 3,3 1).

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’

animal

Le célécoxib a fait l’objet d’une série d’études pharmacologiques chez l’animal visant : 1) à

examiner sa cinétique et son mode d’action inhibiteurs; 2) à déterminer ses effets anti-

inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques in vivo; 3) à évaluer son pouvoir cytotoxique

digestif en particulier, et ses effets potentiels sur différents systèmes physiologiques ciblés par

l’action des AINS, en général. Un des principaux buts de ces études était de comprendre l’action

pharmacologique du célécoxib au chapitre de sa capacité à exercer une inhibition sélective des

isoenzymes de la COX in vivo, ex vivo et in vitro. On a effectivement démontré qu’il exerce une

inhibition sélective à l’endroit de la COX-2 par rapport à la COX-1 dans plusieurs systèmes tant

in vivo qu’in vitro, ce qui étaye les caractéristiques pharmacodynamiques novatrices de cet agent.

À l’issue de ces études, on s’attend à ce que le célécoxib soit un agent anti-inflammatoire,

analgésique, antipyrétique et antiprolifératif efficace et doté d’un potentiel moindre d’effets

indésirables sur les fonctions digestive, rénale et plaquettaire chez l’humain.

On a démontré l’action analgésique du célécoxib en se servant du modèle d’hyperalgésie du

coussinet plantaire chez le rat avec injection de carragénine et stimulation thermique. On a

également constaté une action analgésique à l’aide du modèle de dorsiflexion chez la souris avec

l’emploi de 2 irritants, mais le célécoxib n’a eu aucun effet sur la composante du SNC de la

réponse douloureuse à la dorsiflexion. La naloxone n’a pas supprimé les effets analgésiques du

célécoxib, ce qui permet de conclure que le mode d’action analgésique du célécoxib ne fait pas

intervenir les récepteurs opiacés. C’est le modèle de pincement de la queue chez la souris – où

l’on n’observe habituellement de réponse qu’aux opiacés, comme la morphine, ou aux

anesthésiques locaux – qui a permis de conclure à un mode d’action non dépendant des

récepteurs opiacés en raison de l’absence d’effet du célécoxib dans ce modèle. Le célécoxib a

atteint une concentration dans les tissus cérébraux qui était plus du double de celle du plasma aux

intervalles de temps choisis pour évaluer l’analgésie, ce qui montre la pénétration de cet agent

dans le SNC. Administré par voie intrathécale (dans la moelle épinière lombaire) à des rats avant

l’injection de carragénine dans le coussinet plantaire, le célécoxib a empêché la hausse des PGE

dans le LCR, a diminué l’œdème plantaire inflammatoire et a procuré une analgésie au stimulus

thermique, indiquant qu’une partie de son efficacité analgésique pourrait s’exercer sur la moelle

épinière.

Pharmacologie chez l’humain

Effet sur la muqueuse du tube digestif supérieur : Voir ESSAIS CLINIQUES, Études

spéciale.

Fonction plaquettaire : On a évalué les effets du célécoxib sur la fonction plaquettaire au cours

de 4 études dont l’une des principales caractéristiques vient du fait que l’on a administré le

célécoxib à des doses supérieures à celles recommandées pour leurs effets anti-inflammatoires et

analgésiques.

L’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et les taux de thromboxane sérique et sanguin

sont les paramètres qui ont servi à mesurer les effets du composé sur la fonction plaquettaire. Au

terme de ces études, on a conclu que le célécoxib, administré en une dose unique ou en doses

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répétées jusqu’à 3 fois supérieures à la plus forte dose recommandée, n’a pas produit de

réduction, ni notable, ni constante, de l’agrégation plaquettaire en présence de collagène ou

d’arachidonate. Par contre, les AINS comme le naproxène, l’ibuprofène, le diclofénac et l’AAS

ont tous réduit de façon marquée l’agrégation plaquettaire.

Le temps de saignement faisait également partie des paramètres étudiés. Les résultats obtenus ont

corroboré ceux des analyses sur l’agrégation plaquettaire. En effet, le célécoxib n’a pas modifié

de façon notable le temps de saignement par rapport au placebo, contrairement aux AINS

étudiés, qui l’ont prolongé.

Le taux sérique de TxB

a été réduit par les AINS de comparaison mentionnés ci-dessus, ce qui

n’a pas été le cas de façon constante avec le célécoxib. D’autre part, les baisses observées avec le

célécoxib étaient insuffisantes pour affecter la fonction plaquettaire. Dans ces études, l’analyse

de régression linéaire des concentrations plasmatiques de célécoxib n’a pas fait ressortir de

corrélation entre celles-ci et la fonction plaquettaire.

Fonction rénale : On a entrepris des études spéciales afin d’évaluer les effets du célécoxib sur la

fonction rénale chez des groupes plus exposés aux effets hémodynamiques rénaux indésirables

des AINS. On a donc évalué les effets du célécoxib sur la fonction rénale de sujets âgés en bonne

santé, de patients présentant une insuffisance rénale chronique stable et de patients suivant un

régime hyposodé avec restriction de liquide. Le célécoxib n’a pas eu d’effets nocifs sur la

filtration glomérulaire (FG) chez les sous-groupes considérés comme particulièrement exposés

aux effets hémodynamiques rénaux indésirables des AINS. Des doses de 200 et de 400 mg, 2

f.p.j., n’ont pas eu d’effet perceptible sur la FG, ni chez les sujets âgés en bonne santé, ni chez

ceux présentant une dysfonction rénale modérée ou une déplétion sodée légère. L’administration

du célécoxib s’est accompagnée de réductions transitoires de la natriurie. Toutefois, on n’a pas

observé cet effet de façon constante et les variations, de faible amplitude, se sont produites chez

des patients dont l’apport en sodium alimentaire était rarement rigoureusement contrôlé.

L’administration du célécoxib s’est accompagnée d’une diminution de l’excrétion urinaire de la

6-céto-PGF

et de la PGE

, mais, contrairement à celle du naproxène, elle n’a pas eu d’effet

notable sur le taux sérique du TxB

ni sur l’excrétion urinaire du 11-déhydroTxB

. Ces résultats

concordent avec l’absence d’effet inhibiteur du célécoxib sur la COX-1, par opposition à l’action

non spécifique qu’exerce le naproxène sur la COX.

Action analgésique : Voir ESSAIS CLINIQUES, Arthrose et Polyarthrite rhumatoïde.

TOXICOLOGIE

Toutes les manifestations observées au cours des études sur le célécoxib pratiquées chez l’animal

concordent avec l’action pharmacodynamique du composé (soit l’inhibition de la synthèse des

PG) et sont survenues à la suite d’expositions et de concentrations plasmatiques maximales du

composé actif (c’est-à-dire le célécoxib) dépassant celles requises pour obtenir l’effet

thérapeutique escompté. Le célécoxib n’est pas mutagène ni cancérogène chez les rongeurs. Les

lésions digestives ne sont observables qu’à la suite d’une exposition supérieure à celle requise

aux fins thérapeutiques. Les études chez l’animal ont fait ressortir des différences majeures entre

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le célécoxib et les AINS comparés notamment : 1) une marge d’innocuité supérieure au chapitre

des lésions digestives chez les espèces vulnérables; 2) l’absence de lésion du fundus gastrique et

du gros intestin après l’administration par gavage ou en capsules; 3) l’absence d’effet sur

l’hémostase; 4) l’absence de nécrose médullaire rénale dans les études de toxicité chronique chez

les rongeurs et 5) l’absence de dystocie. Toutes ces observations permettent d’affirmer que le

célécoxib est sans danger chez l’humain.

Pour les expositions et les concentrations plasmatiques maximales prévues à la suite de

l’administration des doses thérapeutiques (200 et 400 mg/jour), on n’a observé aucun signe de

toxicité ni aucun effet pharmacodynamique nocif imputables au célécoxib chez l’animal.

Au cours des études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat, on n’a observé aucun signe de

lésion des voies digestives avec une exposition ou une concentration plasmatique maximale 3 à 6

fois supérieures à celles prévues à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Il en a

été de même chez le chien après 12 mois d’administration, avec des expositions et des

concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2 à 5 fois supérieures à celles prévues à la

suite de l’administration des doses thérapeutiques.

Des taux d’exposition plus élevés ont produit des lésions des voies digestives limitant les doses

chez le rat et chez le chien. La lésion digestive causée par le célécoxib a une morphologie

similaire à celle observée avec les AINS courants et ne constitue donc pas un nouveau type de

lésion. Dans l’étude de toxicité chronique chez le rat, on a observé des lésions digestives et des

mortalités à la suite d’une exposition à une concentration du composé 6 à 12 fois supérieure à

celle prévue après l’administration des doses thérapeutiques. Les lésions ont davantage affecté

les femelles en raison d’un degré d’exposition plus élevé relevant du dimorphisme propre à

l’espèce. Au cours d’une étude de toxicité subaiguë d’une durée de 4 semaines chez le chien, on

a constaté des lésions digestives et des mortalités à la suite d’une exposition environ 4 à 9 fois

supérieure à celle prévue après l’administration des doses thérapeutiques. Chez le chien, la lésion

de la muqueuse digestive, qui est une conséquence prévue de l’inhibition de la COX-1, s’est

révélée réversible à l’arrêt de l’administration du célécoxib. Toutefois, le fort taux d’exposition

requis pour produire de telles lésions concorde avec la théorie pharmacologique de l’inhibition

spécifique de la COX-2 par le célécoxib dans la gamme posologique thérapeutique.

Le célécoxib n’a pas entraîné d’effet pharmacodynamique indésirable sur le système nerveux

central ni sur la fonction respiratoire à des concentrations plasmatiques respectivement 2 à 5 fois,

et 3 à 6 fois plus élevées que celles prévues à la suite de l’administration des doses

thérapeutiques. Chez le chien, des doses suffisantes pour causer des lésions digestives et la mort

n’ont pas altéré le temps de saignement dans le modèle étudié. On a observé certains effets

cardiovasculaires chez des animaux anesthésiés recevant du célécoxib par voie intraveineuse.

Ainsi, des hausses légères et sporadiques de la pression télédiastolique ventriculaire gauche se

sont produites chez le chien et des hausses de la tension artérielle systolique et diastolique

moyenne sont survenues chez le cobaye. Ces effets se sont manifestés à des concentrations

plasmatiques respectivement 3 à 7 fois, et 3 à 6 fois supérieures à la C

prévue à la suite de

l’administration des doses thérapeutiques. Ces variations ne sont nullement indicatrices d’un

effet pouvant avoir une portée clinique et on ne s’attend pas à les voir chez les patients traités

aux doses usuelles.

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Chez des rats mâles et femelles, on a observé une baisse de la natriurie (effet anti-natriurétique) à

des concentrations plasmatiques de célécoxib dépassant au moins de 3 fois la C

obtenue après

l’administration des doses thérapeutiques. Cet effet anti-natriurétique est une conséquence

pharmacodynamique prévisible de l’inhibition des prostaglandines rénales. Au cours des études

de toxicité chronique chez le rat, l’effet anti-natriurétique s’est manifesté après 6 semaines

d’administration exposant l’animal à des concentrations 2 à 4 fois supérieures à celles attendues

à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. Par contre, on n’a pas observé d’effet

anti-natriurétique après 13 ou 26 semaines d’exposition à un taux respectivement 6 et 9 fois plus

élevé que celui produit par la dose thérapeutique quotidienne maximale (400 mg/jour).

Cancérogenèse : Les études menées chez le rat et la souris afin d’évaluer le pouvoir

cancérogène du célécoxib n’ont pas mis en évidence de signe de cancérogenèse ni

d’augmentation de la fréquence des tumeurs propres à ces espèces après une durée minimale

d’administration du composé de 104 semaines. Cette évaluation a porté sur des rats dont le taux

d’exposition tout au long de l’étude dépassait celui prévu après l’administration des doses

thérapeutiques de 4 à 9 fois dans le cas des mâles, et de 5 à 10 fois, dans celui des femelles. Des

lésions digestives et des mortalités sont venues confirmer le dépassement de la dose maximale

tolérable (DMT) chez les mâles comme chez les femelles. Les lésions se sont révélées plus

fréquentes chez les femelles exposées aux fortes doses de célécoxib en raison du dimorphisme

propre à l’espèce. Elles ont considérablement abaissé le taux de survie des mâles dans les

groupes recevant les 2 doses les plus fortes, et des femelles à toutes les doses. Chez les mâles, on

a établi la DSENO (dose sans effet nocif observable) sur l’appareil digestif à un taux

d’exposition excédant de 1 à 2 fois celui prévu à la suite de l’administration des doses

thérapeutiques. Comme le degré d’exposition des femelles tout au long de l’étude était en

général supérieur à celui exempt d’effet chez les mâles, on n’a pas pu établir de DSENO dans

leur cas.

L’évaluation de la cancérogenèse a porté sur des souris exposées en moyenne à un taux

dépassant celui prévu après l’administration des doses thérapeutiques de 1 à 2,5 fois dans le cas

des mâles, et de 1 à 2 fois dans celui des femelles. On a constaté le dépassement de la DMT dans

tous les groupes de doses par la présence de lésions touchant tous les segments des voies

digestives. Ces lésions ont concouru à une diminution considérable du taux de survie dans tous

les groupes de doses à l’exception du groupe de la plus faible dose. La fréquence des lésions

s’est révélée comparable chez les mâles et chez les femelles parce qu’on a suivi des posologies

différentes pour compenser le dimorphisme de l’espèce. L’ajout du célécoxib à la nourriture des

animaux a peut-être causé une exposition topique directe des voies digestives, ce qui expliquerait

d’une part, la présence de lésions tout le long des voies digestives, et d’autre part, le plus faible

taux d’exposition provoquant des lésions chez la souris.

Aucune autre forme de toxicité ou de lésion irréversible n’a été mise en évidence chez le rat, la

souris ou le chien recevant du célécoxib. On n’a relevé aucun cas de nécrose médullaire rénale

chez le rat et la souris, mais on a observé cet effet chez 2 chiens, en association avec des lésions

et des hémorragies digestives graves. Les lésions digestives survenues chez ces 2 chiens ont

entraîné une septicémie, une embolie bactérienne et une hypovolémie (secondaire à

l’hémorragie) qui sont des facteurs prédisposant la médullaire rénale aux lésions.

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Reproduction et tératologie : Chez le rat, le célécoxib n’a produit aucun effet sur la fertilité des

mâles et des femelles, ni sur la fonction reproductrice des mâles à la suite d’un taux d’exposition

3,5 à 7 fois plus élevé chez les mâles, et 19 à 38 fois plus élevé chez les femelles, que celui prévu

à la suite de l’administration des doses thérapeutiques. On n’a observé aucun effet reproductible

sur l’ovulation. Par contre, chez les femelles exposées au célécoxib à un taux 5 à 11 fois

supérieur à celui prévu à la suite de l’administration des doses thérapeutiques, on a noté une

diminution de la viabilité embryonnaire reflétée par l’expulsion d’embryons avant et après

l’implantation. Cet effet n’était plus perceptible après une période de rétablissement et l’arrêt de

l’administration du composé. On peut donc probablement l’imputer à l’interruption de processus

physiologiques essentiels à l’implantation et au maintien de la gravidité et qui sont sous la

dépendance des prostaglandines, et non pas à la conséquence d’altérations permanentes de la

fonction reproductrice chez la femelle. En ce qui a trait aux effets sur les premiers stades de la

reproduction, on a établi la DSENO à un taux d’exposition de 4 à 8 fois supérieur à celui prévu

après l’administration des doses thérapeutiques.

Les études de tératologie effectuées chez le rat et le lapin avec le célécoxib n’ont mis en

évidence aucun signe de tératogenèse à un taux d’exposition environ 3 fois plus élevé que celui

prévu après l’administration des doses thérapeutiques. À l’issue de 3 études de tératologie sur 4

chez le rat, on a constaté des hernies diaphragmatiques aux doses exposant les animaux à un taux

6 à 12 fois supérieur à celui qu’on obtient après l’administration des doses thérapeutiques. On a

également relevé cette malformation, mais à une fréquence moindre, au cours de l’évaluation

périnatale de la progéniture en vie. On a observé une augmentation du taux de côtes ondulées

dans une étude de tératologie chez le rat, que l’on n’a pas relevée dans une deuxième étude. Ce

phénomène est réversible, et on ne considère pas qu’il s’agit d’un effet indésirable pouvant avoir

une portée clinique chez l’humain. Au cours des études de tératologie chez le lapin, on a observé

un faible taux de malformations du septum interventriculaire (MSI) et d’autres anomalies du

genre, y compris une dilatation aortique et une sténose de l’artère pulmonaire après l’absorption

de doses près de 5 fois supérieures aux doses situées dans l’intervalle thérapeutique. Étant donné

que le faible taux de MSI observé à l’issue des études sur le célécoxib ne peut être clairement

différencié du taux généralement observé chez les animaux témoins, la relation de cause à effet

avec le célécoxib est incertaine. Au cours des études de tératologie, on a établi que les DSENO

chez le rat (10 mg/kg/j) et chez le lapin (60 mg/kg/j) se situent à un taux d’exposition environ 3

fois supérieur à celui prévu à la suite de l’administration des doses thérapeutiques.

L’évaluation périnatale a fait ressortir une durée de gestation légèrement prolongée chez les rates

recevant du célécoxib, mais ce phénomène n’était pas proportionnel à la dose et il est resté dans

les limites observées avec des témoins d’études antérieures. On n’a observé aucun cas de

dystocie ni aucun prolongement de la parturition dans cette étude. On n’a pas davantage relevé

d’effets du célécoxib sur l’apparence physique des ratons à l’exception des hernies

diaphragmatiques mentionnées précédemment. À la suite de l’administration de célécoxib aux

femelles F

, on n’a observé aucun effet indésirable au chapitre de la survie, du développement

physique, du comportement et de la capacité reproductrice de la génération F

, ou du

développement et de la survie de la progéniture F

. Les concentrations plasmatiques les plus

élevées mesurées chez les femelles traitées et chez les nouveau-nés sont respectivement à peu

près 1 à 2 fois, et 5 à 10 fois supérieures à la C

prévue après l’administration des doses

thérapeutiques.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 56 de 65

Pouvoir mutagène : Le célécoxib ne s’est pas révélé mutagène à l’issue de l’épreuve d’Ames

sur les bactéries; il ne s’est pas révélé mutagène non plus sur les cellules mammaliennes. On n’a

pas observé de signe d’effet clastogène, c’est-à-dire de cassure chromosomique durant la mitose

in vitro, ni in vivo chez le rat exposé à un taux dépassant celui prévu après l’administration des

doses thérapeutiques de 6 à 12 fois dans le cas des mâles, et de 16 à 33 fois, dans celui des

femelles. Ces résultats concordent avec l’absence de pouvoir cancérogène du célécoxib constaté

à l’issue des études de cancérogenèse.

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 57 de 65

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Monographie de Produit pour Celebrex (célécoxib), commercialisé par Upjohn Canada

ULC, Numéro de contrôle : 236661, Date de révision : Le 11 mai 2020.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-CELECOX

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Page 61 de 65

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-CELECOX

Capsules de célécoxib

Veuillez relire le présent dépliant chaque fois que vous

faites renouveler votre ordonnance, car il pourrait

contenir de nouveaux renseignements.

Ce dépliant est un résumé préparé à votre intention; vous

N’Y TROUVEREZ DONC PAS tous les renseignements

pertinents au sujet de RIVA-CELECOX. Consultez

régulièrement votre médecin et votre pharmacien si vous avez

des questions au sujet de votre santé et des médicaments que

vous prenez, quels qu’ils soient.

BOUT THIS

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’u

tiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit RIVA-CELECOX pour une ou

plusieurs des raisons suivantes :

soulager la douleur causée par l’arthrose;

soulager la douleur articulaire et réduire l’enflure

causées par la polyarthrite rhumatoïde;

soulager la douleur causée par la spondylarthrite

ankylosante;

soulager la douleur causée par une entorse, une

chirurgie orthopédique (intervention sur un os ou une

articulation) (MAIS PAS une opération à cœur

ouvert) ou une extraction dentaire, pendant une

courte période (7 jours, au maximum).

Les effets de ce médicament :

RIVA-CELECOX (célécoxib) est un anti-inflammatoire non

stéroïdien (AINS) et peut, par conséquent, diminuer le taux de

certaines prostaglandines (substances chimiques produites par

l’organisme) qui causent l’enflure, la rougeur et la douleur.

Pris à la dose prescrite, RIVA-CELECOX n’affecte pas les

prostaglandines qui favorisent le maintien de la couche

protectrice interne de l’estomac, réduisant ainsi le risque

d’hémorragie gastrique.

RIVA-CELECOX, un anti-inflammatoire non stéroïdien

(AINS), NE GUÉRIT PAS la maladie et ne l’empêche pas de

s’aggraver. Ce médicament n’a pour effet que de réduire la

douleur et l’enflure tant que vous continuez de le prendre.

Les circonstances où il est dé

conseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas RIVA-CELECOX

si l’un des cas suivants

s’applique à vous

:

pontage coronarien (prévu ou récent);

insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

allergie au célécoxib ou à tout autre ingrédient

contenu dans RIVA-CELECOX;

allergie aux sulfamides;

allergie à l’aspirine (acide acétylsalicylique [AAS])

ou à un autre AINS (anti-inflammatoire non

stéroïdien);

grossesse de plus de 28 semaines (au troisième

trimestre);

allaitement (prévu ou en cours);

ulcère actif;

saignements de l’estomac ou des intestins (en

cours);

hémorragie cérébrale ou tout autre type de

trouble hémorragique;

maladie inflammatoire des intestins (maladie de

Crohn ou colite ulcéreuse);

maladie du foie (évolutive ou grave);

maladie du rein (grave ou en aggravation);

taux élevé de potassium dans le sang.

La sûreté d’emploi et l’efficacité d

e RIVA-CELECOX NE

SONT PAS établies chez les patients de moins de 18 ans.

Par conséquent, l’emploi d

e RIVA-CELECOX

n’est pas

recommandé chez ces patients.

Les patients qui prenaient un médicament de la même

classe que RIVA-CELECOX

à la suite d’une chirurgie du

cœur (comme un pontage aortocoronarien) étaient plus

exposés à une crise cardiaque, à un accident vasculaire

cérébral (AVC), à la formation de caillots dans les jambes

ou les poumons, aux infections ou à d’autres complications

que ceux qui N’EN PRENAIENT PAS.

L’ingrédient médicinal

:

Le célécoxib

Les ingrédients non médicinaux :

Laque d’aluminium (E132) (capsules à 100 mg)

Croscarmellose sodique

Gélatine

Monohydrate de lactose

Stéarate de magnésium

Povidone

Laurisulfate de sodium

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172) (capsules à 200 mg)

La présentation :

Capsules dosées à 100 mg et 200 mg.

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RIVA-CELECOX

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Page 62 de 65

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Consultez votre médecin pour discuter des autres

possibilités de traitement

à envisager avant de prendre

RIVA-CELECOX

, si l’un des cas suivants s’applique,

ou s’est déjà appliqué, à vous

:

crise cardiaque ou angine;

AVC ou mini-AVC;

perte de la vision;

insuffisance cardiaque congestive

grossesse en cours (moins de 28 semaines);

ulcère ou hémorragie aux intestins.

Consultez également votre médecin si vous prenez une

dose de RIVA-CELECOX supérieure à 200 mg/jour ou

si vous avez pris RIVA-CELECOX régulièrement au

cours des 18 derniers mois. Le risque d’effets

indésirables de nature cardiovasculaire tels que ceux

qui ont été décrits ci-dessus augmente dans ces deux cas.

Avant

d’utiliser

RIVA-CELECOX, avertissez votre

médecin ou votre pharmacien si l’un des cas suivants

s’applique à vous

:

maladie du cœur ou des vaisseaux sanguins (qu’on

appelle aussi maladie cardiovasculaire), y compris

une hypertension non maîtrisée, une insuffisance

cardiaque, une cardiopathie ischémique établie ou

une artériopathie périphérique;

facteurs de risque de maladie cardiovasculaire

(voir ci-dessus), tels que : hypertension, taux

anormalement élevés de gras (cholestérol,

triglycérides) dans le sang;

diabète ou nécessité de suivre un régime faible en

sucre;

athérosclérose;

mauvaise circulation sanguine dans les membres;

tabagisme présent ou passé;

maladie du rein ou troubles urinaires;

antécédents d’ulcère ou de saignements de

l’estomac ou des intestins;

anté

cédents d’hémorragie cérébrale;

troubles hémorragiques;

antécédents familiaux d’allergie aux sulfamides;

antécédents familiaux d’allergie aux AINS,

comme l’acide acétylsalicylique (AAS), le

célécoxib, le diclofénac, le diflunisal, l’étodolac, le

fénoprofèn

e, le flurbiprofène, l’ibuprofène,

l’indométacine, le kétoprofène, le kétorolac,

l’acide méfénamique, le méloxicam, la

nabumétone, le naproxène, l’oxaprozine, le

piroxicam, le rofécoxib, le sulindac, le ténoxicam,

l’acide tiaprofénique, la tolmétine ou le

valdécoxib

(liste INCOMPLÈTE);

antécédents familiaux d’asthme, de polypose

nasale, d’une inflammation prolongée des sinus

(sinusite chronique) ou d’urticaire;

troubles digestifs (troubles de l’estomac ou des

intestins);

antécédents de réaction d’hypersensi

bilité sévère

au médicament, se manifestant notamment par

des problèmes de peau;

grossesse en cours;

tout autre problème médical.

RIVA-CELECOX pourrait diminuer la fertilité; par

conséquent, son emploi n’est pas recommandé chez les

femmes ayant des difficultés à devenir enceintes.

De plus, avant de prendre ce médicament, vous devez avertir

votre médecin si vous planifiez une grossesse.

Durant le traitement :

Si vous devez consulter un autre médecin, un

dentiste, un pharmacien ou un autre professionnel de

la santé, dites-lui que vous prenez RIVA-CELECOX,

surtout si vous prévoyez subir une chirurgie

cardiaque;

NE BUVEZ PAS de boissons alcoolisées, car vous

risquez davantage d’avoir des maux d’estomac.

Si vous êtes atteint d’une maladie cardiovasculaire ou

que vous présentez des risques de maladie

cardiovasculaire, votre médecin réévaluera

régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement

par RIVA-CELECOX. Les personnes qui présentent

ces caractéristiques ne doivent pas recevoir de doses

de RIVA-CELECOX supérieures à 200 mg/jour.

Cherchez à obtenir immédiatement un traitement médical

d’urgence si, à quelque moment que ce soit pendant la prise de

RIVA-CELECOX, vous présentez des signes ou des

symptômes de problèmes touchant le cœur ou les vaisseaux

sanguins, tels qu’une douleur dans la poitrine, de

l’essoufflement ou des troubles de la parole.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez

aussi d’autres médicaments (sur ordonnance ou en vente

libre), comme, par exemple (liste INCOMPLÈTE) :

acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS p. ex.,

l’AAS, le diclofénac, l’ibuprofène, l’indométacine, le

kétorolac, le méloxicam ou le naproxène;

antiacides

ou inhibiteurs de la pompe à protons

(oméprazole);

antidépresseurs [inhibiteurs sélectifs du recaptage de

la sérotonine (ISRS), p. ex., le citalopram, la

paroxétine, la fluoxétine ou la sertraline];

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 63 de 65

médicaments pour la pression artérielle; inhibiteurs

de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine),

p. ex., l’énalapril, le lisinopril, le périndopril ou le

ramipril;

ARA (antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II), p. ex., le candésartan, l’irbésartan,

le losartan ou le valsartan; les bêtabloquants (p. ex

métoprolol)

anticoagulants, (pour prévenir les caillots sanguins),

p. ex., la warfarine, l’apixaban, le rivaroxaban, le

dabigatran, l’AAS ou le clopidogrel;

corticostéroïdes (y compris les glucocorticoïdes) p.

ex., la prednisone;

cyclosporine;

digoxine;

diurétiques, p. ex., le furosémide ou

l’hydrochlorothiazide;

fluconazole;

lithium;

dextrométhorphane (retrouvé dans certains

médicaments pour la toux)

tacrolimus.

La prise de RIVA-CELECOX avec un anticoagulant tel que la

warfarine augmente les risques d’hémorragie, qui peut être

fatale, en particulier chez les personnes âgées.

Même si vous prenez RIVA-CELECOX, votre médecin peut

vous prescrire de faibles doses d’aspirine (acide

acétylsalicylique [AAS]) pour éclaircir votre sang en vue de

prévenir une crise cardiaque ou un AVC. Ne prenez que la

quantité prescrite par votre médecin. Vous risquez davantage

d’avoir des maux d’estomac et des lésions à l’estomac si vous

prenez à la fois RIVA-CELECOX et de l’aspirine que si vous

prenez RIVA-CELECOX seulement.

PR

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Posologie : Chez l’adulte de 18 ans ou plus seulement

Problème

médical

Dose de

départ

Dose

maximale

(par jour)

Durée

maximale du

traitement

(jours)

Arthrose

(18 ans ou plus)

200 mg, 1 fois

par jour, ou

100 mg, 2 fois

par jour

200 mg

Non précisée

Polyarthrite

rhumatoïde

(18 ans ou plus)

100 mg, 2 fois

par jour

400 mg

Non précisée

Spondylarthrite

ankylosante

(18 ans ou plus)

200 mg, 1 fois

par jour, ou

100 mg, 2 fois

par jour

200 mg

Non précisée

Douleur

(18 ans ou plus)

400 mg le 1

jour,

suivis de 200 mg,

1 fois par jour

400 mg

7 jours

Lorsque vous prenez RIVA-CELECOX, suivez les directives

de votre médecin. NE PRENEZ PAS de doses plus fortes NI

plus fréquentes que celles qu’il vous a prescrites, et NE

POURSUIVEZ PAS le traitement au-delà de la période

recommandée. Idéalement, prenez la dose la plus faible

pendant la durée la plus courte possible. Le fait de prendre

RIVA-CELECOX en quantité excessive peut augmenter le

risque d’effets indésirables (et parfois dangereux), surtout

chez les personnes âgées, les personnes atteintes de plusieurs

maladies et celles qui prennent d’autres médicaments.

Si vous devez prendre RIVA-CELECOX pendant plus de 7

jours, consultez votre médecin régulièrement, afin qu’il puisse

déterminer si ce médicament vous est utile et s’il est la cause

d’effets indésirables.

Ce médicament a été prescrit pour l’affection dont vous

souffrez. N’EN DO

NNEZ PAS à une autre personne, car

cela pourrait lui faire du tort même si ses symptômes sont

semblables aux vôtres.

RIVA-CELECOX

N’EST PAS recommandé chez les

personnes de moins de 18 ans, puisqu’on N’A PAS évalué

son innocuité ni son efficacité dans ce

groupe d’âge.

RIVA-CELECOX peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée :

Prenez-la aussitôt que vous y pensez, puis prenez la dose

suivante à l’heure habituelle.

Surdose :

Si vous avez pris plus que la dose prescrite, appelez votre

médecin ou votre pharmacien immédiatement.

Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité de

RIVA-CELECOX, communiquez immédiatement avec

votre professionnel de la santé, l’urgence d’un centre

hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en

l'absence de symptômes.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

RIVA-CELECOX peut causer des effets secondaires, surtout

si son usage est prolongé ou si la dose est élevée. Si de tels

effets indésirables se produisent, il peut être nécessaire de

consulter un médecin. Signalez tous les symptômes ou effets

secondaires à votre professionnel de la santé.

RIVA-CELECOX peut causer de la somnolence ou de la

fatigue. Soyez vigilant lorsque vous devez conduire ou

participer à des activités qui demandent beaucoup d’attention.

Si vous éprouvez de la somnolence, des étourdissements ou

une sensation de vertige après avoir pris RIVA-CELECOX,

NE CONDUISEZ PAS et NE FAITES PAS fonctionner de

machinerie.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 64 de 65

RIVA-CELECOX pourrait vous rendre plus sensible au soleil;

toute exposition à la lumière du soleil ou d’une lampe solaire

peut causer un coup de soleil, des ampoules sur la peau, une

éruption cutanée, de la rougeur, des démangeaisons, une

altération de la coloration de la peau ou des troubles de la

vision. Si vous éprouvez ce genre de réaction, consultez votre

professionnel de la santé.

RIVA-CELECOX peut fausser les résultats des analyses de

laboratoire, votre médecin déterminera quand se feront ces

analyses et en interprétera les résultats. Elles pourraient servir

à vérifier le fonctionnement de vos reins ou de votre foie, la

quantité de cellules dans votre sang et d’autres fonctions.

Votre médecin peut décider du moment de la grossesse où il

faudra mesurer la quantité de liquide amniotique.

Consultez IMMÉDIATEMENT votre professionnel de la

santé si vous avez des frissons, de la fièvre, des douleurs

musculaires ou d’autres symptômes évoquant une grippe,

surtout s’ils s’accompagnent, ou sont suivis peu après, d’une

éruption cutanée. Il pourrait s’agir des signes avant-coureurs

d’une GRAVE RÉACTION ALLERGIQUE au médicament.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

CESSEZ de

prendre ce

médicament et

consultez un

médecin SUR-LE-

CHAMP

CESSEZ de

prendre le

médicament et

parlez-en avec

votre

professionnel de

la santé

Selles sanglantes ou

noires

Essoufflement,

respiration sifflante,

difficulté à respirer

ou impression de

serrement dans la

poitrine

Éruption cutanée,

urticaire, enflure ou

démangeaisons

Vision brouillée ou

autres troubles de la

Mal de tête intense

soudain ou

aggravation subite

d’un mal de tête,

vomissements,

étourdissements,

évanouissement,

trouble de la vue

ou de l’élocution,

ou faiblesse ou

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

CESSEZ de

prendre ce

médicament et

consultez un

médecin SUR-LE-

CHAMP

CESSEZ de

prendre le

médicament et

parlez-en avec

votre

professionnel de

la santé

engourdissement

dans le visage, un

bras ou une jambe

Réactions

cutanées graves :

éruption cutanée,

ampoules ou

ruptures de la

peau, fièvre

gonflement des

ganglions

Changement dans la

quantité ou la

couleur de l’urine

(rouge foncé ou

brunâtre)

Douleur ou difficulté

à uriner

Enflure des pieds ou

des chevilles; gain

de poids

Vomissements ou

indigestion

prolongés, nausées,

maux d’estomac ou

diarrhée

Coloration jaunâtre

de la peau ou des

yeux, avec ou sans

démangeaisons de la

peau

Malaise, fatigue ou

perte d’appétit

Maux de tête,

raideur de la nuque

Confusion ou

dépression

Étourdissements ou

vertiges

Troubles de

l’audition

Pneumonite (Les

symptômes

comprennent trouble

respiratoire, toux

sèche et fatigue)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RIVA-CELECOX

Monographie de produit

Page 65 de 65

Cette liste des effets secondaires N’EST PAS exhaustive. Si

vous présentez tout autre symptôme inattendu pendant votre

traitement par RIVA-CELECOX, veuillez communiquer avec

votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné

d’être associé à l’emploi des produits de santé à Santé

Canada en :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour l’information relative à la

déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur;

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Entreposage :

Conservez ce médicament à la température ambiante, soit

entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

NE

GARDEZ

PAS

de

médicaments

périmés

ni

de

médicaments

dont

vous

n’avez

plus

besoin.

médicaments périmés ou inutilisés doivent être retournés

au pharmacien.

Gardez ce médicament hors de la portée des enfants et

des animaux de compagnie.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus au sujet de RIVA-CELECOX :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez la monographie complète du produit

rédigée pour les professionnels de la santé qui

comprend ces Renseignements pour le consommateur

en visitant le site web de Santé Canada

(https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche

); le site Web du fabricant www.labriva.com, ou en

appelant au 1-800-363-7988.

Ce dépliant a été rédigé par :

Laboratoire Riva Inc.

660 Boul. Industriel

Blainville, Québec

J7C 3V4

www.labriva.com

Date de révision : 24 février 2021

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