OLANZAPINE Sun 5 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

03-12-2013

Ingrédients actifs:
olanzapine
Disponible depuis:
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE BV
Code ATC:
N05AH03
DCI (Dénomination commune internationale):
olanzapine
Dosage:
5 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > olanzapine : 5 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
diazépine, oxazépines et thiazépones
Descriptif du produit:
398 694-1 ou 34009 398 694 1 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;398 695-8 ou 34009 398 695 8 2 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;576 392-6 ou 34009 576 392 6 6 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;223 851-0 ou 34009 223 851 0 5 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 35 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;223 852-7 ou 34009 223 852 7 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;223 853-3 ou 34009 223 853 3 4 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 70 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
62082716
Date de l'autorisation:
2009-12-15

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 03/12/2013

Dénomination du médicament

OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

OLANZAPINE SUN appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques.

Indications thérapeutiques

OLANZAPINE SUN est utilisé pour traiter une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir des

choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les

personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

OLANZAPINE SUN est utilisé pour traiter des troubles de l'humeur pouvant être caractérisés entre autres, par un sentiment

d'euphorie, une activité et énergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une

accélération des idées et parfois une irritabilité sévère. OLANZAPINE SUN est également un régulateur de l'humeur qui

prévient la survenue d'états invalidants d'euphorie ou de dépression.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé dans les cas suivants:

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus dans OLANZAPINE SUN.

Une réaction allergique peut prendre la forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou

de difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre médecin.

Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la

pression intra-oculaire).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé :

Comme pour tous les médicaments de ce type, OLANZAPINE SUN peut provoquer des mouvements anormaux,

principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu OLANZAPINE SUN, informer

votre médecin.

Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration,

une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez

immédiatement votre médecin.

Si vous ou quelqu’un de votre famille a des antécédents de caillots sanguins, car ce type de médicaments a été associé à la

formation de caillots sanguins.

Une prise de poids a été observée chez des patients traités par OLANZAPINE SUN. Vous et votre médecin devez contrôler

votre poids régulièrement.

Des taux sanguins élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) ont été observés chez des patients traités par

OLANZAPINE SUN. Votre médecin devra effectuer des contrôles des taux sanguin de sucre et de certaines graisses avant

de débuter votre traitement par OLANZAPINE SUN puis régulièrement pendant votre traitement.

L'utilisation d'OLANZAPINE SUN chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée car elle peut entraîner des

effets indésirables graves.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible:

diabète,

maladie cardiaque,

maladie du foie ou des reins,

maladie de Parkinson,

épilepsie,

problèmes de prostate,

constipation importante (ileus paralytique),

troubles du sang,

accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.

Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous ou votre entourage

soignant devez en informer votre médecin.

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

OLANZAPINE SUN n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Pendant le traitement par OLANZAPINE SUN, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre médecin vous y

autorise. La prise d'OLANZAPINE SUN peut entraîner une somnolence si vous prenez OLANZAPINE SUN avec des

antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants).

Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un

antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose d'OLANZAPINE SUN. Si vous prenez ou avez pris

récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. En

particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE SUN car l'association d'OLANZAPINE SUN avec l'alcool

peut entraîner une somnolence

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l’êtes.

Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Ce médicament

ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d’olanzapine peuvent passer dans le lait maternel.

Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé OLANZAPINE SUN durant le

dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire,

endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces

symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Le traitement par OLANZAPINE SUN comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est déconseillé de

conduire ou d'utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé:

OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains

sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés de OLANZAPINE SUN vous devez prendre et pendant combien de

temps. La dose journalière d'OLANZAPINE SUN se situe entre 5 et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes

réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre OLANZAPINE SUN sauf nouvelle indication de votre médecin.

OLANZAPINE SUN doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez vous de

prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. OLANZAPINE SUN est à

prendre par voie orale.

Mode d'administration

Avalez les comprimés d'OLANZAPINE SUN en entier, avec de l'eau.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé que vous n'auriez dû:

Les patients ayant pris plus d'OLANZAPINE SUN qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes suivants:

accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements anormaux (particulièrement du

visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être: confusion, convulsions

(épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de

somnolence ou d'une envie de dormir, d'une diminution de la fréquence respiratoire, d'une « fausse route », d'une pression

artérielle élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque.

Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé:

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous

avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé:

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez

OLANZAPINE SUN aussi longtemps que votre médecin vous l'aura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE SUN, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir,

tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin peut donc vous demander de

réduire les doses progressivement avant d'arrêter le traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé est susceptible d’avoir des effets indésirables, bien que

toutes les personnes n’y soient pas sujettes.

Effets indésirables très fréquents : (pouvant affecter 1 personne sur 10)

Prise de poids.

Envie de dormir.

Augmentation des taux de prolactine dans le sang.

Effets indésirables fréquents : (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100)

Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants.

Augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine.

Augmentation de la sensation de faim.

Vertiges.

Impatience (difficultés à rester immobile).

Tremblements.

Raideur ou spasme musculaire (dont des mouvements des yeux).

Problèmes d’élocution.

Mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue).

Constipation.

Bouche sèche.

Eruption cutanée.

Diminution de la force.

Fatigue intense.

Rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds

Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls

ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent

habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez

les hommes.

Effets indésirables peu fréquents : (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1 000)

Ralentissement du pouls.

Hypersensibilité au soleil.

Incontinence urinaire.

Perte de cheveux.

Absence diminution des règles

Modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une

augmentation anormale de son volume.

Caillots sanguins dans les veines en particulier dans les jambes (les symptômes inclus gonflement, douleur et rougeur des

jambes), qui peuvent se déplacer dans les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons et causer une douleur dans la poitrine et

une difficulté à respirer. Si vous remarquez un de ces symptômes, demandez un avis médical immédiatement.

Autres effets indésirables possibles : (dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée).

Apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (cétones dans le sang et dans les

urines) ou un coma.

Diminution de la température corporelle.

Convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie).

Association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et d’une somnolence.

Spasme du muscle oculaire, entraînant un mouvement rotatoire de l’œil à type de plafonnement du regard.

Anomalies du rythme cardiaque.

Mort soudaine inexpliquée.

Inflammation du pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général.

Maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire.

Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées.

Difficultés à uriner.

Erection prolongée et/ou douloureuse.

Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral («

attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une

augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique

de patients, des décès ont été rapportés.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE SUN peut aggraver les symptômes.

Dans de rares cas, après utilisation prolongée de médicaments de ce type, les femmes peuvent voir survenir une sécrétion

de lait, une modification ou une disparition de leurs règles. En cas d’apparition de ces effets, parlez-en à votre médecin. Très

rarement, des nouveau-nés de mères ayant été traitées par OLANZAPINE SUN à la fin de leur grossesse (durant le 3

ème

trimestre) ont pu présenter des tremblements, être endormis ou somnolents.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés

comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets

indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur le blister, le flacon ou la

boîte.

La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé ?

La substance active est:

Chaque comprimé d'OLANZAPINE SUN contient 5 mg d'olanzapine.

Les autres composants sont:

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, crospovidone A, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de

magnésium, silice colloïdale anhydre.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé et contenu de l'emballage extérieur ?

OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé est de couleur jaune, ovale avec la mention « 5 » gravée sur une face

Les comprimés d'OLANZAPINE SUN 5 mg, sont disponibles en plaquettes thermoformées de 28, 35, 56 et 70 comprimés et

en flacon en PEHD contenant 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SUN PHARMACEUTICALS INDUSTRIES EUROPE BV

POLARISAVENUE 87

2132JH HOOFDDORF

PAYS-BAS

Exploitant

SUN PHARMACEUTICALS INDUSTRIES EUROPE BV

POLARISAVENUE 87

2132JH HOOFDDORF

PAYS-BAS

Fabricant

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE SUN 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olanzapine .......................................................................................................................................... 5 mg

Pour un comprimé.

Excipients: chaque comprimé contient 41 mg de lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale de couleur jaune portant la mention « 5 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette

amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà

répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en

association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les

patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à

la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être

poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique

sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du

patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est

conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24

heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas

d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du

manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de

prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents

comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les

patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient.

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée

(cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Sexe

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.

Fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une

réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces

patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs

semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du

comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque

de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12

semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles

psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus

importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès

n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette

population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une

pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de

benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins,

indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine

(comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels que accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques

transitoires), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements

indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe des patients traités par olanzapine comparativement au

groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par

placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à

75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements

indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces

essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes

dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et

des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8);

l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les

patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien

(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La

posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15

mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements

antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés

sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales,

et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et

troubles du rythme cardiaque).

Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un

patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée

d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un

coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids

antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable

conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, en dosant, par exemple, la glycémie avant la mise

sous traitement, 12 semaines après le début du traitement par l’olanzapine puis annuellement. Les patients traités par

antipsychotiques, incluant OLANZAPINE SUN, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une

hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des

facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la

glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple, avant la mise sous traitement, 4, 8 et 12 semaines après le

début du traitement par l’olanzapine puis 3 fois par an.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus

placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique,

notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant

favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant

OLANZAPINE SUN, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les

antipsychotiques, par exemple, avant la mise sous traitement, 12 semaines après le début du traitement par l’olanzapine

puis tous les 5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible

au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une

pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes

d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées

notamment en début de traitement. La prudence s'impose et un suivi doit être instauré chez les patients présentant une

élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte

hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des

médicaments potentiellement hépatotoxiques. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes

hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

Comme avec d'autres médicaments antipsychotiques, la prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes

et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire

des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse,

chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une

radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des

neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir

rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés

(< 0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Lors de l'arrêt du traitement par olanzapine, une réduction

progressive des doses doit être envisagée.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia

[QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF <

500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence

significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autres

antipsychotiques, il faut être prudent lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance

cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintes thromboemboliques

Des atteintes thromboemboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec l’olanzapine (≥ 0,1 % et < 1

%). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les

patients traités par des médicaments antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque thromboembolique

veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thromboemboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être

identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Activité générale sur le système nerveux central

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de

l'association avec des médicaments à action centrale et avec alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in

vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés

dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les

patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs

de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus

faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de

l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagé dès l'apparition de signes de

dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec

d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65

ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients

traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d’origine

cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant

pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques

atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17

ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et

élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés et

demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés d'OLANZAPINE SUN contiennent du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant

une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose

(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette

isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution

des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine

a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est

recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de

l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du C

de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-

fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de

52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la

fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de

l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures

avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a

pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par

conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours

desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs

tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le

diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après

l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le système nerveux central

La prudence est recommandée chez les patients traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et des médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de

Parkinson n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QC

La prudence est recommandée si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour

allonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la

nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine.

Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les

bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de

mères traitées par l'olanzapine durant le 3

trimestre de la grossesse.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition

moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la

mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de

somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la

conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été :

somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la

triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme

(voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques

des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème.

La liste des effets indésirables présentés ci-dessous a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des

examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et <

1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : éosinophilie.

Peu fréquent : leucopénie, neutropénie.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : prise de poids

Fréquent : augmentation de la cholestérolémie

(2)(3)

, augmentation de la glycémie

, augmentation de la triglycéridémie

(2)(5)

glucosurie, augmentation de l'appétit.

Fréquence indéterminée : survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec

une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4), hypothermie.

Affections du système nerveux:

Très fréquent : somnolence.

Fréquent : vertiges, akathisie

, parkinsonisme

, dyskinésie

Fréquence indéterminée : convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs

de risque de convulsions rapportés, syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4), dystonie (incluant des crises

oculogyres), dyskinésie tardive, symptômes à l'arrêt du traitement

Affections cardiaques:

Peu fréquent : bradycardie, allongement du QTc (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : tachycardie/fibrillation ventriculaire, mort subite (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique.

Peu fréquent : atteinte thromboembolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique

4.4).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de

traitement (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash.

Peu fréquent : réaction de photosensibilité, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques, et osseuses

Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : dysurie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6).

Affections des organes de reproduction et du sein:

Fréquence indéterminée : priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent : asthénie, fatigue, œdème.

Investigations:

Très fréquent : augmentation de la prolactinémie

Peu fréquent : élévation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine totale.

Fréquence indéterminée : augmentation des phosphatases alcalines.

Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle

(IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou

égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 %

par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au

poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport

au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins 48

semaines).

Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus

élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l).

Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) à

des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une

augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) à une valeur

élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l).

Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26

mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était

numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par

l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients

traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de

mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine

entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l'arrêt

brutal du traitement par olanzapine.

Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a

été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du

traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à

deux fois la limite supérieure de la normale. Généralement, chez les patients traités avec l’olanzapine, les répercussions

cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, tension

mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes.

Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les

hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines; toutes formes)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation),

du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui

ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois

environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières (toutes formes)

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence

supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une

démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec l'olanzapine. Des

pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et

des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d'essais cliniques menés chez des patients

parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la

symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées, et ce, de façon plus fréquente

qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires,

lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel

pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements,

bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou

au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au

lithium ou au valproate, une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients

pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12

mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids

supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique

comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été

comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

La liste suivante résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents

(âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques

de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait

plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la

prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont

été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très fréquent : prise de poids

, augmentation de la triglycéridémie

(10)

, augmentation de l'appétit.

Fréquent : augmentation de la cholestérolémie

(11)

Affections du système nerveux

Très fréquent: sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévations des aminotransférases (ASAT, ALAT; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent: diminution de la bilirubine totale, augmentation de la gamma globuline transférase, augmentation de la

prolactinémie

(12)

Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %

par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par

rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids

initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une

augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et

29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

(10)

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467

mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l -

< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

(11)

Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l)

devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur

limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

(12)

Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence >10 %) sont: tachycardie, agitation/agressivité,

dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des

neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 %

des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à

une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par

environ 2 g d’olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en

charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration

concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y

compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline,

la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver

l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance

médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : diazépine, oxazépines et thiazépones, code ATC : N05AH03

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil

pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les

récepteurs sérotoninergiques 5HT

2A/2C

, 5HT

, 5HT

, dopaminergiques D

, muscariniques cholinergiques

-adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l'animal ont montré un

antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs.

Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs

sérotoninergiques 5HT

que pour les récepteurs dopaminergiques D

, et une plus grande activité in vivo sur les modèles

par rapport aux modèles D

. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon

sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet

observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement

conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de

catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents

antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test d'«anxiolyse».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10

mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT

supérieure à celle des récepteurs D

. De plus, une étude

d'imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D

plus faible

chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, et

comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900

patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une

amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo

ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles

schizophréniques ou schizo-affectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score

initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de

jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration

statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement

halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une

efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3

semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de

patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités

par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le

lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée

chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo

évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un

épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par

rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour

les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive une différence significative en faveur du

groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention

des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant

l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de

récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un

traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un

thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe

traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme

dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins

de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour.

Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux

adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine

(voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le

traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans

un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par

rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-

glucuronide; il ne franchit pas la barrière hématoencéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent

la formation du métabolite N-desméthyl et du métabolite 2-hydroxyméthyl. Ces deux métabolites ont montré une activité

pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique

principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale

de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie

moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2

l/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44

patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associées à un profil

d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination moyenne est

légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 h) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/h). Cependant, l'olanzapine (5-20 mg) a

montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n = 467) et chez l'homme (n = 869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains recevant

l'olanzapine par voie orale, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/heure)

ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose

d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec insuffisance hépatique modérée recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination

moyenne est prolongée (39,3 h) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains

(respectivement 48,8 h et 14,1 l/h).

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes) recevant l'olanzapine par voie orale ou intramusculaire,

la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 h) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/h).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes

que chez les hommes, et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme

sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montré aucune différence dans les paramètres

pharmacocinétiques entre les trois populations.

Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration

allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

Population pédiatrique (adolescents âgés de 13 à 17 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études

cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les

différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre

moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne

d'exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants:

hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses

médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques

allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie, tremblements et

accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques

allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels

ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance

est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets

réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de

l'utérus, des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du

nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat;

cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une

thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition

totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des

chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les

cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres

de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez

l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution

transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests standard, tels que tests de

mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité:

D'après les résultats des études par voie orale chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, crospovidone de type A, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, silice

colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 35, 56 et 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

30 ou 100 comprimés en flacon PEHD muni d'un bouchon en polypropylène avec une sécurité enfant

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICALS INDUSTRIES EUROPE BV

POLARISAVENUE 87

2132JH HOOFDDORF

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

398 694-1 ou 34009 398 694 1 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

223 851-0 ou 34009 223 851 0 5 : 35 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

223 852-7 ou 34009 223 852 7 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

223 853-3 ou 34009 223 853 3 4 : 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

398 695-8 ou 34009 398 695 8 2 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

576 392-6 ou 34009 576 392 6 6 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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