IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE Ratiopharm 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

06-09-2013

Ingrédients actifs:
irbésartan
Disponible depuis:
RATIOPHARM GmbH
Code ATC:
C09DA04
DCI (Dénomination commune internationale):
irbesartan
Dosage:
150 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > irbésartan : 150 mg > hydrochlorothiazide : 12,5 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, associations;
Descriptif du produit:
416 978-2 ou 34009 416 978 2 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 988-8 ou 34009 416 988 8 0 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 979-9 ou 34009 416 979 9 9 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 21 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 980-7 ou 34009 416 980 7 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 981-3 ou 34009 416 981 3 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 983-6 ou 34009 416 983 6 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 984-2 ou 34009 416 984 2 2 - 56 plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 1 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 985-9 ou 34009 416 985 9 0 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 986-5 ou 34009 416 986 5 1 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;416 987-1 ou 34009 416 987 1 2 - plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
63156404
Date de l'autorisation:
2011-09-30

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/09/2013

Dénomination du médicament

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est une association de deux substances actives, l'irbésartan et

l'hydrochlorothiazide.

L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui

entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de

l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la

pression artérielle.

L'hydrochlorothiazide fait partie d'un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination

d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.

Les deux principes actifs de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM permettent ensemble de diminuer

la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls.

Indications thérapeutiques

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle

élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre

pression artérielle.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé dans

les cas suivants:

si vous êtes allergique (hypersensible) à l'irbésartan, à l'hydrochlorothiazide, à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides, au soja, aux arachides ou à l'un des autres composants contenus dans

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM;

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM en début de grossesse - voir la rubrique grossesse);

si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves;

si vous avez des difficultés pour uriner;

si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de

moins de 18 ans).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé:

Prévenez votre médecin si une des situations suivantes se présentent:

si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes

si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein

si vous souffrez de problèmes cardiaques

si vous souffrez de problèmes hépatiques

si vous souffrez d'un diabète

si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)

si vous souffrez d'hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de l'hormone aldostérone, qui

provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si

vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est

utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse).

Vous devrez également prévenir votre médecin:

si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel);

si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs

musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur anormalement rapides qui pourraient

indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM);

si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la

normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque);

si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments.

Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM sans la surveillance de votre médecin.

Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez:

une supplémentation en potassium,

des sels de régime à base de potassium,

des médicaments d'épargne potassique, d'autres diurétiques,

certains laxatifs,

des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,

de la vitamine D en supplément thérapeutique,

des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque

des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux ou insuline).

Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d'autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des

anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de

colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être pris au cours ou en dehors des repas.

En raison de la présence d'hydrochlorothiazide dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM, si vous

buvez de l'alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de

vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d'une position assise.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera

normalement d'arrêter de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM avant que vous ne soyez

enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place

de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner

de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d'allaiter.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin

choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Sportifs

Sportifs

L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle

antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il est peu probable que IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM affecte votre capacité à conduire des

véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du

traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé:

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous

présentiez une intolérance à certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre

ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie habituelle de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

est de un ou deux comprimés par jour. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM sera habituellement

prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle.

Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM.

Mode d'administration

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés

avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de

prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à

prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM sauf si votre médecin vous demande le contraire.

L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Les enfants ne doivent pas prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM:

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si

un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé:

Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne

prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé:

Sans objet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale.

De rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la

langue ont été rapportés chez des patients prenant de l'irbesartan. Si vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes

essoufflé, arrêtez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM et prévenez immédiatement votre

médecin.

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM ont été:

Effets indésirables fréquents (affecte de 1 à 10 patients sur 100):

nausées/vomissements;

besoin anormal d'uriner;

fatigue;

vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise);

tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et

cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l'activité de la fonction du rein

(taux d'azote uréique, créatinine).

Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables peu fréquents (affecte 1 à 10 patients sur 1000):

diarrhée;

pression artérielle basse;

faiblesse;

accélération des battements cardiaques;

bouffées de chaleur;

œdème;

dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle);

tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.

Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM.

La fréquence de ces effets est indéterminée. Ces effets indésirables sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux,

altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la

fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu'éruption,

urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge.

Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d'eux ne peuvent être

exclus.

Effets indésirables associés à l'irbésartan seul:

En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine ont également été rapportées.

Effets indésirables associés à l'hydrochlorothiazide seul:

Perte d'appétit; aigreur et crampes d'estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du

blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l'estomac souvent associée à

des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut

résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel

pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des

maux de têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons

incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au

soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le

corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaître sur la face, le cou et le cuir chevelu;

réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après

changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre

dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d'acide urique sanguin qui peut provoquer de la

goutte.

Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées

d'hydrochlorothiazide.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé

pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé après la

date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette thermoformée.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Plaquettes PVC/PVDC/Aluminium : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon PEHD : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

Les substances actives sont: irbésartan et hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé contient 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Les autres composants sont:

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéaryl

fumarate de sodium.

Pelliculage: Opadry II rose 85G84906 contenant alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, lécithine de soja, macrogol,

talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et

contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament est un comprimé pelliculé de couleur pêche, biconvexe, de forme ovale, avec une barre de sécabilité

(diamètre d'environ 6,6 x 12,6 mm). Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Ce médicament est disponible en plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) ou en flacon (PEHD).

Boîte de 14, 21, 28, 30, 56, 56x1, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

(PVC/PVDC/Aluminium).

Boîte de 100 comprimés pelliculés en flacon PEHD avec bouchon PP ou PEBD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

RATIOPHARM GMBH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

Exploitant

TEVA SANTE

110, Esplanade du Général de Gaulle

92931 LA DEFENSE

Fabricant

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/09/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipient:

Chaque comprimé pelliculé contient 47,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté) et 0,24 mg de lécithine de

soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé de couleur pêche, biconvexe, de forme ovale, avec une barre de sécabilité (diamètre d'environ 6,6 x 12,6 mm).

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée

par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des

repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être

recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé peut être administré chez

les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d'irbésartan

seul;

Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées. Si

nécessaire, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être administré avec un autre médicament

antihypertenseur (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

En raison de la présence d'hydrochlorothiazide, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas

recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques

de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les

patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance

hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction

hépatique. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est nécessaire chez le

sujet âgé.

Population pédiatrique

L'utilisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas recommandée chez les enfants et les

adolescents en raison d'un manque de données d'efficacité et de sécurité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients (voir rubrique 6.1) ou à une autre subtance dérivée des

sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides) ou au soja, arachide.

Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.

Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension - patients hypovolémiques

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez

les patients hypertendus sans autre facteur de risque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les

patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation

hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale

de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme

de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n'ait pas de données de ce type avec

l'utilisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM, on devrait s'attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Quand IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est utilisé chez les patients présentant une altération de

la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir

rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d'une

altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la

créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la

créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.

Insuffisance hépatique

Il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie

évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma

hépatique. Il n'existe pas de données cliniques disponibles avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs

agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la

posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler à

l'occasion d'un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques

thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM,

des effets minimes voire aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des

diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles

appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie,

hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la

bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension,

oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque

d'hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une

diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patients traités

simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,

composant de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM, en particulier en présence d'insuffisance rénale

et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque

est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du

potassium doivent être administrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM (voir

rubrique 4.5).

Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion

chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la

calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme

d'une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une

hypomagnésémie.

Lithium

L'association du lithium et de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée (voir rubrique

4.5).

Test antidopage

Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors

des contrôles antidopage.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une

maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de

conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension

aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n'importe quel agent

antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou

d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents

allergiques ou d'asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients

présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques

thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles

réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est

jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) dont IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme

essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse

pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement

alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption

du glucose ou du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM peut être augmenté lors de

l'utilisation simultanée d'autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mg

d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs

dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut

provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques

thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs

de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la

clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM. Par conséquent, l'association de lithium et de

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se

révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan.

Cependant, on peut s'attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d'autres

médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,

l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les

autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM avec des diurétiques d'épargne potassique, une

supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter

les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est

recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est

administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium

(par exemple digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens

(c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-

inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de

l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la

fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier

chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence,

en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction

rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée

d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par

glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand

l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des

inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La

pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sont administrés simultanément avec les diurétiques

thiazidiques:

Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir

rubrique 4.4);

Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses

d'anions. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM doit être pris au moins une heure avant ou quatre

heures après ces médicaments;

Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée;

Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme

cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4);

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques,

natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas

suffisamment pour en exclure l'usage;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants nondépolarisants peut être potentialisé

par l'hydrochlorothiazide;

Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s'avérer nécessaire

puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de

sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des

réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol;

Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le

cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine

D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en

fonction des résultats;

Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les

agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bépéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent

augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des

médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Irbésartan

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir rubrique

4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation

congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au

trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le

traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez

les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En

cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement

alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale

afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II doivent être surveillés sur le plan

tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de

l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-

placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la

prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Irbésartan

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

au cours de l'allaitement, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas recommandé. Il est conseillé

d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour

l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des

doses fortes produisent une diurèse intensive; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la

conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent

survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de

37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % des patients ont eu des effets

indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %),

nausées/vomissements (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN)

(2,3 %), de créatine kinase (1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées

versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10);

fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque

groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des

notifications spontanées*

Investigations

Fréquents

Augmentation des taux sanguins de l'azote

uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents

Baisses du potassium et du sodium

plasmatiques

Affections cardiaques

Peu fréquents

Syncope, hypotension, tachycardie,

œdème

Affections du système nerveux

Fréquents

Vertiges

Peu fréquents

Vertiges orthostatiques

Fréquence

indéterminée

Céphalées

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence

indéterminée

Acouphènes

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Fréquence

indéterminée

Toux

Affections gastrointestinales

Fréquents

Nausées/vomissements

Peu fréquents

Diarrhée

Fréquence

indéterminée

Dyspepsie, dysgeusie

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquents

Miction anormale

Fréquence

indéterminée

Altération de la fonction rénale incluant

des cas isolés d'insuffisance rénale chez

des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections musculosquelettiques et

systémiques

Peu fréquents

Œdème des extrémités

Fréquence

indéterminée

Arthralgies, myalgie

Affections du métabolisme et de la

nutrition

Fréquence

indéterminée

Hyperkaliémie

Affections vasculaires

Peu fréquents

Bouffées vasomotrices

Troubles généraux et anomalies au

site d'administration

Fréquents

Fatigue

Affections du système immunitaire

Fréquence

indéterminée

Cas de réactions d'hypersensibilité, tels

que angio-œdème, rash, urticaire

Affections hépatobiliaires

Fréquence

indéterminée

Anomalie de la fonction hépatique

Affections des organes de la

reproduction et du sein

Peu fréquents

Dysfonctionnement sexuel, modification de

la libido

* fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des

composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des

événements indésirables de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous

décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul.

Troubles généraux et anomalies au

site d'administration

Peu fréquents

Douleur thoracique

Tableau 3: Effets indésirables (quel que soit leur imputabilité au médicament) rapportés avec

l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul.

Investigations

Fréquence

indéterminée

Déséquilibre électrolytique (dont

hypokaliémie

et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),

hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,

augmentation du cholestérol et des

triglycérides

Affections cardiaques

Fréquence

indéterminée

Arythmies

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Fréquence

indéterminée

Anémie aplasique, insuffisance médullaire,

neutropénie/agranulocytose, anémie

hémolytique, leucopénie, thrombopénie

Affections du système nerveux

Fréquence

indéterminée

Vertiges, paresthésie, sensation de tête

vide, agitation

Affections oculaires

Fréquence

indéterminée

Trouble transitoire de la vision, xanthopsie

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Fréquence

indéterminée

Détresses respiratoires (y compris

pneumopathie et œdème pulmonaire)

Affections gastrointestinales

Fréquence

indéterminée

Pancréatite, anorexie, diarrhée,

constipation, irritation gastrique,

sialadénite, perte d'appétit

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquence

indéterminée

Néphrite interstitielle, altération de la

fonction rénale

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Fréquence

indéterminée

Réactions anaphylactiques, nécrolyse

épidermique toxique, angéites nécrosantes

(vasculaires et cutanées), réactions de

type lupus érythémateux disséminé,

aggravation d'un lupus érythémateux

cutané, réaction de photosensibilisation,

rash, urticaire

Affections musculosquelettiques et

systémiques

Fréquence

indéterminée

Faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires

Fréquence

indéterminée

Hypotension orthostatique

Troubles généraux et anomalies au

site d'administration

Fréquence

indéterminée

Fièvre

Affections hépatobiliaires

Fréquence

indéterminée

Ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques

Fréquence

indéterminée

Dépression, troubles du sommeil

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques)

peuvent être majorés lors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM.

Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera

instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des

mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile

dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués

fréquemment. En cas d'hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé

effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une

bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d'hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie)

ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d'un surdosage

sont les nausées et la somnolence.

L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation

concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été

déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, associations; Code ATC:

C09DA04.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est l'association d'un antagoniste des récepteurs de

l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet

antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants

utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque

tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de

synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des

taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La

kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à

risque de pertubation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la

bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d'activation métabolique pour être actif.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas

complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en

augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,

l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion

d'aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie.

L'administration concomitante d'irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à

réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration

orale d'hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à

12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses

thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal

contrôlés par la dose de 300 mg d'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle

diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d'au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg

d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre

13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de

300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.

Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle

systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d'irbesartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction

moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une

hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire

de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise

par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0

mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

RATIOPHARM 150 mg/12,5 mg était de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les

rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 % sous IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM

150 mg/12,5 mg et IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été

prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la

pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de

l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a

entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient

notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de

suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d'un an. Quoique non

spécifiquement étudié avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM, un phénomène de rebond n'a pas

été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.

L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n'a pas été étudié. Des études

épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de

morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est indépendante de l'âge et du sexe. Comme

avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une

réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec

de faibles doses d'hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se

rapproche de celle des patients non noirs.

L'efficacité et la tolérance de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM en traitement initial de

l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique,

randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été

randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe

irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement

augmentées par titration forcée (avant d'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à

irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d'hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et

seulement 2 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient un diabète, 34 % une

hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg)

après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2 %) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90

mmHg à la vallée comparé à 33,2 % des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant

traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5

semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et

irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à

ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de

l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapportée dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans

le groupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des

patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun

des médicaments.

L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation

pour être actifs. Après administration orale de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM, la biodisponibilité

absolue est respectivement de 60-80 % et 50-80 % pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas

la biodisponibilité de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM. Les pics de concentrations plasmatiques

sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec une liaison négligeable aux cellules

sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines

plasmatiques est de 68 %, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A

des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en

est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes

trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20 %) est

observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations

plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu

de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la

femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez

les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n'a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement

posologique n'est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre

5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au

C, 80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante

peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le

métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ont montré que

l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet

négligeable. L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

intraveineuse d'irbésartan marqué au

C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la

radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme

d'irbésartan inchangé.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont

éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait

maternel.

Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les

insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d'élimination de

l'hydrochlorothiazide jusqu'à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez

les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une

insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hydrochlorothiazide

La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats

et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été observé de données toxicologiques ayant

une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/hydrochlorothiazide

dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré

seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n'a été observée):

modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, et une

hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le

système rénine-angiotensine;

une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);

une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez

quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d'irbésartan, de 90 mg/kg/jour d'hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de

l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n'ont pas été observées chez le

macaque;

diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en

association avec l'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de

l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques

de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant une association d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses

toxiques pour la mère. Les effets de l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans

des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que

ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a

affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu'il était administré seul. Ces résultats ont également

été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu'il était administré en association avec

l'hydrochlorothiazide.

Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide. Le

potentiel carcinogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.

Irbésartan

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies cliniquement

appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100

mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,

distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de

créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une

diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une

hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des

doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces

modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires n'apparaît pas avoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la

formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets

n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à

des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n'a été constaté

chez le rat ou le lapin.

Hydrochlorothiazide

Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la

longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son

utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéaryl

fumarate de sodium.

Pelliculage: Opadry II rose 85G84906 contenant alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, lécithine de soja, macrogol,

talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes PVC/PVDC/Aluminium : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon PEHD : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 21, 28, 30, 56, 56x1, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

100 comprimés pelliculés en flacon PEHD avec bouchon PP ou PEBD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GMBH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

416 978-2 ou 34009 416 978 2 1: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 979-9 ou 34009 416 979 9 9: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 980-7 ou 34009 416 980 7 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 981-3 ou 34009 416 981 3 2: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 983-6 ou 34009 416 983 6 1: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 984-2 ou 34009 416 984 2 2: 56 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 985-9 ou 34009 416 985 9 0: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 986-5 ou 34009 416 986 5 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 987-1 ou 34009 416 987 1 2: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

416 988-8 ou 34009 416 988 8 0: 100 comprimés pelliculés en flacon PEHD avec bouchon PP ou PEBD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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