HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

05-11-2019

Ingrédients actifs:
ifosfamide 2000 mg
Disponible depuis:
BAXTER SAS
Code ATC:
L01AA06(L.Antinéoplasiqueetimmunomodulateur).
DCI (Dénomination commune internationale):
ifosfamide 2000 mg
Dosage:
2000 mg
forme pharmaceutique:
Poudre
Composition:
pour un flacon > ifosfamide 2000 mg
Mode d'administration:
intra-artérielle;intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 2000 mg
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I; médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement; prescription hospitalière; prescription rés
Domaine thérapeutique:
Agent alkylant / Moutarde à l'azote
indications thérapeutiques:
AGENT ALKYLANTMOUTARDE A L'AZOTE(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)Ce médicament est un médicament cytotoxique ou médicament anticancéreux. Il fonctionne en tuant les cellules cancéreuses, ce qui est appelé « chimiothérapie ».Il est indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est souvent utilisé avec d’autres médicaments anticancéreux ou de la radiothérapie.
Descriptif du produit:
558 434-2 ou 34009 558 434 2 9 - 1 flacon(s) en verre de 2000 mg - Déclaration de commercialisation:19/11/1995;558 435-9 ou 34009 558 435 9 7 - 5 flacon(s) en verre de 2000 mg - Déclaration d'arrêt de commercialisation:31/12/2003;558 436-5 ou 34009 558 436 5 8 - 10 flacon(s) en verre de 2000 mg - Déclaration de commercialisation non communiquée:;558 437-1 ou 34009 558 437 1 9 - 20 flacon(s) en verre de 2000 mg - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 4 1 - 1 flacon(s) en verre de 2000 mg avec suremballage - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 5 8 - 5 flacon(s) en verre de 2000 mg avec suremballage - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 6 5 - 10 flacon(s) en verre de 2000 mg avec suremballage - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 7 2 - 20 flacon(s) en verre de 2000 mg avec suremballage - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
69622218
Date de l'autorisation:
1994-05-25

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 05/11/2019

Dénomination du médicament

HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

Ifosfamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi

à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ?

3. Comment utiliser HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

AGENT ALKYLANT

MOUTARDE A L'AZOTE

(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)

Ce médicament est un médicament cytotoxique ou médicament anticancéreux. Il fonctionne en tuant les cellules

cancéreuses, ce qui est appelé « chimiothérapie ».

Il est indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est souvent utilisé avec d’autres médicaments

anticancéreux ou de la radiothérapie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage

parentéral ?

N’utilisez jamais HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral :

si vous êtes allergique (hypersensible) à l'ifosfamide, Une réaction allergique peut inclure un essoufflement, une respiration

sifflante, une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement du visage et des lèvres.

si vous devez recevoir une vaccination par vaccin vivant atténué (et ce jusqu’à 6 mois après l’arrêt d’HOLOXAN).,

si vos reins ne fonctionnent pas bien (insuffisance rénale sévère),

si vous souffrez d'une infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, d'une

inflammation de la vessie avec saignements (cystite hémorragique) ou d'une diminution de la tonicité de la vessie (atonie

vésicale), ou d'un blocage des voies urinaires (obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires),

si vous allaitez,

si votre moelle osseuse ne fonctionne pas bien (insuffisance médullaire sévère, trouble sévère de la production des cellules

souches sanguines) ou pas du tout (hypoplasie).

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Avant de débuter le traitement, votre médecin sera amené à pratiquer certains examens sanguins. Une surveillance

régulière du bilan sanguin est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) et à des intervalles

réguliers adaptés.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire certains médicaments pour prévenir ou guérir certains effets indésirables

de Holoxan.

Vous devez prévenir votre médecin :

Si vous recevez déjà ou avez récemment reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie.

Si vous avez du diabète.

Si vous avez des problèmes de foie ou de reins. Votre médecin vérifiera le fonctionnement de votre foie et de vos reins en

effectuant une analyse de sang.

Si vos glandes surrénales ont été enlevées.

Si vous avez des problèmes cardiaques ou avez subi une radiothérapie au niveau de votre cœur.

La prise de ce médicament doit ÊTRE ÉVITÉE avec olaparib, phénytoïne et fosphénytoïne (voir Autres médicaments et

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable)

Faites attention avec HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

HOLOXAN peut avoir des effets sur votre sang et votre système immunitaire.

Les cellules sanguines sont fabriquées dans la moelle osseuse. Trois types de cellules sanguines sont fabriqués :

Les globules rouges, qui transportent l'oxygène à travers votre corps

Les globules blancs, qui combattent l'infection, et

Les plaquettes, qui aident votre sang à coaguler.

Après avoir pris HOLOXAN, votre numération sanguine des trois types de cellules diminuera. Ceci est un effet secondaire

inévitable d’HOLOXAN. Votre numération sanguine atteindra son niveau le plus bas environ 5 à 10 jours après le début de

votre traitement par HOLOXAN et restera basse jusqu'à quelques jours après la fin du traitement. La plupart des patients

retrouvent une numération sanguine normale dans les 21 à 28 jours. Si vous avez eu beaucoup de chimiothérapie dans le

passé, le retour à la normale peut prendre un peu plus longtemps.

Vous pouvez être plus susceptible de contracter des infections lorsque votre numération sanguine diminue. Essayez d'éviter

tout contact étroit avec des personnes qui toussent, ont un rhume ou d'autres infections.

Votre médecin vérifiera que le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes est suffisamment élevé

avant et pendant votre traitement par HOLOXAN.

HOLOXAN peut affecter la cicatrisation des plaies. Gardez les cicatrices propres et sèches et vérifiez qu'elles guérissent

normalement.

Il est important de garder vos gencives en bonne santé, car des ulcères de la bouche et des infections peuvent survenir.

Demandez conseil à votre médecin en cas de doute.

HOLOXAN peut endommager la muqueuse de la vessie et provoquer des saignements dans l’urine. Votre médecin sait que

cela peut arriver et, si nécessaire, il vous administrera un médicament appelé UROMITEXAN (Mesna) qui protégera votre

vessie.

UROMITEXAN (Mesna) peut vous être administré en une courte injection, ou mélangé à la solution pour perfusion avec

HOLOXAN, ou en comprimés. Vous trouverez plus d’informations sur UROMITEXAN (Mesna) dans la notice d’information

patient d’UROMITEXAN en comprimés ou injectable.

La plupart des personnes recevant HOLOXAN avec UROMITEXAN (Mesna) ne développent pas de problème de vessie,

mais votre médecin pourra vous demander de vérifier la présence de sang dans votre urine à l’aide d’une « bandelette

réactive » ou d’un microscope. Si vous remarquez que vous avez du sang dans les urines, vous devez en informer

immédiatement votre médecin.

HOLOXAN peut endommager vos reins et les empêcher de fonctionner correctement. Cela risque davantage de se produire

si vous n'avez qu'un seul rein ou si vos reins sont déjà endommagés. Ceci est souvent temporaire et ils reviennent à la

normale une fois le traitement par HOLOXAN arrêté. Parfois, les dommages sont permanents et plus graves.

Votre médecin vérifiera les résultats de votre test à la recherche de lésions rénales.

Les médicaments anticancéreux et la radiothérapie peuvent augmenter le risque de développer d’autres cancers ; Cela peut

prendre plusieurs années après l’arrêt de votre traitement.

HOLOXAN peut endommager votre cœur ou affecter son rythme de battement. Cela augmente avec des doses plus

élevées d'HOLOXAN, si vous êtes traité par radiothérapie ou par un autre médicament de chimiothérapie ou si vous êtes

une personne âgée. Votre médecin surveillera étroitement votre cœur pendant le traitement.

HOLOXAN peut provoquer une inflammation ou la formation de tissus cicatriciels dans les poumons. Cela peut se produire

plus de six mois après votre traitement. Si vous commencez à avoir des difficultés à respirer, informez-en immédiatement

votre médecin.

HOLOXAN peut avoir des effets néfastes sur votre foie. Si vous avez un gain de poids soudain, des douleurs au foie et une

jaunisse, informez-en immédiatement votre médecin.

La perte de cheveux ou la calvitie peuvent survenir. Vos cheveux devraient repousser normalement, même s'ils peuvent

avoir une texture ou une couleur différentes.

HOLOXAN peut vous rendre malade ou sentir malade. Cela peut durer environ 24 heures après la prise d'HOLOXAN. Vous

aurez peut-être besoin de médicaments pour cesser d'être malade ou de vous sentir malade. Parlez-en à votre médecin.

En cas de doute ne pas hésiter à demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

AFIN D’EVITER D’EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, VEUILLEZ INDIQUER A

VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN SI VOUS PRENEZ OU AVEZ PRIS RECEMMENT UN AUTRE

MEDICAMENT, MEME S’IL S’AGIT D’UN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE.

De même, avant toute nouvelle prescription de médicament, vous devez informer votre médecin que vous êtes traité par

Holoxan.

Cette information est très importante, car la prise de certains médicaments en même temps que Holoxan peut renforcer ou

diminuer leurs effets, et entraîner parfois de graves problèmes médicaux.

En particulier veuillez leur dire si vous avez pris les médicaments suivants :

Olaparib

Phenytoïne ou fosphénytoïne

HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Ne tombez pas enceinte pendant que vous prenez HOLOXAN. En effet, cela peut provoquer une fausse couche ou nuire au

bébé à naître. Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous

essayez de devenir enceinte. Les hommes ou les femmes ne doivent pas essayer d'avoir un enfant pendant le traitement ou

au moins 6 à 12 mois après le traitement. Vous devez utiliser un contraceptif efficace. Demandez conseil à votre médecin.

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d’aménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il

peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovules.

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement est contre-indiqué.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de

somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ?

Posologie

La posologie d’HOLOXAN dépend :

De type de maladie que vous avez

De votre corpulence (une combinaison de votre taille et de votre poids)

De votre état de santé général

Des autres médicaments anticancéreux que vous recevez ou si vous suivez une radiothérapie.

Respecter la prescription de votre médecin.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux ou de la radiothérapie à des

doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose

totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les

3 à 4 semaines.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties

sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion

(soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer

systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral que vous n’auriez dû

Il est peu probable que vous receviez plus HOLOXAN que vous n'auriez dû, car il vous sera administré par une personne

formée et qualifiée. L’injection sera immédiatement arrêtée si une quantité trop importante d’HOLOXAN était donnée.

Si vous oubliez d’utiliser HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :

Si vous attrapez des ecchymoses sans vous cogner ou mettez du temps pour arrêter les saignements ou si vous saignez du

nez ou des gencives. Cela peut indiquer que le taux de plaquettes dans votre sang est trop bas.

Si votre nombre de globules blancs diminue, votre médecin le vérifiera pendant votre traitement. Cela ne provoquera aucun

signe, mais vous aurez plus de risques de contracter des infections. Si vous pensez avoir une infection (température élevée,

froid et frissons, chaleur et transpiration, ou tout signe d'infection tel qu'une toux ou une sensation de picotement au

passage de l'eau), vous aurez peut-être besoin d'antibiotiques pour combattre les infections parce que votre numération

sanguine est inférieure à la normale.

Si vous êtes très pâle, léthargique et fatigué. Cela peut être un signe de faible nombre de globules rouges (anémie).

Habituellement, aucun traitement n'est nécessaire, votre corps finira par remplacer les globules rouges. Si vous êtes très

anémique, vous aurez peut-être besoin d'une transfusion sanguine.

Si vous avez du sang dans votre urine, une douleur en urinant ou une baisse du flot urinaire.

Si vous avez des problèmes mentaux. Chez certaines personnes, HOLOXAN peut avoir un effet sur le cerveau. Parfois, les

personnes sous HOLOXAN ne réalisent pas qu’elles ont été touchées mais des amis et des membres de leur famille

peuvent remarquer un changement. Si vous ou votre entourage remarquez l'un des effets indésirables suivants, votre

médecin arrêtera votre traitement par HOLOXAN :

Confusion

Somnolence

Désorientation

Agitation

Dépression

Hallucinations

Spasmes musculaires aux bras ou aux jambes.

Discours rapide

Répétition des mots

Devenir maladroit

Être fixé sur une tâche

Agressivité

Crises (convulsions)

Perte de conscience

Ces effets secondaires peuvent être accompagnés d'une fièvre ou de battements cardiaques rapides.

Les autres effets secondaires possibles peuvent être :

Système immunitaire et infections

Des réactions allergiques dont les signes sont essoufflement, respiration sifflante, éruption cutanée, démangeaisons ou

gonflement du visage et des lèvres (hypersensibilité). Des réactions allergiques sévères peuvent entraîner des difficultés

respiratoires ou un choc, pouvant entraîner la mort (choc anaphylactique, réaction anaphylactique / anaphylactoïde)

Réduction de l'efficacité de votre système immunitaire (immunosuppression).

Augmentation du risque et de la gravité des infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires ou parasitaires due à

l'effet de HOLOXAN sur votre système immunitaire

Réactivation d'infections que vous avez eues auparavant (infections latentes)

Infection grave se propageant dans le sang pouvant entraîner une chute dangereuse de la pression artérielle pouvant

éventuellement être fatale (sepsis, choc).

Les cancers

Tumeurs secondaires dans diverses parties du corps, souvent dans la région de la vessie

Cancer de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique)

Cancer de votre sang (leucémie)

Cancer du système lymphatique (lymphome non hodgkinien)

Sang et système lymphatique

Diminution de l'activité de votre moelle osseuse (myélosuppression).

Cela peut entraîner une diminution du nombre de cellules dans votre sang :

Les globules blancs, qui combattent l’infection (leucopénie, agranulocytose, granulocytopénie, lymphopénie, neutropénie).

Cela peut être associé à de la fièvre (neutropénie fébrile)

Plaquettes, qui aident votre caillot sanguin (thrombocytopénie)

Les globules rouges, qui transportent l'oxygène à travers le corps (anémie), Cela peut être associé à une diminution de leur

capacité à transporter de l'oxygène (diminution de l'hémoglobine)

Les globules rouges, globules blancs et plaquettes en même temps (pancytopénie)

Formation de petits caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins, perturbant la circulation sanguine normale à travers

votre corps (coagulation intravasculaire disséminée)

Syndrome hémolytique et urémique - une maladie qui provoque une dégradation anormale des globules rouges, une

diminution du nombre de plaquettes dans le sang et une insuffisance rénale.

Système endocrinien

Gonflement du cerveau dû à une trop grande quantité d'eau dans votre sang (intoxication hydrique) dont les signes

peuvent être des maux de tête, des changements de personnalité ou de comportement, une confusion, une somnolence

Augmentation de la libération d'hormone antidiurétique par l'hypophyse. Cela affecte les reins, ce qui entraîne une faible

concentration de sodium dans le sang (hyponatrémie) et une rétention d'eau.

Métabolisme et nutrition

Perte ou diminution de l'appétit (anorexie)

Modifications de votre métabolisme causées par la dégradation des cellules cancéreuses mourantes (syndrome de lyse

tumorale)

Augmentation de l'acidité des fluides corporels (acidose métabolique)

Faibles taux sanguins de potassium pouvant entraîner des rythmes cardiaques anormaux, une constipation, une fatigue,

une faiblesse ou des spasmes musculaires, une dépression, une psychose, un délire, une confusion ou des hallucinations

(hypokaliémie).

Faibles taux sanguins de calcium pouvant provoquer des crampes et des contractions musculaires, des battements de

cœur irréguliers, des réflexes hyperactifs, des sensations de brûlure ou de picotement dans les mains et les pieds

(hypocalémie).

Faibles taux sanguins de phosphate pouvant provoquer des douleurs osseuses, de la confusion et une faiblesse

musculaire (hypophosphatémie)

Taux élevé de sucre dans le sang pouvant causer soif, fatigue et irritabilité (hyperglycémie)

Soif excessive accompagnée également d'un apport hydrique excessif (polydipsie).

Système digestif

Se sentir malade et l’être (nausée, vomissement).

Diarrhée

Inflammation de la muqueuse de la bouche, y compris ulcères (stomatite)

Inflammation de l'intestin pouvant entraîner des saignements (entérite, inflammation du caecum, entérocolite hémorragique)

Inflammation causant des douleurs abdominales ou une diarrhée (colite)

Saignements dans l'estomac ou les intestins (hémorragie gastro-intestinale)

Douleurs sévères au ventre et au dos (inflammation du pancréas).

Constipation

Système nerveux

Un trouble des nerfs pouvant provoquer une faiblesse, des picotements ou un engourdissement (neuropathie périphérique).

Cela pourrait être dans plus d'un ensemble de nerfs (polyneuropathie)

Difficultés à contrôler ou à coordonner les muscles que vous utilisez lorsque vous parlez, ou une faiblesse de ces muscles

(dysarthrie)

Crises (convulsions)

Un syndrome appelé Status epilepticus (convulsif et non convulsif) défini comme une crise continue et permanente d'une

durée supérieure à 5 minutes, ou des crises récurrentes sans reprise de conscience entre les crises pendant plus de 5

minutes.

Un syndrome appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, qui peut provoquer un gonflement du

cerveau, des maux de tête, de la confusion, des convulsions et une perte de la vue

Effets sur le cerveau (encéphalopathie), dont les signes peuvent être des problèmes de pensée ou de concentration, une

vigilance réduite, des changements de la personnalité, une fatigue, des convulsions, des contractions musculaires et

tremblements

Vertiges

Troubles du mouvement et troubles de la marche

Effets sur la moelle épinière (myélopathie) pouvant provoquer un engourdissement, une faiblesse et des fourmillements

dans les mains, une perte de la motricité

Douleur des nerfs, qui peut aussi ressembler à une sensation de brûlure ou de douleur intense (névralgie)

Picotements ou engourdissements, souvent aux mains ou aux pieds (paresthésie)

Altération de votre sens du toucher (dysesthésie) ou perte de sensation (hypoesthésie)

Altération de votre sens du goût (dysgueusie) ou perte de goût (hypogeusie)

Incapacité à contrôler les mouvements de l'intestin (incontinence fécale).

Yeux et oreilles

Flou, réduction ou perte de la vue

Inflammation de l'œil (conjonctivite)

Surdité ou déficience auditive

Bourdonnement dans les oreilles (acouphènes).

Cœur et circulation

Changements dans votre rythme cardiaque (arythmie) qui peuvent être perceptibles (palpitations) :

Rythme cardiaque irrégulier (fibrillation)

Battements de cœur plus rapides (tachycardie), pouvant mettre la vie en danger (Tachycardie ventriculaire)

Rythme cardiaque plus lent (bradycardie)

Crise cardiaque (infarctus du myocarde)

Diminution de la capacité de votre cœur à envoyer suffisamment de sang dans votre corps pouvant constituer un danger de

mort (choc cardiogénique, insuffisance ou arrêt cardiaque)

Maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie)

Inflammation des tissus dans ou autour de votre cœur (myocardite, péricardite)

Accumulation de liquide dans la poche autour de votre cœur (épanchement péricardique). L'augmentation de la pression

de ce fluide peut empêcher le cœur de se remplir correctement (tamponnement cardiaque)

Tracé cardiaque de l’ECG anormal (électrocardiogramme à QT prolongé).

Caillot sanguin dans les poumons qui provoque une douleur thoracique et un essoufflement (embolie pulmonaire)

Caillot sanguin, généralement dans une jambe, qui provoque une douleur, un gonflement ou une rougeur (thrombose

veineuse)

Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite)

Tension artérielle basse ou élevée (hypotension, hypertension)

Rougeur de la peau (rougeur)

Poumons

Diminution potentiellement mortelle de la capacité de vos poumons à transférer de l'oxygène dans votre sang (insuffisance

respiratoire)

Maladies provoquant une inflammation des poumons pouvant causer un essoufflement, une toux et une élévation de la

température ou une fibrose des poumons (pneumonite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique)

Fibrose des poumons provoquant un essoufflement (fibrose pulmonaire)

Liquide dans ou autour des poumons (œdème pulmonaire, épanchement pleural)

Augmentation de la pression artérielle dans les poumons, ce qui peut provoquer un essoufflement, une fatigue, une toux,

une angine de poitrine, un évanouissement, un œdème périphérique (hypertension pulmonaire)

Difficulté à respirer ou respiration sifflante (bronchospasme)

Essoufflement (dyspnée)

Diminution des niveaux d'oxygène dans votre corps (hypoxie)

Toux

Foie

Accumulation de toxines dans le corps en raison d'une insuffisance hépatique (hépatotoxicité).

Insuffisance hépatique

Blocage des petites veines de votre foie (maladie veino-occlusive du foie) pouvant provoquer une prise de poids, une

augmentation de la taille du foie, des douleurs et une jaunisse

Réduction de l'apport sanguin ou blocage de la veine porte du foie (thrombose de la veine porte)

Maladies provoquant une inflammation du foie pouvant provoquer une jaunisse, une perte de poids et un malaise (hépatite)

Perturbation de la formation de bile par le foie qui peut causer des démangeaisons, une jaunisse, des selles pâles, une

urine foncée (cholestase)

Augmentation du taux de certaines protéines produites par votre foie, appelées enzymes. Votre médecin effectuera des

tests sanguins pour les contrôler.

Peau et tissus sous-cutanés

Perte de cheveux (alopécie).

Éruption cutanée ou réaction de la peau consistant en de petites bosses rondes et surélevées qui ont des bords clairs

(éruption cutanée papuleuse)

Inflammation de cette peau pouvant provoquer des éruptions cutanées, des cloques, des démangeaisons, des plaies, un

suintement et des cicatrices (dermatite)

Maladies mettant la vie en danger qui provoquent une éruption cutanée, des ulcères, des maux de gorge, de la fièvre, une

conjonctivite, une séparation des couches de la peau (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson)

Gonflement, engourdissement, nodules rouges et desquamation de la peau sur les mains et les pieds (syndrome

d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)

Rougeur et formation de cloques sur la peau, apparaissant des mois ou des années après le traitement (Dermatite

résurgente due aux radiations)

Eruption cutanée dans laquelle les lésions sont plates et de moins de 1 cm de diamètre éruption maculaire)

Démangeaisons (prurit)

Démangeaisons, éruption rouge pouvant se développer dans les plaies (érythème)

Changements de couleur de vos ongles et de votre peau.

Séparation du lit de l'ongle pouvant provoquer la chute des ongles

Gonflement du visage

Transpiration excessive (hyperhidrose)

Tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Dégradation musculaire anormale pouvant entraîner des problèmes rénaux (rhabdomyolyse)

Ramollissement des os pouvant provoquer une douleur osseuse sévère, douleur causée par une légère fissure dans la

colonne vertébrale, des fractures partielles ou complètes et des faiblesses musculaires (ostéomalacie, rachitisme)

Retard de croissance

Douleurs musculaires (myalgies) ou articulaires (arthralgies).

Sensation de malaise dans les membres supérieurs ou inférieurs (douleur dans les membres)

Spasmes musculaires

Rein et Vessie

Inflammation de la muqueuse de la vessie provoquant des douleurs, des saignements, présence de sang dans les urines,

débit urinaire réduit (cystite hémorragique)

Sang dans les urines (hématurie)

Diminution potentiellement mortelle de la capacité de votre rein éliminer adéquatement les toxines et les déchets du sang

(dysfonctionnement rénal)

Modifications de la structure de vos reins qui les empêchent de fonctionner correctement (atteinte structurelle rénale)

Dysfonctionnement rénal provoquant une production excessive d'urine et une soif excessive, entraînant des déficits en eau,

en calcium, en potassium, en magnésium et en d'autres substances dans l'organisme (syndrome de Fanconi)

Glucose dans les urines (diabète insipide néphrogénique)

Dysfonctionnement rénal donnant à l'urine une couleur opaque ou trouble (phosphaturie)

Dysfonctionnement rénal entraînant une augmentation du nombre total d'acides aminés dans l'urine (aminoacidurie). Votre

médecin vous demandera de faire des tests d'urine pour les détecter.

Affection généralement définie comme une production ou un passage excessif ou anormalement élevé d'urine (polyurie)

Incapacité répétée à contrôler la miction (énurésie)

Sensation d'urine résiduelle

Insuffisance rénale

Grossesse et Fertilité

Infertilité. Production de sperme chez les hommes et production d'ovules chez les femmes pouvant être réduite ou arrêtée.

Dans certains cas, cela peut être permanent.

Perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans (insuffisance ovarienne, ménopause prématurée)

Absence de règles (aménorrhée) ou absence d'ovulation (trouble de l'ovulation)

Absence de niveau mesurable de spermatozoïdes dans le sperme masculin (azoospermie) ou nombre inférieur de

spermatozoïdes dans l'éjaculat du mâle (oligospermie)

Diminution de l'hormone œstrogène dans le sang

Augmentation de l'hormone gonadotrophine dans le sang

L'utilisation chez les jeunes patients peut entraîner certaines altérations de la fertilité future.

Troubles congénitaux, familiaux et génétique

Réduction de la croissance, malformation ou mort du fœtus dans l'utérus

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Inflammation d'une veine, généralement dans les jambes (phlébite)

Développement d’une fièvre, généralement en conjonction avec des signes d'infection (fièvre neutropénique)

Fatigue

Sentiment d'inconfort général (malaise)

Défaillance de plusieurs organes mettant la vie en danger

Détérioration physique générale

Apparition de changements cutanés et d'irritation au site d'injection ou de perfusion

Douleur à la poitrine

Gonflement

Inflammation des tissus de vos cavités corporelles (inflammation des muqueuses).

Symptômes pseudo-grippaux tels que maux de tête, fièvre, frissons, douleur articulaire et musculaire, faiblesse, fatigue

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également

déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:

www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Après dilution dans le milieu de perfusion: 48 heures

A conserver à une température inférieure à 25° C.

Pendant le transport et le stockage de l'HOLOXAN, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison

d'une température trop élevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération: l'ifosfamide apparaît sous forme

d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou

d'une phase continue).

Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

La substance active est:

Ifosfamide ........................................................................................................................ 2 000 mg

Pour un flacon de poudre.

Les autres composants sont: sans objet.

Qu’est-ce que HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour usage parentéral. Boîte de 1, 5, 10 ou 20 flacon(s).

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de

protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente

la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Fabricant

BAXTER ONCOLOGY GmbH

Kantstrasse 2

33790 HALLE / WESTFALEN

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

A l'attention du personnel soignant:

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions

permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour

le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

préparer la solution sur un champ de travail,

arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un

conteneur réservé à cet effet,

détruire les déchets toxiques,

manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Lire le document complet

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ifosfamide......................................................................................................................... 2 000 mg

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour usage parentéral

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte

Lymphomes non hodgkiniens

Cancer de l'ovaire en rechute

Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules

Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,

Cancer du col utérin métastatique

Cancer du sein métastatique

Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique

Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant l’expérience de l’utilisation de ce médicament.

Posologie

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de

l’indication thérapeutique, du schéma de l’association médicamenteuse, de l’état de santé général et de la fonction

organique du patient et des résultats de laboratoire.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3

g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10

g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les

3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

Population pédiatrique :

Chez les enfants, la dose et le mode d’administration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la

tumeur, de l’état général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon qu’une radiothérapie ou une

chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors

d’essais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Patients présentant une atteinte rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas d’insuffisance rénale sévère, une diminution de

l’excrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de l’ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut

entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la

détermination de la dose chez ces patients.

HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre

l’administration d’HOLOXAN et la dialyse doit être respecté.

Patients présentant une atteinte hépatique :

Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l’activation d’HOLOXAN. Cela

pourrait réduire l’efficacité du traitement par HOLOXAN. Des taux sériques faibles d’albumine et une déficience hépatique

sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. La déficience hépatique pourrait accroître la

formation d’un métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou d’y contribuer, ainsi que de contribuer à la

néphrotoxicité.

Chez les patients souffrant déjà d’une insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et

l’interprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.

Patients âgés :

De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue

de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements

médicamenteux.

Mode d’administration

HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite

hémorragique (voir rubrique 4.8).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées

pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique 4.4).

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il

sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties

sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion

(soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer

systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur

avant l’administration.

Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et

entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement

et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit

de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la

manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage

unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les

vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation

des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet

contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24

mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :

Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

Insuffisance rénale sévère.

Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante,

atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.

Allaitement.

Insuffisance médullaire sévère.

En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu’à six mois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique

4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

HOLOXAN sera administré aux patients faisant l’objet d’une surveillance attentive sous la supervision d’un médecin

expérimenté dans l’usage des cytostatiques.

Les précautions d’usage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le

manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées

sévères nécessite l’arrêt immédiat de l’injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses

immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression

associée à HOLOXAN.

Il faut s’attendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà

reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou

une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).

Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant

l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance

de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les

colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.

Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée par rapport

à l’administration fractionnée.

Jusqu’à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de

plaquettes et la valeur de l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à

intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée

après l’administration d’HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après

l’administration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.

La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des

intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée

jusqu’à normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, l’ifosfamide ne doit pas être

administré jusqu’à ce que la valeur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au-dessus de

100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée.

L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Affections du système immunitaire

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN

sont les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un

choc septique ont également été rapportés.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée

pour différentes infections virales.

Affections rénales et urinaires

HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une

surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et

d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les

sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro-

et/ou néphrotoxicité.

Effets néphrotoxiques

Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et

tubulaires) à la suite de l’administration d’HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale préexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de

facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par

des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la

fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de

la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée

ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides,

recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les

corriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant

le traitement et à distance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si

l’ifosfamide est poursuivi.

Le développement d’un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a

été rapporté avec HOLOXAN.

Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l’arrêt du

traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une

période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :

Fortes doses cumulées d’HOLOXAN,

Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),

Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),

Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),

Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie

rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Vessie

Effets urothéliaux

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de Mesna et d'assurer une hydratation

suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN

Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec l’administration de doses uniques élevées par

rapport à l’administration fractionnée.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration d’une dose unique d’HOLOXAN.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées

pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

L’HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d’infections

actives des voies urinaires.

L’irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite

hémorragique.

Affections psychiatriques / Affections du système nerveux

Une surveillance régulière des patients présentant des métastases cérébrales et/ou des symptômes cérébraux doit être

effectuée.

Le risque d’effets toxiques de l’ifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En

cas de développement d’une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté. La possibilité de réintroduire

l’Ifosfamide doit être déterminée après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques pour chaque patient.

Affections cardiaques

Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement d’effets

cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une

radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels qu’un traitement adjuvant par anthracyclines,

et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement

contrôlés. La prudence s’impose lors de l’administration d’HOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de

cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :

Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire,

tachycardie ventriculaire sans pouls

Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de l’onde T

Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension

Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Affections respiratoires

Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de

pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.

Affections gastro-intestinales

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être

administré en prophylaxie.

Maladie veino-occlusive du foie

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d’HOLOXAN et est aussi une complication

connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Malignités secondaires

Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs

secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêt de la

chimiothérapie.

Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.

On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la

classe des oxazaphosphorines.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de l’ifosfamide (voir rubrique 4.6) :

Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et

1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.

Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant

l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui

peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des

gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.

Altération de la cicatrisation

HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.

Administration paraveineuse

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solution d’HOLOXAN, l’administration doit être stoppée

immédiatement, et la solution doit être aspirée à l’aide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le

protocole standard en cas d’extravasation d’anticancéreux.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne le

phénobarbital (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle

association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les

organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la

ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques

Associations contre-indiquées

Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (

VVA) est

contre-indiquée pendant et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou

bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme

hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction

entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.

Associations à prendre en compte

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques

Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques à l'ifosfamide

Associations déconseillées

Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le

phénobarbital.

Associations à prendre en compte

Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.

Aprepitant

Risque d’augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide.

Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5

heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

4.6. Contraception, Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer :

Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement

et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)

Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du

traitement (Voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez l’animal ont montré que l’ifosfamide possède des effets embryotoxique et tératogène (anomalies

du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et

lapin).

Les données d’exposition au cours de la grossesse avec l’ifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque

malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas d’oligoamnios ou d’anamnios, de retards de

croissance et d’atteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un

effet foetotoxique de l’ifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, l’ifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques

possibles d’effets délétères sur l’embryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant

au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d’informer la patiente des effets que peut engendrer

le traitement sur le fœtus.

En cas d’exposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux

central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas d’exposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance fœtale

et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.

Allaitement

Il n’y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets

indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement

(voir rubrique 4.3).

Une reprise de

l’allaitement pourra être envisagée 1 semaine après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) L’ifosfamide peut entraîner des

effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou

définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes et les moyens de les

préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de

somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicités dose-limite sont la myélosuppression et

l’urotoxicité. Un uroprotecteur comme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peut

significativement réduire l’incidence des hématuries, spécialement de la macro-hématurie, associée avec une cystite

hémorragique. La leucopénie, lorsqu’elle se produit, est habituellement légère à modérée. D’autres effets indésirables

significatifs incluent l’alopécie, la nausée, les vomissements et la toxicité du système nerveux central.

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l’expérience clinique

accumulée avec l’administration fractionnée d’HOLOXAN en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m

par cycle.

La fréquence des effets indésirables est basée sur l’échelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 - < 1/10),

peu fréquent (≥ 1/1,000 - < 1/100), rare (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions

indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance).

Classe de systèmes

d’organes

Réaction indésirable

Catégorie de

fréquence

INFECTIONS ET

INFESTATIONS

Infection

Fréquent

Pneumonie

Indéterminée

État septique (choc septique)

Indéterminée

TUMEURS BÉNIGNES,

MALIGNES ET NON

PRÉCISÉES (INCL.

KYSTES ET POLYPES)

Tumeurs secondaires

Indéterminée

Carcinome des voies urinaires

Indéterminée

Syndrome myélodysplasique

Indéterminée

Leucémie aiguë

Indéterminée

Leucémie lymphocytaire aiguë

Indéterminée

Lymphome (lymphome non-

hodgkinien)

Indéterminée

Sarcomes

Indéterminée

Carcinome des cellules rénales

Indéterminée

Cancer de la thyroïde

Indéterminée

Progressions de tumeurs malignes

sous-jacentes

Indéterminée

AFFECTIONS

HÉMATOLOGIQUES ET

DU SYSTÈME

LYMPHATIQUE

Leukopénie

(tout type)

Très fréquent

Thrombocytopénie

(tout type)

Très fréquent

Anémie

Très fréquent

Hématotoxicité

Indéterminée

Myélosuppression

Indéterminée

Agranulocytose

Indéterminée

Aplasie de la moelle osseuse fébrile

Indéterminée

Coagulation intravasculaire

disséminée

Indéterminée

Syndrome hémolytique urémique

Indéterminée

Anémie hémolytique

Indéterminée

Anémie néonatale

Indéterminée

Méthémoglobinémie

Indéterminée

AFFECTIONS DU

SYSTÈME IMMUNITAIRE

Angioedème

Indéterminée

Réaction anaphylactique,

Indéterminée

Immunosuppression

Indéterminée

Urticaire

Indéterminée

Réaction d’hypersensibilité

Indéterminée

AFFECTIONS

ENDOCRINIENNES

Syndrome de sécrétion d’hormone

antidiurétique inappropriée (SIADH)

Indéterminée

TROUBLES DU

MÉTABOLISME ET DE LA

NUTRITION

Appétit diminué

Fréquent

Syndrome de lyse tumorale

Indéterminée

Acidose métabolique

Indéterminée

Hypokaliémie

Indéterminée

Hypocalcémie

Indéterminée

Hypophosphatémie

Indéterminée

Hyperglycémie

Indéterminée

Polydipsie

Indéterminée

AFFECTIONS

PSYCHIATRIQUES

Crise de panique

Indéterminée

Catatonie

Indéterminée

Manie

Indéterminée

Paranoïa

Indéterminée

Trouble délirant,

Indéterminée

Délire

Indéterminée

Bradyphrénie

Indéterminée

Mutisme

Indéterminée

Modification de l’état mental

Indéterminée

Echolalie

Indéterminée

Logorrhée

Indéterminée

Persévération

Indéterminée

Amnésie

Indéterminée

AFFECTIONS DU

SYSTÈME NERVEUX

Neurotoxicité

Indéterminée

Toxicité du système nerveux central

Indéterminée

Neuropathie périphérique

Indéterminée

Dysarthrie

Indéterminée

Convulsion

Indéterminée

État de mal épileptique (convulsif et

non-convulsif)

Indéterminée

Syndrome de leucoencéphalopathie

postérieure réversible

Indéterminée

Leucoencéphalopathie

Indéterminée

Trouble extrapyramidal

Indéterminée

Astérixis

Indéterminée

Troubles des mouvements

Indéterminée

Polyneuropathie

Indéterminée

Dysesthésie

Indéterminée

Hypoesthésie

Indéterminée

Paresthésie

Indéterminée

Névralgie

Indéterminée

Troubles de la marche

Indéterminée

Incontinence fécale

Indéterminée

AFFECTIONS OCULAIRES

Vision trouble

Indéterminée

Défauts visuels

Indéterminée

Conjonctivite

Indéterminée

Irritation oculaire

Indéterminée

AFFECTIONS DE

L’OREILLE ET DU

LABYRINTHE

Surdité

Indéterminée

Hypo-acousie

Indéterminée

Vertiges

Indéterminée

Acouphènes

Indéterminée

AFFECTIONS

CARDIAQUES

Cardiotoxicité

Peu fréquent

Arythmie

Indéterminée

Arythmie ventriculaire

Indéterminée

Fibrillation ventriculaire

Indéterminée

Tachycardie ventriculaire

Indéterminée

Extrasystoles ventriculaire

Indéterminée

Arythmie supraventriculaire

Indéterminée

Fibrillation auriculaire

Indéterminée

Flutter auriculaire

Indéterminée

Extrasystoles supraventriculaires

Indéterminée

Contractions auriculaires

prématurées

Indéterminée

Bradycardie

Indéterminée

Arrêt cardiaque

Indéterminée

Infarctus du myocarde

Indéterminée

Choc cardiogénique

Indéterminée

Défaillance cardiaque

Indéterminée

Bloc de branche gauche

Indéterminée

Bloc de branche droit

Indéterminée

Épanchement péricardique

Indéterminée

Hémorragie myocardique

Indéterminée

Angine de poitrine

Indéterminée

Défaillance ventriculaire gauche

Indéterminée

Cardiomyopathie

Indéterminée

Cardiomyopathie congestive

Indéterminée

Myocardite

Indéterminée

Péricardite

Indéterminée

Dépression myocardique

Indéterminée

Palpitations

Indéterminée

Fraction d’éjection diminuée

Indéterminée

Segment ST anormal à

l’électrocardiogramme

Indéterminée

Onde T inversée à

l’électrocardiogramme

Indéterminée

Complexe QRS anormal à

l’électrocardiogramme

Indéterminée

AFFECTIONS

VASCULAIRES

Hypotension

Peu fréquent

Embolie pulmonaire

Indéterminée

Thrombose veineuse profonde

Indéterminée

Fuite capillaire

Indéterminée

Vasculite

Indéterminée

Hypertension

Indéterminée

Bouffée congestive

Indéterminée

Pression artérielle diminuée

Indéterminée

AFFECTIONS

RESPIRATOIRES,

THORACIQUES ET

MÉDIASTINALES

Défaillance respiratoire

Indéterminée

Syndrome de détresse respiratoire

aiguë

Indéterminée

Hypertension pulmonaire

Indéterminée

Pneumopathie interstitielle diffuse

(sous forme de fibrose pulmonaire)

Indéterminée

Alvéolite allergique,

Indéterminée

Pneumonie interstitielle

Indéterminée

Pneumonite

Indéterminée

Œdème pulmonaire

Indéterminée

Épanchement pleural

Indéterminée

Bronchospasme

Indéterminée

Dyspnée

Indéterminée

Hypoxie

Indéterminée

Toux

Indéterminée

AFFECTIONS GASTRO-

INTESTINALES

Nausées/Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Stomatite

Peu fréquent

Pancréatite

Indéterminée

Iléus

Indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale

Indéterminée

Ulcération muqueuse

Indéterminée

Constipation

Indéterminée

Douleur abdominale

Indéterminée

Ptyalisme

Indéterminée

Inflammation du caecum

Indéterminée

Colite

Indéterminée

Entérocolite

Indéterminée

AFFECTIONS

HÉPATOBILIAIRES

Hépatotoxicité

Fréquent

Défaillance hépatique

Indéterminée

Hépatite fulminante

Indéterminée

Maladie veino-occlusive du foie

Indéterminée

Thrombose de la veine porte

Indéterminée

Hépatite cytolytique

Indéterminée

Cholestase

Indéterminée

AFFECTIONS DE LA PEAU

ET DU TISSU SOUS-

CUTANÉ

Alopécie

Très fréquent

Dermatite

Rare

Eruption papuleuse

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Indéterminée

Syndrome de Stevens-Johnson

Indéterminée

Syndrome d’érythrodysesthésie

palmo-plantaire

Indéterminée

Dermatite résurgente due aux

radiations

Indéterminée

Nécrose cutanée

Indéterminée

Gonflement facial

Indéterminée

Pétéchies

Indéterminée

Eruption

Indéterminée

Eruption maculaire

Indéterminée

Prurit

Indéterminée

Érythème

Indéterminée

Hyperpigmentation cutanée

Indéterminée

Hyperhidrose

Indéterminée

Anomalie des ongles

Indéterminée

AFFECTIONS MUSCULO-

SQUELETTIQUES ET

SYSTÉMIQUES

Rhabdomyolyse

Indéterminée

Ostéomalacie

Indéterminée

Rachitisme

Indéterminée

Retard de croissance

Indéterminée

Myalgie

Indéterminée

Arthralgie

Indéterminée

Extrémités douloureuse

Indéterminée

Contractions fasciculaires

Indéterminée

AFFECTIONS DU REIN ET

DES VOIES URINAIRES

Cystite hémorragique

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Macrohématurie

Très fréquent

Dysfonction rénale

Très fréquent

Lésions rénales structurelles

Très fréquent

Syndrome de Fanconi

Indéterminée

Néphrite tubulo-interstitielle

Indéterminée

Diabète insipide néphrogénique

Indéterminée

Phosphaturie

Indéterminée

Amino-acidurie

Indéterminée

Polyurie

Indéterminée

Énurésie

Indéterminée

Sensation d’urine résiduelle

Indéterminée

Insuffisance rénale aiguë

Indéterminée

Insuffisance rénale chronique

Indéterminée

AFFECTIONS DES

ORGANES DE

REPRODUCTION ET DU

SEIN

Infertilité

Indéterminée

Défaillance ovarienne

Indéterminée

Ménopause précoce

Indéterminée

Aménorrhée

Indéterminée

Trouble de l’ovulation

Indéterminée

Azoospermie

Indéterminée

AFFECTIONS

CONGÉNITALES,

FAMILIALES ET

GÉNÉTIQUES

Retard de croissance fœtale

Indéterminée

TROUBLES GÉNÉRAUX

ET ANOMALIES AU SITE

D’ADMINISTRATION

Phlébite

Fréquent

Fièvre neutropénique

Fréquent

Fatigue

Peu fréquent

Malaise

Indéterminée

Défaillance multi-viscérale

Indéterminée

Détérioration générale de l’état de

santé

Indéterminée

Réaction au site d’injection/de

perfusion

Indéterminée

Douleur thoracique

Indéterminée

Œdème

Indéterminée

Inflammation muqueuse

Indéterminée

Douleur

Indéterminée

Pyrexie

Indéterminée

Frissons

Indéterminée

comprenant à la fois réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale,

Pneumocystis jiroveci, zona,

Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales et fongiques.

comprenant des issues fatales

comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie lymphocytaire aiguë* ;

Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,

comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit.

Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie,

lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés.

Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution de l’hémoglobine/hématocrite.

Des cas d’encéphalopathie avec coma et décès ont été rapportés.

La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme se manifestant par les signes

et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective, agression, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie,

syndrome cérébelleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel, troubles des nerfs crâniens, dépression de

l’état de conscience, dépression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogramme anormal,

encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation, léthargie, atteinte de la mémoire, changements d’humeur,

dysfonction motrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction

psychotique, impatiences, somnolence, tremblement, incontinence urinaire.

La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, œdème pulmonaire. Des cas

d’issue fatale ont été rapportés.

Des cas d’hypotension entraînant un choc et une issue fatale ont été rapportés.

L’hépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations des enzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase

sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma​glutamyltransférase et lactate déshydrogénase,

bilirubine augmentée, ictère, syndrome hépato-rénal.

La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l’hématurie. Les symptômes rapportés

de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale

aiguë, insuffisance rénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatinine sérique augmentée, BUN élevé,

clairance de créatinine diminuée, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance de

créatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont été rapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire

aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des parois veineuses.

Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportés tels que fièvre granulocytopénique.

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.

Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité

sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.

Les patients victimes de surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de toxicités.

Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L’hémogramme

devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de

croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.

Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicité urinaire.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d’encadrement telles qu’un traitement de pointe approprié pour toute

infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.

L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de

survenue précoce, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’administration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue d’encéphalopathie induite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent alkylant / Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et

immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après

transformation dans l'organisme.

L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par

l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN

ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription

et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.

Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et

suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autres, à

l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite

urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy

ifosfamide (métabolite neurotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie

d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration.

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont

davantage.

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination

à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Les études de toxicité chronique ont montré des lésions au niveau du système lympho-hématopoïétique, du tractus gastro-

intestinal, de la vessie, des reins, du foie et des gonades.

Pouvoir mutagène et carcinogène

L'ifosfamide de par sa nature (agent alkylant) est une substance génotoxique et présente un pouvoir mutagène. Des études

à long terme chez des souris et des rats ont montré un effet carcinogène de l'ifosfamide.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité : aménorrhée, insuffisance ovarienne précoce, azoospermie et parfois même stérilité irréversible.

Grossesse : l’ifosfamide a des effets embryotoxiques et tératogènes. Les effets tératogènes ont été observés dans 3

espèces animales (souris, rat, lapin) après administration de doses comprises entre 3 et 7.5 mg/kg.

Allaitement : l'ifosfamide peut passer dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité d’HOLOXAN.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après dilution dans le milieu de perfusion: 48 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1, 5, 10 ou 20.

sLes flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de

protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente

la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant

d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 ).

Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison

d'une température trop élevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération: l'ifosfamide apparaît sous forme

d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou

d'une phase continue).

Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 558 434 2 9 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 558 435 9 7 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 5.

34009 558 436 5 8 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 10.

34009 558 437 1 9 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 20.

34009 550 287 4 1 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 1.

34009 550 287 5 8 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 5.

34009 550 287 6 5 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 10.

34009 550 287 7 2 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126-4 du CSP.

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